DE1568767A1 - Verfahren zur Herstellung von Benzindenen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Benzindenen

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Description

RAN 410*1/30
F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz
Verfahren zur Herstellung von Benzlndenen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3(ll-Hydroxyäthyl)-3aß-methyl-benz[e]indenen. Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man a) ein 3-Oxo-3aß-methyl-benz[e]inden, in dem andere als in 3-Stellung befindliche Oxogruppen in geschützter Form vorliegen, mit Aethylidentriphenylphosphoran umsetzt, gewünschtenfalls anwesende Oxoschutzgruppen abspaltet, Oxogruppen zu Hydroxygruppen reduziert und letztere in nieder-Alkoxyoder Tetrahydropyranyloxygruppen überführt,und b) ein so erhaltenes 3-Aethyliden-3a£-methyl-benz[e]inden mit einem Borwasserstoff und anschliessend mit Hydroperoxid behandelt.
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Unlängst sind Steroidsynthesen bekannt geworden, in denen das tetracyclische Steroidmolekül aus einem 3aß-MethylbenzCelinden durch Angliederung des Α-Ringes des tetracyclischen Steroldgerüstes erhalten wird. 3aß-Methyl-benz[e3indene mit einer Hydroxy- oder Oxogruppe in 3-Steilung sind also in Steroide der Androstanreihe überführbar. 3aß-Methyl-benz[e]-indenen mit einer Acetyl- oder 1-Hydroxyäthylgruppe in 3-Stellung sindinSteroide der Pregnanreihe überführbar. Steroide der 17-ß'-Pregnanserie sind besonders wertvolle Verbindungen und aus 3aß-Methyl-benz[e]indenen mit einer 3ß-Acetyl- oder 3ß-{l'-Hydroxyäthyl)-Seitenkette herstellbar. Problematisch an diesem Zugangsweg war, dass 3ß-Methyl-benz[e!indene mit einer 3ß-Acetyl- oder 3ß-(l-Hydroxyäthyl)-Seitenkette viel weniger einfach verfügbar waren als 3aß-Methyl-benz[e]indene mit einer 3-Hydroxy- oder 3-0xog**uppe. Die vorliegende Erfindung bezweckt nun, ein Verfahren für die Synthese von 3ß-Acetyl- oder 3ß-(ll-Hydroxyäthyl)-3aß-methyl-benz[eHndenen aus 3-Oxo-3aß-raethyl-benz[e]indenen zu liefern. 3-03co-3aß-Methyl-benz[e]indene können aus 3-Hydroxy-3aß-methyl-benz[e]-indenen durch Oxydation mit gebräuchlichen Oxydationsmitteln, beispielsweise Chromtrioxid in Fyridin oder Dimethylformamid erhalten werden.
Der hier und im folgenden gebrauchte Ausdruck **3aß~ Methyl-benz[e]inden bezieht sich, wofern nicht andere angegeben, auf Verbindungen des folgenden Formelgerüsts:
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CH3
"** IV
Der Ausdruck "3aß-Methyl-benzleJinden* betrifft Verbindungen mit dem obigen Gerüst ungeachtet des Sättigungsgrades, wenn nicht anders (z.B. mit einem Präfix wie Perhydro, welches Vollsättigung anzeigt) angegeben.
Das erfindungsgemässe Verfahren beinhaltet 2 Stufen. In der ersten Stufe wird ein 3-0xo-3aß-methyl-benz[elinden mit Aethylidentriphenylphosphoran behandelt. Man erhält dabei ein 3-Aethyliden-3ä-ß-niethyl-benz[elinden. 3-Aethyliden-3aßmethyl-benzCelindene sind neue Verbindungen. In der zweiten Stufe des erfindungsgemässen Verfahrens wird das 3-Aethyliden-3aß-methyl-benz[elinden der Behandlung mit einem Borwasserstoff und dann mit Hydroperoxid unterworfen, wobei das gewünschte 3ß-(ll-Hydroxyäthyl)-3aß-methyl-benz[elinden erhalten wird. Das 3ß-(I1-Hydroxyäthyl)-3aß-methyl-benz[elinden kann dann durch Oxydation mit einem gebräuchlichen Oxydationsmittel, z.B. Chromtrioxid in Pyridin oder Dimethylformamid in ein 3ß-Acetyl-3aß-methyl-benz[elinden überführt werden.
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Der hier gebrauchte Ausdruck Borwasserstoff bezieht sich auf einen Rest, der aus einem dreiwertigen Bor- und einem Wasserstoffatom besteht. Dieser Rest hat infolgedessen zwei freie Valenzen und kann wie folgt dargestellt werden:
'B H
Der Borwasserstoff kann z.B. als Boran angewandt werden, wobei mitdejffi Ausdruck Boran BH3 in allen seinen Formen, z.B. als Boran per se oder Diboran oder als Komplex gemeint ist, oder ein niederes Alkylboran oder niederes Dialkylboran.
