DE1568755A1 - Verfahren zur Aufspaltung eines racemischen Gemisches in die optischen Antipoden - Google Patents
Verfahren zur Aufspaltung eines racemischen Gemisches in die optischen AntipodenInfo
- Publication number
- DE1568755A1 DE1568755A1 DE19661568755 DE1568755A DE1568755A1 DE 1568755 A1 DE1568755 A1 DE 1568755A1 DE 19661568755 DE19661568755 DE 19661568755 DE 1568755 A DE1568755 A DE 1568755A DE 1568755 A1 DE1568755 A1 DE 1568755A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- acid
- dimethyl
- phenanthrene
- salt
- addition salt
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/32—Oxygen atoms
- C07D307/33—Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
- C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
- C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
- C07C2603/22—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing only six-membered rings
- C07C2603/26—Phenanthrenes; Hydrogenated phenanthrenes
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
Description
RAN 4224/47
Verfahren zur Aufspaltung eines racemlachen Gemisches in die
optischen,Antipoden
Das für die Synthese von D-(+)-Pantothensäure und von
D-(+)-Panthenol benötigte D-(-)-a-Hydroxy-f,ß-dimethyl-Y-butyrolacton,
kurz D-(-)-Pantolacton genannt, kann auf verschiedene
Arten durch Spaltung des racemisehen Lactone in die optischen
Antipoden gewonnen werden.
Die für die technische Gewinnung des D-(-)-Pantolactons
wohl am häufigsten angewandte Methode der Trennung der optischen
Antipoden besteht darin, dass man das racemische Lacton in die
diastereomeren σ, Y-Dihydroxy-ßtp-dimethyl-buttersäure8alze von
Chinin· überführt, diese diastereomeren Salze durch fraktionierte
Kristallisation voneinander trennt und das Chininsais des ge-
009810/1739
wünschten optischen Antipoden wieder in das Lacton umwandelt*
Chinin ist nun eine verhältniemäesig teure Substanz,
welche ausserdera zu gewissen Zeiten nicht in ausreichenden
Mengen zur Verfügung steht. Bin Verfahren zur Spaltung von racemischem a-Hydroxy-P,ß-dimethyl-y-butyrolacton unter Verwendung von Chinin ist somit, was den wirtschaftlichen Aspekt
betrifft, in starkem Masse von den Schwankungen der Marktaituation abhängig.
Die vorliegende Erfindung sielt nun darauf ab, die oben {^schilderten Nachteile, welche Bit der Verwendung von Chinin
verbunden sind, zu beseitigen und ein Verfahren zu entwickeln, bei welchem anstelle von Chinin eine billigere und vor allem
jederzeit in ausreichenden Mengen zur Verfügung stehende Substanz verwendet wird.
Es wurde gefunden, dass bestimmte l,4a-Dieetbyl-7-isopropyl-octa-, dodeca- und perhydro-phenanthren-derivate,
welche aus Kolophonium, einem Nebenprodukt der Terpentinölherstellung, in einfacher Weise herstellbar sind, sich für die
Spaltung von D,L-Pantolacton (racemiechea a-Hydroxy-ß,ß-dimethyl-Y-butyrolacton) sehr gut eignen. Bs handelt sich hierbei um
solche l^a-Dimethyl-T-isopropyl-octahydro-, dodecahydro- und
perhydro-phenanthrenderivate, welche in der Stellung 1 mit der Aminogruppe oder der Aminomethylgruppe substituiert sind.
009810/1739
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Spaltung von racemischem
a-Hydroxy~ß,p-dimethyl-Y-butyrolacton in seine optischen
Antipoden ist somit dadurch gekennzeichnet, dass man als Spaltungsreagens ein !,Aa-Dimethyl-T-isopropyl-octahydro-,
dodecahydro- oder perhydro-phenanthren-derivat verwendet,welches in
der Stellung 1 »it der Aminogruppe oder der Aminomethylgruppe substituiert ist.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren verwendeten
Phenanthrenderivate können durch folgende Formeln dargestellt werden:
(D
H(CH3)
CH(CH3),
(ID
(III)
Die Verbindung der Formel II enthält in einem der Ringe B, G eine einzige doppelbindung in einer der durch Striche angedeuteten
Lagen und ist somit ein Dodecahydrophenanthrenderivat.
009810/1739
Das Symbol R in den obigen Formeln I, II und III bedeutet die Aminogruppe oder die Aminomethylgruppe.
Als Substituent R ist die Arainomethylgruppe —CH^NH«
bevorzugt. Verbindungen dieser Art können aus den entsprechenden Carboxylverbindungen gemäss dem folgenden Reaktionsschema erhalten
werden:
COOH
CONH.
CH
Die hierbei als Ausgangsmaterialien verwendeten 1-Carboxyl·
verbindungen der Formeln
H,C
Cv^COOH
H(CH3J2
(IaJ
(Ha)
(lila)
können aus Kolophonium über Abietinsäure erhalten werden. Die Abietinsäure der Formel
(IV)
009810/1739
wird hierbei durch Isomerisierung von Kolophonium mit Säure
oder Lauge erhalten. Die Verbindungen Ia, Ha und HIa sind durch thermische Disproportionierung von Abietinsäure (IV)
erhältlich. Ferner können die Verbindungen der Formeln Ua und lila durch partielle, bzw. .vollständige Hydrierung von Abietinsäure
erhalten werden.
