DE1568134A1 - Verfahren zur Herstellung von neuen Steroiden - Google Patents

Description

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L. -, Λ

8 München 27, Muiiistraße 22

TEE BRITISH DHUG HOUSES LIMITED in London (Großbritannien)

. Verfahren zur Herstellung von neuen Steroiden

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Herstellung einer neuen Klasse von Steroidverbindungen, nämlich der 17a-Alka-1':·, J' -diinyl-derivate von Perhydrocyclopentenophenanthren.

Die neuen, erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen haben wertvolle biologische Eigenschaften. Sie können hormoneile und antihormonelle Eigenschaften zeigen, einschließlich östrogener-, progestativer, claudogener, ovulationshemmender und gonadotropin -^hemmender Eigenschaften, wodurch die Verbindungen für Präparate zur· Regelung'der Fruchtbarkeit und für Präparate zur Behandlung eines weiten Gebietes von Zuständen und Störungen des Portpflanzungssystems von Wert sind, Im allgemeinen können die im Ring A aromatischen Verbindungen, wie sie gemäß der verfliegenden Erfindung erhältlich sind» Östrogene, claudegene undgonadotropin-hemmende Eigenschaften aufweisen, während die erfindungsgemäß erhältlichen "5-0χο-Δ - und ^-borverbindungen

009819/179· - ..- '.."*

BAD ORIGINAL

progestative und ovulationsheomende Eigenschaften haoen können. Die Verbindungen können in Form von Tabletten, lallen, Injektionen, Vaginaltanpons und anderen pharmazeutischen Stander dpräp ar at en verabreicht werden.

Ziel der vorliegenden Erfindung i~t die Schaffung neuer 17a-Alka-1' ,3'-diinyl-steroide mit der nachstehenden Par-cialformel I.

Das erfindungsgenäße Verfahren zur Herstellung von 17a-Alka-1',3'-diinyl-steroiden mit der Partialformel *

OR¹

/ \ ■ ■

worin R eine nicht mehr als 5 Kohlenstoffatom enthaltende Alkylgruppe versinnbildlicht und R! = V/asserstoff, Me-chyl, Äthyl oder Tetrahydropyranyl bedeutet, besteht in seinem 7/esen darin, daß man ein Metallderivat des entsprechenden 17a-Butadiinylsteroid mit der Partialformel

OR¹

•■•■•U Su*bU SUn _fc ill I

worin R¹ die oben angegebene Bedeutung hat, unter wasserfreien Bedingungen·alkyliert.

Die Reaktion kann wie folgt veranschaulicht werden,: ,

(Metall) + R-Halogenid (oder ein Äquivalent davon) ^ C^G-C^C-R + Metallhalogenid (i)

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BAD ORlGiNAt

worin H die oben angegebene Bedeutung hat.

Xach. einer bevorzugten Ausfuhrungsfora des erfindungsgemäßen Verfahrens wird ein Derivat eines 17a-3utadiinylsueroids der Partialformel-II, -worin das endständige Atom der Butadiinylkette durch, ein Alkalimetall, wie Lithium, I\^Tatrium oder Kalium ersetzt ist, mit dem entsprechenden Alkylhalogenid in . einem geeigneten wasserfreien Medium, das vorzugsweise ein Gemisch aus flüssigem Ammoniak und einem hydroxylgruppenfreien organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Äther oder (Tetrahydrofuran, ist,, zur Umsetzung gebracht. Das Alkaliderivat des lya-Butadiinylsteroids, das vorteilhafterweise das Natriumderivat ist, kann zweckmäßigerweise durch Zugabe einer Lösung des Steroids in wasserfreiem'Tetrahydrofuran zum Amid des Alkalimetalls in flüssigem Ammoniak und Hühren der ilischung (bis zu einer Stunde oder langes) hergestellt werden. Sas Halogenid, welches vorteilhafterweise das Jodid ist, kann dann in Mengen, die dem Amid des Alkalimetalls äquivalenz sind, oder .in geringem Überschuß darüber; gewünschtenfalls in einen; wasserfreien organischen. Lösungsmittel, wie Äther oder !Tetrahydrofuran, gelöst, zugesetzt werdenj man läßt die Reaktion fortschreiten, während die Mischung bis zu 24 Stunden oder langer bei 'Temperaturen zwischen etwa -?0°C und der Siedetempera'cur der Mischung unter Eückfluß gerührt wird. Die -Mischung,kann dann auf Eis gegossen oder mit festem Ammoniunchl or id behandelt werden, wobei siah das Ammoniak entweichen"'läBt und Wasser zusetzt, und. das Steroidprodukt kann dann durch Filtravicn oder Extraktion mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel,; wie Äther, gewonnen werden. 2Ian kann das Produkt- durch

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BAD

._H. 156Ö134

Chromatograpliieren und/oder Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel reinigen.

Es ist schon früher gezeigt worden (vgl. deutsche Patentschrift Nr. 1 062 698 und belgische Patentschrift Nr. 636.603), daß eine 17ß-Hydroxygruppe mit einem Alkalimetallamid unter Bildung eines Alkalimetallderivats reagieren kann, das man mit Alkylhalogeniden,einschließlich insbesondere Methyljodid und Ä'thyljodid, unter Bildung eines 17-ß-Alkyläthers umsetzen kann. Es wurde gefunden,* daß die Anwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens auf ein 17oc-3utadiinyl-17ß-hydroxysteroid mit einem Kolverhältnis von Natriumamid zu Steroid von nicht weniger als etwa 2 : 1 unter Anwendung von Methyl- oder Ä'thyljodid als Alkylhalogenid direkt zur Bildung des entsprechenden I7a-Alka-1',3'-diinyl-17ß-alkoxysteroids als Hauptprodukt (worin H » H¹ = Methyl oder Äthyl bedeutet) führt, während bei Verwendung äquimolekularer Mengen von Natriumamid und Steroid ein Gemisch erhalten wird, das das 17a-Alka-1 · ,3'-diinyl-i7ß-alkoxyst;eroid, das 17a-Butadiinyl-i7ß-alkoxysteroid und unverändertes 17a-Bu-

_tadiinyl-17ß-hydroxysteroid enthält, das durch Dünnschichtchromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation getrennt werden kann.

Falls R¹ in der Verbindung der Formel II niederes Alkyl oder Tetrahydropyranyl bedeutet, ist es von Vorteil, aas Al-

■ kaliajnia in mäßigem Überschuß, z.B. einem dreifachen Überschuß, anzuwenden, falls eine günstige Ausbeute an op-substituiertem Butadiinylderivat erhalten werden soll. Entstehende 17a-Alka-1',3^l-diinyl-17ß-tetrahydro-2^l-pyranyloxysteroide können gewünscht enf alls durch Hydrolyse in Gegenwart einer Säure in die

entsprechenden 17cc-Alka-1',3^l-diinyl-17ß-hydroxysteroiae umgewandelt v/erden. Die entstehenden 17a-Alka-1'_}3'-diinyl-17ßhydroxysteroide können dann gewünschtenfalIs in die entsprechenden 17ß-Alkoxysteroide umgewandelt werden, beispielsweise durch Behandlung mit Mfatriumamid und dem entsprechenden Alkyljodid in flüssigem Ammoniak.

Palis das Alkalimetallderivat das Lithiumderivat ist,wurde gefunden, daß die Anwendung des Verfahrens gemäß der Erfindung auf ein 17a-Butadiinyl-17ß-hydroxysteroid unter Einsatz eines Molverhältnisses von Lithiumamid zu Steroid von nicht weniger als 1 : 1 (beispielsweise einem vierfachen Überschuß) unter Benutzung von Methyl- oder Äthyl^odid als Alkylhalogenid zur Bildung des entsprechenden 17«-Alka-1',3^l-diinyl-17ß-hydroxysteroids führt.' .

Die beim Verfahren gemäß der Erfindung verwendeten Steroidausgangsmaterialien können (a) 17ot-Butadiinyl-17ß-hydroxy- - steroide der Partialformel , ·

. f

sein und aus entsprechenden 17-QxQSteroiden nach dem allgemeinen Verfahren erhalten werden, das von 0. Burgess', D. Burn, P.: Feather, M.'Howayth und V. Pötrow, OJetraliedron, 1965,.'21, S. 1197, beschrieben worden..ist, oder nach in der britischen Patentschrift ITr. 961 »502 beschriebenen Verfahrensweisen; Cb) i7«-Butadiinyl^17ß-»tetrahydropyranyloxysteroide. mit der Partialformel ·. .

