DE1568786A1 - Verfahren zur Herstellung von Aminomethylenmalononitril - Google Patents

Description

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F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz Verfahren zur Herstellung von Aminomethylen-malononitril

^ie vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Aminomethylen-malononitril. Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man Pormamidin oder ein Salz dieser Verbindung mit Malononitril kondensiert.

Aminomethylen-malononitril kann als wichtiges Zwischenprodukt in der Synthese von Vitamin B]_ verwendet werden. Die Ausgangsmaterialien Formamidin und Malononitril sind im Handel erhältliche, bekannte Verbindungen.

Nach einer AusfUhrungsform des erfindungsgemässen Verfahrens wird Aminomethylen-malononitril dadurch erhalten, dass man Formamidin und Malononitril in Gegenwart eines Kondensations—

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mittels kondensiert. Als Kondenaationsmittel verwendet man zweckmässig eine schwache Base, die entweder organischer oder anorganischer Natur sein kann. Geeignete schwache Basen sind z.B. Ammoniak; Ammoniumsalze, wie Ammoniumcarbonat oder Ammoniumacetat; Salze von Alkalimetallen mit schwachen Säuren, wie Alkalimetallcarbonate, z.B. Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat; Alkalimetallacetate, wie.Natriumacetat oder Kaliumacetat; Erdalkalimetallsalze mit schwachen Säuren, wie Kaliumcarbonat oder Kalziumacetat; organische Basen, wie Monoalkylamine, z.B. Aethylamin oder Methylamin; Dialkylamine, z.B. Diäthylamin oder Methyläthylamin; Trialkylamine, z.B. Triäthylamin; oder Aethylendiamin. Als besonders geeignetes Kondensationsmittel hat sich Ammoniak erwiesen. Starke Basen, wie Alkalimetallhydroxide, z.B. Natriumhydroxid, Kaliumhydxx)xid oder Alkalimetallalkoholate, z.B. Natriummethylat oder Natriumäthylat, sind als Kondensationsmittel für das erfindungsgemässe Verfahren nicht geeignet. Im erfindungsgemässen Verfahren können beliebige inerte organische Lösungsmittel verwendet werden. Die Reaktion wird bevorzugt in einem Alkohol, wie einem niederen Alkanol, z.B. Methanol, Aethanol oder Mischungen dieser Alkohole, durchgeführt. Man kann auch andere inerte organische Lösungsmittel , wie Kohlenwasserstoffe z.B. Benzol, verwenden. Die Reaktion kann aber auch in Abwesenheit eines Lösungsmittels zur Durchführung gelangen, z.B. durch Auflösen der Reaktionsteilnehmer im Kondensationsmittel, z.B. in flüssigem Ammoniak oder in einer flüssigen organischen Base.

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Die Kondensation kann in der Weise durchgeführt werden, dass man Pormamidin und Malononitril mit einer schwachen Base in einem geeigneten Lösungsmittel vermischt und das Gemisch reagieren lässt. Die Reaktionsteilnehmer können in jedem Molverhältnis eingesetzt werden. Um hohe Ausbeuten an Endprodukt zu erhalten, empfiehlt es sich aber Formamid in. und Malononitril in etwa gleichen molaren Mengen, einzusetzen· Ein leichter Ueberschuss an Pormamidin ist bevorzugt. Mit Vorteil verwendet man mindestens etwa 0,5 Mol schwache Base pro Mol Malononitril. In. einer bevorzugten Aasführungsform arbeitet man mit einem Molverhältnis von Formamidin: Malononitrilί schwache Base von etwa I₁O-I,5:1,0:1,25·

Das Formamidin wird zweckmässig dem Reaktionsgemisch in Form eines Salzes zugesetzt. Als Formamidinsalz kann ein beliebiges Säureadditionssalz, z.B. ein mineralsaures Salz wie das Chlorid, Bromid, Jodid, Sulfat oder Phosphat; ein Salz mit einer Carboxylsäure wie das Acetat; oder ein sulfonsaures Salz verwendet werden.

Die Kondensation setzt bereits beim Mischen der Reaktionsteilnehmer ein; die Reaktionszeit is.t nicht von entscheidender Bedeutung. Optimale Ausbeuten werden jedoch nach etwa 1-2,5 Stunden erzielt. Die Reaktion kann bei Raumtemperatur oder unterhalb oder oberhalb Raumtemperatur durchgeführt werden. Ein bevorzugter Temperaturbereich für die Kondensation liegt zwischen

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etwa -10°C und etwa 3O⁰C.