Verbindungen der Formeln I, II und III, worin R eine Aminogruppe darstellt, können aus den entsprechenden !-Carboxylverbindungen
beispielsweise gemäss folgendem Reaktionsschema erhalten werden:
COOH £ -COKH2 —>
-IfasrO=0
Zu den bevorzugt verwendeten Spaltungsreagenssien gehören die 1,4 a -. Dimethyl-l-aminomethyl-T-isopropyl-octa-, »dodeea-
und - perhydro-phenanthrene und das 1,4 a -Bimethyl-l-amino-7-isopropyl-octa-hydro-phenanthren
bzw» deren Säureadditionssalze.
Als Beispiele von Spaltungsreagenzien können Säureadditionssalze der folgenden aus Kolophonium erhältlichen
Phenanthrenderivate genannt werden:.
009810/1739
(V)
(VII)
(VI)
(VIII)
CH(CH3)2
Bei der Verbindung der Formel V handelt es sich um das
Ip, 4 a ß-Dimethyl-la-aminomethyl- 7-isopropyl-l,2,3,4,4a,9,
10, lOaor-octahydro-phenanthren, kurz ale Dehydroabietylamin
bezeichnet.
Bei der Verbindung der Formel VI handelt es eich um das
1 ß, 4aß-Dircethyl-la-amino-7-isopropyl-l, 2, 3, 4, 4a, 9, 10,
lOaa-octahydro-phenanthren, kurz als Dehydroabietan-1-amin bezeichnet.
Bei der Verbindung der Formel VII handelt es sich um das 1 ß, 4aß-Dimethyl-la-a^inomethyl-7a-i8opropyl-l, 2, 3, 4» 4a,
4ba, 5, 6, 7ß, 9t 10, lOaa-dodecahydro-phenanthren, kurz als
Dihydroabietylamin bezeichnet.
009810/1739
Bei der Verbindung der Formel VIII handelt es sieh um
das Iß, 4ai;-Dxmethyl-la-aminomethyl-7ß-isopropyl->l, 2S 3» 4t
4ae 4ba, 5, 6, 7a, 8, 8aß, 9, 1O9 lOaa-tetradecaphenanthren
(Iß, 4aß-Diraethyl-la-iiminomethyl-7ß-isopropylTperhydrophenanthr@n),
kurz als Tetrahydroabietylamin bezeichnet.
Besondere* bevorzugt sind das Dehydroabietylamiaa der
Formel V und das Dehydroabietan-l-amin der Formel VI.
Die Spaltung des racemischen Pantolactons erfolgt über
die diastereomeren «,Y-Dihydroxy-ß^ß-dimethyl-buttersäuresalzeder
als Spaltungsreagenzien verwendeten Phenanthrenderivate.
Zweckmässigerweise wird hierbei derart vorgegangen, dass man das racemisehe a-Hydrox#-ß 9 ß-dimethyl-Y-butyrolacton
(D, Ir-Pantolacton) durch Behandlung mit einem Alkaliaetallhydroxyd,
insbesondere mit Katriumhydroxyd9 in ein Salz der
racemischen α,Y-Dihydroxy-ß.ß-dimethy!-buttersäure überführt,
dass man das so gebildete Salz in einem Molverhältnis von etwa 1 : 0.5 bis 1 : 0.6, vorzugsweise in einem Molverhältnis von
1 : 0.55 bis 1 : 0.57, mit einem Säureadditionssalz des Phenanthrenderivates umsetzt, dass man das Reaktionsgemisch
einer Equilibrierung unterwirft und dass man das dabei gebildete
und in Lösung verbleibende Alkaliraetallsalz der D-(+)-asY~
009810/17 39
BAD ORIGINAL
Dihydroxy-iJjß-climethyl-buttersäure von dem ausgefällten Phenanthrenderivatealz
der L-(-)-a,γ-Dihydroxy-ß,ß-diraethylbuttersfiure
abtrennt und in bekannter Weine in das D*-(-}~
Pantolacton überführt.
Dieses Verfahren wird im folgenden nriher erläutert, wobei
mit dem Symbol PD ein Phenanthrenderivat einer der Formeln I, II und III, insbesondere ein Phenanthrenderivat einer der
^ Formeln V, VI, VII und VIII bezeichnet ist:
Bei der Umsetzung von 1 Mol D,L-Pantolacton mit Natriumhydroxyd
bildet sich 1 Mol des Natriumsalzes von ϋ,Ιτ-α,γ-Dihydroxy-ß,ß-dimethyl-buttersäure.
Bei Zugabe eines halben Mols des Kydrochlorids von PD bilden sich folgende Salze:
0,25 Mol PD-salz von D-(+)-a,γ-Dihydroxy-ß,ß-dimethy1-buttersäure,
0,25 Mol PD-salz von L-(-)-a,γ-Dihydroxy-ß,ß-dimethylk
buttersäure, *
0,25 KoI Ka-salz von D-(+)-α,γ-Dihydroxy-ß,ß-dimethy1-buttersäure,
0,25 Mol Na-salz von L-(-)-ct,γ-Dihydroxy-ß ,ß-dimethylbuttersäure,
0,5 KoI NaCl.