In dem als Ausgangsmaterial verwendeten 3-methyl-benztelinden sollten alle anderen als in 3-3tellung befindlichen Oxogruppen geschützt sein. Ueblicherweise schützt man jede nicht in 3-Stellung befindliche Oxogruppe, behält diese Gruppe in geschützter Form während des ganzen Verfahrens und regenlert die Oxogruppe erwünschtenfalls erst nachdem das 3ß-(l'-Hydroxyäthyl)-3aß-methyl--benz[e]inden erhalten ist. Andererseits kann die Schutzgruppe auch nach der Aethylidentriphenylphosphoranbehandlung, die das 3-Aethyliden-3aß-methylbenztejinden liefert, abgespalten werden. Die Schutzgruppe kann in an sich bekannter Weise eingefügt und abgespalten werden. Oxogruppen in anderer als 3-Stellung können z.B. durch Ketalisierung, d.h. durch Reaktion mit einem niederen Alkandiol in Form eines nieder-Alkylendioxysubstituenten geschützt
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und anschliesaend gewünschtenfalls auf an sich bekannte Weise regeneriert werden, z.B. durch milde Säurehydrolyse.
Weiterhin können andere als in 3-Stellung befindliche Oxogruppen selektiv in Hydroxygruppen umgewandelt werden. Die Oxogruppen können dann erwünschtenfalls durch gebräuchliche Oxydationsmittel, z.B. durch Oxydation mit Chromtrioxid in saurerLösung (z.B. Essigsäure) regeneriert werden. Erwünsehtenfalls kann dies mit der Oxydation der Hydroxygruppe der Hydroxyäthylseitenkette, die im Verlaufe des erfindungsgemässen Verfahrens in 3-ßtellung eingeführt wird, verbunden werden.
Die Anwesenheit von Doppelbindungen in dem als Ausgangsmaterial dienenden 3a-ß-Methyl-benz[elinden » z.B. zwischen den Kohlenstoffatomen 1 und 2, den Kohlenstoffatomen 8 und 9 oder den Kohlenstoffatomen 5 und 5& führt, zum Angriff auf diese Doppelbindungen durch die Borwasserstoff-Hydroperoxidbehandlung, ohne dass dabei die Einführung der Hydroxyathylseitengruppe in j5(i-Stellung beeinflusst wird. Da jedoch die hierbei erhaltenen Produkte einen Hydroxysubstituenten am Ring enthalten, stellt das einen Sonderfall der Erfindung dar und vorzugsweise verwendet man als Ausgangsmaterial ein Perhydro-^aß-methylbenz[e]inden.
Da Substituenten wie solche mit einem Carbonylrest
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(Carboxygruppen, Ester, Amide, Alkanoylgruppen) und Nitrile durch die Borwasserstoffbehandlung im erfindungsgemässen Verfahren angegriffen würden, verwendet man als Ausgangsprodukt vorzugsweise ein 3-Ox°-3aß-methyl-benz[elinden, das keine solchen Substituenten enthält. Bei Gegenwart anderer Substitüenten, wie nieder-Alkyl, Halo, Hydroxy, Aethergruppen wie nieder-Alkoxy, nieder-Alkylendioxy und Tetrahydropyranyloxy, die durch die Verfahrensraassnahmen nicht angegriffen werden, ;Lst das erfindungsgemässe Verfahren natürlich brauchbar. Das als Ausgangsmaterial dienende 3-Ox°-3a^-raethyl-benzte]-inden kann somit eine Anzahl von Substituenten im Molekül enthalten, ohne dass das erfindungsgemässe Verfahren beeinflusst wird. Beispielsweise kann es nieder-Alkylgruppen, Hydroxygruppen, nieder-Alkoxy-, nieder-Alkylendioxy-, Tetrahydropyranyloxygruppen und Halogen in den Stellungen 1, 2, 4, 5, 5a, 6, 7, 8, 9, 9a, 9b und auch in der 3aß-Methylgruppe enthalten.
Ein besonderer bedeutsamer Gesichtspunkt des erfindungsgemässen Verfahrens besteht darin, dass es 33-i-l1-Hydroxyäthyl)-3aß-methyl-benz[e]indene, d.h. Verbindungen, in denen die Substituenten in den Stellungen 3 und 3a ß-ständig sind, d.h. in cis-Stellung zueinander stehen, liefert. Es t»at sich überraschenderweise gezeigt, dass die im erfindujagsgemassen Verfahren erhaltene stereochemische Beziehung unabhängig von der Stereochemie des übrigen Benz[e]inden Moleküls
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ist. Das erfindungsgemässe Verfahren ist somit auf cis-antitrans (5aß,9aß:3aß,9ba) und trans-anti-trans (5aa,9aß:3aß,9ba) B enz[e] indene anwendbar und dies stellt eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung dar. Das erfindungsgemässe Verfahren ist auch auf andere mögliche Stereokonfigurationen wie cis-syn-trans (5aa,9aa:3aß,9ba) anwendbar. Auch die Stereokonfiguration von in 6 und/oder 7-Stellung anwesenden Substituenten beeinflusst die Stereospezifität der Einführung der Hydroxyäthy!seitenkette in die 3-Stellung nicht. Das erfindungsgemässe Verfahren liefert somit 3ß-(l'-Hydroxyäthyl)-3aß-methyl-benz[e]indene und ist auf Benz[e]lndene mit z.B. einer 6ß-Methyl- oder 6a-Methylgruppe und/oder einer Ja-Hydroxy- oder 7ß-Hydroxygruppe anwendbar.
