DE1543992A1 - Verfahren zur Herstellung von Equilin - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von EquilinInfo
- Publication number
- DE1543992A1 DE1543992A1 DE19661543992 DE1543992A DE1543992A1 DE 1543992 A1 DE1543992 A1 DE 1543992A1 DE 19661543992 DE19661543992 DE 19661543992 DE 1543992 A DE1543992 A DE 1543992A DE 1543992 A1 DE1543992 A1 DE 1543992A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- dione
- diene
- acid
- equilin
- treatment
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
- A61K31/566—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol having an oxo group in position 17, e.g. estrone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
- A61K31/568—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone
- A61K31/5685—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone having an oxo group in position 17, e.g. androsterone
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J75/00—Processes for the preparation of steroids in general
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
DR. ING. K. AVUKSTIIOFF
UIFUING-Ci. PULS
DR. K.V. PKCUM ANN
HMUNCUKN0
nchweiukhsthas.se a TKLKFON aa οβ si
lA-31 364'
Besohr «ibung zu der Fatentanmeldun
AHRST, MCKENWA ft HARRISON LIMITED
1025 Laurentien Boulevard, Saint Laurent, Quebec, Canada
betreffend
Sie Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Equilin, einem hochwirksamen,
natürlich vorkommenden östrogen und sur Herstellung neuer Zwischenprodukte für dessen
Herstellung. Di· wohlbekannten, wertvollen biologischen Eigenschaften von Equilin maoht man
sich in der Medi«in xunuti·. Di· Zwischenprodukte
sind für dl· Synth··· von Equilin wertvoll.
909886/1708
-2-
und verbessertes Syntheaeverfahren für dieaea
bstro ene Hormon. Bei dem neaan Terfahren wardan
leicht eugäiigliohe Ausgangsatoffa verwendet und
dee Verfahren hat den besonderen Torteil, daß unerwünschte Nebenreaktionen la wesentlichen
nioht auftreten, wodurch dia fiotwendlgkeit für
eine weitgehende Reinigung tob Produkten während des HeratellungBTerfahrena Teniadan und sehr hohe
Auabauten ersielt werden, ao daß daa neue Terfahren
technisch interaaaant iat. Bei dan bekannten Verfahren zur Herstellung dieses öatrogen wirk-Basen
Materials ist die Reinigung aowohl dar Zwischenprodukte, als auch der Endprodukte, s. B.
durch Chromatographie oder andere Reinigungaverfahren,
erforderlich, während bei de« erflndungegenäfien
Synthesererfahren die Motwendlgkeit für
eine solche Reinigung in aehr beträchtlichea MaBe
remieden wird.
von Equllin wird s. B. daa aemwcr zugängliche
la
6-Sehydro~19«nortes-4tosteron. ala Auagangaaaterial ▼erwendet und eine Stufe der Syntheee beateht In einer nlkrobiologieohen Aromatisierung, die eowohl koatapiellg, ala auch eehwer durehftthrbar ist und nur unreine Produkte ergibt. Seher mufl dm· naeh diesem bekannten Terfahren erhaltene Endprodukt
6-Sehydro~19«nortes-4tosteron. ala Auagangaaaterial ▼erwendet und eine Stufe der Syntheee beateht In einer nlkrobiologieohen Aromatisierung, die eowohl koatapiellg, ala auch eehwer durehftthrbar ist und nur unreine Produkte ergibt. Seher mufl dm· naeh diesem bekannten Terfahren erhaltene Endprodukt
909886/1708
- 3 - lA-31
▼or «einer Verwendung einer atthaaaen Reinigung
unterworfen werten. Bei eines anderen Verfahren wird «war ein leichter sugängllohea Auegangematerial
verwandet, jedooh aug nieht nur daa Endprodukt
weitgehend gereinigt werden» aondern afleaen aaoh die Ib den Zwiaehenatufen der Bynthea· erhaltenen
Produkte ebenfalla gereinigt werden. Alle dieee koetapieligen und seltraubenden ReinicungaTerfahren
werden weitgehend Tollatändig dureh dae erfindungegeaHBe SyntheaeTerfahren für
dleeea öetrogen wlrkaaae Homon Teraieden.
Daa orfindungageaäle SyntheaeTerfahren für
•quilin uafalt folgende drei Stufenι
1. Sine baaenkatalyaierte Dekonjugierung einer
•teroiden 4ff6-»Dien~3-on-19~ol-»vorbindung (Ia)
oder einoa ihrer 19-Acylat· (Ib)9 die bei dea Dekonjugleruagaverfahren
hydrolyaiert werden, «u der entapreoheaden 5,7-Dien-3-on-19-ol-verblndung (II).
Diea iat eine neue Terbindung, die leicht iaoliert
UBd anaohlieHend alt einer geeigneten Säure su ier gewttnaohten 4,7-Dien-3-on-19-ol-Terbindung
(III) uagelagert werden kann. Man kann jedooh auoh obige 5,7-Dien-3-on-19-ol-Yerbindung (n)
ohne Iaollerung in die gewunaohte 4t7-Dien-3-on-19-ol-Terbindung
(III) überführen.
