DE1543890C3 - Neue 4'-Dimethyl-epipodophyIlotoxinß-Dglucosidderivate, deren Herstellung und diese enthaltende Heilmittel - Google Patents
Neue 4'-Dimethyl-epipodophyIlotoxinß-Dglucosidderivate, deren Herstellung und diese enthaltende HeilmittelInfo
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Description
(I)
'5
CH3O
OCH,
OH
worin R für den Phenyl-, 2-Furyl oder 2-Thienylrest
steht.
2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung CH3O I OCH3
OH
mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel III R-CHO (III)
worin R die obige Bedeutung hat, in Gegenwart eines sauren Katalysators umsetzt.
3. Heilmittel mit cytostatischer Wirksamkeit enthaltend eine Verbindung der Formel I gemäß
Anspruch 1 sowie übliche Trägerstoffe.
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen der allgemeinen Formel I
OCH,
in welcher R für den Phenyl-, 2-Furyl- oder 2-Thienyl- 50 man 4'-Demethyl-epipodophyllotoxin-j3-D-glucosid der
rest steht. Formel II
Die neuen Verbindungen werden hergestellt, indem
CH2OH H0-^\^0
(H)
CH3O OCH3
mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel III
R-CHO (III)
R-CHO (III)
worin R die obige Bedeutung hat, in Gegenwart eines sauren Katalysators umsetzt. Als Katalysatoren kornmen
beispielsweise Lewissäuren, wie wasserfreies Zinkchlorid, oder ein getrockneter Kationenaustauscher
mit Sulfonsäuregruppen in der H +-Form in Frage.
Besonders vorteilhaft ist es, 4'-Demethyl-epipodophyllotoxin-j3-D-glucosid
direkt in reinem Aldehyd aufzulösen und den Katalysator zuzugeben. Die Reaktion verläuft im allgemeinen bei Zimmertemperatur
oder bei leicht erhöhter Temperatur und ist nach 1 bis 10 Stunden, bei 20°C meist nach 3 bis 6 Stunden,
weitgehend beendet.
Zur Isolierung des Kondensationsproduktes nimmt man das Reaktionsgemisch in einem mit Wasser nicht
mischbaren Lösungsmittel, z. B. Chloroform auf, schüttelt mehrmals zur Entfernung wasserlöslicher Salze und
Nebenprodukte mit Wasser aus, trocknet die organische Phase und dampft im Vakuum ein, wobei die
CH2OAc Hauptmenge des überschüssigen Aldehyds entfernt
wird. Man erhält einen öligen Rückstand, aus dem die letzten Reste des Aldehyds leicht durch Macerieren
bzw. Digerieren des Kondensationsproduktes mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Petroläther, Pentan,
Hexan oder durch Chromatographie an einem neutral reagierenden Adsorptionsmittel, wie z. B. Kieselgel,
entfernt werden. Das Kondensationsprodukt wird hierauf auf an sich bekannte Weise isoliert und gereinigt,
z. B. durch Chromatographie, Umfallen oder Kristallisation.
4'-Demethyl-epipodophyllotoxin-/?-D-glucosid
(Formel II)
(Formel II)
Der für die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I dienende Ausgangsstoff 4'-Demethyl-epipodophyllotoxin-j9-D-glucosid
wird nach einem der folgenden Verfahren hergestellt:
Entweder spaltet man aus Tetra-O-acetyI-4'carbobenzoxy^'-demethyl-epipodophyllotoxin-jS-D-glucosid
(Formel IV)
CH1CO
(IV)
CH3O OCH,
0-C-O-CH2QH5
zuerst die Carbobenzoxygruppe hydrogenolytisch ab
und unterwirft das so erhaltene Tetra-O-acetyl-4'-demethyl-epipodophyllotoxin-jJ-D-glucosid
(Formel V)
CH2OAc
Hydrogenolyse
CH3O
OCH,
in Gegenwart von wasserfreiem Zinkacetat einer Alkoholyse oder man spaltet zuerst die Acetylgruppen
des Tetra-O-acetyl^'-carbobenzoxy^'-demethyl-epipodophyllotoxin-jS-D-glucosids
in Gegenwart von wasserfreiem Zinkacetat oder einem Gemisch von wasserfreiem Zinkacetat-Natriumacetat alkoholisch ab und
entfernt anschließend hydrogenolytisch die Carbobenzoxygruppe.
Die Hydrogenolyse erfolgt nach an und für sich bekannten Methoden. Hierbei wird zweckmäßigerweise
ohne Überdruck und bei 20 bis maximal 4O0C in 45 Gegenwart von Palladium-Katalysatoren, wie z. B.
Palladium auf Kohle oder auf Bariumsulfat, hydriert. Als Lösungsmittel kommen vorzugsweise Alkohole, wie
z. B. Methanol oder Aethanol, unter Zusatz von 0,5 bis 5 Volumenprozent Eisessig und 10 bis 50 Volumenprozen-50
ten Aceton in Frage. Die Katalysatormenge beträgt 1—5 Gewichtsprozent, bezogen auf eingesetzte Sub-(V)
stanz.