Das diese Salze enthaltende wässrige Reaktionsgemisch wird nun einer Equilibrierung unterworfen, wobei man ein
009810/1739
BAD
Gemisch der folgenden Salze erhält:
0,5 Mol PD-salz von L-(-)-a,Y-Bihydroxy-ß,ß-dimethylbuttersäure
(fällt in fester Form aus),
0,5 Mol Na-salz von D-( + )-ofiY-Dihydroxy-ß,ß-dimethylbuttersäure
(bleibt in Lösung),
0,5 Mol Na Cl.
Nach dem Filtrieren wird das im Filtrat enthaltene,
Na-salz von D-(+)-a,Y-Dihydroxy-ß,ß-diraethyl-buttersäure in
bekannter Weise durch Ansäuern, beispielsweise mit Schwefelsäure, in das gewünschte D-(-)-Pantolacton übergeführt, welches
mit einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise mit Aether extrahiert werden kann.
Der das PD-salz der L^(-)-a,Y-Dihydroxy-ß,ß-dimethylbuttersäure
enthaltende Niederschlag kann mittels eines Alkalimetallhydroxyds,
beispielsweise Natriurahydroxyd, unter Bildung
der freien PD-base und des Na-salzes von L-(-)-a,Y-Dihydroxyß.ß-dimethyl-buttersäure
zersetzt werden. Die PD-base kann, nach Ueberführung in ein Säureadditionssalz, wieder als Spaltungsreagens verwendet werden und das Na-salz der L-(-)-ot,Y-Dihydroxyß,ß-dimethyl-buttersäure
kann mittels einer Mineralsäure in das L-(+)-Pantolacton übergeführt werden. Letzteres kann in bekannter
Weise zum D,L-Pantolacton racemisiert werden und das D,L-Pantolacton kann wieder der Spaltung unterworfen werden.
009810/1739
Auf diese Weise erhält man optisch reines D-(-)-Pantolacton in hoher Ausbeute (85-90 Ji) und es ist möglich, das Spaltungsreagens, welches sich in praktisch 100 ji-iger Ausbeute wiedergewinnen
lässt, wiederholt (25 mal und mehr) zu verwenden.
Die eben genannte Equilibrierung kann durch Erhitzen des Reaktionsgemisches (beispielsweise bei 85 C während etwa
75 Minuten) erzielt werden.
Auf einfachere und deshalb bevorzugte Art kann die !äquilibrierung
schon bei Haumtemperatur dadurch bewerkstelligt werden, dass man der wässrigen Reaktion*lösung ein mit Wasser
mischbares organisches Lösungsmittel, insbesondere einen niederen aliphatischen Alkohol, wie Aethanol; oder ein Keton, wie
Aceton; ein Nitril, wie Acetonitril; ein·Säureamid, wie Dimethylformamid;
oder ein SuIfoxyd, wie Dimethylsulfoxyd, zusetzt. Die
Bquilibrierung ist hierbei innerhalb weniger Minuten beendet.
Ale Säureadditionssalz des Phenanthrenderivates wird vorzugsweise
ein Salz einer niederen aliphatischen Carbonsäure, insbesondere der Essigsäure, oder ein Salz einer Mineralsäure,
beispielsweise das Hydrochlorid oder das Hydrobromid verwendet.
Den bei der Umsetzung dieser Salze mit einem Alkalimetallsalz der a,Y-Dihydroxy-ß#ß-dimethyl-buttersäure erhaltenen diastereomeren
Salzen kann die allgemeine Formel
009810/1739 ' BAD °*IGINAL
HOCH^—C—CHOH— COO
H,
HPD
(IX)
zugeschrieben werden.
Seispiel 1.
In einem 1,5-Liter Vierhalskolben, versehen mit Rührer,
Rückflusskühler., Thermometer und 500 ml-Tropftrichter, werden
78,0 g (0,6 KoI) racemisches a-Hydroxy-ß^ß-dimethyl-y-butyrolacton
(d,l-Pantolacton; rein aus Isopropyläther umkristallisiert,
Smp. 86-88 C) mit 315 ml (0,03 Mol) 2 η Natronlauge versetzt,
worauf die Lösung 20 Minuten auf 70-800C erwärmt wird. Hierauf
wird der pH-Wert.der Lösung durch Zugabe von 3 η Salzsäure auf 8,5
•eingestellt. Der Lösung wird dann unter Rühren eine Lösung von 114,0 g (0,33 Mol) Iß,4aß-Dimethyl-la-amino-methyl-7-isopropyl-1,2,3»4,4a,9,10,lOaa-actahydro-phenanthrenacetat
(Dehydroabietylaminacetat) (Smp. 135-137°C) in 500 ml destilliertem
Wasser innerhalb von 10 Minuten zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird dann 3/4 Stunden unter Rühren auf 85°C erhitzt
und hierauf mittels eines Eisbades auf 5θ0 abgekühlt. Es fällt
ein weisser Kristallbrei, bestehend aus dem Dehydroabietylaminsalz
von L-(-)-α,γ-Dihydroxy-ß,β-dimethyl-buttersäure, aus
welcher abgenutscht und. dreimal mit je 80 ml Wasser gewaschen
wird.
009810/17 39
Die vereinigten Filtrate werden in einem rotierenden Verdampfer auf 250 ml eingeengt und der dabei gebildete Niederschlag
wird abfiltriert, wobei noch etwa 100 mg des Dehydroabietylaminsalzes von Ii-(-)-a,Y-Dihydroxy-ß,ß-dimethyllruttereäure
erhalten werden, welche zur vorher abgetrennten Hauptoe&ge dee
Niederschlages gegeben werden.