Die erste Stufe des erfindungsgemässen Verfahrens besteht in der Umsetzung eines 3-Ox°-3^-methyl-benz[e]indens, in dem alle anderen als in 3-Stellung befindlichen Oxogruppen geschützt sind, mit Aethylidentriphenylphosphoran, wobei das entsprechende 3-Äethyliden-3aß-metnyl-^enzie3inden erhalten wird. Die Umsetzung wird zweckmässigerweise in einem neutralen» nicht ketonischen organischen Lösungsmittel durchgeführt. Organische Lösungsmittel, die verwendet werden können, sind beispielsweise Aether, z.B. nieder-Alkylüther wie Diäthyläther, Dioxan, Tetrahydrofuran; aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Cumol; niedere Dialkyl-alkanoylamide wie Dimethylformamid, oderDimethylacetamid; oder Dimethylsulfoxid.
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Vorzugsweise führt man die Reaktion mit Aethylidentriphenylphosphoran im gleichen Lösungsmittel aus, in dem das Aethylidentriphenylphosphoran gebildet wurde. Da letzteres gebräuchlicherweise in Dimethylsulfoxid hergestellt wird, stellt diese Verbindung auch ein bevorzugtes Lösungsmittel für die- Umsetzung des 3-Oxo-3aß-methyl-benz[elindens mit Aethylidentriphenylphosphoran dar.
Die Umsetzung des Aethylidentriphenylphosphorans mit dem 3-Oxo-3aß-rnethyl-benz[e jinden wird zweckmässigerweise bei Temperaturen zwischen Zimmertemperatur und etwa 120 oder dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches, wofern dieser niedriger ist, durchgeführt. Es hat sich gezeigt, dass der für die Durchführung der Reaktion bevorzugte Temperaturbereich zwischen etwa 40 und etwa 80 liegt. Besonders gute Resultate erhält man, wenn die Reaktion zwischen etwa 40 und etwa durchgeführt wird. Die Mengen der einzusetzenden Reagenzien sind nicht entscheidend und es kann ein Ueberschuss eines jeden verwendet werden. Es hat sich jedoch als vorteilhaft erwiesen, einen molaren Ueberschuss Aethylidentriphenylphosphoran zu verwenden. Besonders vorteilhaft ist es, etwa 4 Mol Aethylidentriphenylphosphoran auf 1 Mol 3-0xo-3aß-methylbenz[elinden einzusetzen.
Die oben beschriebene Reaktion liefert 3-Aethyliden-3aßmethyl-benz[el indene, vorzugsweise in der Perhydroform, oder
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aber auch mit Doppelbindungen im Ring wie oben angegeben. Besonders bevorzugt sind jJ-Aethyliden-^aß-inethyl-perhydrobenz[e]indenen der Formel
CH-CH,
in der an einem asymmetrischen Kohlenstoffatom eine durchgezogene Linie ß-Stereokonfiguration, eine punktierte Linie a-stereokonfiguration und eine Wellenlinie α- oder ß-Stereokonfiguration anzeigt, R Wasserstoff oder nieder-Alkyl (insbesondere Methyl), Z eine der Gruppen
R jfcnd C=O;
in denen Rp Wasserstoff, nleder-Alkyl oder Tetrahydropyranyl und R-, nieder-Alkyliden ist, darstellt.
Die 3-Aethyliden-3a3-methyl-benz[e!indene der Formel I können auch andere als die spezifisch angegebenen Substituenten enthalten, die direkt angegebenen stellen jedoch die bevorzugten
dar. 009816/18S9
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In der zweiten Stufe des erfindungsgemässen Verfahrens wird ein 3-Aethyliden-3aß-methyl-benz[e]inden mit einem Borwasserstoff und dann mit Hydroperoxid behandelt. Diese Stufe liefert das gewünschte 3ß-(ll-Hydroxyäthyl)-3aß-methyl-benz[e]-inden mit cis-Konfiguration zwischen den Substituenten in 3 und 3a. Der für die Behandlung des 3-Aethyliden-3aß-methyl-benz[e]-indens verwendete Borwasserstoff kann beispielsweise aus Boran, Alkylboran oder Dialkylboran erhalten werden. Der Ausdruck Alkylboran umfasst Verbindungen der Formel
II
in der R einen gesättigten, geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest wie nieder-Alkyl, beispielsweise t-Hexyl (wobei die Verbindung der Formel II 2,3-Dimethyl-2-butylboran ist), darstellt.