Alkoholyse
Es war nicht zu erwarten, daß aus Tetra-O-acetyl-4'-
carbobenzoxy^'-demethyl-epipodophyllotoxin-ß-D-glucosid
bzw. Tetra-O-acetyl^'-demethyl-epipodophyllotoxin-/?-D-glucosid
die Acetylgruppen unter den üblichen basischen und sauren Bedingungen hydrolytisch
abspaltbar sind, um auf diese Weise zum entsprechenden freien Glucosid zu gelangen. Bekanntlich
erleiden Lignanglucoside durch Basen Epimerisierung, während die Einwirkung von Säuren zur
Zersetzung, unter Abspaltung des Zuckerrestes, führen kann.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß sich aus Tetra-O-acetyI-4'-carbobenzoxy-4'-demethyI-epipodophyllotoxin-jS-D-glucosid
bzw. aus Tetra-O-ace-
tyl-4'-dcmethyl-epipodophyllotoxin-/J-D-glueosid die
Acetylreste ohne gleichzeitige Epimcrisierung des Aglykons am C-3-Atom und ohne Abspaltung des
gesamten Zuckerrestes entfernen lassen, indem man diese Verbindungen einer Alkoholyse, vorzugsweise mit
Methanol, in Gegenwart von wasserfreiem Zinkacetat, unterwirft.
Die Methanolyse führt man in wasserfreiem Methanol bei Rückflußtemperatur durch. Die Katalysatormenge
liegt bei ca. 20-50 Gewichtsprozent, bezogen auf eingesetztes Tetra-O-acetyl^'-demethyl-epipodophyllotoxin-ß-D-glucosid.
Die Reaktionszeit liegt zwischen 15 und 30 Stunden. Bei der Methanolyse von Tetra-O-acetyW-demethyl-epipodophyllotoxin-ß-D-glucosid
bildet sich mit Zinkacetat als Katalysator im Verlaufe der Reaktion eine Fällung. Zur Aufarbeitung
wird dieser Niederschlag durch Zusatz von Essigsäure unter leichtem Erwärmen in Lösung gebracht.
Nach Abdampfen der Lösungsmittel wird der Rückstand in einem Chloroform-Butanol-Gemisch gelöst
und die Zinksalze durch Ausschütteln mit Wasser entfernt. Aus der organischen Phase gewinnt man nach
dem Eindampfen das rohe 4'-Demethyl-epipodophyllotoxin-j3-D-glucosid,
das auf an sich bekannte Weise, z. B. durch Chromatographie und/oder Kristallisation, gereinigt
wird.
Wie oben angegeben, kann man bei der Abspaltung der Schutzgruppen aber auch in umgekehrter Reihenfolge
vorgehen, indem man zuerst Tetra-O-acetyl-4'-
carbobenzoxy-^-demethyl-epipodophyllotoxin-ß-D-glucosid
in Gegenwart von wasserfreiem Zinkacetat und gegebenenfalls Zugabe von wasserfreiem Natriumacetat
in Methanol so lange unter Rückfluß kocht, bis die Abspaltung der Acetylgruppen beendet ist, wobei
gleichzeitig teilweise auch die Carbobenzoxygruppe abgespalten wird. Aus dem so entstandenen Gemisch
der Reaktionskomponenten läßt sich das bisher unbekannte 4'-Carbobenzoxy-4'-demethyl-epipodophyllotoxin-/3-D-glucosid
(Formel VI)
HO-
CH2OH
-O
(VI)
CH3O OCH3
0-C-O-CH2C6H5
O
isolieren, das weiter durch Hydrogenolyse der Carbo benzoxygruppe in 4'-Demethyl-epipodophyllotoxin-/3
D-glucosid übergeführt wird.
Tetra-O-acetyl^'-carbobenzoxy^'-demethylepipodophyllotoxin-/?-D-glucosid
(Formel IV)
Der für die Herstellung von 4'-Demethyl-epipodophyllotoxin-^-D-glucosid
dienende Ausgangsstoff Tetra-O-acetyl^'-carbobenzoxy^'-demethyl-epipodo-
phylloioxiiv/j-D-glucosid wird nach einem der folgenden
Verfahren hergestellt:
Entweder kondensiert man 4'-Carbobcn/.oxy-4'-demethyl-epipodophyllotoxin
(Formel VII)
OH
(VII)
CH3O OCH3
C-O-CH2C6H5
0
0
mit a-Acetobromglucose (Formel VIII)
CH2OAc
CH2OAc
AcO
(VIII)
AcO
in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten, organischen Lösungsmittel und in Gegenwart von
Zinkoxyd oder Quecksilberoxyd oder man kondensiert
4'-Carbobenzoxy-4'-demethy!-epipodophyllotoxin
(Formel VII) bzw. 4'-Carbobenzoxy-4'-demethyl-podophyüotoxin (Formel IX)
(Formel VII) bzw. 4'-Carbobenzoxy-4'-demethyl-podophyüotoxin (Formel IX)
OH
40
45
(IX)
CH, O
OCH3
Ο—C-O-CH2QH5
O
Ο—C-O-CH2QH5
O
mit ^Aö-Tetra-O-acetyl-jS-D-glucose (Formel X)
55
AcO
OH
AcO
in Gegenwart von Bortrifluorid-Äthylätherat, in einem - 60 unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen
Lösungsmittel bei einer Temperatur von unter O0C.