Das Filtrat wird mit 20 ml konzentrierter Schwefelsäure angesäuert (pH =1), nach einstündigem Stehen bei Raumtemperatur
mit etwa 25 g Natriumchlorid gesättigt und in einem JEutacher-Steudel-Apparat
(Z.physiol.Chera. %%, 473) mit etwa 300 ml Aether
während 15 Stunden extrahiert. Der das D-(-)-or-Hydroxy-ß,ßdimethyl-Y-butyrolacton
(D-(-)-Pantolacton) enthaltende Sxtrakt
wird über 20 g Natriumsulfat getrocknet, filtriert, eingeengt und zur Entfernung von Essigsäure zweimal mit je 50 ml foluol
am rotierenden Verdampfer eingedampft. Es werden 38,3 g des D-(-)-Pantolactons erhalten; [α]jp * -42,0° (1?6 in Wasser).
Zwecks Reinigung wird dieses rohe Lacton aus 50 ml Isopropyläther umkristallisiert, wobei 30,9 g (88?ί) reines D-(-)-Pantolacton
erhalten werden; Smp. 91-93°C; [«JD » -^52,0° (1$ in Wasser).
Der nach den obigen Angaben erhaltene Niederschlag, bestehend aus dem Dehydroabietylaminsalz der L-(-)-a,Y-Dihydroxyfj,β-dimethy!buttersäure
wird in einem Scheidetrichter in 200 ml Wasser suspendiert und die erhaltene Suspension wird mit 200 ml
" Aether überschichtet. Hierauf wird durch Zugabe von etwa 35 ml
009810/1739
BAD
40#-iger Natronlauge (bis zur phenolphthaleinalkalischen Reaktion)
die Dehydroabietylaminbaae aus dem SaIs freigesetzt. Nach kräftigem
Schuttein werden die organische und die wässrige Phase voneinander getrennt. Die wässrige Phase wird mit etwa 10 ml
konzentrierter Schwefelsäure auf einen pH-Wert von 1 gebracht und eine Stunde bei Raumtemperatur stehen gelassen. Nach Sättigung
mit Natriumchlorid und Extraktion in einem Steudel-Kutscher-Apparat,
wie oben für das D-(-)-Pantolacton beschrieben, erhält man 39,4 g (9294) des L-(+)-Pantolactons; [cc]jp * +45,7°G (196 in
Wasser). Dieses (+)-Lacton kann in bekannter Weise racemisiert werden, worauf das Racemat wieder in den Prozess zurückgeführt
werden kann.
Das im vorstehenden Beispiel als Trennungsagens verwendete Dehydroabietylaminacetat ist eine bekannte Substanz, die
aus Kolophonium gewonnen werden kann.
Im folgenden werden die physikalischen Daten der beiden diastereomeren Salze von Dehydroabietylamin mit α,γ-Dihydroxyß,β-dimethy1-buttersäure
angegeben:
Dehydroabietylarainsalz von D-(+)-a,Y-Dihydroxy-ß,ß-dimethylbuttersäure:
Schmelzpunkt 157-1580C (nicht korrigiert, nach
Kristallisation aus Wasser), 154-156 C (nicht korrigiert, nach
^4 °
Kristallisation aus Aethanol); [a]^4 * +38,6° (5Ji in CH5OH)j
0C
Löslichkeit: 1,5 g in 1 Liter H9O bei 250
009810/1739
BAD ORIGINAL
Dehydroabietylaminsalz von L-(-)-a,Y-Dihydroxy-ß,ßdiraethy!-buttersäure» Schmelzpunkt 185-1860C (nicht korrigiert,
nach Kristallisation aus Wasser), 185-1870C (nicht korrigiert,
nach Kristallisation aus Aethanol); [α]j·4 * +17,2° (IjC in CH5OH)J
Löslichkeit: 1,4 g in 10 Liter H3O bei 250C
In einem 1,5-Liter-Vierhalekolben, versehen mit Rührer,
Rückflusskühler,. Thermometer und 500 ml-Tropftrichter werden
7ü,0 g (0,60 Mol) racemiechee a-Hydroxy-^ß-dimethyl-Y-butyrolacton (D,L-Fantolacton) mit 310 ml 2 η Natronlauge versetzt,
worauf die Lösung 20 Minuten auf 70-800C erwärmt wird. Hierauf
wird der pH-Wert der Lösung durch Zugabe von 1 η Salzsäure auf 8,5 eingestellt und nach Zugabe von 100 ml Wasser auf Zimmertemperatur abgekühlt. Der Lösung wird dann unter Rühren eine
Lösung von 118,16 g Debydroabietylaminacetat (0,342 Mol) in 400 ml Aethylalkohol zulaufen gelassen. Nach 15 Minuten zeigt
der Schmelzpunkt des auegefallenen Kristallbreis (Dehydroabietylaminsalz von L-(-)-a,Y-Dihydroxy-ß,ß-dimethylbuttersäure,
Smp. 181-1830C), dass die Äquilibrierung beendet ist. Der Niederschlag wird abgenutscht und dreimal mit je 80 ml Wasser gewaschen.