909886/1708
- 4 - lA-31
2. Di« Behandlung der obigen 4,7-Dien-3-on-19-olverbindung
(III) alt einem Bleitetraaoylat, sub
Beispiel Bleitetraacetat oder Bleitetrabencoat,
wobei man neue 10-Aoyloxyöatra-4f7-dien-3fΓια ion-rerbindungen (IV) , E. B. lO-Aoetoxyöstra-4,7-dien-3f17-dion
(IT) erhält.
3. Die Überführung einer lO-Aoyloxyöatra-4,7-dien-3,17-dion-Terbindung
(IV)Tduroh Pyrolyse in Equilin. Dieee neue Verfahrenestufe erfolgt >
glatt und ohne Schwierigkeit. Oder die Umwandlung duroh Behandlung mit Säuren oder Basen oder duroh
Photolyse oder duroh katalytisohe Eliminierung ran
Säure ait Lithiumsalsen in Dimethylformamid.
Es ist besonders überraschend und unerwartet,
dafl die isolierte Doppelbindung in Stellung 7-8 unter Verschiebung dieser Bindung aus der konjugierten
6-7-Stellung duroh einfache Behandlung mit einer Base erhalten werden kann und daß die
Dekonjugierung mit mäßig starken Basen, wie
Kaliumhydroxyd, erzielt werden kann und die Doppelbindung in 7-8-Stellung bei den nachfolgenden,
im Verlaufe dieser Synthese durchgeführten, Hesktionen
rolletändig unrerändert bleibt.
Ee ist ferner Überraschend, dafl die aus dem
Reaktionagemisch isolierte, rohe, steroide
909886/1708 -5_
- 5 - lA-31
5,7-Di#n-3-on-19-ol-Yerbindung (II) keine weeentliohe
Verunreinigung ait der entsprechenden 4,6-Dienrerbindung (I) enthält und daß die
5,7-Dien-3-on-19-ol-Terbindung (II) weiter in fast quantitativer Ausbeute duroh Behandlung mit
einer «eigneten Säure in die gewüneohte, rohe, kristalline 4,7-Di*n-3-on-19-ol-verbindung
(III) umgelagert werden kann.
Ferner ist ea Uberrasohend, daß, ausβer
der Stabilität der Doppelbindung in 7-Stellung, die Einführung ungesättigter Bindungen in der
letzten Stufe fast ausschließlich nach Ring A dirigiert werden kann und nioht auch in Ring B
dee Steroids erfolgt.
Andere Vorzüge und unterscheidende Merkmale dee neuen Verfahrene können wie folgt zusammengefaßt
werdent
Sie leichte Zugängliohkeit dea Ausgang8-materials
stellt einen deutlichen Vorteil des erfindungsgemäflen Verfahrens eur Herstellung ron
E^uilin dar. /VIs Auagangsmaterial wird AndrosV-4,6-dlen-3f17-dion-19-ol
(Ia) beyorsugt. Diese Verbindung kann aus Dehydroisoandroateron leicht
nach einer Modifikation des Verfahrens τοη
-6-
909886/1708
BAD ORIGINAL
- 6 - lA-31
Heuelar und Mitarbeite», Experientia,
1962, fid. 18, Seite. 464)- erhalten «erden.
Die Dek on j ^gierung ähnlicher, eteroider
4,6-dien-3-on-Terbindungen wurde zwar bereite
beschrieben, jedooh weiaen die bekannten Dekonjugierungeverfahren
mehrere Nachteile auf. Der größte Mangel iet darin zu erkennen, daß die
gewunechten, dekonjugierten, steroiden 4,7-Dien-3-on-verbindungen
immer mit den eteroiden 4,6~Dien-3-on-verbindungen, die durch Rekonjugierung
entstanden, verunreinigt waren. Die Trennung dieser beiden Verbindungen war schwierig
und mühsam.
Ein besonderer Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrenes liegt darin, daß während der Synthese
weitgehend keine derartige Rekonjugierung erfolgt und daß die aus dem Reaktionsgemiech isolierte,
rohe, kristalline, steroide 4,7-Dien-3-on-19-' ol-verbindung (III) frei von der entsprechenden
4,6-Dien-verbindung ist.
Ein «eiterer Vorteil des erfindungegemäßen
Verfahrens liegt darin, daß man naoh diesem Verfahren eins steroide 4,7-Dien-3-on-19-ol-verbindung
aus der entsprechenden 4,6-Dien-verbin-
909886/1708 _7_
- 7 - lA-31
dung erhalten kann, ohne sunüohat ein internediäres
3-Enolderirat heratellen und isolieren
su eüaBen, wie ea bei den bekannten Verfahren
zur Herstellung diesea öatrogenen Hormone erforderlich
war.
laoh einen bekannten Terfahren Eur Herstellung
Ton Equilin konnte nan das äla Zwisohenprodukt
rcrwendete 3-Enolderirat nur In Form aeinea
19-Aoylata, e. B. von 3,19-Diaoetoxyandroeta-3,5#7-trien-17-on,
herstellen, daa unter sorgfältig gewählten Bedingungen einer Bilden Hydrolyse
19-Aoetoxyandroata-4,7-dian-3 »17-dion, Terunreinigt
alt der iaoneren 4,6-Dien-rerbindung, lieferte.