Kondensation mit oc-Acetatobromglucose
Die Herstellung des Tetra-O-acetyl^'-carbobenzoxy-4'-demethyl-epipodophyllotoxin-/?-D-gIucosids
stieß wegen der durch die ungünstige Lage der sekundären OH-Gruppe am Ci-Atom bedingten sterischen Hinderung
am Aglykon auf Schwierigkeiten. So war es nicht
möglich, diese Verbindung z. B. unter den Bedingungen
der Koenigs-Knorr-Synthese in Benzol unter Zusatz
von Silbersalzen (wie Ag2Ü oder Ag2COj) oder in
Acetonitril, in Gegenwart von Hg(CN)2. in praktisch verwertbarer Ausbeute aus 4'-Carbobenzoxy-4'-demethyl-epipodophyllotoxin
und a-Acetobromglucose zu gewinnen.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß sich Tetra-O-acetyl-'T-carbobenzoxy-^-demethyl-epipodophyllotoxin-^-D-glucosid
in guter Ausbeute erhalten läßt, wenn man 4'-Carbobenzoxy-4'-demethyl-epipodophyllotoxin
mit a-Acetobromglucose in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen
Lösungsmittel und in Gegenwart von Quecksilber-Iloxyd
oder vprzugsweise Zinkoxyd umsetzt.
Eine vorzugsweise Ausführungsform des Verfahrens besteht darin, daß man 4'-Carbobenzoxy-4'-demethylepipodophyllotoxin
mit a-Acetobromglucose in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Äthylenchlorid oder
vorzugsweise Acetonitril, bei Temperaturen von 20 bis 800C, vorzugsweise zwischen 40 und 70° C, in Gegenwart
von Quecksilber(II)-oxyd oder Zinkoxyd umsetzt. Die von der Temperatur, Konzentration der Ausgangs-
t) stoffe und Korngröße des Metalloxyds abhängige
Reaktionsdauer liegt im Bereich von 0,5 bis 12 Stunden. Um einen möglichst hohen Umsatz von 4'-Carbobenzoxy-4'-demethyl-epipodophyllotoxin
bei der Glucosidierung zu erreichen, wird die a-Acetobromglucose in 2-4fachem molaren Überschuß angewandt. Das
Metalloxyd setzt man in der gleichen molaren Menge wie die a-Acetobromglucose ein. Die Anfangskonzentration
von 4/'-Carbobenzoxy-4'-demethyl-epipodophyllotoxin im Lösungsmittel soll zwischen 5. bis 20
Gewichtsprozent betragen. Die Umsetzung ist unter diesen Bedingungen nach 40 bis 60 Minuten beendet.
Zur Isolierung des Tetra-O-acetyW-carbobenzoxy-4'-demethyl-epipodophyllotoxin-j3-D-glucosids
wird vom überschüssigen Metalloxyd abfiltriert, das Lösungsmittel im Vakuum größtenteils abdestilliert und der
Rückstand zur Entfernung von Quecksilbersalzen mit Natriumbromid-Lösung bzw. von Zinksalzen mit Wasser-Methanol
(9:1) gewaschen. Zur Entfernung des Hauptteils der Zersetzungsprodukte aus der überschüssigen
a-Acetobromglucose wird das Reaktionsgemisch
^1 entweder einer Vorchromatographie unterworfen oder
mit 5 — 30%igem wäßrigem Äthanol bei erhöhter Temperatur ausgezogen. Zur weiteren Reinigung
werden die Spitzenfraktionen der Vorchromatographie einer Nachchromatographie unterworfen bzw. der
äthanolunlösliche Rückstand an Kieselgel chromatographiert.
Die reinen Glucosidfraktionen werden vereinigt und ergeben nach Trocknung im Hochvakuum rohes
Tetra-O-acetyl-4'-carbobenzoxy-4'-demethyl-epipodophyllotoxin-jS-D-glucosid,
das durch nochmalige Chromatographie gereinigt wird.
Kondensation mit
2,3,4,6-Tetra-O-acetyl-jS-D-glucose
2,3,4,6-Tetra-O-acetyl-jS-D-glucose
Es wurde überraschenderweise gefunden, daß die Umsetzung von 2,3,4,6-Tetra-O-acetyl-D-glucose in
. Form ihres reinen ß-Anomeren sowohl mit 4'-Carbobenzoxy-4'-demethyl-podophyllqioxin
als auch mit 4'-Carbobenzoxy-4'-demetnyl-epipodophyl!otoxin, d. h.
unabhängig von der Stereochemie der OH-Gruppe an C-I des Aglykons, in Gegenwart von Bortrifluorid-Äthylätherat
bei einer Temperatur von unter 00C in einem, unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel
zum Telra-O-acetyl-4'-carbobenzoxy-4'-demethyl-epipodophyllotoxin-ß-D-glucosid
in hoher Ausbeute führt, wobei sich das Endprodukt einfach und in großer Reinheit isolieren läßt.
Aufgrund der beschriebenen Reaktion konnte anhand des bisherigen Stands der Technik nicht vorausgesehen
werden, daß als Endprodukt praktisch nur die j5-Glucosidverbindung entsteht. Es war auch nicht zu
erwarten, daß die empfindliche 2,3,4,6-Tetra-O-acetyl-/?-
D-glucose unter den angegebenen Reaktionsbedingungen, besonders in Gegenwart von Bortrifluorid-Äthylätherat,
keine oder nur eine sehr geringe Anomerisie-' rung zum a-Anomeren erleidet.