Die vereinigten filtrate werden in einem rotierenden Verdampfer auf 250 ml eingeengt und der dabei gebildete Niederschlag
(Dehydroabietylarainsalz von L-(-)-afY-Dihydroxy-ß,ß-dimethylbuttersäure)wird
abfiltriert und zur Hauptmenge des Niederschlages
009810/1739
BAD ORiGINAL
gegeben. Das Filtrat wird mit 20 ml konzentrierter Schwefelsäure
angesäuert und nach einstündigem Stehen bei Zimmertemperatur in
einem Kutscher-Steudel mit 300 ml Aether extrahiert* Der das
D-(-)-Pantoiacton enthaltende Extrakt wird über Natriumsulfat
getrocknet, filtriert, eingeengt und zur Entfernung von Essigsäure zweimal mit je i?0 ml Toluol am rotierenden Verdampfer eingedampft.
Ss werden 32,9 g des rohen D-(-)-Pantolactons erhalten:
[α] 1 = -47°(1% Η«0). Zwecks Reinigung wird dieses rohe lacton
aus 50 ml Isopropyläther umkristallisiert, wobei 29»4 g (ö7,7?5)
reines D-(-)-Pantolacton erhalten werden, C«]^ - -M.»7°
In einem 300 ml-Vierhalskolben, versehen mit Rührer, ,
Rückflusskühler und Tropftrichter, werden 13,0 g D,L-Pantolaeton
10,10 wol) mit 52 ml 2 η Natronlauge versetzt und die Lösung
20 Minuten auf 65-700C erwärmt. Hierauf wird der Ueberschuss an
Lauge mit 1 n-SalzsKure auf pH ö,5 zurücktitriert und anschliessend
werden 17,;? g 10,057 Mol) 1 ß, 4aß-Dimethyl-la-amino-7-isopropyl-1,2,3,4,4a,9,10,lOaa-octahydro-phenanthren-Hydrochlorid
(Dehydroabietan-l-amin-Hydrochlorid) (Smp. 280-285°C, [a]D +48°
(3?ζ in CH-OH)) als Aufschlämmung in 20 ml Aethanol und 70 ml
Wasser zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Zimmertemperatur 10 Minuten gerührt und anschliessend das Dehydroabietan-1-amin
Salz der L-(-4)-a,Y-Dihydroxy-ß,ß-dimethylbuttersäure (Smp 157-159°C)
abftenutscht und sorgfältig mit Wasser gewaschen.
009810/1739
Die vereinigten Filtrate werden in einem Rollverdampfer auf 50 ml eingeengt und der gebildete Niederschlag abfiltriert
und zum Hauptniederschlag gegeben. Das Filtrat wird mit 3»5 ml konzentrierter Schwefelsäure angesäuert (pH 1) und nach einstündigem
Stehen bei Zimmertemperatur in einer Kutscher-Steudel
Extraktionsapparatur mit Aether über Nacht extrahiert. Die Aetherlösung wird hierauf über Natriumsulfat getrocknet, filtriert,
und auf dem Dampfbad eingeengt. Rückstand: 7»3 g rohes D-(-)-Pantolacton, [σ L etwa -35° (ifi HO; genauer Wert war
wegen Trübung schwer zu ermitteln). Das Rohlacton wird aweimal
aus Isopropylather umkristalllsiert und ergibt 5»0 g (87?*)
Reinlacton, [a]^4 =-52° (3# in H2O).
Das hierbei als Spaltungsreagens verwendete Dehydroabietan-1-amin-Hydrochlorid
kann aus dem bekannten Dehydroabietan-1-amin durch Behandlung mit Salzsäure erhalten werden. Das Dehydroabietan-1-amin
ist in bekannter Weise aus Dehydroabietinsäure erhältlich.
Im folgenden werden die physikalischen Daten der beiden diastereomeren Salze von Dehydroabietan-1-amin mit α,γ-Dihydroxy-β,β-dimethyl-buttereäure
angegeben: Dehydroabietan-l-amlnsalz
von D-(+)-a,Y-Dihydroxy-ß,ß-dimethyl-buttersäure: Sublimiert
bei 2200C; |>]*5 = +51° (3# in CH-OH); Löslichkeit in Wassers
1 g in 230 ml H2 0 bei 2O0C. Dehydroabietan-1-aminsalz von
L-(-)-α,γ-Dihydroxy-ß,ß-dimethy1-buttersäure:
009810/1739 ,_lM.L
BAD ORIGINAL
Schmelzpunkt: 157-1590G? [©].^4 β -f-25° (3$ iß GH-OH){Löslichkeit
1 g in 500 ml H3O bei 2O0C.