Der Ausdruck Dialkylboran umfasst Verbindungen der Formel
R2BH III
in der R jeweils gleich oder verschieden sein kann und einen gesättigten, geradkettigen oder verzweigten Wasserstoffrest wie nieder-Alkyl, beispielsweise Isoamyl (wenn beide Reste R Isoamyl sind, Ist die Verbindung der Formel III das Bis-(3-Methy1-1-butyl}-bor an) darstall-t.
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Die Behandlung mit dem Borwasserstoff wird vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt, beispielsweise in einem Aether wie einem nieder-Alkyläther, z.B. Diäthyläther oder in Dioxan oder Tetrahydrofuran. Bei Verwendung von Boran kann dieses entweder dem Reaktionsgemisch zugesetzt oder in situ erzeugt werden. Die Reaktion mit dem Boran wird zweckmässigerweise bei etwa -20 bis etwa 40 durchgeführt, vorzugsweise zwischen 0 und Zimmertemperatur. Der Einfachheit halber ist Zimmertemperatur bevorzugt.
Zweckmässig wird das Boran in Form eines Borankomplexes, z.B. mit einem Aether,eingesetzt. Eine Boran:Tetrahydrofurankombination hat sich als besonders zweckmässig erwiesen, sie kann in Tetrahydrofuran gelöst zugesetzt werden. Andererseits kann das Boran auch in situ aus einem Hydrid und einer Säure erzeugt werden, von denen ein Partner oder beide das Element Bor enthalten. So können ein Alkalimetallborhydrid (wie Natriumborhydrid, Kaliumborhydrid oder Lithiumborhydrid) und eine Lewissäure (wie Bortrifluorid oder Schwefelsäure) dem Reaktionsgemisch zugesetzt werden, um das Boran in situ zu erzeugen. Andererseits können ein nicht borhaltiges Hydrid und eine borhaltige Säure dem Reaktionsgemisch zur Erzeugung des Borans In situ zugesetzt werden. Beispiele für nicht borhaltige Hydride sind Alkallmetallhydride, wie Natriumhydrid und Alkalimetallalumlnlumhydrlde wie Lithiumaluminiumhydrid.
Beispiele für borhaltige Lewissäuren sind Bortrihalide, z.B.
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Bortrifluorid oder Bortrichlorid. Palls ein nicht olefinisches Ausgangsmaterial in der ersten Stufe des erfindungsgemassen Verfahrens eingesetzt wurde, sollte mindestens 1 Mol Borwasserstoff (berechnet als BH) auf jedes Mol 3-AethylidBn-3aßraethyl-benz[e]inden eingesetzt werden* Wenn das als Ausgangsmaterial verwendete 3-Ox°-3a$-methyl-benz[e]inden eine oder mehrere Doppelbindungen enthält, sollte eine proportional grössere Menge Borwasserstoff verwendet werden, um die Hydroborierung dieser Doppelbindungen ablaufen zu lassen. Bei nicht olefinischen 3-0xo-3aß-methyl-benz[e]inden-Ausgangsmaterialien ist es zweckmässig, zwischen ein und etwa zwei Molen Borwasserstoff auf jedes Mol 3-Aethyliden-3aß-methylbenz[e]inden einzusetzen. Es hat sich als besonders vorteilhaft erwiesen, beispielsweise zwischen 1 und 1 1/2 Mol Boran auf jedes Mol 3-Aethyliden-3aß-methyl-benz[e]inden einzusetzen.
Im Anschluss an die Borwasserstoffbehandlung wird das Reaktionsgemisch aufein pH grosser als 7 gebracht, d.h. alkalisch gestellt. Ueblicherweise kann das durch Zusatz eines Alkalihydroxyds wie kaustischer Soda oder durch Zusatz eines Salzes einer starken Base mit einer schwachen Säure oder durch Zusatz einer geeigneten Pufferlösung oder durch jedes andere gebräuchliche Mittel geschehen. Das Reaktionsgemisch wird dann mit Hydroperoxid versetzt. Das Hydroperoxid sollte in mindestens äquimolarer Menge (bezogen auf ein nicht olefinisches 3-Oxo-3aß-methyl-benz[e]inden als Ausgangsmaterial! wofern das
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3-Oxo-3aß-methyl-benz[elinden eine oder mehrere Doppelbindungen aufweist, ist mehr einzusetzen« (vergleiche obige Ausführungen über die Menge des zu verwendenden Borwasserstoffes)« es kann jedoch auch gewünschtenfalls im Ueberschuss eingesetzt werden. Das Hydroperoxid wird üblicherweise in Form einer wässerigen Lösung zugesetzt. Die Umsetzung kann bei Zimmertemperatur vorgenommen werden, zweckmässigerweise wird sie bei niedrigeren Temperaturen, z.B. bei etwa 0° durchgeführt.