-5'r 009819/170· ..—.

. , BADORlGlNAi

C=G-CSOH , (IV)

die aus 17a-Butadiinyl-17ß"-hydroxysteroiden durch. Behandlung mit Dihydropyran und einem geeigneten Katalysator, wie p-Toluolsulfonsäure hergestellt werden können; oder (c) 17a-Butadiinyl-i7ß-methoxy- und 17a-Butadiinyl-i7ß-äthoxysteroide. mit der Partialformel

R¹

C2C-CHCH , (V)

worin E¹ Methyl oder Äthyl bedeutet, und die gebildet v/erden, wenn ein 17a-Butadünyl-17ß-hydroxysteroid mit äquimolekularen Anteilen an IJatriumamid und dem Alkyljodid umgesetzt v;ird₇und die, beispielsweise durch Dünnschichtchromatographie, isoliert werden können» Das Steroidausgangsmaterial kann ein solches aus der Standardreih© der Steroide sein, beispielsweise ein solches der Androstan-, I^-Norandrostan-, östran- oder östratrienreihe.

iHir den Sachverständigen ergibt sich, daß das Verfahren gemäß der Erfindung auch auf Steroide angewendet werden kann, die außer den 17a-But;adiinyl- und 17ß-Hydroxy-, ^ß-Kethoxy-, 17ß-Äthoxy- oder 17ß-Te"brahydro-2' -pyranyloxygruppen eine Ver-? schiedenheit von Substituenten und ungesättigten Bindungen in den Hingen Jt, B, C und S enthalten können.

Hydroxylgruppen und insbesondere hydroxylgruppen in den

" ⁶" 009819/1798 ^

1560134

Stellungen C^, C,, G^, C₅, Cg und C^, können während des erfindungsgemäßen Verfahrens einer Alkylierung unterliegen, falls sie nicht, beispielsweise durch Umwandlung in eine Tetrahydro-2'-pyranyloxygruppe und anschließende Regenerierung, geschützt v/erden. Die Umwandlung der Hydroxylgruppe in eine Tetrahydro-2'-pyranyloxygruppe kann beim entsprechenden 17-Oxosteroid vor dessen Umwandlung in die 17ß-Butadiinyl-17B-hydroxygruppe erfolgen, falls dies gewünscht ist.

Acyloxygruppen werden im allgemeinen durch das Verfahren gemäß der Erfindung hydrolysiert und können eine nachfolgende Regenerierung erforderlich machen. .

Alkoxygruppen einschließlich Dialkylaminoalkoxygruppen in den Stellungen G,, Gg, G„ und 0^„ stören beim erfindungsgemäßen Verfahren nicht.

Alkyl- und Alkenylgruppen mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen und insbesondere Methyl- oder Methylengruppen in den Stellungen Cj, C₂, C,,- C^, Cg, C™ und C^jg werden im allgemeinen beim Verfahren gemäß der Erfindung nicht stören. . .

Ungesättigte Bindungen und insbesondere solche in den Stellungen C₁ ,C₂, C₅, G^ C₅, c_5Ci0)s C₆, C₇, C₈, c₈₍₁₄₎, C₉, ^C9(11)^r °11 und Cj^ sowie Kombinationen solcher ungesättigter Bindungen einschließlich aromatische Binge A und/oder B werden im allgemeinen beim erfindungs gemäßen Verfahren nicht störend seia. .. ■ . . ■ ■ ;

Carbonylgruppen und insbesondere solche Gruppen in den Stellungen C₂, C,, Cg, G^ und C^₂, können beiai Verfahren gemäß der Erfindung stören und werden vorzugsweise geschützt, z.B. durch Umwandlung in ein Ketal, einen Enoläther oder ein Enaain,.

_7 „ 009819/1798

BAD ORIGINAL

•und gewünsentenfalls nachfolgend r.egeneriert. .

2Teue, gemäß dem er f indungs gemäßen Verfahren erhältliche 17a-Alka-1' ,J'-ö-iinylsteroiae können der Androstan-, 19-^orandrostan-, östran- und östratrienreihe angehören und.gegebenenfalls enthalten: Ungesättigte Bindungen· in den Stellungen ΔΙ, Δ2, Δ3, Δ4, Δ5, Δ5(1Ο), Δ6, Δ7, Δ8, Δ9, Δ9(^/11), Δ11 oder Δ14·, oder Kombinationen zweier oder mehrerer solcher ungesättigter Bindungen; Plydroxylgruppen in den Stellungen C^, C*, C^, C-, C^, C^ oder C^r₇, oder abgeleitete Acyl oxy gruppen, die nicht mehr als 5 Kohlenstoffatome enthalten, oder Kombinationen zweier oder mehrerer solcher Gruppen; Alkyl- oder Alkenylgruppen mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen in den Stellungen C„, C^, C^, C^-, Cn oder C^g, oder Kombinationen zweier oder mehrerer solcher Gruppen; Carbonylgruppen in den Stellungen C^, C,, Cg, C_x.„. oder C^p» oder Kombinationen zweier oder mehrerer solcher Gruppen.

Die neuen 17a-Alka-1' , 3'-cLüaylsteroide der vorliegenden Erfindung können eine der folgenden Pormeln aufweisen:

CH.

worin H'" » Wasserstoff oder Lüethiyl und R" = V/asserstoff, Hydroxyl . oder OR bedeuten (wobei R einen Alkylrest m nicht mehr als 12 Kohlenstoffatomen symbolisiert)

- β -■ 009819/1798

• ε¹¹· : '-.■-.'

. atome/

worin R" 2 Wasserstoff/oder Sauerstoff und R" ' Wasserstoff

oder Methyl bedeuten; . .

worin R" eine Alkylgruppe mit bis zu 3 iCohlenstoffatomen bedeutet; '■"'■". '-.·"' '"· -

■ CH.

worin E"

Wasserstoff oder Methyl bedeutet;

OH,

. R¹¹

.C

OR"

III

worin R" Methyl oder Äthyl und R"' « Wasserstoff oder Methyl

' ' . OR ■·■

1—CSC-O^CR bedeuten, und worin R ei

und X die Gruppierung

ne Alkylgruppe mit nicht mehr als 5 Kohlenstoffatomen und R¹

0 098 19/ 1 79* bad ohjgjnal

Wasserstoff, Methyl, Äthyl oder Tetrahydropyranyl bedeuten.

Einige der erfindungs gemäß erhältlichen Broduicte können nach Kristallisation aus organischen Lösungsmitteln in ?orm von Kristallen mit einem Gehalt an Kristallösungsmittel erhalten werden. Gewünschtenfalls können solche Kristallisationslösungsmittel größtenteils durch· Standardiaethoden entfernt werden, wie z.B. durch Erhitzen der solvatisierten Kristalle auf erhöhte Temperaturen bei vermindertem Druck oder durch Sublimation im Vakuum.

Beispiel 1: 3,17ß-Diaieth.oxy-17a-penta-1' ,3'-diinylöstra-1,3,5(1O)-trien

OCH,

^H3i

100 ml flüssiges Ammoniak, das 0,5 S Natrium und eine Spur Ferrinitrat enthält ,werden gerührt, bis die blaue Farbe verschwindet und dann auf -60⁰C gekühlt. 2,8 g 17a-Butadiinyl-3-methoxy-östra-1,3,5O0)-trien-17ß-ol werden in A-O al v/asserfreiem Tetrahydrofuran innerhalb von 10 Minuten zugesetzt und die Mischung wird weitere 30 Minuten gerührt. Innerhalb von 10 Minuten gibt man 1,4 ml Methyljodid in 6 ml wasserfreiem ' Tetrahydrofuran zu und rührt die Mischung weitere 2 Stunden, worauf man auf Eis gießt. Das Steroidprodukt wird mit iLther extrahiert, die ätherische Lösung wird bei vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand durch Chromatographieren über AIu-

- 10 - 0Q9819/1798

miniumoxyd, Eluieren mit Toluol und Umkristallisation aus Methanol gereinigt. I/Ian erhält 3,17ß-Dimethoxy-17a-penta-1 ' ,3'-diinyl-Östra-1,3,5C^/l0)-trien, F. = 112,5⁰C, /~a_7|⁴ = -62° (c = 0,24 in Dioxan), £ _v = 220 mu (e = 885O) , λ . = 278 mu

max / max /

(ε = 2040),·/·. _v » 286 mu (ε - 1910) , vf¹^⁰¹ = 2283 cm"¹, üicüc / max

Das erhaltene Produkt ist ein mächtiges östrogene? und claudogenes Kittel. So zeigt es bei Ratten die zehnfache uterotrophische Aktivität des Äthinylöstradiols und die mehr als ' · 30-fache claudogene Aktivität des Äthinylöstradiols bei der gleichen Tierart.