In einem 200 ml-Vierhalskolben, versehen mit Rührerp
Rückflusskühler "und Tropftrichter, werden 2,61 g D?L-Pantolacton
(0,020 Mol) mit 10 ml 2 η■ Natronlauge und 10 ml tasser versetzt
und 20 Hinuten auf 7O0G erwärmt* Bei 750G wird zwfi gebildeten
Natriumsalz eine Aufschlämmung von 3p7S g (0,011 Mol) Iß
Dimethyl-lß~aminomethyl=-7e«isopropyl-l» 2,3 >
4 9 4a 9 4bce 9 51B 9 7߻9 9
10, lOaa-dodecahydro-phenanthren-Hydrochloridl [ Dähydroabietylamin-HydrochloridS
Schmelspunkt 261-2640Gs [e]|p - =-29°(1?δ in
GH-OH)] in 65 ml Wasser augegeben imd alt 15 BiI Wasser naclig®-
spült. Mit Hilfe eines Öelbades wird das Eaaktioasgeraisch 60
Minuten auf 85° (Innentetnperatur·) ariiitzt rind öami sait einen
V/asserbad auf Zimmertemperatur abgekühlt* D®r weiss© ICristallbrei,
bestehend aus dem. Dihydroabietylamiasals übt If*C■=·)■=■«Bγ-Dihydroxy~ß,ß-dimethy!buttersäure
(Smpo 152-153 G)0 wird abge»
nutscht und sorgfältig mit Wasser getfaseli©iSo
Die vereinigten Filtrate werden ia eia@m HollveMampfer
auf 50 ml eingeengt und der gebildete Niedorsehlag abfiltriert
und 2um Hauptniederschlag gegeben. Das Filtrat"wird alt Schwefelsäure
auf pH 1 angesäuert und nach einstündigem Stallen fe®i
Simmertemperatur in einer Kutscher-Steudel Bxtr-äktioasapparatur
00981071739
BAD OBlG^A
BAD OBlG^A
156875S
ait Aether über Nacht extrahiert. Die Aetherlösung wird hierauf
über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und auf dem Dampfbad eingeengt: Rückstand 2 g, [a]^ -26° (3% H2O). Aus Isopropyläther
umkristallisiert erhält man 1 g D-(-)-Pantolacton, (85%)
[ajj;6 = -49,5° (3% in H3O).
Das hierbei als Spaltungsreagens verwendete Dihydroabietylamin-Hydrochlorid
kann aus der entsprechenden Base durch Behandlung mit Salzsäure erhalten werden. Das Dihydroabietylamin
selbst ist aus der bekannten Dihydroabietinsäure über das
Säurechlorid, das Säureamid und das Nitril zugänglich. Die Dihydroabietinaäure
wiederum kann durch partielle Hydrierung von Abietinsäure gewonnen werden.
Die physikalischen Daten des Dihydroabietylaminsalzee von L-(-)-a,Y-Dihydroxy-P,p-dimethyl-buttersäure sind wie folgt:
Schmelzpunkt 152-153°C·, [a]Jp * -24,5° (2% in C2H5OH);
Löslichkeit: 1 g in 16 1 H3O bei 200C.
In einem 200 ml-Vierhalskolben, versehen mit Rührer,
Rückflusskühler und Tropftrichter, werden 3,25 g D,L-Pantolacton
(0,025 Mol) mit 13 ml 2n Natronlauge versetzt und die Lösung 20 Minuten auf 65-700C erwärmt. Hierauf wird der Ueberschuss an
Lauge mit 1 η Salzsäure auf pH 8,5 zurücktitriert und anschliee-
009810/1739
BAD ORIGINAL
send 4,67 g (0,0142 Mol) 1 β, 4aß-Biraethyl-la-aminomethyl
phenanthren-Kydrochlorid (l'etrahydroabietylasain^-Hydrochlorid)
(Smp. 265-27Q0G, [a]^6 s +13P8 (3JS in H3O)) als Aufschlämmung
in 20 ml Wasser und 30 ml Alkohol zugegeben. Das Beakti©ssgemisch
wird unter Rühren l£ Stunden auf 800G erhitst wiä. dann
auf Zimmertemperatur abgekühlt. Der weisse Kristallbrei^ bestehend
aus dem Tetrahydroabietylaminsalz der L-(«-)-a„Y-Bihydroxyp.,ß-dimethy!buttersäure
(Smp. 186-1880G)9 wird abgenutsciit und
sorgfältig mit Wasser gewaschen.
Die vereinigten Filtrate werden in einem Rollverdarapfer
auf 20 ml eingeengt und mit 1 ml konzentrierter Schwefelsäure angesäuert (pHl). Nach einstündigem Stehen bei Zimmertemperatur
wird in einer Kutscher-Steudel-Extraktionsapparatiir mit Aether
über Nacht'extrahiert. Die Aetherlö'sung wird hierauf über
Natriumsulfat getrocknet, filtriert und auf dem Dampfbad eingedampft.
Rückstand; 1,7 g, Caln s "37° (1$ in HJ)). Das Rohprodukt
wird aus Isopropyläther umkristallisiert <, Es werden
1,0 g D-(-)-Pantolacton (71,4%), Oljp « -50,6° (3^ in H2O)
erhalten.
Das hierbei als Spaltungsreagens verwendete Tetrahydroabietylamin-Hydrochlorid
kann aus der entsprechenden Base durch
Behandlung mit Salzsäure erhalten werden. Das Tetrahydroabietylamin
selbst ist aus der bekannten Tetrahydroabietineäure über
0098 10/1739
das Säurechlorid, das Säureamid und das Nitril zugänglich. Die Tetrahydroabietinsriure wiederum kann durch vollständige Hydrierung
von Abietinsäure gewonnen werden.
Im folgenden werden die physikalischen Daten der beiden
diastereomeren Salze von Tetrahydroabietylamin mit α,γ-Dihydroxyß,
ß-dirnethyl-buttersäure angegeben:
Tetrahydroabietylaminsalz von D-(+)-a,Y-ßihydroxy-ß,ßdimethyl-buttersäure:
Schmelzpunkt 155-1570C; [ct]D » +25,0°
(3% in CH,OH); Löslichkeit: 1 g in 7 1 H3O bei 200C.