Wie oben ausgeführt , liefert das
erflndungsgemässe Verfahren 3ß-(l'-Byclroxyäthyl)-3aß-methylbenzCe!indene. Die gewünschte 3ß-Konfiguration wird unabhängig von den Konfigurationen, z.B. in Stellung 5, 5a, 6, 7* ö» 9» 9& und 9b erhalten. So kann beispielsweise über das erfindungsgemässe Verfahren 3aß,6ß-Dimethyl-3,7-dioxo-5aß,9baperhydro-benz[elinden unter geeignetem Schutz der 7-Oxo-gruppe in 3ß-(1'-Hydroxyäthyl)-3aß,6ß-diraethyl-7-oxo-5aß,9aß,9ba-perhydro-benzEelinden und 3aß,6a-Dimethyl-3,7-dioxo-5aa,9aß,9baperhydro-benzte1inden in 3aß,6a-Dirnethyl-3ß-(1'-hydroxyäthyl)-7-oxo-5aa,9aß,9ba-perhydro-benz[e]inden umgewandelt werden. Im Verlaufe dieser Umwandlungen werden neue 3-Aethylidenverbindungen als Zwischenprodukte erhalten, die von der Formel i umrissen werden. So erhält man beispielsweise nach Schutz der 7-0xo-gruppe durch Ketalisierung unter Bildung einer 7,7-Aethylendioxy gruppe die neuen Zwischenprodukte 6
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methyl-7,7 -äthylend ioxy-3-äthyliden-5aß, 9aß,9ba-perhydrobenz[e]inden und 3aß,6a-Dimethyl-7,7-äthylendioxy-3-äthyliden-5aa,9aß,9ba-perhydro-benz[e]inden.
Wie oben ausgeführt, sind die erfindungsgemäss erhältlichen 3ß-(1'-Hydroxyäthyl)-3aß-metnyl-benz[e]indene wie auch die daraus erhältlichen 3ß-Acetylderivate als Zwischenprodukte für die Herstellung des tetracyclischen Steroidgerüstes von Wert. Wenn das nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltene Benz[e]inden in 7-Stellung eine in eine Oxogruppe umwandelbare Gruppe enthält, kann daraus nach an sich bekannten Methoden durch Kondensation des 7-0xo-benz[e]-indens mit Methylvinylketon der Α-Ring des Steroidgerüstes gebildet werden. 3ß-(ll-Hydroxyäthyl)-3aß-6ß-dimethyl-7-oxo-5aß-9aß-9ba-perhydro-benz[elinden liefert bei Kondensation
4 mit Methylvinylketon 20-Hydroxy-3-oxo-A -9ß,10a-pregnan und 3ß-Acetyl-3aß,6a-dimethyl-7-oxo-5aa-9aß-9ba-perhydro-benz[e]-Inden liefert auf ähnliche Weise durch Kondensation mit Methy1-vinyIke ton-Progesteron.
In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen In Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
3 g einer 53»^£lgen Natriumhydriddispersion in Mineral-009816/1859
öl (67 mMol Natriumhydrld) wurde 3 mal mit Hexan gewaschen und unter Stickstoff trocken geblasen. Nach Zusatz von 75 ml Dimethylsulfoxid wurde das Gemisch unter Stickstoff und Rühren auf 70-75° bis zum Aufhören der Wasserstoffentwicklung erwärmt. Nach etwa 30 Minuten resultierte eine hellgrüne Lösung, die auf Raumtemperatur gekühlt wurde. Die gekühlte Lösung wurde dann rasch mit einer Lösung von 27*9 S (67 mMol) Aethyltriphenylphosphoniumjodid in 100 ml Dimethylsulfoxid versetzt^, wobei eine tiefrote Lösung von Aethylidentriphenylphosphoran erhalten wurde, die in den im folgenden beschriebenen Reaktionen verwendet wurde.