Manohnal enthielt das Keaktionaprodukt auoh
kleine Mengen Aniroata-4,7-dien-3,17-dion-19-01.
Bin besonderer Nachteil dea obigen Verfahrene beetand darin, daß die 19-Aoetozygruppe der
4,7-Dien-Terbindung nich ohne weitgehende Rekonjugierung
au der entsprechenden 4,6-Dien-Terbindung
hydrolysiert werden konnte, ao daß d&a bekannte Verfahren kein praktisch geeignetes Verfahren
fur die Herstellung von Androata-4,7-dien-3,17-dion-19-ol
war.
909886/1708 _e-
BAD ORIGINAL
- 8 - lA-31
die Verwandung einea Ubereohuaaea baaiaohar
Reagentien und geeigneter Reaktionäreiten, kann
nan naoh dem erfindungagemäßen Verfahren die ale
Zwiaohenprodukte auftretenden 5>7-Dien-3-on-19-ol-verbindungen
(II) und 4,7-Dien-3-on-19-ol-Yerbindungen
(III) weitgehend frei τοη lebenprodukten erhalten. Die 5,7-Dieh-3-on-19-ol-rerbindung
(II) kann aua dem baaiaohen
Reaktionegemiaoh iaoliert werden, indem nan dieaea alt einer eohwaohen Säure, sum Beispiel
Eaaigaäure oder einer baaenhaltigen Säure (basic aoid) leioht anaäuert. Sa wurde gefunden,
das man diese 5f7-Dien-3~on-19-ol-Terbindung
(II) duroh Behandlung mit einer starken Säure in die gewünschte 4,7-Dien-3-on-19-olrerbindung
(III) umlagern kann. Ferner wurde gefunden, daß das basische Reaktionsgemlsoh
direkt duroh Behandlung mit einem Überschuß einer atarken Säure z. B. Chlorwaaaersäure, Sohwefelaäure
oder Methaneulfoneäure in die gewünaohte
4,7-Dien-3-on-19-ol-Terbindung (III) übergeführt
werden kann, ohne vorher die 5(7-Dien~3-on-19-ol-Terbindung
(il) su iaolieren.
Auf diese Weieβ wird die Neutrallsierung der
Base und die Umlagerung der 5,7-Dien-3-on-19-olverbindung
(II) in die 4,7-Dien-3-on-19-ol-
909886/1708 "9~
- 9 - lA-31
▼erbindunf/nit Hilfe einer starken Säure In einer
einsIgen Stufe durchgeführt.
So kann nan anstelle der ζlealloh hydrophilen
4,7-Dien-3-on-19-ol-rerbindung (m) die stärker
organophlle 5,7-Dlen-3-on-19-ol-Yerbindung (II)
durch Extraktion dee sauren, wässrigen Reaktionsgenisohee
alt einen mit Wasser nloht mischbaren organlBohen Lösungsmittel isolieren, wodurch die
Trennung von wasserlösllohen Nebenprodukten und
Spurender als Ausgangsmaterial Terwendeten
4,6-Dien-3-on-19-ol-rerbindung (Ia) und τοη dem
als Lösungsmittel Terwendeten Dimethylsulfoxyd erleichtert wird.
lot Laufe des erfindungsgemäßen Verfahrens
bleibt die 10-Hydroxymethylengruppe für weitere
rteaktionen, die zu ihrer Eliminierung unter
gleichzeitiger Bildung des gewUnsohten Produktes (V) führen,« βuganglich. Sie freie 10-Hydroxymethylgruppe
in der steroiden 4,7-Dien-3-onrerbindung (III) wird glatt in die 10-Aoyloiygru
pe übergeführt, die hierauf leicht unter Bildung des gewünschten Steroids (V) nit einen
aromatischen Ring A, entfernt wird. In Oegensats
zu bekannten Verfahren und als lusätalioher Vorteil des erflndungsgenäfien Verfahrens 1st
keine intermediäre ohenieohe oder nikrobiologlsohe
909886/1708
-IG-BAD ORIGINAL
-10- lA-31
»•neuer läßt nan trfindungagemäfi auf
Androata-4,6-di«n-3,17-dion-19-ol (Ia) oder ain
19-Aoylate (Ib) desselben bei Kaumtemperatür ein·
Suapeneion eineβ Alkalihydroxyds oder einea
niederen Alkalialkoxyde, -hydrideoder -amide in Dimethylsulfoxyd, vorzugsweise kurve Zeit,
einwirken, wobei ein alkaliseheβ Heaktionagemiaoh
entsteht, daa daa entsprechende Enolat enthält. Duroh Behandlung des lejksteren mit einer aohwaohen
Säure s. B. Essig- oder Borsäure, erhält man Androata-5,7-dien-3f17-dion-19-ol (H)9
Entweder daa, wie oben erhaltene, alkalische Heaktionsgemisoh oder das isolierte Androsta-5,7-dien-3,17-di
n-19-ol (II) wird anschließend in einem
QuB mit einem molaren Überschuß einer starken Säure, a. B. Chlorwaaaerstoffsäure, Schwefelsäure
oder Methanaulfonaäure, reraetst, wodurch man
da· gewünscht·, Androata-4,7-di«n-3,17-dion-19-ol
(III) in hoher Reinheit erhält.