Ferner war überraschend, daß die Umsetzung von 2,3,4,6-Tetra-O-acetyl-j9-D-glucose in Gegenwart von
Bortrifluorid-Äthylätherat sowohl mit 4'-Carbobenzoxy-4'-demethyl-epipodophyllotoxin
als auch mit 4'-Carbobenzoxy-4'-demethyl-podophyllotoxin zum gleichen Endprodukt, nämlich fast ausschließlich zum
Tetra-O-acetyl-^-carbobenzoxy-^-demethyl-epipodophyllotoxin-j3-D-glucosid,
führt. Das entsprechende Glucosid des 4'-Carbobenzoxy-4'-demethyl-podophyllotoxins
wird nur in Spuren gebildet.
Eine vorzugsweise Ausführungsform des Verfahrens besteht darin, daß man eine Lösung oder Suspension
von 4'-Carbobenzoxy-4'-demethyl-epipodophyllotoxin oder 4'-Carbobenzoxy-4'-demethyl-podophyllotoxin
■ und 2,3,4,6-Tetra-O-acetyl-/?-D-glucose in einem, unter
den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, wie
z. B. Äthylenchlorid, Chloroform oder Methylenchlorid, bei -10 bis -25° C mit Bortrifluorid-Äthylätherat
versetzt. Zur möglichst quantitativen Umsetzung der wertvollen Aglykone werden pro Mol Aglykon 1,5 bis 3
Mol 2,3,4,6-Tetra-O-acetyl-j3-D-glucose und 2 bis 4 Mol
Bortrifluorid-Äthylätherat eingesetzt. Die Anfangskonzentration von 4'-Carbobenzoxy-4'-demethyl-epipodophyllotoxin
bzw. von 4'-Carbobenzoxy-4'-demethyl-podophyllotoxin im Lösungsmittel soll ca. 25 bis 40%
betragen.
Zur Isolierung des *Tetra-O-acetyl-4'-carbobenzoxy-4'-demethyl-epipodophyllotoxin-j9-D-glucosids
wird das Bortrifluorid durch Zusatz einer tertiären organischen Base, vorzugsweise Pyridin, inaktiviert und danach der
Bortrifluorid-Pyridin-Komplex mit Wasser ausgewasehen. Das nach Eindampfen der organischen Lösungsmittel
anfallende Gemisch von 2,3,4,6-Tetra-O-acetyl-D-glucose
und Kondensationsprödukt wird durch Fällung in wäßrigem Äthanol von nicht umgesetzter Tetra-acetylglucose
befreit. Zur Entfernung einer geringen Menge eines störenden, schwerlöslichen Nebenproduktes
wird die Fällung in heißem Methanol aufgenommen, die Lösung filtriert und das Methanol im Vakuum
entfernt. Das so erhaltene Tetra-O-acetyl-4'-carbobenzoxy-4'-demethyI-epipodophyllotoxin-j3-D-glucosid
ist für die nachfolgenden Stufen genügend rein. Durch Kristallisation aus Benzol- Pentan oder Benzol-Cyclohexan
kann es in analysenreiner Form erhalten werden.
4'-Carbobenzoxy-4'-demethyl-podophyllo toxin
(Formel IX) und
4'-Carbobenzoxy-4'-demethyl-epipodophyllotoxin (Formel VII)
Die für die Herstellung von Tetra-O-acetyl^'-carbobenzoxy-4'-demethyl-epipodophyllotoxin-^-D-glucosid
dienenden Ausgangsstoffe 4'-Carbobenzoxy-4'-demethyl-podophyllotoxin
bzw. 4'-Carbobenzoxy-4'-demethyl-epipodophyllotoxin werden nach dem folgenden
Verfahren hergestellt:
609 547/407
4'-Demethy]-podophylloloxin (Formel XI)
(XI)
CH3O
OCH3
bzw. 4'-Demethylepipodophyllotoxin (Formel XII)
OH
(XII)
OCH,
wird in einem wasserfreien, unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel bei Temperaturen
von —20 bis — 5°C in Gegenwart einer terrtiären organischen Base mit Chlorameisensäurebenzylester
zum 4'-Carbobenzoxy-4'-demsthyl-podophyllotoxin bzw. 4'-Carbobenzoxy-4'-demethyl-epipodophyllotoxin
umgesetzt.
Es war bisher nicht möglich, Schutzgruppen, wie z. B. Acylgruppen oder den Tetrahydropyranylrest, selektiv
an der phenolischen OH-Gruppe in Stellung 4' des 4'-Demethyl-epipodophyllotoxins einzuführen. So wird
beispielsweise bei der üblichen Acetylierung von 4'-DemethyI-podophyllotoxin bzw. von 4'-Demethylepipodophyllotoxin
das 1,4'-Diacetylderivat erhalten. Bei derartigen 1,4'-Diestern ist eine direkte selektive
Abspaltung der Schutzgruppe in Stellung 1 nicht zu erreichen.
Bei der Reaktion des 4'-Demethyl-podophyllotoxins bzw. des 4'-Demethyl-epipodophylIotoxins mit Dihydropyran
gelingt zwar eine selektive Verätherung, doch erfolgt diese aufgrund einer sterischen Hinderung der
phenolischen OH-Gruppe nicht an C-4', sondern in Stellung 1 (Bildung des 1 -O-Tetrahydropyranyläthers).