Eine Lösung von.3 S 7»7-Aethylendioxy-3-oxo-3aß,6ßdimethyl-5ap,9aß,9ba-perhydro-benz[e]inden in 100 ml Dimethylsulfoxid wurde eine Lösung von 59 mMol Aethylidentriphenylphosphoran in 150 ml Dimethylsulfoxid rasch unter Rühren und Stickstoff gegeben. Nach I5 Minuten Rühren bei Zimmertemperatur wurde das Reaktionsgemisch 3 3A Stunden auf 55-600 erwärmt. Die Dünnschichtchromatographie zeigt danach nur noch Spuren von anwesendem Ausgangsmaterial. Das Reaktionsgemisch wurde dann gekühlt, in Eiswasser gegossen und 3 mal mit Petroläther extrahiert. Die organischen Extrakte wurden 3 mal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, konzentriert und auf eine kurze Säule von Aluminiumoxid (Aktiv!tätsstuffe I) gegeben. Elution mit Petroläther lieferte 7,7-Aethylendioxy-3-äthyliden-3aß,6ß-dimethyl-5aß,9aß,9ba-perhydro-benz[e]inden,
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welches langsam kristallisierte. Schmelzpunkt 60-71 ·
Die Gaschromatographie zeigte, dass dieses Material ein Gemisch von 92% eis und 8$ trans-Isomeren darstellte. Der Schmelzpunkt einer aus Aether-Methanol umkristallisierten Probe war 73-75°·
2,467 g 7,7Aethylendioxy-3-äthyliden-3aß,6ß-dimethyl-5aß,9aß,9ka*-P6**hydro-benz[e]inden (das vorstehend erhaltene Rohprodukt) wurde in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst und mit 12 ml einer 1 molaren BH3-Lösung in Tetrahydrofuran unter Stickstoff und Rühren behandelt. Nach 1 1/2 Stunden wurde mit 30 ml lOJ&iger Natronlauge versetzt, das Gemisch auf 0° gekühlt und mit 12 ml 30$igen Hydroperoxid im Verlaufe von 10 Minuten versetzt. Nach 1-stündigem Rühren bei 0° wurden Wasser und Aether zugesetzt und die ätherische Phase wurde mit 10#iger Natriumhydrogensulfitlösung und Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Abdampfen des Lösungsmittels lieferte rohes 7,7-Aethylendioxy-3ß-(lR-l-hydroxyäthyl)-3aß, 6ß-dimethyl-5aß,9aß,9ba-perhydro-benz[e]inden als OeI.
2,486 g rohes 7,7-Aethylendioxy-3ß-(lR-l-hydroxyäthyl)-3aß,6ß-dimethyl-5aß,9aß,9ba-perhydro-benz[e]inden wurden in 75 ml 70%iger Essigsäure gelöst und 45 Minuten auf 60° erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt, in Wasser gegossen und 2 mal mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Schichten wurden mit 5$ißer Natriumbicarbonatlösung neutral
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gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Abdampfen des Lösungsmittels lieferte 3aß,6ß-Dimethyl-3ß-(lR-l-hydroxyäthyl)-7-oxo-5aß,9aß,9ba-perhydro-benz[e]inden. Schmelzpunkt 110-110.5° (aus Aether-Petrolather).
Das als Ausgangsmaterial verwendete 7>7-Aethylendioxy-3-oxo-3aß,6ß-dimethyl-5aß,9aß,9ba-perhydro-benz[e]inden wurde wie folgt erhalten:
Eine Lösung von 236 mg 3ß-Hydroxy-3aß,6-dimethyl-7-oxo-2,3,3a,4,5,7,8,9,9aß,9ba-decahydro-lH-benz[e]inden in 40 ml 95^igem Aethanol und 5,25 ml 2-n Natronlauge wurde mit einem Mol äquivalent Wasserstoff über 236 mg vorhydriertem 5% Rhodium-Aluminiumoxidkatalysator hydriert. Nach Abtrennen des Katalysators wurde die Lösung im Vakuum zur Trockene eingedampft und der Rückstand in einem Liter Aether aufgenommen. Die ätherische Lösung wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Aus dem Rückstand wurde durch Kristallisation das 3aß,6ß-Dimethyl-3ß-hydroxy-7-oxo-5aß,9aß,9ba-perhydro-benz[e]inden erhalten. Schmelzpunkt
= -14° (c = 0,103 in Chloroform).
Ein Gemisch von 10,45 S der vorstehend genannten Verbindung, 50 ml Aethylenglycol, 1,5 S p-Toluolsulfonsäure-monohydrat und 500 ml Benzol wurden über Nacht unter Verwendung eines Dean-Stark·*Aufsatzes zum Rückfluss erhitzt. Das gekühlte
009316/1859
jrfeaktionsgemisch wurde dann mit festem Natriumbicarbonat bis zur Beendigung der CO2-Entwicklung behandelt, mit 5$ Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde rohes 7,7-Aethylendioxy-3ß-hydro3y-3aß»6ß-dimethyl-5aß,9aß,9ba-perhydrobenz[elinden, Schmelzpunkt 110-112 erhalten. Eine aus Hexan umkristallisierte Probe zeigte einen Schmelzpunkt von 113,5-115 . Für die folgende Reaktion wurde das rohe Ketal, das keine Carbonylabsorption im I.R.-Spektrum zeigte, eingesetzt.