Let«tere Terbindung wird hierauf, rorsugsweiee
bei erhöhter Temperatur, kuri· Zeit mit einen molaren Überschuß ein·· Bleitetraaoylats a. B.
Ton Bleitetraaoetat, in einem nicht polaren
Ltteungaaittel behandelt· lach Entfernung der Βΐ·1-
90 9886/1708 ~1X~
- 11 - lA-31 364
aalte kann die gewünscht· lO-Aoyloxyüetra-4,7-dien-3,17-dion-verbindung
(IV) β.Β. lO-Aoetoxyöetra-4,7-dien-3,17-dion
(IT), durch Abdampfen dee Löaunge-■ittels
Isoliert und durch Kristallisation gereinigt «erden. Ee ißt Jedoch nicht wesentlich, dieses
Produkt BU isolieren, da auch das rohe Produkt in der anschließenden Synthesestufe verwendet werden
kann.
Bein Tergleioh der Struktur von Equilin mit der
Struktur seiner Vorläufer, nämlich der 10-Acyloxyöetra-4,7-dien-3t17-dion-Terbindungen
(IV) erkennt man, daß ersterea einen viel größeren Grad von Konjugation Bsigt und daher thermodynamisch viel stabiler
ist, als die BuletBt genannten Verbindungen. Aus diese» Grund werden die lO-Aoyloxyöetra^^-dien-3t17-dion-Yerbindungen
leioht in lquilin umgewandelt, wobei die Elialnierung der betreffenden Carbonsäure
aus dem Ausgangematerial (IY) eynergetisch mit der
Aromatisierung eu Equilin erfolgt. So ergibt nicht nur eine verhältnismäßig milde Aktivierung,
B. B. eine kur«e Behandlung mit wäsariger Base,
die zu Bild für die Hydrolyse eines einfachen Esters wäre, sondern auch andere sehr verschiedene Aktivierungsverfahren
der 10-AoyloxyöβtΓa-4,7-dien-3,17-dion-▼erbindun^en
1quilin. So erhält man in der letsten
Synthesestufe Equilin aus einer 10-Acyloxyös ra-4,7-dien-3,17_dion-Terbindung
durch Pyrolyse, Photolyee
909886/1708
-12-
BAD ORIGINAL
- 12 - lA-31
Katalyse Bit Liti iumsalsen oder duroh Behandlung
mit etarken Säuren oder Basen, Fe ist wahrlich
überraschend, dafl sogar bei der Aktivierung durch Pyrolyse die isolierte Doppelbindung in
7-8-Stellung weitgehend nicht angegriffen wird und in ihrer Stellung bleibt.
Die Aktivierung duroh Pyrolyse wird erfindungsgemäfi
bevorzugt. Diese kann gegebenenfalls in Gegenwart inerter Verdünnungsmittel, wie
Äthylenglykol, Chinolin oder eines Mineralöls,
("UuJoI") durchgeführt werden. Vorsugsweise
wird die 10-Acetoxyöetra-4,7-dien-3,17-dionverbindung
(IV) pyrolytisch bei einer Temperatur von etwa 200 bis etwa 600°0 unter vermindertem
Druck destilliert, wobei man weitgehend reines L(iuilin (V) erhält.
Die Aktivierung durch Photolyse wird vorzugsweise in Gegtnwart von UV-Strahlung, vorzugsweise
im Bereich von 220 bis 300 »zu, durchgeführt.
Die durch Aktivierung mit Lithiumsalsen katalysierte
Eliminierung kann s. B. duroh rUokfließendes
biedenlaeeen einer 10-Aoyloxyöstra-4,7-dien-3,17-dion-verbindung
(IV) z. B. von
909886/1708
-13-
- 13 - lA-31
10-Aoetoxyöotra-4f7-dien-3t17-dion in etwa
10 Volumteilen, Dimethylformamid, due etwa einen Gew.-Teil eines Lithiumsalzes, wie
Lithiumohlorid, enthält, durchgeführt werden.
Die Aktivierung mittels starken Säuren oder Basen zur Durchführung der Ar ,matisierung
erfolgt vorzugsweise, indem man eine 10-Acyloxyöstra-4,7-dien-3t17-dion-verbindung,
z. B. lO-Acetoxyöetra^^-dien-^^-dion, in Lösung
in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, mit einer wässrigen Mineralsäure, z. B.