- V/endet man die Verfahrensweise" des Beispiels 1 auf 17a-3utaäiinyl-19-norandrost-4-en-17ß-ol (britische Patentschrift ITr. 961,502) oder auf 17a-Butadiinyl-6a-methyl-19~noranärost-4-en-17ß-ol (hergestellt aus dem 17-Oxo-Analogon durch Reaktion mit dem liatriumderivat von Butadiin nach der Verfahrensweise gemäß der britischen Patentschrift 2Tr. 961,502) an, so kann 17ß-Üethoxy-17ct-penta-1' ,3^g-diinyl-19-norandrost-4-en und 173-LIethoxy-6a-methyl-17a-penta-1', 3' -diinyl-19-norandrost-4-en erhalten werden. "

3 e is ρ ie 1 2 : 3i*l7ß-Dimethoxy~17ct-penta-1' ,3 '-diinyl-östra-1,3,5(1O)-trien.

200 ml flüssiges Ammoniak, die 0,32 g Katrium und eine Spur Perrinitrat enthalten, werden solange gerührt, bis die blaue Farbe verschwindet und dann wird auf -6O⁰C abgekühlt. Han gibt 4,65 g 17a-Butadiinyl-5-methoxy-östra-1,3,5(10)-trien-173-0I in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran innerhalb von 10 Minuten zu und rührt die Mischung weitere 10 Minuten. In-

009819/1798^ " —*

nerhalb von 10 Minuten gibt man 4,5 g Methyldodid in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zu und rührt die Mischung weitere 2 Stunden, worauf man auf Eis gießt. Das Steroidprodukt wird mit Äther extrahiert, die ätherische Lösung unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand durch Dünnschichtchromatographie über Silicagel, Eluieren mit Benzol und Umkristallisation aus Methanol gereinigt. Man erhält 3,17ß-Dimethoxy-17a-penta-1' ,3'-diinyl-östra-1',3,5(1O)-trien, das mit dem Produkt des

Beispiels 1 identisoh ist;/7r ·= 278,5 mu (ε = 1920), 287 mu CH Cl max / /

(ε = 1815); V_mJ ² « 3303,' 2275, 2065, 1621, 1584, 1499 cm"¹,

wird ebenfalls erhalten. .

Beispiel 3 : ■3,17ß-Dimethoxy-17a-penta-1' ,3'-diinyl-Östra-2,5(1ö)-dien *

OCH_x ■ · ^ ChC-CsC-CH,

200 ml flüssiges Ammoniak, das 0,75 S Natrium und eine Spur Ferrinitrat enthält, werden unter Rückflußkühlung gerührt, bis die blaue Farbe verschwindet, und dann auf -6O⁰G abgekühlt. Innerhalb von 10 Minuten gibt man 3,0 g 17a-3utädiinyl-3-meth- ' oxy-östra-2,5(iO)-dien-*i7ß-ol in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zu und rührt die Mischung weitere 30 Ivünuten. Man gibt 4,0 ml Methyljodid in "10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran innerhalb von 10 Minuten zu und rührt die Mischung weitere 2 Stunden. lian setzt 9 S Ammoniumchlorid zu, läßt das Ammoniak verdampfen,

fügt T/asser hinzu und gewinnt das Steroidprodukt durch Extraktion 3_l17ß-Dimethoxy-17a-butädiinyl-östra-1,3,5(i0)-trien,

" ¹² - 00»81 8/170· ^

■■"-Λ·'- 156813A

mit -Äther und Umkristallisation aus, eine Spur Pyridin enthaltendemMethanol: auf diese Weise erhält man 3,17ß-Dimethoxyi7a-penta^1¹,3^l-aiinyl-östra-2,5'CiC»-dieÄ, V_n,_a„ = 2913, 2883,

2823, 2253, 1696, 1665,5» WI ,5, 1395,5 cm"¹. Das Produkt zeigt uterotrophische und östrogene Aktivität. Das Produkt kann unter Bildung des 3-0χο-Δ '-en-derivates hydrolysiert werden. ■

17a-Penta-1',3^l-diinyl-17ß-methoxy-19-norandrost-4-en-3-on

. OGH- . .

3 ■

--.—OeO-OsG-OH_x

52,8 ml verdünnte Salzsäure (3n) werden-zu 1,6 g 3,17ß-Dimethoxy-17a-penta-1',3'-diinyl-Östra-2,5(10)-dien in 88 ml Methanol zugesetzt und die Mischung wird 15 Minuten auf 60 bis 65°C erwärmt, abgekühlt und in Wasser gegossen. Das Steroidprodukt wird durch Extraktion mit Äther abgetrennt und durch ■Chromatographieren über'Aluminiumoxyd und Eluieren mit Toluol _ gereinigt» Man erhält 17a-Penta-1', 3' -diinyl-17ß-methoxyr-19-norandrost-4-en-3-on, V^4 = 2250, 1677, 1622 cm"¹; ,X.-_m = 239 mu (ε » 15.6OO), f*j^ - -103° (c « 0,85 in Dioxan). Das' Produkt zeigt progestative Aktivität.

Beispiel 4- : 17a-Hexa-1' ,j'-diinyl-androst-^-en^ß,-17ß-diol · .

-15- 0 0 981 9/1798 _

• ·■■-.·■ ' . bad

• HO

0,5 S wasserfreie p-Toluolsulfonsäure v/erden in 50 ml Toluol innerhalb von 5 Minuten unter Rühren zu einer Lösung von 4,56 g ^/l7a-Butadiinyl-Tandrost-5-en-5ß,17ß-diol und 24 ml Li-

wasserfreiem/ _o

hydropyran in 80 ml/'Tet;rahydrofuran bei 10 C zugesetzt und die Mischung wird im Dunkeln bei Zimmertemperatur 2 Tage stehengelassen, worauf sie in 200 ml einer gesättigten wässerigen Lösung von Kaliumbicarbonat in Wasser gegossen wird. Das Ste- ^-roidprodukt wird mit Äther extrahiert und aus v/äs serigem LCethanol, das eine Spur Pyridin enthält, umkristallisiert. Man erhält 3ß,17ß-bis-(Tetrahydro-2'-pyranyloxy)-17a-butadiinyl-' androst-5-en, das zur Verwendung für den nächsten 'Verfahrensschritt genügend rein war. P. --68 - 73°C, V*j®}% = 5560, 224-5, 2075 cm"¹.

140 ml flüssiges Ammoniak, das 1,0 g Natrium und eine Spur Ferrinitrat enthält, werden unter Rückflußkühlung so lange gerührt, bis die blaue Farbe verschwindet und dann auf -60⁰C abgekühlt. Man gibt 4,0 g 3ß,i7ß-bis-(Tetrahydro-2'-pyranyloxy)-17a-butadiinyl-androst-5-en in 60 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran innerhalb von 10 Minuten zu und rührt die Mischung weitere 30 Minuten. 8,0 g Äthyljodid werden innerhalb von 10 "Minuten in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zugesetzt und die «üschung wird weitere 4 Stunden gerührt, während man sie auf RückfluB-temperatur erwärmen läßt,und gießt dann'auf"Eis. Das Steroid-

-14- 009819/179· ·

^g₀, 1000 ΙΟ*·

produkt wird durch Extraktion mit Äther abgetrennt, in Äthanol gelöst und mit 0,25 g konz. Salzsäure unter mäßigem Erhitzen behandelt. Man setzt Wasser zu, bis Kristallisation einsetzt, und nach dem Abkühlen wird das Steroidprodukt abgetrennt und aus wasserigem.Äthanol umkristallisiert, wobei man 17a-Hexa-1^J _r3^l-diinyl-.androst-5-en-3ß,17ß-diol, F. = 144 - 145°C,

- -159° (c « 0,6' in Diöxan) erhält. Bas 6-Methylderivat kann, in der gleichen Weise hergestellt werden.