Tetrahydroabietylaminsalz von L-(-)-ct,γ-Dihydroxy-ß,ßdimethyl-buttersäure:
Schmelzpunkt 186-1880C; [α]« « +3°
(0,5?ί in CH-OH); Löslichkeit: 1 g in 28 1 Η£0 bei 200C.
009810/1739 ' BAD
Claims (11)
1. Verfahren zur Spaltung von racemischem a-Hydroxy-ß,ßdimethyl-Y-butyrolacton
in seine optischen Antipoden, dadurch gekennzeichnet, dass man als Spaltungsreagens ein l,4a-Diraethyl-T-isopropyl-octa-j-dodeca-
oder -perhydro-phenanthrenderivat verwendet, welches in der Stellung 1 mit der Aminoejruppe oder
der Aminomethylgruppe substituiert ist.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als l^a-Dimethyl-T-isopropyl-octahydro-phenanthrenderivat
ein solches verwendet, welches in der Stellung 1 mit der Aminogruppe substituiert ist.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeich-.
net, dass man als Phenanthrenderivat eine durch chemische Umwandlung
von Kolophoniumbestandtöilen erhaltene Verbindung verwendet.
.
4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 3» dadurch gekennzeichnet,
dass man als Phenanthrenderivat Iß, 4aß-Dimethy1-la-aminomethyl-7-isopropyl-l,2,3»4,4a,9»10
plOaa-octahydro-phenanthren
(Dehydroabietylamin) oder ein Säureadditionssalz hiervon verwendet.
5. Verfahren nach Anspruch lt 2 oder 3» dadurch gekenn-
009810/1739
zeichnet, dass man als Phenanthrenderivat Iß, 4aß-Dimethyl-la-.amino-7-isopropyl-l,2,3,4,4a,9,10,lOaa-octahydro-phenanthren
(Dehydroabietan-1-amin) oder ein Säureadditionssalz hiervon
verwendet.
6. Verfahren nach Anspruch 1 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als Phenanthrenderivat Iß, 4aß-Dimethyl-la-aminorae
th.yl-7a-isoprop.yl-l, 2,314, 4a, 4ba, 5»6, 7ß, 9»10, lOaa-dodecahydro-
^ phenanthren (Dihydroabietylamin) oder ein Säureadditionsealz
hiervon verwendet.
7. Verfahren nach Anspruch 1 oder 3» dadurch gekennzeichnet, dass man als Phenanthrenderivat Iß, 4aß-Dimethyl-la-aminomethyl-7ß-isopropyl-l,2,3,4,4a,4baf5,6,7a,8,8aß,9,10f10aatetradeca-phenanthren
(Tetrahydroabietylamin) oder ein Säureadditionssalz hiervon verwendet.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-7, dadurch gekennzeichnet,
dass man das racemieche oc-Hydroxy-f?, ß-dimethyl-Y-butyrolacton
durch Behandlung mit einem Alkalimetallhydroxyd, insbesondere mit Natrium-hydroxyd, in ein Salz der racemischen
a,Y-Dihydroxy-ß,ß-dimethyl-buttersäure überführt, dass man das
.so gebildete Salz in einem Holverhältnis von etwa 1 : 0.5 bis 1 : 0.6, vorzugsweise in einem Molverhältnis von 1 : 0.55 bis
1 : 0.57, mit einem Säureadditionssalz des Phenanthrenderivates
umsetzt, dass man das Reaktionsgemisch einer !äquilibrierung
009810/1739
unterwirft und dass man das dabei gebildete und in Lösung verbleibende
Alkalinetallnalz der D-(+)-a,Y-Dihydroxy-ß,ß-dimethyl
butterfv:ure von dem ausgefällten Phenanthrenderivatsalz der
L-(-)-o,Y-Dihydroxy-f,ß-dimethyl-buttersäure abtrennt und in
bekannter Weise in das D-(-)-Pantolacton überführt.
9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet,
dass man die Equilibrierung durch Erhitzen des Reaktionsgemisches erzielt.
10. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Equilibrierung bei Raumtemperatur unter Zusatz eines
mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels erfolgt.
11. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet;
dass man alfe Säureadditionssalz des Phenanthrenderivates das
Additionssalz einer niederen aliphatischen Carbonsäure, insbesondere
der Essigsäure, oder das Additionssalz einer Mineralsäure, beispielsweise das Hydrochlorid oder das Hydrobromid,
verwendet.