50 folger wässriger Schwefelsäure oder durch Behandlung mit der Lösung eines Alkalyhydroxyde,
z. B* vom Kaliumhydroxyd, in einem niederen
Alkenol behandelt. Bei dieses Verfahren kann jedoch die Entstehung von Nebenprodukten nioht
verhütet .erden.
Diese Reaktionen können wie folgt dargestellt werdent
- 14 -
90988 6/1708 BAD ORIGINAL
-H-
RO
lA-31 364
1. Bas·
2. tchwache Säur·
IütH»H
IbiR-Acyl
IbiR-Acyl
AcylO
D»a«lbe Reaktiona folge kann auch durchgeführt
werden, wenn man τοπ Androeta-4,6-dien-3-on-17,19-diol
oder einer 17-AcFloxyandroβta-4,6-diβn-3-on-19-ol-Terblndung
ausgeht, wobei man Dihydroequilln oder
ein 17-Aoylat desselben erhält. Die Aoylate können
leicht au Dihydroequilin hydrolysiert werden
und diese· liefert bei der Oxydation nach Oppenauer Squilln (T).
Sie Erfindung wird anhand nachstehender Beispiel· näher erläutert ι
909886/1708
- 15 -
- 15 - lA-31
40,Og Androeta-4,6-dien-3t17-dion-19-ol (Ia)
oder dieselbe iv'.enge dee entsprechenden 19-Acetate
(Ib) oder 19-Propionate (Ib) wurden in 40 ml
Dimeth/lsulfoxyd gelöst und in einen Guß in eine
Torher hergestellte Suspension τοη 120 g tJatriun-Methoxyd
in 40 al Diaethylsulfoxyd gegossen, Nach
kursea Rühren unter Stickstoff wurde das Gemisch in einea Gufi in 4000 al einer eiskalten, wässrigen
2n-Chlirwaseeretoffeäurelöeung gegossen.
Aus den Reaktionsgemische wurde festes
Material abfiltriert und das wässrige Filtrat dreimal nit je 3000 al Athylncetat extrahiert.
Die Extrakte wurden mit einer wäsbrlgen Katriunbicarbonatlusung
neutral gewaschen. Der abfiltrierte, getrocknete feststoff und der durch Eindampfen der
Äthylaoetat-Extrakte unter Yermindertem l^rucJ
erhaltene Feetatoff wurden vereinigt und mit 50 nl
Aoeton digeriert.
Mach Filtration erhielt man Andrjeta-4,7-dien-3,17-dion-19-ol
(III), das :nit etv^as Äthylacetat gewaachen
wurde. P. 219-2330C,/1 Bax 240 n/u,Fl4400
(1 i> in Äthanol). In gleicher Weise, jedoch unter
909886/1708 _i6-
8AD ORIGINAL
- 16 - IA-H
Verwendung einer ito-Schwefeleäurelöeung odtr einer
4n-Methansulfoneäurelö8ung, anstelle der Chlor·
wasserstoffeäurelöBung, erhielt man ebenfalle
Androsta-4 t7-dien-3,17-dion-19-ol (III).
10 g Androat8-4,6-dien-3fl7-dion-19-ol (Ia) wurden
in 100 ml Dimethylsulfoxyd gelösfund auf einmal
15 g gepulvertes Matrium-iiethoxyd hinsugefUgt.
in 500 ml einer eiskalten, wässrigen 2n-Essigsäurelöeung
gegossen. Das wässrige Gemisch wurde einmal
mit 500 ml und 2mal mit je 250 ml Äthylaoetat
extrahiert, die vereinigten Extrakte 4mal mit je 50 ml nasser gewa.sohen und anschließend 10 Min
mit 50 ml einer 4n-Chlorwasserstoffsäurelösung
kräftig geschüttelt. Nach Abtrennen der sauren
einer ^sättigten wässrigen Natriumbioarbonatlösung und
anschließend mit 50 ml Wasser gewaschen. Durch
und anschließend mit einem kleinen 7olum Aceton digeriert wurde. Durch Filtration erhielt man
909886/1708 -H-
ORIGiNAL
- 17 - lA-31
Unter den oben beschriebenen Bedingungen ergaben 19~Aoyloxyendrosta-4,6-dien-3,17-dionverbindungen
a. B. das 19-Aoetat oder das 19-Propionat,
ebenfalls Androeta-4»7-dien-3,17-dion-19-01
(III) unter gleichzeitiger Hydrolyse der 19-Aoylatgruppen im Verlaufe dtr Reaktion.
0,5 g Androsta-4»6-dien-3»17-dion-19-ol (Ia) wurden
in 5 el Dimethylaulfoxyd-gelost und eine vorher
hergestellte Suspension τοη 1,5 g Natrium»Methoxyd
in 5 al Dimeth.ylßulfoxyd in einer Portion zugegeben.