B e i s pi e 1 5 : 17a-Penta-1',3·-diinyl-17ß-methoxy-6amethyl-19-norändiOSt-4-en-3-on

'.■ - ' oca,

■ ■■.■- . · H,C

"-. 75--'3Sl flüssiges-Ammoniak, das 0,46 g Natrium und eine Spur Fierrini-brat enthält, werden unter Rückfluß gerührt, bis die blaue Farbe verschwindet, und dann auf -6O⁰C gekühlt. 1,75 g 17ö-Butadiinyl-3-methpxy-6-methyl-19-noΓandrosta-3,5-dien-17ß-ol (britische !Patentschrift-Nr. 961,502) werden in 25 ml wasserfreiem Sötrahydrofuran während 10 Minuten zugesetzt und die Mischung wird weitere 30 Minuten gerührt. Man gibt 3yO g Hethyljodid in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran innerhalb von 10 2£inuten zu und rührt die Mischung weitere 2 Stunden, während man auf Rückfluß-bemperatur erwärmen läßt, und gießt dann auf Eis.

:.'%-'-. -¹⁵ - 009519/179·

■'■ '■:.. BAD ORIGINAL

-ffc-

Das Steroidprodukt 17a-Penta-1■,3'-diinyl-3,17ß-dimethoxy-6-methyl-i9-norandrosta-3,5-dien, \_mnv = 247 ψ* (ε = 19·265),

max /

_Ν4 _β 2240, 1653 und 1624 cm 'wird durch Extraktion mit max

Äther abgetrennt, in 100 ml Methanol gelöst, bei 60⁰O 15 Minuten lang mit 50 ml Jn-Salzsäure behandelt und durch Verdünnen mit Wasser und Extraktion mit Äther gewonnen. Durch Umkristallisation aus wässerigem Methanol erhält man 17a-Penta-1■,3^l-diinyl-17ß-methoxy-6a-methyl-19-norandrost-4-en-3-on,

l_max - 240 mu (ε -.15.310), vjjj^ = 2278, 1682, 1620 cm"¹.

B e i s" ρ i e 1 6 : 17a-Penta-1' ,3'-diinyl-3-methoxy-östra-1,3,5(10)-trien-17ß-ol *

7,5 ml 2,3-Dihydropyran und 0,06 ml Phosphorylchlorid werden zu 3,0 g 17a-Butadiinyl-3-methoxy-östra-1,3,5(10)-trien-17-ß-ol in 150 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zugegeben. Man läßt die Mischung bei Zimmertemperatur 2 1/2 Stunden stehen und gießt sie dann in eine wässerige Lösung von Uatriumbicarbonat. Das Steroidprodukt wird mit Äther extrahiert, durch Eindampfen des Lösungsmittals unter vermindertem Druck gewonnen, in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst und zu Natriumamid, das aus 0,23 g Natrium in 200 ml flüssigem Ammoniak bei -60⁰C hergestellt worden war, zugesetzt. Die Mischung wird 15 Minuten gerührt, mit 2,5 ml Kethyl^odid in 20 ml Tetrahydrofuran behandelt,

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°^_fNAL

-.ff-

weitere 2 Stunden gerührt und auf Eis gegossen. Das Steroidprodukt wird mit Ä'ther extrahiert, durch Eindampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck gewonnen und aus Methanol, das einen Tropfen Pyridin enthält, gereinigt. Man erhält 3-Hethoxy-1?a-penta-1' , 3'-diinyl-17ß-tetrahydropyranyloxyöstra-1,3,5(1O)-trien. ·

Dieses Produkt wird in 15O ml Methanol gelöst, mit einem (Tropfen konzentrierter Salzsäure versetzt, worauf man die Lö- ' sung 5 Minuten kocht und in Wasser gießt. Das Steroidprodukt wird durch Extraktion mit Äther abgetrennt und durch Chromatographieren über eine Aluminiumoxydsäule und Eluieren mit Toluol sowie Umkristallisation gereinigt. Man erhält 17a-Penta-1',3'-diinyl-3-methoxy-östra-1,5,5(10)-trien-17ß-ol, 3\. = 131,5⁰C, £"o-J^ - -50° C.C-- 1,0 in Diöxan), A

287 mu Ce = 1940), Y .1609, 1592 cm"¹.

_max "¹

279 mu (e = 2030),

1253, 1043 cm

3607, 2240,

Be i s ρ i, e 1 7 : 4-Methyl-17ß-methoxy-17a~pentä-1', 3'-

100 ml flüssiges Ammoniak, das 0,5 S Natrium und eine Spur, Perrinitrat enthält, werden gerührt, "bis. die blaue. Farbe verschwindet, und dann auf -60⁰C gekühlt. Innerhalb von 10 Minuten

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original

._fg. 156813/.

gibt man 2,65 g. 17a-Butadiinyl-4-methyl-östra-1,3,5(iO)-trien-17ß-ol in 40 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zu. Die luischung wird weitere 30 Minuten gerührt. Man gibt 1,4 ml Methyljodid in 6 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran innerhalb von 10 Minuten zu und rührt die Mischung weitere 2 Stunden, v/orauf man sie auf Eis gießt.· Bas Steroidprodukt wird mit Äther extrahiert, die ätherische Lösung bei vermindertem Druck eingedampft, und der Rückstand durch Chromatographieren über Aluminiumoxyd, JSIuieren mit Toluol und Umkristallisation aus Methanol gereinigt. Man erhält 4-Methyl-17ß-methoxy-17a-penta-1' ,^'-diinylöstra-i ,3,5(1O)-trien, A^ = 241 mu (ε « 375), 255 QU (ε « 366), A_inf - 262 mu (ε = 271), 269 mu (ε - 186); v™l* =2255

cm"¹, V^CS2 '. 777, 737 cm"\
» max "" :^Λ

Beispiel 8: 17ß-Hydroxy-4-methyl-17a-penta-1',3'-diinyl-östra-1,3,5(10)-trien

OH
OSC-O=O-CH,

0,5 g wasserfreie Toluol-p-sulfonsäure werden in 50 ml loluol innsrlial'b von 5 Minuten unter Rühren au einer Lösung von 4,35 S 17a-Butadiinyl-4-methyl-östra-1,3,5(iO)-trien-17ß-ol und 24 ml Dihydropyran in 80 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran

wird/

bei 10 C zugesetzt und die Mischung/im Dunkeln bei Zimmertemperatur 2 Tage stehengelassen, worauf man das Gemisch in 200 ml

-18-

009819/17«·

einer gesättigten v/ässerigen Lösung von Kaliumbicarbonat eingießt. Das Steroidprodukt wird mit Äther extrahiert und aus · eine Spur Pyridin enthaltendem Methanol.umkristallisiert, wobei man 17ß-(Tetrahydro-2'-pyranyloxy)-17a-butadiinyl-4~methylöstra-1,3,5(10)-trien erhält.

. 140 ml flüssiges Ammoniak, das 1,0 g Natrium und eine Spur JPerrinitrat enthält, werden gerührt, bis die blaue Farbe verschwunden ist, und dann auf -6O⁰C gekühlt. Innerhalb von 10 Minuten gibt man 3,7g 17B-(Tetrahydro-2'-pyranyloxy)-17a-butadiinyl-4-methyl-östra-1,3,5(10)-trien in 60 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zu und rührt die Mischung weitere 30 Minuten. Dann gibt man innerhalb von 10 Minuten 3,2 ml Methyljodid in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zu und rührt die Mischung weitere 2 Stunden, worauf sie auf Eis gegossen wird. Das Steroidprodukt wird durch Extraktion mit Äther abgetrennt, in Methanol gelöst und unter mäßigem Erhitzen mit 0,25 g konz. Salzsäure behandelt. Man setzt Wasser bis zum Beginn der Kristallisation zu, trennt nach Abkühlen das Steroidprodukt ab und kristallisiert aus Methanol um. Man erhält 17-3-Hydroxy-4-methyl-17a-penta-1' ^'-diinyl-östra-i ,3,5(10)-trien, P. =

(c « 1,19 in Dioxan).