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß es möglich ist, ein Derivat des 4'-Demethyl-podophyllotoxins
bzw. des 4'-Demethyl-epipodophyllotoxins mit geschützter Hydroxylgruppe in Stellung 4' und freier
Hydroxylgruppe in Stellung 1 zu erhalten.
Eine vorzugsweise Ausführungsform zur Darstellung von 4'-Carbobenzoxy-4'-demethyl-epipodophyllotoxin
besteht darin, daß man feinstgepulvertes 4'-Demethylepipodophyllotoxin in Äthylenchlorid, Methylenchlorid
oder Chloroform bei Temperatur von —5 bis —15° C mit Carbobenzoxychlorid (Chlorameisensäurebenzylester)
in Gegenwart einer tertiären organischen Base, wie z. B. Pyridin oder Dimethylanilin, umsetzt, wobei
pro Mol 4'-Demethyl-epipodophyllotoxin 1 bis 1,35 MoI Carbobenzoxychlorid verwendet werden sollen, um die
Bildung größerer Mengen der l,4'-Bis-carbobenzoxy-Verbindung zu vermeiden. Die Abtrennung des
gebildeten 4'-Ca rbobenzoxy-4'-demet hy !-epipodophyllotoxins aus dem Reaktionsgemisch, das auch noch nicht
umgesetztes 4'-Demethyl-epipodophyllotoxin sowie kleine Mengen M'-Bis-carbobenzoxy^'-demethyi-epipodophyliotoxin
enthält, erfolgt auf an sich bekannte Weise, z. B. durch Kristallisation oder Chromatographie.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 4'-Demethylepipodophyllotoxin kann durch Epimerisierung von
4'-Demethyl-podophyllotoxin erhalten werden (s. Versuch 1). Die Herstellung des 4'-Carbobenzoxy-4'-demethyl-podophyllotoxins
erfolgt in analoger Weise, ausgehend vom 4'-Demethyl-podophyllotoxin, wobei pro Mol
4'-Demethyl-podophyllotoxin 1 bis 1,6 Mol Carbobenzoxychlorid verwendet werden. Die neuen Verbindungen
der allgemeinen Formel I besitzen in vitro eine hohe cytostatische Wirkung an Mastocytomzellen und
Fibroblastenkulturen. Ferner zeichnen sie sich durch eine starke Wirksamkeit gegenüber experimentellen
Tumoren, insbesondere der Mäuseleukämie L-1210 aus. Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I
können therapeutisch verwendet werden zur Bekämpfung pathologischer Prozesse, welche mit Zellvermehrung
einhergehen, z. B. maligne Neoplasmen.
Die Dosierung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I variiert ungefähr zwischen 1 und 50 mg
pro Tag.
Die neuen Verbindungen können als Arzneimittel allein oder in entsprechenden Arzneiformen für orale,
enterale oder parenterale Verabreichung verwendet werden. Zwecks Herstellung geeigneter Arzneiformen
werden diese mit organischen oder anorganischen, pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verarbeitet.
Als Hilfsstoffe werden verwendet z. B.
für Tabletten und Dragees:
für Tabletten und Dragees:
Milchzucker, Stärke, Talk, Stearinsäure usw.,
für Sirupe:
für Sirupe:
Rohrzucker-, Invertzucker-,
Glucoselösungen u. a.,
für Injektionspräparate:
für Injektionspräparate:
Wasser, Alkohole, Glycerin, pflanzliche öle
und dergleichen.,
fürSuppositorien:
fürSuppositorien:
natürliche oder gehärtete Öle,
Wachse u. a. mehr.
Zudem können die Zubereitungen geeignete Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel, Lösungsvermittler,
Süß- und Farbstoffe, Aromantien usw. enthalten.
In den nachfolgenden Beispielen, welche die Ausführung des Verfahrens erläutern, erfolgen alle Temperaturangaben
in Celsiusgraden. Die Schmelz- bzw. Zersetzungspunkte sind auf dem Kofier-Block bestimmt.
4'-Demethyl-epipodophyllotoxinj3-D-benzyliden-gIucosid
1 g getrocknetes 4'-Demethyl-epidopophylIotoxin-j9-D-glucosid
(Herstellung siehe unten) wird in 20 ml reinem Benzaldehyd gelöst und nach Zugabe von 0,5 g
wasserfreiem Zinkchlorid unter Feuchtigkeitsausschluß während 5 bis 6 Stunden bei 20° auf der Maschine
geschüttelt. Das Fortschreiten der Reaktion wird laufend mittels Dünnschichtchromatographie verfolgt.
Dazu eignen sich Kieselgelplatten und Chloroform mit 6% Methanol als Fließmittel. Zur Sichtbarmachung der
Substanzen besprüht man die Platten mit einer lproz.
Lösung von Cer(IV)-ammoniumnitrat in 50proz. Schwelfcsäure und erwärmt anschließend auf 100 bis
12O0C. Zur Aufarbeitung des Kondensationsproduktes versetzt man die klare, rotbraun gefärbte Reaktionslösung
mit Chloroform und schüttelt mit Wasser aus. Die wäßrige Phase wird zweimal mit Chloroform nachextrahiert.