12 g rohes 7,7-Aethylendioxy-3ß-hydroxy-3aß,6ßdimethyl-5aß,9aß,9ba-perhydro-benz[e]inden wurden in 500 ml trockenem Dimethylformamid gelöst. Die Lösung wurde in kleinen Portionen unter Rühren mit 12 g Chromtrioxid und dann mit einer Lösung von 4 ml konzentrierter Schwefelsäure in 100 ml Dimethylformamid versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt, darauf mit festem Natriumbicarbonat versetzt und nach Beendigung der CO2- Entwicklung mit Aether verdünnt und mit 5%ig&r Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die wässerige Phase wurde dann ein weiteres Mal mit Aether extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte wurden BiIt 5#iger Natriumbicarbonatlösung und dann 3 mal mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen und Abdampfen des Lösungsmittels wurde rohes kristallines 7*7-Aethylendioxy-3aß,6^dime£b3Fl-3-oxo-5aß,9aß,9ba-perhydro-benzCe]inden erbalten. nach Umkristallisation aus n-Hexan 138-139° (flache TöfelaJ .
G09816/1S59
Beispiel 2
Eine Lösung von 6 g 3aß,6a-Dimethyl-7,7-äthylendioxy-3-oxo-5aa,9aß,9ba-perhydro-benz[elinden in 200 ml Tetrahydrofuran wurde zu einer Lösung von 118 mMol Aethylidentriphenylphosphoran in 200 ml Dimethylsulfoxid gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 5 Stunden bei 50 gerührt und dann in Eiswasser abgeschreckt. Das Reaktionsprodukt wurde durch wiederholte Extraktion mit Petroläther, Aufarbeiten des Extraktes und Chromatographie an einer Aluminiumoxidsäule (Aktivitätsstufe 1} isoliert.
k g des so erhaltenen 3&ß,6a-Dimethyl-7,7-äthylendioxy-3-äthyliden-5aaa9aß,9ba-perhydro-benz[e]indens wurden in 150 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst. Die Lösung wurde mit l6 ml 1 molarer BH3 Lösung in Tetrahydrofuran unter Stickstoff und Rühren behandelt. Nach 2 Stunden wurde vorsichtig mit 45 ml 10#iger Natronlauge versetzt, das Reaktionsgemisch auf 0 gekühlt und mit 20 ml 3Q$igein Hydroperoxid im Verlaufe von
ο 25 Minuten versetzt. Nach- 1-stündigem Rühren bei 0 wurden Wasser und Aether zugesetzt, die Aetherphase wurde mit Natriumhydrogensulfit lösung und Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Eindampfen des Lösungsmittels lieferte 3 aß ,oa-Dimethyl^^-äthylendioxy^fi- {lR«l-hydroxyät!iyl} -5aa, 9aß , 9bot- perhydro-benz [ e ] inden.
0098 16/1859
3*5 S des erhaltenen rohen 3aß*6a-Dimethyl-7,7-äthylendioxy-3ß(lR-l-hydroxyäthyl)-5aa, 9&β* 9ba-perhydro-benz[e]inden wurden in 200 ml 80#iger Essigsäure gelöst und 75 Minuten auf 60 erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt, in Wasser gegossen und 2 mal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit 5% Natriumbicarbonatlösung neutral gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde rohes 3aß,6a-Dimethy1-3ß-(IR-Irhydroxyäthy1)-7-oxo-5aa,9aß-9ba-perhydro-benz[e]inden erhalten.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 3aß,6a-Dimethyl-7,7-äthylendioxy-3-oxo-5aa,9aß,9ba-perhydro-benz[e]inden wurde wie folgt erhalten:
Ein Gemisch von 10,45 S 3aß,6a-Dimethyl-3ß-hydroxy-7-oxo-5aa,9aß,9ba-perhydro-benz[e]inden, 50 ml Aethylenglycol, 1*5 g p-Toluolsulfonsäure-monohydrat und 500 ml Benzol wurden unter Verwendung eines Dean-Stark-Aufsatzes über Nacht zum Rückfluss erhitzt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wurde mit festem Natriumbicarbonat bis zur Beendigung der CO2-Entwicklung behandelt, mit ^0% Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde rohes 3aß*6a-Dimethyl-7,7-äthylendioxy-3ß~hydroxy-5aa,9aß,9ba-perhydro-benz[eJinden erhalten.
0 0 9 8 16/1859
BAD ORIGINAL
12 g dieser Verbindung wurden in 500 ml trockenem Dimethylformamid gelöst und darauf in kleinen Anteilen unter Rühren mit 12 g Chromtrioxid und dann mit einer Lösung von 4 ml konzentrierter Schwefelsäure in 100 ml Dimethylformamid versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Nach Zusatz von festem Natriumbicarbonat bis zur Beendigung der CO2-Entwicklung wurde das Reaktionsgemisch mit· Aether verdünnt und mit 5#iger Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die wässrige Phase wurde ein weiteres Mal mit Aether extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte wurden mit 5$ Natriumbicarbonatlösung und dann 3 mal mit Wasser gewaschen. Aufarbeiten der Lösung lieferte 3aß,6a-dimethyl-7>7-äthylendioxy-3-oxo-5aa,9aß,9ba-perhydro-benz[elinden.