B e i s ρ i β 1 9 I 17ß-Methoxy-17a-penta-1',3'-diinyl östra-1,3»

-—CsG-GSC-GE,

- 49 - 0 0 9 819/1798

200 ml flüssiges Ammoniak, das 0,32 g Natrium und eine Spur Ferrinitrat enthält, werden gerührt, bis die blaue Farbe verschwindet, und dann auf -60⁰C gekühlt. Man setzt 4,2 g 17a-Butadiinyl-östra-1,3,5(10)-trien-17ß-ol in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran innerhalb von 10 Minuten zu und rührt die Mischung weitere 10 Minuten. Dann gibt man innerhalb von 10 Minuten 4,5 g Methyljodid in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zu und rührt die Mischung weitere 2 Stunden, worauf man sie auf Eis gießt. Das Steroidprodukt wird mit Äther extrahiert, die ätherische Lösung unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand durch Chromatograph!eren über Aluminiumoxyd, Eluieren mit·Toluol und Umkristallisation aus Methanol gereinigt. Man erhält 17ß-Methoxy-17a-penta-1',3'-diinyl-

n tr ου ,

östra-1,3,5(1O)-trien, ?. ^gS = 242 ψχ (ε =-428), 256,5 mu

max / . /

(ε ·= 507), 274 mu (ε * 498); \

» 2250 cm"¹.

Beispiel 10: östra-1,3,5(1O)-trien

17ß-Kydroxy-17a-penta-1', 3 ·-diinyl-

, η OH-

_ C=C-C=C-CH,

7j5 nil 2,5-Dih.yö.vopy?&n. \ιηά, 0,06 ml Phosphorylchloria,werden zu 2,73 g 17a-3utadiinyl-17ß-hydroxy-östra-1,3,5(iO)-trien in 150 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zugesetzt. Man läßt die Mischung bei Zimmertemperatur 2 1/2 Stunden stehen und gießt dann in eine wässerige Lösung von Natriumbicarbonat. Das Ste-

-20 -

"t 09819/179

156813A

roidprodukt wird mit Äther extrahiert, durch Eindampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck abgetrennt, in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst und zu Uatriumamid gegeben, das aus 0,23 g Natrium in 200 ml flüssigem Ammoniak bei -6Q⁰C hergestellt"worden ist. Die Mischung wird 15 Minuten gerührt, mit 2,5 al Methyljodid in 20 ml Tetrahydrofuran behandelt, weitere 2 Stunden gerührt und auf Eis gegossen. Bas Steroidprodukt wird mit Äther extrahiert, durch Eindampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck gewonnen und in 15O ml Methanol gelöst. Man setzt einen Tropfen konz. Salzsäure zu, kocht die Lösung 5 Minuten und gießt in Wasser. Das Steroidprodukt wird durch Extraktion mit Äther abgetrennt und durch Chromatographieren über eine Aluminiumoxydsäule, Eluieren mit Toluol und Umkristallisation aus wässerigem Methanol gereinigt.-Man erhält 17ß-Hydroxy-17a-penta-1·,3'-diinyl-östra-1,3,5(1O)-trien; Ά

266,5 mu (ε = 452), *274 mu (ε = 435),

= 3605, 2240 cnT¹;

¹579v1358, 1292, 1051, 1020, 739 cm"¹.

Beispiel 11: 3,17ß-Dimethoxy-17a-(liexa-1' ,3'-diinyl·)-östra-1,3,5(iO)-trien ·

aSP

CH,0

1,24' g 3,17ß-Dimethoxy-1 ya-butadiinyl-östra-i.,3,5(10) -trien (hergestellt wie in Beispiel 2 angegeben) in 25 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran werden zu Natriumamid (aus 0,25 S Natrium und

-21-

009819/170»

-XSL-

einer Spur Ferrinitrat hergestellt) in flüssigem Ammoniak bei -60⁰O gegeben. Die Mischung v;ird 15 Minuten gerührt, mit 1,25 S

Äthyljodid in 5 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran behandelt, 2 1/2 Stunden bei -60⁰C gerührt, auf Rückflußtemperatur während einer weiteren halben Stunde erwärmen gelassen und auf Eis gegossen. Das Steroidprodukt wird durch Extraktion mit Äther und Reinigung durch Chromatographieren über Aluminiumoxyd, Eluieren mit Toluol und Umkristallisation aus Methanol isoliert. Man erhält 3,17ß-Dimethoxy-17cx-(hexa-1' ,3'-diinyl)-östra-1,3,5(1O)-trien als Nadeln, Kernmagnetische Resonanz 6,23 f ), 6,60 c (3-OCH₅), 9,136 * (13 CH₅); λ

278 mu (ε = 2045), λ°^5^0Η . 28? mu (ε =1925); v^4 - 2242, 1609, 1498 cm"¹; yj^j| ^{β 1}°9^{8 cm}~¹» ^ρ· " 80>5°0, £^ψ » -53°

(c m 0,22 in Dipxan).

Beispiel 12: 17<x-(n-Hepta-1' ,3¹-östra-1,3,5(i05-trien-17ß-ol

OH
E,C

32 ml 2,3-D^iiLydropyran und 0,25 ml Phosphorylchlorid werden au einer Lösung von 12,8 g 17a-Butaaiinyl-3-methoxy-östra-v 1,3,5(iO)-trien-17ß-ol (C. Burgess, D. Burn, P. Feather, M. Howarth und V. Petrow, Tetrahedron, 1965» 21, S. 1197) in 640 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gegeben. Die Mischung wird bei Zimmertemperatur Z 1/2 Stunden gerührt.und dann in eine Lösung von

-22- 009819/1798

7 s iiatriumbicarbönat in Wasser' gegossen. Das Steroidprodukt wird durch Extraktion mit Äther isoliert und das erhaltene amorphe '^yl7a-Butadiinyl-3-methoxy~17ß-(tetrahydro-2' -pyranyloxy östra-1,3,5(iO)-trien wird für die nächste Stufe verwendet.

8 g der vorstehend genannten Verbindung werden in 80 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zu Natriumamid (aus 0,35 S Hatriuc und einer Spur Ferrinitrat) in 150 ml flüssigem Ammoniak' bei -60⁰C gegeben. Die Mischung wird 15 Minuten gerührt, mit 14 g n-Propyljodid in 25 nil wasserfreiem Tetrahydrofuran behandelt, weitere 4· Stunden bei -60⁰C gerührt, auf Rückflußteniperatur innerhalb weiterer 30 Minuten erwärmen gelassen und dann auf Eis gegossen. Das Steroidprodukt wird durch Extraktion mit Äther isoliert und· in 200 ml Äthanol mit 0,2 ml konz. Salzsäure behandelte Das Gemisch wird kurz auf dem Wasserbad erhitzt,, mit Wasser versetzt und das Steroidprodukt wird mit Äther extrahiert Durch Reinigung mittels Dünnschichtchromatοgraphie über Silicagel, Eluieren mit Toluol/Äthylacetat und durch Umkristallisation aus Hexan erhält man 17a-(n-Hepta-1',3^l-diinyl)-3-methoxyöstra-1_r3,5CiO)-trien-17ß-ol, F. « 65,5⁰C, /~a_7_D= -48,5° (c = Ö,67 in Dioxan)j Ä^Ä°^H = 220 su (ε = 8700), 279 ?u (ε =1980). 287j>u (ε > 1890); Λ^5°^Η - 259 mu (ε = 587); \ξ^ = 3610,

2240, 1610,. 1497 cm"¹; V$?S = 1256, 1044 cm"¹

B β i: e ρ i el. " 13; 17a-(Hexa-1', 3' -diinyl)-3-methoxy-östra-1,3V5(10>-trien-173-ol .*

009819/1791

8 g 17a-Buüaaiinyl-3-Eiethoxy-17ß-C"feetraliydro-2^l-pyranyloxy)-östra-1,3,5(10)-trien, hergestellt wie im. vorhergehenden Beispiel "beschrieben, werden in 65 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zu Natriumami'd (aus 0,35 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat) in 175 ml flüssigem Ammoniak bei -6O⁰C gegeben. Die Mischung wird 50 Minuten gerührt, mit 2,75 S Ithylj'odid in 15 2il wasserfreiem Tetrahydrofuran behandelt, v/eitere 2 Stunden bei -60°C gerührt, auf Rückflußtemperatur innerhalb einer weiteren Stunde erwärmen gelassen und auf Eis gegossen. Das Steroid-