Man vereinigt sämtliche Chloroformphasen, wäscht zweimal mit Wasser nach, trocknet über
Natriumsulfat und verdampft die Lösungsmittel im Vakuum. Der anfallende ölige Rückstand wird zur !0
Entfernung von immer noch anhaftendem Benzaldehyd mit Pentan verrieben, bis ein pulvriges Produkt erhalten
wird. Zur weiteren Reinigung nimmt man das Benzylidenderivat in 10 ml Aceton auf und tropft die
Acetonlösung unter Rühren zu vorgelegten 100 ml ,5
Pentan, wobei eine hellgelbe bis weiß gefärbte Fällung erhalten wird. Das Rohprodukt kann auch durch
Chromatographie an Kieselgelsäulen gereinigt werden. Dazu filtriert man eine möglichst konzentrierte Lösung
von 1 g des rohen Benzylidenderivates in einem Gemisch von Chloroform +2% Methanol auf eine
Säule aus 200 g Kieselgel und eluiert mit dem gleichen Lösungsmittelgemisch. Die dünnschichtchromatographisch
einheitlichen Fraktionen werden vereinigt und aus Aceton-Pentan umgefällt. 4'-Demethyl-epipodophyllotoxin-ß-D-benzyliden-glucosid
wird als weißes Pulver vom Smp. 182-185°C erhalten. Umkristallisation
aus abs. Äthanol: Kristalle vom Smp. 245-246°C. Die optischen Drehwerte betragen: [a]o0= -99°C in
Methanol und -1040C in Chloroform.
4'-Demethyl-epipodophyllotoxin-
|8-D-thenyliden-glucosid
|8-D-thenyliden-glucosid
35
0,5 g getrocknetes 4'-Demethyl-epipodophyIlotoxin-j3-D-glucosid
werden mit 10 ml reinem Thiophen-2-aldehyd und 0,25 g wasserfreiem Zinkchlorid versetzt
und die Mischung unter Feuchtigkeitsausschluß bei 200C auf der Maschine geschüttelt, wobei allmählich
eine klare Lösung entsteht. Der Verlauf der Kondensation wird — wie oben beschrieben — mittels
Dünnschichtchromatographie verfolgt. Nach 3-4stündiger Reaktionsdauer verdünnt man die Lösung mit
Chloroform und schüttelt mit Wasser aus. Die Chloroformphase wird noch zweimal mit wenig Wasser
nachgewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der anfallende Rückstand wird
zur Entfernung von überschüssigem Thiophen-2-aldehyd in wenig Aceton gelöst und durch Zugabe von
Pentan umgefällt Die Umfällung aus Aceton-Pentan wird so lange wiederholt, bis das Kondensationsprodukt
in flockiger Form ausfällt. Zur weiteren Reinigung wird das Rohprodukt an Kieselgel Chromatographien. Die
dünnschichtchromatographisch einheitlichen Fraktio nen werden vereinigt und liefern aus absolutem Alkohol
Kristalle. Reines 4'-Demethyl-epipodophyllotoxin-j3-D-thenyliden-glucosid zeigt einen Schmelzpunkt von
242-2460C (letzte Reste bis 2550C) und besitzt in
Chloroform-Methanol (9:1) die optische Drehung Mi0=-1070C.
4'-Demethyl-epipodophyllotoxinß- D-furfuryliden-glucosid
0,5 g getrocknetes 4'-Demethyl-epipodophyliotoxin-j9-D-glucosid wird mit 10 ml reinem Furfurol
65 versetzt und nach Zugabe von 0,25 g wasserfreiem
Zinkchlorid unter Feuchtigkeitsausschluß während 3 bis 4 Stunden bei 20°C auf der Maschine geschüttelt. Der
Verlauf der Kondensationsreaktion wird dünnschichtchromatographisch kontrolliert. Die Dünnschichtchromatographie
kann auf Kieselgelplatten mit Chloroform mit 6% Methanol als Fließmittel ausgeführt
werden. Zur Sichtbarmachung der Stoffe besprüht man mit einer 1 proz. Lösung von Cer(I V)-ammoniumnitrat in
50proz. Schwefelsäure und erwärmt anschließend auf 100 bis 1200C. Nach Beendigung der Kondensation
versetzt man die grüngefärbte Reaktionslösung mit Chloroform und schüttelt anschließend mit Wasser aus.
Die wäßrige Phase wird zweimal mit Chloroform nachextrahiert. Man vereinigt sämtliche Chloroformphasen,
wäscht noch zweimal mit wenig Wasser aus, trocknet über Natriumsulfat und verdampft das
Lösungsmittel im Vakuum bei 6O0C. Der verbleibende ölige Rückstand (ca. 10 ml) wird zur Entfernung von
anhaftendem Furfurol unter Rühren in 150 ml Pentan zugetropft, wobei eine schmierige Fällung erhalten wird.
Nach Abdekantieren des überstehenden Pentans nimmt man die Fällung in wenig Aceton auf und tropft diese
Lösung zu 150 ml vorgelegtem Pentan. Das abgeschiedene, nunmehr flockige Kondensationsprodukt kann
durch Chromatographie an Kies.elgel gereinigt werden. Zur Chromatographie beschickt man eine Säule aus
100 g Kieselgel mit einer konzentrierten Lösung des Rohproduktes in Chloroform + 2% Methanol und
eluiert mit dem gleichen Lösungsmittelgemisch. Die dünnschichtchromatographisch einheitlichen Spitzenfraktionen
werden vereinigt und aus Aceton-Pentan umgefällt. 4'-Demethyl-epipodophyllotoxin-/?-D-furfuryliden-glucosid
wird als weißes Pulver vom Smp. 188-191°C erhalten. Aus abs. Äthanol werden Kristalle
vom Smp. 267 — 269°C erhalten. Der optische Drehwert in Chloroform beträgt [«] %° = -102° C.