Beispiel 3
3 g cis-3-Aethyliden-3a{3,6ß-dimethyl-7,7-äthylendioxy-5aß,9aß,9ba-perhydro-benz[elinden wurden in 100 ml 7Obiger Essigsäure 1 Stunde auf 60° erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Aether extrahiert. Aufarbeiten des Extraktes lieferte cis-3-Aethyliden-3aß,6ß-dimethyl-7-oxo-5aß,9aß,9ba-perhydrobenzfelinden.
Beispiel 4
2 g cls-3-Aethyliden-3aß,6ß-dimethyl-7-oxo-5aß,9aß,9ba-009816/1859
SWSPEGTiD
perhydro-benz[elinden wurden in 150 ml Aether unter Zusatz von 300 mg Lithiumaluminiumhydrid 2 Stunden am Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde danach vorsichtig mit gesättigter Ammoniumchloridlösung versetzt und die ätherische Schicht wurde dekantiert. Abdampfen des Aethers lieferte cis-3-Aethyliden-3aß,6ß-dimethyl-7 | -ol-5aß,9aß,9ba-perhydro-benz~ [e]inden.
Beispiel 5
Zu einer Lösung von 4 g cis-3-Aethyliden-3aß,6ß-dimethyl-75 -ol-5aß,9aß,9ba-perhydro-benz[e]inden in 200 ml Tetrahydrofuran wurden unter Rühren und Stickstoff 25 ml einer etwa 1 molaren Lösung von Boran in Tetrahydrofuran gegeben. Nach 1-stündigem Rühren bei Zimmertemperatur wurde tropfenweise mit 50 ml lO^iger Natronlauge versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf 0 gekühlt und im Verlaufe von 15 Minuten unter Rühren mit 30 ml 30#igem iiydroperoxid versetzt. Nach einer Stunde bei 0 wurde das Reaktionsgemisch mit Aether versetzt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und lieferte beim Aufarbeiten 3aß,6ß-Dimethyl-3ß-{lR-l-hydroxyäthyl)-7^-©l-5aß,9aß,9ba-perhydro-benzi e]inden.
00 981S/18S9 ordinal inspected

Claims (4)

- 23 - 1568737 Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von 3-(1'-Hydroxyäthyl)-3aß-methyl-benz[e]indenen, dadurch gekennzeichnet, dass man a) ein 3-Oxo-3aß-methyl-benz[e]inden, in dem andere als in 3-Steilung befindliche Oxogruppen in geschützter Form vorliegen, mit Aethylidentriphenylphosphoran umsetzt, gewünschtenfalls anwesende Oxo-Schutzgruppen abspaltet, Oxogruppen zu Hydroxygruppen reduziert und letztere in nieder-Alkoxy- oder Tetrahydropyranyloxygruppen überführt,undb) ein so erhaltenes 3-Aethyliden-3aß-methyl-benz[e]inden mit einem Borwasserstoff und anschliessend mit Hydroperoxid behandelt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als 3-Oxo-3aß-methyl-benz[elinden 3,7-Dioxo-3aß,6ßdimethyl-5aß,9aß,9ba-perhydro-benz[elinden verwendet.
3- Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als 3-Oxo-3aß-methyl-benz[e]inden 3,7-Dioxo-3aß,6adimethyl-5aa,9aa,9ba-perhydro-benz[elinden verwendet.
4. Verfahren nach den Ansprüchen I-3, dadurch gekennzeichnet, dass eine in dem als Ausgangsmaterial verwendeten 3-0xo-3aß-Biethyl-benz[elinden in anderer als der 3-Stellung befindliehe Oxogruppe in Form einer nieder-Alkylendioxygruppe geschützt ist.
5· Verfahren nach den Ansprüchen 1-4, dadurch gekenn= 009 8 16/1 85S
- .ORIGINAL INSPECTED.
1568737
zeichnet, dass das Reaktionsmedium nach der Behandlung mit dem Borwasserstoff und vor der Behandlung mit Hydroperoxid auf ein pH grosser als 7 eingestellt wird.
OMQlNM-
009816/1859
DE19661568767 1965-07-01 1966-06-21 3-Äthyliden-3 alpha, beta-methyl-perhydrobenz eckige Klammer auf e eckige Klammer zu indene und ein Verfahren zur Herstellung von 3-Äthyliden-3 alpha, beta-methyl perhydrobenz eckige Klammer auf e eckige Klammer zu indenen und 3 beta-(1 -Hydroxyäthyl) - 3 alpha betamethylbenz eckige Klammer auf e eckige Klammer zu indenen Expired DE1568767C3 (de)

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