Nach Rühren unter Stiokstoff wurde das Gemieoh
in 50 ml eines Eis-Wassergemisohes gegossen, das
2,5 al £isesslg enthielt. Man ließ das QeBisoh
2 Stunden bei 50C stehen und filtrierte hierauf. Man erhielt so lndrosta-5#7-dien~3,17-dion-19-ol (II)
F. 80 - 1000C (ΛΜχ W ^* 282 B/U· '£ 650° baW·
6600, (1 /S in Äthanol), IR-AbsorptionsmaxiBai
1725, 1745 und 3480 ob""1 fin bohwefelkohlenetoff).
-18-909886/1708
BAD ORIGINAL
- 18 - lA-31
Durch Behandlung einer Lösung d·· wie oben
erhaltenen Androeta-5,7-<lien-3tl7-dion-19-ol (II)
in Äther oder Äthylaoetat alt einer wässrigen
2n~Chlorwa8Ber8toffaäurelöaung oder 2n-SohwefelsäurelÖBung
oder einer 4m-Methaneulfon8äurelueung
während 10 min bei Raumtemperatur erhielt man Androata-4,7-dien-3,17-dion-19-ol (III) das
mit der in den üeiapielen 1 und 2 erhaltenen Verbindung identisch war.
10-AottoxyöBtra-4.7-dien-3.17-dion (IV)
I9O g Androeta-4,7-dien-3,lY-dion-19-ol (III)
wurden fein vermählen, in 60 ml Toluol suspendiert und daa Gemisch sum Sieden erhitzt. Hierauf wurden
3,0 g Bleitetraaeetat unter Stickstoff hinzugefügt. Due Gemisch wurde 3 min unt.r .Rühren sum Sieden
erhitzt. Hierauf wurde auf 500O abgekühlt, 0,1 g
fentfärbungskohle ("Muohar") hlnsugefUgt und welter·
5 min gerührt. Hierauf wurden 3,0 ml Wasser hinsugefügt
um Ubersohüasigea Ble£a>traaoetat su seraetaan,
daa üemiech weitere Xb min gerührt und hierauf faatea
Material abfiltriert.
Bas iiltrat wurde unter rtrmindertem Druck eingedampft,
wobei man ein ül erhielt, dbn beim Behandeln
909886/1708
- 19 -
- 19 - lA-31
■It 5 al Äther kristullisierte. Durch Filtration
und anschließendes V.asohen dte kristallinen
Produkte· ait etwas Xther erhielt man einen ieatstoff,
der au» Äther umkrlatallie!ert wurde,
wobei nan 10-Aoetoxyöatra~4»7-dien-3»17~
dion (IT) F. 170 - 1750C, Λ ma,#239 m,u, ζ 1J840
IQB Λ. /
(1 + in Äthanol) erhielt.
Beispiel 5
Equilin (V)
Beispiel 5
Equilin (V)
lt0 g dee «ie oben erhaltenen 10-Acetoxyöetra-4»7-dien-3tl7-dion
(IV) wurde pyrolytisch bei 25O°C B dtemperatür unter einem Druck τοη
0,5 Torr destilliert. Das Destillat lieferte
nach den Umkristallisieren aus Äthylacetat Equilin (V)F. 233 - 2360C, das mit eintr aul
anderem ege hergestellten Probe identisch war, wie durch DUnnechiohtohrometographie
und durch Vergleich der UV- und IR-Spektren
festgestellt v.urde.
Lquilin (V)
1 g 10-Acetoxyö8tra-4,7-dien-3,17-dion (IV) wurde
909886/1708 -20-
BAD ORIGINAL
- 20- lA-31
bei 240 - 25O0C In Gegenwart τοη 5 ml eines
Mineralöle ("Hujol") in einer Stickstoffatmosphäre
20 min pyrol^siert. Durch Verdünnen mit Hexan und anschließende Filtration und Umkristallisieren
aus Äthylaoetat erhielt man rohes Equilin, das durch Sublimation oder
Chromatographie gereinigt wurde und mit einer auf anderem Wege hergestellten Probe identisch
war.
Ersetzte man bei obiger Reaktion das Mineralöl durch Äthylenglykol oder Chinolin und erwärmte 20 min zum rüokfließenden Sieden, so
erhielt man ebenfalls Equilin, das mit einer auf anderem V.'ege hergestellten Probe identisch
war.
Beispiel 7
Equilin V
Equilin V
1,0 g lO-Acetoxyöetra^fT-dien-iilT-dion (IY)
wurde 5 min unter Stickstoff in 10 ml Dimethylformamid, doe 1,0 g Lithiumohlorid enthielt,
zum xttkflieesenden Sie den erwärmt. Hierauf wurde
unter yermindertem Druck eingeengt und der Rückstand
in Methylenohl'jrid aufgenommen. Die unlöslichen
90 9 886/1708 -21-
8A0
ORIGINAL
- 21 - lA-31
anorganischen Sals· wurden aus dar Lösung
•abfiltriert und das klare Filtrat eingeengt.
(V) Equilin, identisch »it einer auf anderem Wege hergestellten Probe, kristallisierte aus
dem eingeengten Filtrat und wurde wie oben isoliert und gereinigt.