Gemäss einer bevorzugten Ausführungsform wird ein Formamidinsalz, bevorzugt das Hydrochlorid, in alkoholischer Lösung mit einer alkoholischen Lösung von Malononitril bei Raumtemperatur vermischt. Das Reaktionsgemisch wird mit einem Ueberschuss an Ammoniak behandelt und auf ungefähr 0-10⁰O abgekühlt. Die abgekühlte Mischung wird durch Filtration von ausfallenden Salzen befreit. Es bleibt eine alkoholische Lösung von Äminomethylen-malononitril zurück.

Die erhaltene alkoholische Lösung von Aminomethylenmalononitril kann unmittelbar zu Vitamin B^ weiterverarbeitet werden. Wahlweise kann man das Kondensationsprodukt auch nach an sich bekannten Methoden weiter reinigen, z.B. durch Extraktion mit Aethylacetat und Wasser.

Nach einer anderen Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens wird die Kondensation von Formamidin und Malononitril dadurch erzielt, dass man ein Formamidinealz, z. B. Formamidinhydrochlorid, mit einem Kationenaustauscherharz behandelt und das gebildete Formantjdin-Harz-Salz mit Malononitril behandelt, wobei das Formamidin gleichzeitig mit dem Malononitril kondensiert und vom Ionenaustauscher entfernt wird. Bei dieser Methode wird das Kationenaustauscherharz als Reaktor verwendet. Das Verfahren wird in zwei Stufen ausgeführt, eine spezifische Ausführungsform

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hiervon ist aus der folgenden Reaktionsfolge ersichtlich.

(a) R.S0»H+

^HC

"NH,

aiso.

OC

NH,

+ HOl

HC

+0N-CH₂-ON JS*NH₂-CH=0\

In den obigen Formeln bedeutet das Symbol R ein unlösliches, polymeres Anion, d.h. den Harzanteil eines sulfonsäuren Kationenaustauscherharzes·

Die Stufe (a) ist ein Beladungsvorgang, wobei eine Lösung von Formamidin, z.B. eine alkoholische lösung von Formamidin, mit einem Kationenaustauscherharz behandelt wird. Die Harzbehandlung wird zweckmässig durch Aufgeben der Formamidinlösung auf eine Kationenaustauscherharzsäule erzielt. Das Formamidin bleibt an der Säule als Formamidin-Harz-Salz, während die Verunreinigungen aus der Säule mit dem Lösungsmittel ausgewaschen werden. Die bei diesem Arbeitsgang gebildete überschüssige Säure kann durch Waschen, mit einem Lösungsmittel entfernt werden. Erwünscht enfalls kann die Harzsäule nach der Beladung mit zusätzlichem Lösungsmittel gewaschen werden. Als Kationenaustauscherharz in der oben beschriebenen Kondensationsreaktion werden zweckmässig Harze, die Säuregruppen, wie SuIfonsäuregruppen enthalten, verwendet« Hs können z.B. unlösliche, sulfonierte Polymerisate einer

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Polyvinylarylverbindung eingesetzt werden. Bevorzugt verwendet man ein sulfoniertes Harz des Styrol-Divinylbenzol-Typs. Handelsübliche, für die oben beschriebene Kondensation einsetzbare Harze sind z.B. Amberlyst-15,Amberlite-IR 120, Amberlite 200 (Herstellert Rohm und Haas Co.) und Dowex 50 (Hersteller: Dow Chemical Co.) usw. Beim Beladen des Kationenaustauscherharzes mit Pormamidin wird die Behandlung mit der Pormamidinsalzlösung zweckmässig so weit fortgeführt, bis die Konzentration an Pormamidin im Harz mindestens etwa 5 Gewichtsprozent erreicht hat. Vorzugsweise setzt man die Behandlung mit der Pormamidinsalzlösung fort, bis sich ein Gleichgewicht ausgebildet hat, was bei Amberlyat-15 etwa bei einer Konzentration von 16 Gewichtsprozent Pormamidin im Harz der Pail ist.