4'-Demethyl-epipodophyllotoxin-/?-D-benzyliden-glucosid
1,0 g fein pulverisiertes 4'-Demethyl-epipodophyllotoxin-/?-D-glucosid wird in 20 mg reinem Benzaldehyd
gelöst und 2 g getrocknetes Dowexpulver 50 WX 2 zugesetzt. Die Luft im Kolben wird mit Stickstoff
verdrängt und das Reaktionsgemisch unter Feuchtigkeitsausschluß mittels Magnetrührer gerührt. Das
Fortschreiten der Reaktion wird laufend mittels Dünnschichtchromatographie verfolgt [System a) Chloroform + 6% Methanol, b) Chloroform-Methanol-Wasser-(70 :25 :.5)} Nach einer Stunde ist die Reaktion
beendet.
Zur Aufarbeitung wird die organgefärbte Lösung vom Katalysator abfiltriert und mit Chloroform gut
nachgewaschen. Das Lösungsmittel entfernt man bei 500C im Vakuum. Erhalten wird ein Öl, das an 60 g
Kieselgel »Merck« (Korngröße 0,05 bis 0,2 mm) gereinigt wird. Nach Abtrennung des Benzaldehyds
durch Chloroform-Extraktion, eluiert man die Substanz mit Chloroform + 2% Methanol. Diese chromatographische Reinigung liefert amorphes 4'-Demethyl-epipodophyllotoxin-ß-D-benzyliden-glucosid, das im Dünnschichtchromatogramm völlig einheitlich ist. Zur Charakterisierung wird das Präparat in 5 ml Aceton gelöst
und zu 60 ml Pentan unter Rühren getropft. 4'-Demethyl-epipodophyllotoxin-/?-D-benzyliden-glucosid wird
als farbloses amorphes Pulver vom Smp. 182-184°C
erhalten. Aus abs. Äthanol werden Kristalle vom Smp. 245-246°C erhalten. [a]o=-104°C (c=0,766 in
Chloroform).
Versuch 1
(Herstellung von
4'-Demethyl-epipodophyllotoxin-/?-D-glucosid)
4'-Demethyl-epipodophyllotoxin-/?-D-glucosid)
A)4'-Demethyl-epipodophyllotoxin
2 g 4'-Demethyl-podophyllotoxin werden in 25 ml Aceton und 15 ml gelöst und nach Zusatz von 5 ml konz.
Salzsäure 2 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Danach wird die Säure mit festem Bariumcarbonat neutralisiert,
filtriert und das Filtrat im Vakuum bei 40° C vom Aceton befreit. Das ausgefallene Material wird in Chloroform
+ 5% Aceton aufgenommen, die Lösung über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Der verbleibende Rückstand wird an Kieselgel mit Chloroform + 1% Methanol chromatographiert, wobei
man zuerst geringe Mengen Verunreinigungen, dann reines 4'-Demethyl-epipodophyllotoxin und schließlich
unumgesetztes Ausgangsmaterial erhält. Kristallisation der reinen Fraktionen von 4'-Demethyl-epipodophyllotoxin
erfolgt aus Chloroform und Methanol. Smp. 228-230°C,[a]o= -69,8° C (c =0,630 in Chloroform).
B) 4'-Carbobenzoxy-4'-demethylepipodophyllotoxin
60 g staubfein pulverisiertes 4'-Demethyl-epipodophyllotoxin werden in 1000 ml wasserfreiem Äthylenchlorid
suspendiert und nach Versetzen mit 19 ml abs. Pyridin auf -10°C abgekühlt. Unter Rühren und
Feuchtigkeitsausschluß wird bei — 10°C innert 2,5 Stunden eine Lösung von 34 g Chlorameisensäurebenzylester
in 100 ml Äthylenchlorid zugetropft und danach eine weitere halbe Stunde reagieren gelassen. Anschließend
wird die Reaktionslösung mit Wasser gewaschen, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet, im
Vakuum eingedampft und der Rückstand im Hochvakuum bei 70 —8O0C getrocknet. Kristallisation des
Rohproduktes aus Aceton-Äther und dann zweimal aus Methanol liefert 4'-Carbobenzoxy-4'-demethyl-epipodophyllotoxin
vom Doppelschmelzpunkt 117 —119° C/
202 —2050C. Durch Trocknen im Hochvakuum zuerst
bei 95- HO0C und dann bei 1300C oder Kristallisation
aus Aceton-Äther wird die lösungsmittelfreie Form vom Smp. 201 -204° C, [a] V= -43,9° C (c= 0,535) in CHCl3,
erhalten.
C)Tetra-0-acetyl-4'-carbobenzoxy-
V-demethyl-epipodophyllotoxin-
]3-D-glucosid
26,8 g 4'-Carbobenzoxy-4'-demethyl-epipodophyllotoxin werden unter Erwärmen in 70 ml Äthylenchlorid
gelöst. Die Lösung wird auf +15° C abgekühlt und unter
Rühren 26,0 g 2,3,4,6-Tetra-O-acetyl-j9-D-glucose zugesetzt.