/isoliert einer/ produkt wird durch Extraktion mit Äther/und/kurzen Behandlung _v

in 1 1 siedendem Methanol mit 5 nl 4n-Salzsäure unterworfen.Man fügt 25O ml V/asser zu und filtriert nach dem Abkühlen eine Fällung ab, die verworfen wird. Aus dem Filtrat'wird das Methanol unter vermindertem Druck entfernt und das Steroidprodukt wird mit Äther isoliert. Nach Reinigung mittelsDunnschichtchromatographie über Silicagel, das mit Silbernitrat behandelt worden ist·, El'uieren mit Toluol/Äthylacetat und Umkristallisation aus Hexan erhält man 17a-(Eexa-1', 3'-diinyl)-3-methoxy-östra-1,3,5(1Q)-ol, F. - 66 - 69⁰O, /"a_7^° - -50° (c - 1,32 in Di-

oxan); λ2^5^OH = 278 mu (ε » 207O)₅ 7 ^5°⁹ = 287 ψχ (e =^ 1960); / 9^5^OH - 219 mu (e = 10.000); λ 9g^5°^H = 258 ^u (e = 634); V^. » 3600, 2240, 1609, 1497 cm"¹; V^⁰J _{β 12}56, 1238, 1042 cm"¹.

009819/179$

Be i.spi el 14: 17a-(Penta-1',3'-diinyl)-androst-5-en-3ß,17ß-diol .

" : OH

,c ι .

3| J- OSO-O=O-GH,

HO .

4,0 g 3ß,17B-Ms-(Tetrahydro-2'-PyPaHjIoXy)-I7a-butadiinyl-androst-5-en (hergestellt wie in Beispiel 4·) werden."in 60 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zu Natriumamid (aus 1,0 g ITatrium und einer Spur Ferrinitrat) in 15Ο ml flüssigem Ammoniak unter Eühren bei -60⁰C zugesetzt. Die Mischung wird · 30 Minuten gerührt, mit 7>5 S Methyljodi'd in 20 ml wasserfreiem (Detrahydrofuran versetzt, worauf man das Rühren weitere 2 Stunden "bei -60⁰C und weitere 30 Minuten unter Erwärmen auf Rückflußtemperatur fortsetzt. Die Mischung· wird auf Eis gegossen · und das Steroidprodukt, das durch Extraktion mit Äther isoliert wird, wird in 100 ml Äthanol mit 0,25 ml konz. Salzsäure unter mäßigem Erhitzen behandelt. Man setzt Wasser zu und isoliert das Steroidprodukt durch Extraktion mit Äther und ümkristallisation aus Benzol und wässerigem Methanol, wobei man 17a-(Penta-1¹,3'-diinyl)-androst-5-en-3ß,17ß-diol als farblose Plättchen, P. - .236⁰C, £*J^ = -167° (c » 0,90 in Dioxan);

^λΜ⁵°^{Η = 22?} T ^(ε " ³⁵²ί ²^ T¹ ^ " ³³⁸⁾» ²⁵⁴'^{5 mu (ε a} ·

202); r^⁰¹ - 3^90, 2230, 104-5 cm"¹ erhält. ,

-25- 009819/179·

-it

Beispiel. 15: ^ß-Äthoxy-^cc-Chexa-i' ,3'-diinyl)-3-methoxy-östra-1,3»5(iO)-trien

H_xO

4,0 S 17a-Butadiinyl-3-iaethoxy-östra-^/l,3>5(^/l0)-trien-17B-0I werden in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zu Natriumamid (aus 1,0 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat) unter Rühren zu 150 ml flüssigem Ammoniak bei -70⁰C zugesetzt. Die Mischung wird weitere 20 Minuten gerührt, mit 10,Og Äthyl» jodid in 30 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt und das Rühren wird 5 1/2 Stunden fortgesetzt. Die Mischung wird auf Eis gegossen und das Steroidprodukt durch Extraktion mit Äther isoliert. Nach Reinigen durch Chromatographie über Silicagel, Eluieren mit Toluol/Äthylacetat und nach Umkristallisation aus Methanol/Methylendichlorid erhält man 17ß-Äthoxy-17a-(hexa-1',3^l-diinyl)-3-methoxy-östra-1,3,5(10)-trien,. P. = 71,5°C,

in Chloroform).

Beispiel 16: 17ß-Hydroxy-17a-(penta-1',3'-diinyl)-19-norandrost-4—en-3-on '

OH .

- 26 -

009819/1791

und 4,2 ml Äthylenglykol werden zu 200 ml¹ Benzol zugesetzt und eine kleine Volumsmenge des Lösungsmittels wird zur Entfernung von Feuchtigkeitsspuren-- abdestilliert. Man gibt 0,0? g Toluolp-sulfonsäure zu und erhitzt die Mischung unter. Hückflußkühlun^ 4 Stunden unter kontinuierlichem Entfernen des Wassers. Die gekühlte Reaktionsmischung wird mit Äther verdünnt, mit einer Lösung von Kaliumcarbonat in Wasser und dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck wird das Lösungsmittel entfernt. Man erhält ein Gemisch von Δ—und Δ- ^-lya-Butadiinyl-17ß-hydroxy-3-äthylendioxy-19-iiorandrostenen ,das. in 200 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran mit^: 10,0 ml^S-Dihydropyran und 0,08 ml Phosphorylchlorid 2 1/2 Stunden bei Zimmertemperatur behandelt wird. Die entstehende Lösung gibt: man zu wässeriger Natriumbicarbonatlösung. Das Steroidprodukt wird durch Extraktion mit Äther isoliert und das erhaltene amorphe Gemisch der Δ^- und Δ^^'¹ ^-i7cE-Butadiinyl-17ß-(tetrahydro^2'-pyranyloxy)-3-äthylendioxy-19-norandröstene wird in der nächstenVejfahrensstufe eingesetzt. " ■■-... - . .-■-.--

2»85 g der vorstehenden Mischung werden in 75^1 wasserfreiem Tetrahydrofuran zu Natriumamid (aus 0,27 g Natrium und einer Spur Eeyrini-trat:)-.ia 100 ml flüssigem Ammoniak, bei,-öO.^C gegeben. Die'Mischung wird 10 Minuten gerührt, .mit 2,,28 g Eethyljodid in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran behandelt, weitere 2 Stunden bei -60⁰G gerührt«, während einer weiteren Stunde auf Rückflußtemperatur erwärmen gelassen und dann auf Eis gegos-

; /isoliert einer/ sen. Das Steroidprodukt wird durch Extraktion mit Äther/und/Be-

handlung in 150 ml Methanol mit 56 ml Jn-Salzsäure bei .6O⁰C -

-27 - 009819/ 17 9«

fen./
15 LIinuten unterwor/~Die methanolische Lösung wird zu Wasser 'zugesetzt und das Steroidprodukt wird durch Extraktion mit Äther isoliert. Durch Umkristallisation aus Äther erhält man 17ß-Hydroxy-17a-(penta-1' ,3'-diinyl)-19-norandrost-4~en-3-on, P. - 11?,5°Ö, fajf - -9*° (c «1,28 in Dioxan); Λ^°^Η

2$9 W (ε - 16.150);

3609, 2242, 1677, 1622 cm

Beispiel 17: 17ß-Hydroxy-17a-(hexa-1' 19-norandrost-4~en-j5-on

• 2,4-0 g der Mischung der £- und A^^^1O'-17a-Butadiinyl-17ß-(tetrahydro-2'-pyranyloxy)-3-äthylendioxy-19-norandröstene (hergestellt wie in Beispiel 16 angegeben) in 70 ml wasserfreiem letrahydfofuran werden zu Katriumamid (aus 0,23 S Natrium und einer Spur Ferrinitrat) in 100 ml flüssigem Ammoniak bei -60⁰O gegeben. Die Mischung wird 10 Minuten gerührt, mit 3,1 g Äthyl^odid in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran behandelt, während einer weiteren Stunde auf Rückflußtemperatur erwärmen gelassen und dann auf Sis gegossen. Das Steröidprodukt

/isoliert einer/ wird durch Extraktion mit Äther7und/Behandlung in 125 al Methanol mit 4-7 ml 3n-Sal.zsaure bei 60⁰O während 15 Minuten ünter worflen. Die methanolische Lösung wird zu Wasser zugesetzt und das Steroidprodukt wird durch Extraktion mit Äther isoliert. Nach Reinigung durch Dünnschichtchromatographie über Silicagel,

- 28 -

009819/1798

Eluieren mit ioluol/iithylacetat und Umkristallisation aus wässerigem Methanol erhält man 17ß-Hydroxy-17a-Chexa-1' ,3' -diinyl-)-19-norandrost-4-en-3-on, P.= 163°C, £aj^ » -101° (c - 0,6 in Dioxan); Λ^5°^Η..- "^O mu (ε - 17-300); vjjj^ - 3605, 2235, .·■'■ 1679, 1620' cm"¹} v2?5 - 1255, 1048 W"¹. .