In der Stufe (b) wird das Pormamidin vom Harz durch Kondensation mit Malononitril unter Bildung von Aminomethylenmalononitril entfernt. Die Kondensation wird durch Behandeln des Pormamidin-Harz-Salzes der Stufe (a) mit Malononitril und einer schwachen Base durchgeführt. Das Malononitril und die Base werden bevorzugt in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. Alkohol oder Wasser, gelöst. Die Kondensation wird zweckmässig an einer Ionenaustauschersäule durchgeführt, wobei eine gemäss Stufe (a) mit Pormamidin behandelte Kationenaustauscherharzsäule mit einer alkonolischen Lösung von Malononitril und einer Base eluiert wird. Das Aminomethylen-malononitril

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kann vom Eluat nach an sich bekanntenMethoden, wie z.B. Einengen der Lösung und Ausfällen des Produktes, gewonnen werden. Das Aminomethylen-malononitril-Eluat kann indessen ohne weitere Reinigung für die Synthese von Vitamin B^ verwendet werden.

Die gemäss dem obigen Verfahren gebildeten Formamidinsalze ' mit sulfonsäuren Kationenaustauscherharzen sind neue Produkte· Der anionische Rest dieser neuen Harzsalze, d.h. der Harzanteil, besteht zweckmäesig aus einem sulfonierten Polymeren einer vinylaromatischen Verbindung. Insbesondere stellt der anionische Rest ein unlösliches, sulfoniertes Polymerisat einer Mischung einer Polyvinylarylverbindung und einer Monovinylarylverbindung dar. Die neuen Harzsalze leiten sich bevorzugt von kernsulfonierten Kationenaustauscherharzen ab, die eine mit etwa 8# Divinylbenzol vernetzte Polystyrolmatrix enthalten.

Ein der obigen Beschreibung entsprechendes und für die Herstellung von Aminomethylen-malononitril verwendbares Formamldinharzsalz ist insbesondere dasjenige von Formamidin und Amberlyst-15. Amberlyst ist ein von Rohm und Haas Co. hergestelltes sulfoniertes Harz auf der Basis eines Styrol-Divinylbenzol-Copolymeren.

Beispiel 1

Es werden 1,5-2,0 Mol Formamidin-hydrochlorid. und 0,5 Mol

l bei Raumtempera
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Ammoniak in Methanol bei Raumtemperatur aufgelöst. Anschliessend

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wird 1,0 Mol Malononitril zugegeben. Das Gemisch wird während zirka einer Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Man erhält Aminomethylen-malononitril·

Pormamidin-hydroChlorid und Malononitril werden auoh in den nachstehend aufgeführten Mengen unter den angegebenen Reaktionsbedingungen kondensiert«

Anfängliche Reaktions- Bedingungen	10 Std.	Molverhältnis Formant din : Malononitril	Molverhältnis Ammoniak : Malononitril	1
55°	1 Std.	1. !	4.4 i	1
55°	1/4 Std.	1 :	3 ι	1
55°	5 Minuten	1 ί	2.7 t	1
25°	1 Std.	1 :	2.7 i	1
0°	10 Std.	1 :	2.7 :	1
800	1 Std.	1 !	0.52 :	1
6-24°	1 Std.	2 !	1.26 :	1
24°	10 Std.	1.5 i	0.5 :	1
55°	10 Std.	1.5 J	0.52 ί	1
S5O	2 :	0.52 ί
! 1
; 1
ί 1
; 1
; 1
ί 1
ί 1
; 1
; 1
! 1

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• Beispiel 2

Zu einer äthanolischen Lösung von Formamidin-hydrochlorid und überschüssigem Ammoniak, werden bei -10 bis +15⁰C 6,6 g Malononitril in 30 ml Aethanol während 15 Minuten gegeben. Die Lösung wird bei 15-22⁰O zwei Stunden gerührt. Die Suspension wird auf 0-10°0 abgekühlt und filtriert. Dabei entfernt man zirka 5 g Ammoniumchlorid. Der Rückstand wird mit 5 Mal 25 ml Aethanol gewaschen*

In der gleichen Weise werden 1,21 g (0,015 Mol) Formamidinhydrochlorid in 25 ml absolutem Aethanol mit 0,66 g (0,01 Mol) Malononitril in Gegenwart von 0,01 Mol Natriumcarbonat bei 16-21⁰C umgesetzt. Die Reaktionsgemische werden in der üblichen Weise aufgearbeitet.