Equilin (V)
Eine Lösung von 1 g 10-rAoetoxyöetra-4,7~dien-3,17-dion
(IV) in 10 ml Tetrahydrofuran wurde bei Raumtemperatur Bit 0,2 ml einer 50 ^igen wässrigen
Sohwefelsäurelösung 6 Stunden stehengelassen.
Duroh Verdünnen alt Wasser, Extraktion mit Methylenchlorid, Chromatographie und Kristallisation
erhielt man Equilin V, das alt einer auf anderem Wege hergestellten Probe identisch war.
beist IeI 9
Equilin (V)
Einer Lösung tob 1 g 10-Aoetoxyöstra-4,7*-dien-3,17-dion
(IV) in 10 ml Methanol wurde 1 ml einer 10 #igen wässrigen Ksliuahydroxydlösung hinzugefügt
und due Oemisoh bei Raumtemperatr 5 «in stehen-
9 0 9 8 8 6/1708 _22_ BAD original
-22- lA-31
gelassen. Durch Verdünnen mit Waaaer, Extraktion mit Methylenohlorid, phromatographie und Umkristallisieren
aua Äthylaoatat erhielt man Iquilin (V)9 das mit einer auf anderem Wege
hergestellten Probe identisch war.
Beispiel 10
Eduilin(Y)
Eduilin(Y)
40 mg lO-Acetoxyöstra^tT-dien-itlT-dion (IV)
wurden in 1 ml Dioxan.gelöst und unter Stickstoff mit UV-Licht, überwiegend der Wellenlänge
256 m/U, 24 Stunden bei Kaumtemperatur bestrahlt. Durch Verdünnen mit Wasser, Extraktion mit
Methylenchlorid, Abdampfen des Lösungsmittels und Chromatographie erhielt man Equilin (V)
dessen Identität mit einer auf anderem Wege hergestellten Probe durch Dünnsohiohtohromatographie
nachgewiesen wurde.
93 JCXII
909886/1708 ÖAD original
Claims (8)
1. Verfahren iur Herstellung von Equilin, dadurch
gekennzeichnet , daß man Androsta-4,6-dlen-3»17-dlon-19-ol
oder ein 19-Aoylat desselben alt einer Base der Gruppe niedere Alkalialkoxyde,
Alkalihydroxyde, Alkalihydride und Alkalienide
behandelt, hiereuf entweder daa Keaktionagemiaoh
■it einer schwachen Säure in Androeta-5,7-dien-3,17-dion-19~ol
überfuhrt und dieses durch Behandlung alt einer starken Säure in Androeta-4,7-dien-3,17-dion-19-ol
umwandelt oder das Reaktionsgeaieoh duroh Behandlung alt einer
atarken Säure in Androstu-4,I-dien-3,17-dion-19-ol
überführt, letstere Verbindung Bit einea rierwertigen
Bleiaoylat in eine lO-Aoyloxyöatra-4,7-dien-3,17-dion-Terbindung
umwandelt und dieae duroh Pyrolyse, Behandlung mit einer Säure oder Base, Photolyee oder Behandlung mit einem Lithiumsal«
in Diaethylformaaid unter Abspaltung der
entsprechenden Carbonsäure und energetischer Aromatieierung in Equilin überführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet , daß man ale Ausgangamaterial Androsta-4,6-dien~3,17-dion-19-ol-acetat
▼erwendet.
909886/ 1708
-2-
BAD ORIGINAL
lA-31
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als schwache Säure Essigsäure und als stark· Säure
Chlorwasserstoff säure verwendet.
4. Verfahren nach Anspruch I1 dadurch
gekennzeichnet , daß man als Bleiacylat
Bleitetraacetat verwendet.
5. Verfahren naoh Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß man die Pyrolyee
in Gegenwart eines inerten Verdünnungsmittels durchfuhrt.
6. Verfahren naoh Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , dalj man die
10-Aoyloxyöetra-4f7-di*n-3,17-dion-Terbindung
durch Katalyse Kit Lithiumchlorid in Dimethylformamid
in ]quilin überführt.
7. Verfahren nach Anspruch 1, dadureh gekennzeichnet , daß man die
10-Acyloxyöstra-4 , 7-dien-3(17-dion-Terbindung
durch Behandlung mit einer wässrigen Sohwef«lasurelösung
in Tetrahydrofuran in Equilin überführt·
8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch g e k β η η -
ζ e i ο h ne t , daß man die 10-Aoyloxyöstra-4,7-dien
909886/ 1 708
3,17-dion-T*rbinduiig durch Behandlung alt
Kaliumhydroxyd in Methanol in Equilin Überführt.