B e is pi e 1 18: 17ß-Hydroxy-17a-(n*hepta-1' ,^'-dii .19-norandrost-4~en-3-on

2,35 S der Mischung der Δ^- und
(tetrahydro-2^l-pyranyloxy)-3-äthylendioxy-19-Äorandrostene (hergestellt nach Beispiel 16) in 70 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran werden zu Natriumamid (aus_ 0,23 g ITatrium und einer J-Spur Perrinitrat) in 1QO ml flüssigem Ammoniak bei -6O⁰C züge- setzt. Die Mischung wird 10 Minuten gerührt, mit 3,4 g'n-Rco- ! pyljodid in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran behandelt, wei- ί tere 3 Stunden bei -60⁰O gerührt, während einer Stunde auf Rückflußtemperatur erwärmen gelassen und dann auf Eis gegossen. Das Steroidprpdukt wird durch Extraktion mit .Äther isoliert und in 125 ml Methanol mit 46 ml 3n-Salzsäure '15 Minuten.bei 60⁰O behandelt. Die methanolische Lösung wird zu Wasser zugesetzt und das Steroidprodukt wird durch Extraktion mit iither .

■■ -: ■:"-. "■■■ ^:' .""■-■■■:■■ ■■ *-,- - '-.■' - ..'■ - ■■ ' T ■■ isoliert. K"ach Reinigung durch Dünnschichtchromatographie über Silicagel, Eluieren mit Toluol/Äthylacetat und Umkristallisation

B/TT91 _ö

aus wässerigem Methanol erhält man 17ß-Hydroxy-^/!7oc-(n-hepta 1',3'-diinyl)-19-norandrost-4-en-3-on, P. - 199,5°C, Z"a -95° (c - 1,0 in Dioxan);. >.^5^0H - 240 mu (ε - 17.100);

5698, 1677, 1622 caf¹.

Beispiel 19: 17<*-(Penta-1',3'-diinyl)-17ß-hydroxy androst-4-en-3-on

H ■

Aus einem Gemisch aus 100 ml Benzol, 2,4- ml Äthyl englykol und 2,10 g 17a-Butadiinyl-17ß-hydroxy-androst-4-en-3-on v;ird eine kleine Volumsmenge Lösungsmittel abdestilliert, um Feuchtigkeitsspuren zu entfernen. Es werden 0,04 g Toluol-p-sul£onsäure zugesetz.t und die Mischung wird unter Rückfluß 4 Stunden unter kontinuierlichem Entfernen des Wassers erhitzt. Die gekühlte Reaktionsmischung wird mit Äther verdünnt, mit einer Lösung von- Kaliumcarbonat in Wasser und dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck entfernt, wobei amorphes 3-Äthylendioxy-17a-butadiinyl- ;,17ß-hydroxy-androst-5-en erhalten wird, das in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran mit 5,0 ml 2_t3-Dihydropyran und 0,04 ml; Fnosphorylchlorid 2 1/2 Stunden bei Zimmertemperatur behandelt wird. Die entstehende Lösung wird einer;wässerigen Natriumbicarbonatlösung zugesetzt. Das Steroidprodukt wird durch Extraktion mit Äther isoliert-und das erhaltene amorphe 17a-3utadi-

- 30 - 0098.19/179·

~(tetranydro-2' -pyranyloxy)-3-äthylendioxy-androst-5-en wird bei der nächsten Verfahrensstufe eingesetzt. *

2»78 g der vorstehend genannten Verbindung werden in 75 ml wasserfreiem {Tetrahydrofuran zu Hatriumamid (aus 0,23 g Natrium und einer Sp"ur Perrinitrat) in 100 ml flüssigem Ammoniak bei -60⁰G zugesetzt. Die ,Mischung wird 10 Minuten gerührt, mit 2,0 g Methyljodid in 10 ml wasserfreiem tetrahydrofuran behandelt, weitere 2 Stunden bei -60⁰G gerührt, während einer weiteren Stunde auf Rückflußtemperatur erwärmen gelassen und dann auf Eis gegessen. Das Steroidprodukt wird durch Extraktion mit,Äther isoliert und das erhaltene I7ct-(2>enta-1' ,3^r-diinyl)-17ß-(tetraiiydro-2^l-pyranyloxy)-3-äthylendioxy-androst-5-eo. wird in 150 ml Methanol mit 52,5 ml 3n-Salzsäure bei 60⁰C 15 Minuten lang behandelt» Die methanolische Lösung wird in Wasser gegossen und das Steroidprodulct- wird durch Extraktion mit A'ther isoliert. Nach Beinigung durch Chromatographie über Aluminiumoxyd, EIuieren mit Soluol/Äiäier und ITmkristallisation aus Benzol erhält man. kristallines 1?a-(Penta-1' ,3'-ⁱäiinyl)*-17ß-hydroxy-androst-4-en-3~on> Έ. V 13^»5°0; Γ^ψ > "^5° (c - 1,20 in Dipxan);

* 24-1 mü (ε «14,900)· Sie Kristalle enthalten Kristall-

f - ■

benzol, das durch Erhitzen auf 130⁰C im Hochvakuum entfernt wurde» wobei ein amorphes Produkt anfällt.

Bs i s pi al 2Oi 17a-(Hexa-1' ^'-androst-^en-J-on

~ ⁵¹ * 009819/1798 - .--«

BAD ORIGINAL

2,70 g 17a-Butadiinyl-17ß-(tetrahydro-2^l-pyranyloxy)-5-äthylendioxy-androst-5-ea· (hergestellt wie in Beispiel 19 angegeben) in 75 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran werden zu Natriumamid (aus 0,2*3 g Natrium und einer Spur IPerrinitrat) in 100 ml flüssigem Ammoniak bei .-6O⁰O gegeben. Die Mischung wird 10 Minuten gerührt, mit 4,0 g Jithyl^jodid in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran behandelt, weitere 3 Stunden bei -6O⁰O gerührt, während einer weiteren Stunde auf Rückflußtemperatur erwärmen gelassen und dann, auf Eis gegossen. Das Steroidprodükt wird

/isoliert einer/ " durch Extraktion mit Äther/ und/15 Minuten dauerndenBehandlung in 150 ml Methanol mit 51 ml 3n*-Salzsäure bei 60⁰C unterworfen. Die methanolische Lösung wird in Wasser gegossen und das Steroidprodükt wird durch Extraktion mit Äther isoliert. Nach Reinigung mittels Dünnschichtchromatographie über Silicagel,'EIuieren mit Toluol/Äthylacetat und Umkristallisation aus Aceton/ Hexan erhält man 17a-(Hexa-1' ,3^l-diinyl)-17ß-liydroxy-androst-4-en-3-on, P. * 125⁰O, £"o\J^ « -38° (c - 0,62 in Dioxan);

» 240 mu Ce - 14.200), das Aceton enthält. Nach Ent-. fernen des Acetons im Vakuum bei I30 - 14O⁰C erhält man die Verbindung im amorphen Zustand, /"a_7p « -39° (c « 0,84 in Dioxan.