Anstelle von Natriumcarbonat werden auch Ammoniumcarbonat, Diäthylamin und Triäthylamin eingesetzt.

Beispiel 5

0^15 Mol Formamidinacetat in 250 ml absolutem Aethanol werden mit 0,1 Mol Malononitril in Gegenwart von 0,2 Mol äthanolischer Ammoniaklösung bei 15-20⁰C während zwei Stunden kondensiert. Das Reaktionsgemlech wird in der üblichen Weise aufgearbeitet.

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Beispiel 4

0,15 Mol Formamidindihydrophosphat in 250 ml absolutem Aethanol werden mit 0,1 Mol Malononitril in Gegenwart von 0,2 Mol äthanolischer Ammoniaklösung bei 15-20⁰C während zwei Stunden kondensiert. Das Reaktionsgemisch wird in der üblichen Veise aufgearbeitet.

Beispiel 5

170 g trockener Amberlyst-15 Kationenaustauscher wird' in Methanol disperglert und in eine Säule von 65 cm Länge und einem Durchmesser von 2,5 cm eingefüllt. Das Harzbett wird mit einem Ueberschuss an Methanol gewaschen. Die Säule nimmt dann ein Volumen von 220 ml ein.

19,3 g rohes Formamidin-hydrochlorid, das zirka 2-3$ Ammoniumhydrochlorid enthält, werden in 100 ml Methanol gelöst und die Lösung durch die Säule passiert. Die Harzsäule wird mit 600 ml Methanol gewaschen, bis die ablaufende Flüssigkeit keine weiteren Verunreinigungen aufweist. In dieser Weise erhält mfm ein Fornamidin-Harz-Salz, das zirka 10,5 g Formamidin pro 170 g trockenes Harz enthält.

Eine Lösung von 15,7 g Malononitril in 65 ml Methanol und

35 ml 6-n methanolischem Ammoniak wird durch die Säule geschickt.

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BAD ORIGINAL

Dae Produkt wird mit lOOQ ml Methanol eluiert. Die Eluate werden

vereinigt und das lösungsmittel durch Destallation entfernt.

Die so erhaltene Lösung wird unmittelbar zur Herstellung von Z-Methyl^-amino-S-cyano-pyrimidin, einem wichtigen. Zwischenprodukt In der Synthese von Vitamin B^, verwendet.

ORIGINAL WSPeCT

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Claims (13)

Patentansprüche·

1. Verfahren zur Herstellung von Aminomethylen-malononitril, dadurch gekennzeichnet, dass man Pormamidin oder ein Salz dieser Verbindung mit Malononitril kondensiert.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion in Gegenwart einer als Kondensationsmittel dienenden schwachen Base durchfuhrt.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Kondensationsmittel Ammoniak verwendet·

4. Verfahren nach den Ansprüchen 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass man mindestens 0,5 Mol der schwaohen Base pro Mol Malononitril verwendet.

5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet,

dass man ein Molverhältnis von Formamidin: Malononitril: schwaohe Base von etwa 1,0-1,5:1*0:1,25 verwendet.

6. Verfahren nach den Ansprüchen 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion in einem Alkohol durchführt,

7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion in Aethanol durchführt.

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8. Verfahren nach den Ansprüchen 1-7» dadurch gekennzeichnet, dass man ein Salz von Formamid in verwendet.

9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man Formamidin-hydrochlorid verwendet.

10. Verfahren nach den Ansprüchen 1-9, dadurch gekennzeichnet, dass man das Formamidinsalz durch Behandeln eines Kationenaustauscherharzes mit einer Lösung von Formamidin herstellt.

11.Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man die Behandlung mit dem Kationenaustauscherharz in einer Ionenaustauschersäule vornimmt.

12, Verfahren nach den Ansprüchen 10-11, dadurch gekennzeichnet, dass man als Kationenaustauscherharz ein sul— foniertes Polymerisat einer Mischung einer Polyvinylarylverbindung und einer Monovinylarylverbindung verwendet.

13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass man ein sulfoniertes, vernetztes Copolymerisat von Styrol und Divinylb'enzol verwendet*

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