009810/1739
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH570365A CH468997A (de) | 1965-04-23 | 1965-04-23 | Verfahren zur Aufspaltung eines racemischen Gemisches in die optischen Antipoden |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE1568755A1 true DE1568755A1 (de) | 1970-03-05 |
Family
ID=4297967
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE19661568755 Withdrawn DE1568755A1 (de) | 1965-04-23 | 1966-03-26 | Verfahren zur Aufspaltung eines racemischen Gemisches in die optischen Antipoden |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
BE (1) | BE679805A (de) |
BR (1) | BR6678826D0 (de) |
CH (1) | CH468997A (de) |
DE (1) | DE1568755A1 (de) |
DK (1) | DK116726B (de) |
ES (1) | ES325859A1 (de) |
GB (1) | GB1083076A (de) |
NL (1) | NL153540B (de) |
YU (1) | YU77366A (de) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0006156A1 (de) * | 1978-05-30 | 1980-01-09 | F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft | Verfahren zur Herstellung von Dihydro-4,4-dimethyl-2,3-furandion |
US4359582A (en) * | 1978-03-03 | 1982-11-16 | Basf Aktiengesellschaft | Extraction of pantolactone from its aqueous solutions |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN111499602B (zh) * | 2020-05-14 | 2022-06-07 | 安徽泰格生物科技有限公司 | 一种钙盐法提取dl-泛解酸内酯拆分液中d-泛解酸内酯的方法 |
CN112457181B (zh) * | 2020-12-11 | 2023-08-29 | 黄冈美丰化工科技有限公司 | 一种d-泛酸钙的合成方法 |
-
1965
- 1965-04-23 CH CH570365A patent/CH468997A/de unknown
-
1966
- 1966-03-26 DE DE19661568755 patent/DE1568755A1/de not_active Withdrawn
- 1966-04-19 BR BR178826/66A patent/BR6678826D0/pt unknown
- 1966-04-21 BE BE679805D patent/BE679805A/xx unknown
- 1966-04-22 DK DK207866AA patent/DK116726B/da unknown
- 1966-04-22 ES ES0325859A patent/ES325859A1/es not_active Expired
- 1966-04-22 NL NL666605421A patent/NL153540B/xx unknown
- 1966-04-23 YU YU00773/66A patent/YU77366A/xx unknown
- 1966-12-22 GB GB17634/66A patent/GB1083076A/en not_active Expired
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4359582A (en) * | 1978-03-03 | 1982-11-16 | Basf Aktiengesellschaft | Extraction of pantolactone from its aqueous solutions |
EP0006156A1 (de) * | 1978-05-30 | 1980-01-09 | F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft | Verfahren zur Herstellung von Dihydro-4,4-dimethyl-2,3-furandion |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
BE679805A (de) | 1966-10-21 |
CH468997A (de) | 1969-02-28 |
ES325859A1 (es) | 1967-07-01 |
BR6678826D0 (pt) | 1973-09-18 |
YU77366A (en) | 1978-02-28 |
GB1083076A (en) | 1967-09-13 |
NL6605421A (de) | 1966-10-24 |
DK116726B (da) | 1970-02-09 |
NL153540B (nl) | 1977-06-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE1543974A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Derivaten des Quercetins oder seiner Glycoside | |
EP0312726A1 (de) | Optisch aktive Salze aus einem substituierten Thiazolidin-4-carboxylat und 3-Chlor-2-hydroxypropyltrimethylammonium, deren Herstellung und Verwendung | |
DE1568755A1 (de) | Verfahren zur Aufspaltung eines racemischen Gemisches in die optischen Antipoden | |
EP0293753A2 (de) | Verfahren zur Herstellung von E-2-Propyl-2-pentensäure und physiologisch verträglichen Salzen derselben | |
CH615431A5 (de) | ||
DE60103923T2 (de) | Verfahren zur herstellung von razemischer thioctsäure | |
DE1568755C (de) | ||
DE1568755B (de) | ||
EP0154223B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 6-Acetoxy-2-naphthoesäure und von reiner 6-Hydroxy-2-naphthoesäure | |
DE1814341A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Komensaeure | |
DE2350610C3 (de) | DL-Lithiumpantoat, D (+)-üthiumpantoat, L (-)-Lithiumpantoat und Verfahren zur Herstellung der optischen Antipoden des Pantolactons | |
DE1618289B2 (de) | Salz des Dehydroabietylamins mit D- und L-alpha, gamma -Dihydroxy beta, beta-dimethylbuttersäure | |
DE2258410C3 (de) | Verfahren zur Racematspaltung von dJ-l-Phenyl-2-amino-l-propanol | |
EP0074488B1 (de) | 2-Azido-3-benzyloxy-propionsäure-benzylester, Verfahren zu dessen Herstellung und dessen Verwendung | |
DE1795129A1 (de) | Verfahren zur Herstellung wasserloeslicher Salze von alpha-Aminobenzyl-penicillin | |
DE1493975A1 (de) | C-Chlor-Derivate von Aminosaeuren und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
EP0073052B1 (de) | Verfahren zur Trennung des Racemats S-(Carboxymethyl)-(RS)-cystein (A) | |
DE2163032C2 (de) | Verfahren zur Gewinnung der optisch aktiven Formen von a-Azidophenylessigsäure | |
DE2404305C2 (de) | Verfahren zur Racematspaltung von D,L- Pantolacton | |
DE3018575A1 (de) | Verfahren zur herstellung von steroid-carboxalaten | |
DE2318566C3 (de) | 3-Alkoxy-5-substituierte Phenylessigsäuren | |
DE2440745C3 (de) | Verfahren zur Abtrennung von cis-Chrysanthemummonocarbonsäure | |
DE1468038C (de) | ||
DE2134251A1 (de) | 4 Hydroxyphenyl glycin und Verfahren zu dessen Herstellung | |
DE2461653B2 (de) | 2,6-Xylidid der 2-Hydroxynicotinsäure |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 | ||
EHJ | Ceased/non-payment of the annual fee |