-52 -

009819/179·

Bei S| i e 1 21: 17a>-CPenta-1 * ,3'-diinyl)-östra-

CsO-OsO-CIL

Eine Mischung aus 10 ml 2,3-Dihydropyran, 2,21 g 17a^<-3utadiinyl-östra-1,3,5(10)-trien-3,17ß-diol, O,03 ml' Ehosphoryl- . Chlorid und 150 ml wasserfreiem TetraJaydrofuran wird bei Zimmertemperatur 2 1/2 Stunden gerührt, und in eine Lösung von 1,5 g ITatriumMcarbonät in Wasser gegossen. Das Steroidprodukt wird durch Extraktion mit Äther isoliert und das erhaltene 17a-Butadiinyl-5_vi7ß-TDis-(tetrahydro-2 · -pyranyloxy)-östra-1,3,5(iO)-trien wird in 40 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zu Katriumamid (aus Oj23 g Natrium und einer Spur Ferrinitrat) in 70 al flüssigem Ammoniak "bei -60⁰O gegeben» Die Mischung wird 15 Minuten gerührt,; mit 2,28 g Methyl^odid in 5 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran behandelt, 3 Stunden bei -60°0 gerührt, inner-*. halb von 30 Minuten auf Rückflußtemperatur erwärmen gelassen und dann auf Eis gegossen. Das Steroidprodukt wird durch Extraktion mit Äther isoliert und in 75 ml Äthanol mit 0,1 ml i " konz. Salzsäure behandelt» Die Mischung wird kurz auf dem Wasserbad erhitzt, mit Wasser versetzt und das Steroidprodukt w|Lrd

mit Ither extrahiert. liach Beinigung durch Ohromatographiereli' über Aluminiumoxyd, Eluieren mit Tö^uol/Äther-Gemischen und mit Wasser und nach Umkristallisation aus Ither/Petroläther erhält man 1?a-(j^ata-i|,3^l-diinyl)-Östra*1,3i5(i0)-trien-3,17ß^

p. . 148 - 158⁰O (Aufschäumen),. A_max'- 281 mu (ε « 1870),

^28? f¹ (^£ " ¹^OO), /~<x_7^° - -48° (c - 0,81 in Lioxan)

B e i s ρ i e 1 22: 17a-(Fenta-1»,3'-diinyl)-3-methoxyöstra-1,5,5(10)-trien-17ß-ol - * ' _s. .·.

OH
CsC-OsC-CH,

3»34 8 17a-Butadiinyl-3-methoxy-östra-1,3,5(10)-trien-17ß-ol in 45 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran werden zu Lithiumamid (aus 0,28 g Lithium und einer Spur Perrinitrat) in 100 ml flüssigem Ammoniak bei -70⁰O gegeben. Sie Mischung wird 4-5 Minuten gerührt, mit 9 6 Methyljodid in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran behandelt, 2' Stunden bei -7O⁰O gerührt, während ei- ■ ner weiteren Stunde auf 'Rückflußtemperatur erwärmen gelassen und auf Bis gegossen. Sas Steroidprodukt wird durch Extraktion mit Äther isoliert. Nach Reinigung mittels Dünnschichtchromatographie an Silicagel, das mit Silbernitrat behandelt worden ist, Eluieren mit Toluol/Äthylacetat und Umkristallisation aus Hexan erhält man 17<x-(Penta-1',3^l-diinyl)-3-methoxy-östra-• ;.1»3»5(10)-trien-17ß-ol, das mit dem Produkt des Beispiels 6 identisch ist J

Claims (14)

1. Verfahren zur Herstellung von heuen 17a-Alka-1·,5'-'-"■".- * *

diinyl-steroiden mit der Partialformel

——O=O-O=OH ■■■",. (I)

worin B eine nicht mehr als 5 Kohlenstoff atome enthaltende .Älkylgruppe bedeutet und JR¹ «-Wasserstoff, Methyl, Äthyl oder '*ietrahydropyranyl "symbolisiert, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Metällderivat des' entsprechenden 17a-Butadiinylsteroids mit der Partialformel ·

OOOH , (II) ·

worin S¹ die oben angegebene Bedeutung hat, unter wasserfreien Bedingungen alkyiiert.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daS man ein Derivat eines 17a~Butadiinylsteroids mit der Par-•*tialformel II, worin daö endständige Atom der Butadiinylkette ^; durch ein Alkalimetall ersetzt worden ist, mit dem entsprechenden Alkylhalogenid in einem wasserfreien Medium umsetzt.

3. Verfahren nach Anspruch 1 j dadurch gekennzeichnet, daß man als wasserfreies Medium eine Mischung aus flüssigem Ammoniak und einem hydroacylgruppenfreien organischen Lösungsmittel verwendet.

4. Verfahren nach Anspruch 3t dadurch gekennzeichnet,

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BAD ORIGINAL

daß man als hydroxylgruppenfreies organisches Lösungsmittel Äther oder Tetrahydrofuran verwendet.

5·" Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man das Alkalimetallderivat des 17«-Butadiinylsteroids durch Zugabe einer Lösung des Steroids in wasserfreiem Tetrahydrofuran zu dem Amid des Alkalimetalls in flüssigem Ammoniak zubereitet.

6, Verfahren nach Anspruch 5i dadurch gekennzeichnet, daß man das Halogenid in einer Menge einsetzt, die dem Amid des Alkalimetalls äquivalent ist oder einen geringen Überschuß darüber darstellt, es dem Gemisch als Lösung in einem wasserfreien Lösungsmittel zusetzt und die Reaktion unter Hühren der Mischung bis zu 24 Stunden bei einer Temperatur zwischen -7O⁰O und der Bückflußtempexatur der Mischung fort-'schreiten läßt. *

7· Verfahren nach Anspruch 5» dadurch gekennzeichnet, daß man als Alkalimetallderivat das Natriumderivat einsetzt.

8. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, · daß man als Halogenid das Jodid verwendet.

9· Verfahren nach Anspruch 5* dadurch gekennzeichnet, daß man als Alkalimetallderivat das Lithiumderivat einsetzt, das Molverhältnis von Lithiumamid zu 17a-Butadiinyl-17ß-hydroxysteroid nicht kleiner als 1:1 wählt, als Alkyljodid Methyi-OOdid oder ÄVfchyljodid anwendet und das entsprechende 17<x-Alka-I¹,3'-diinyl-17ß-hydroxysteroid bildet.

10. Verfahren nach-Anspruch 7» dadurch gekennzeichnet, daß man das Molverhältnis von Xatriumamid zu 17oc-3utadiinyl-1?ß-hydroxysteroid nicht kleiner als 2 : 1 wählt, als Alkyl-

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halogenid Methyl- oder Äthyl Jodid anwendet und das entsprechende 17a-Alka-1',3'-diinyl-17ß-alkoxysteroid direkt als Hauptprodukt bildet.. , ,

11. Verfahren nach Anspruch 7» dadurch gekennzeichnet, daß man aquimolare. Mengen von ITatriumamid und 17a-Butadiinyl-17-3-hydroxysteroid zur Herstellung einer, das 17ä-Alka-1' ,3'-diinyl-17ß-alkoxysteroid, das .17a-Butadiinyl-17ß-alkoxysteroid und unverändertes 17a-Butadiinyl-17ß-hydroxysteroid enthaltenden Mischung verwendet, die durch Chromatograph!eren und/oder fraktionierte Kristallisation getrennt wird.

12. Verfahren nach Anspruch 5> dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung eines Steroids der Partialformel I,. worin R¹ einen niederen Alkyl- oder Tetrahydropyranyirest bedeutet,..das Alkalimetallamid in einem'dreifachen Überschuß anwendet . " ■

13· Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß man das entstehende 17ct-Alka-1', 3' ~diinyl-17ß-tetrahydro-2^l-pyranyloxysteroid durch Hydrolyse in Gegenwart einer Säure in das entsprechende 17a-Alka-1',3'-diinyl-17ß-hydroxysteroid uiiiv/andelt.

14. ■ Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß man das entstehende 17a-Alka-1' ,3^^'-diinyl-iyß-hydroxysteroid durch Behandeln mit Natriumamid und dem entsprechenden AlkylJodid in flüssigem Ammoniak in das entsprechende 17ß-Alk-Oxysteroid überführt.

Wien, am

Dr.SM/GS 21.6,1966.^X\;

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The British Drug Houses Limited

durch:

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