93ZXIX
BAD ORIGINAL 909886/1708
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US440597A US3325519A (en) | 1965-03-17 | 1965-03-17 | Process for the preparation of equilin and intermediates obtained therefrom |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1543992A1 true DE1543992A1 (de) | 1970-02-05 |
| DE1543992B2 DE1543992B2 (de) | 1974-10-03 |
| DE1543992C3 DE1543992C3 (de) | 1975-06-05 |
Family
ID=23749403
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE1543992A Expired DE1543992C3 (de) | 1965-03-17 | 1966-03-17 | Verfahren zur Herstellung von Equilin |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3325519A (de) |
| CH (1) | CH462808A (de) |
| DE (1) | DE1543992C3 (de) |
| GB (1) | GB1114160A (de) |
| IL (1) | IL25337A (de) |
| NL (1) | NL6603491A (de) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3517036A (en) * | 1966-11-15 | 1970-06-23 | Squibb & Sons Inc | Hydroxy,acyloxy and 11-keto-1,3,5(10),7-estratetraenes |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3162655A (en) * | 1963-06-24 | 1964-12-22 | American Home Prod | Synthesis of equilin |
-
1965
- 1965-03-17 US US440597A patent/US3325519A/en not_active Expired - Lifetime
-
1966
- 1966-03-09 IL IL25337A patent/IL25337A/xx unknown
- 1966-03-14 GB GB11133/66A patent/GB1114160A/en not_active Expired
- 1966-03-17 CH CH384366A patent/CH462808A/fr unknown
- 1966-03-17 NL NL6603491A patent/NL6603491A/xx unknown
- 1966-03-17 DE DE1543992A patent/DE1543992C3/de not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE1543992C3 (de) | 1975-06-05 |
| US3325519A (en) | 1967-06-13 |
| IL25337A (en) | 1969-11-30 |
| GB1114160A (en) | 1968-05-15 |
| NL6603491A (de) | 1966-09-19 |
| DE1543992B2 (de) | 1974-10-03 |
| CH462808A (fr) | 1968-09-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE1543992A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Equilin | |
| DE1012299B (de) | Verfahren zur Herstellung eines Pregnan-3-ol-20-on-3-aethers oder -esters | |
| DE1618859C (de) | Verfahren zur Herstellung von 3 keto lObeta methyl llbeta hydroxy Delta hoch 4 steroiden | |
| DE2011559B2 (de) | Verfahren zur herstellung von 9alpha-chlor-11beta-hydroxysteroiden | |
| DE1418857C (de) | Verfahren zur Herstellung von 3beta-Hydroxy-(bzw.-Acyloxy)-9alpha, llbeta-dichlor-lobeta-methyl-Salphasteroiden der Pregnanreihe | |
| DE2609694C3 (de) | 17 a-(3-Hydroxpropyl)-17 ß- hydroxy-7 a-thioalkanoyl-4-androsten- 3-one und Verfahren zu deren Herstellung | |
| DE961536C (de) | Verfahren zur Herstellung von 20-Keto-21-formylsteroiden der Pregnanreihe | |
| AT232657B (de) | Verfahren zur Herstellung von Enolacylaten von 16α-Alkyl-20-ketosteroiden | |
| DE1267219B (de) | Verfahren zur Abtrennung von 17alpha-AEthinyl-19-nor-delta 4-androsten-17beta-ol-3-on | |
| DE2130280A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von in der 2- oder 3-Stellung ein Stickstoffatom aufweisenden Cholestanderivaten | |
| DE1152691B (de) | Verfahren zur Herstellung von ?-20-Ketopregnenderivaten | |
| DE1618859B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 3-Keto-10Beta-methyl-11Beta-hydroxy-Delta4-steroiden | |
| DE3117529A1 (de) | "verfahren zum abbau der c-20-carboxylgruppe in (delta)4- und gegebenenfalls weitere doppelbindungen enthaltenden bnc-verbindungen sowie neue c-21-steroide" | |
| DE1010522B (de) | Verfahren zur Herstellung von in 8(9)-Stellung ungesaettigten 11-Ketonen der Ergosterinreihe | |
| DE1002757B (de) | Verfahren zur Herstellung von 4, 17(20)-Pregnadien-11ª‡, 21-diol-3-on und dessen Acylaten | |
| DD204260A1 (de) | Verfahren zur herstellung von ungesaettigten 11 beta-substituierten 17-ketosteroiden | |
| CH424769A (de) | Verfahren zur Herstellung von 11-Oxo-19-hydroxy-steroiden | |
| DE1148548B (de) | Verfahren zur Herstellung von ?-16-Hydroxyverbindungen der Pregnanreihe | |
| DEU0002373MA (de) | ||
| DE1231698B (de) | Verfahren zur Herstellung von [3-Oxo-20-oxy-1, 4, 17(20)-pregnatrien-16-yliden]-essigsaeurelacton | |
| DE2137557B2 (de) | Verfahren zur herstellung von acyloxy-delta 4-androstenen bzw.-oestrenen | |
| CH380116A (de) | Verfahren zur Herstellung neuer Cyclosteroide | |
| DE1008286B (de) | Verfahren zur Herstellung von in 8(9)-Stellung gesaettigten 11-Oxy- und bzw. oder 11-Ketosteroiden | |
| DE1220415B (de) | Verfahren zur Herstellung von 19-niedrig-Alkylverbindungen der Androstanreihe | |
| DE1178848B (de) | Verfahren zur Herstellung von cyclischen Acetalen der Androstan- bzw. OEstranreihe |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) |