Sobald sich der überwiegende Teil der Tetraacetyl-j3-D-glucose gelöst hat, wird rasch auf —11 bis
—12° C unter Feuchtigkeitsausschluß gekühlt. Ungeachtet
geringer Mengen ungelöster Ausgangsverbindungen tropft man dann bei —10° C bis -120C Innentemperatur
17,5 ml auf — 100C vorgekühltes Bortrifluorid-Äthylätherat
(48% BF3) im Verlauf von 10 Minuten zu und rührt anschließend noch 40 Minuten bei -10° C.
Danach wird unter Rühren und Kühlung ein Gemisch von 17,5 ml abs. Pyridin und 35 ml Äthylenchlorid
zugetropft und nach Zusatz von weiteren 200 ml Äthylenchlorid viermal mit je 100 ml Wasser ausgeschüttelt.
Die organische Phase wird nach Trocknung über Natriumsulfat im Vakuum eingedampft und der
Rückstand im Hochvakuum bei 70°C getrocknet. Das Rohprodukt löst an in 125 ml heißem Äthanol, versetzt
unter Rühren mit 375 ml Wasser und rührt unter äußerer Kühlung mit Eis-Wasser, bis sich die anfänglich
schmierige und klumpige Fällung in ein sandiges Pulver umgewandelt hat. Danach saugt man die Fällung ab,
wäscht mit Äthanol-Wasser-Gemisch-1 :3 und trocknet
im Hochvakuum bei 700C. Dieses Rohprodukt löst man in 300 ml heißem Methanol, filtriert von wenig
ungelösten Flocken ab und dampft das Filtrat im Vakuum ein. Nach Trocknung des Rückstandes im
Hochvakuum bei 700C, erhält man Tetra-O-acetyl-4'-carbobenzoxy-4'-demethyl-epipodophylloto-
xin-ß-D-glucosid als weißen Schaum. [a]oo= — 41,7°C (CHCI3). Zur weiteren Reinigung kann aus Benzol-Pentan oder Benzol-Cyclohexan-Gemisch kristallisiert werden. Reinstes Tetra-O-acetyl-4'-carbobenzoxy-4'-demethyl-epipodophyllotoxin-ß-D-glucosid schmilzt bei 167-1690Cj[Cc]2O0=-46,60C(CHCl3).
xin-ß-D-glucosid als weißen Schaum. [a]oo= — 41,7°C (CHCI3). Zur weiteren Reinigung kann aus Benzol-Pentan oder Benzol-Cyclohexan-Gemisch kristallisiert werden. Reinstes Tetra-O-acetyl-4'-carbobenzoxy-4'-demethyl-epipodophyllotoxin-ß-D-glucosid schmilzt bei 167-1690Cj[Cc]2O0=-46,60C(CHCl3).
D) Tetra-O-acetyl^'-carbobenzoxy-
4'-demethyl-epipodophyllotoxin-
j9-D-glucosid
8,56 g 4'-Carbobenzoxy-4'-demethyl-epipodophyllotoxin werden in 55 ml Acetonitril bei 65° C bis zur
Lösung verrührt, 3,92 g trockenes Zinkoxyd zugesetzt und nach Zugabe von 20,0 g oc-Acetobromglucose unter
Feuchtigkeitsausschluß bei 65°C verrührt. Nach je 10 Minuten wird eine Probe entnommen und im Dünnschichtchrömatogramm
(Kieselgel/Chloroform + 10% Aceton) untersucht. Nach vollständigem Umsatz der Acetobromglucose (ca. 40 bis 60 Minuten nach Beginn
der Reaktion) kühlt man auf Zimmertemperatur ab, verdünnt mit 50 ml Chloroform, filtriert nicht umgesetztes
Zinkoxyd ab und dampft das Filtrat im Vakuum bei 400C auf ein Volumen von ca. 20 ml ein. Dieses
Konzentrat wird in 250 ml Chloroform gelöst, die Chloroformphase zweimal mit je 300 ml Wasser-Methanol
(9:1) gewaschen und die Chloroformschicht nach Trocknung über Natriumsulfat im Vakuum eingedampft.
Den getrockneten Rückstand extrahiert man viermal mit je 70 ml siedendheißem Äthanol-Wasser-1 :3-Gemisch.
Den äthanolunlöslichen Anteil chromatographiert man an der 50fachen Menge Kieselgel mit
Chloroform-Aceton (95 :5) als Elutionsmittel.
Die reinen Glucosidfraktionen werden vereinigt und ergeben nach Trocknung im Hochvakuum bei 800C,
rohes Tetra-O-acetyl-4'-carbobenzoxy-4'-demethyl-epipodophyllotoxin-j3-D-glucosid.
Durch weitere Chromatographie läßt sich ein hochreines Präparat gewinnen, das mit den physikalischen Daten des im Versucht IC)
beschriebenen Endproduktes übereinstimmt.
E) 4'-Carbobenzoxy-4'-demethylpodophyllotoxin
15,5 g 4'-Demethyl-podophyllotoxin löst man in 450 ml warmem abs. Äthylenchlorid-Tetrahydrofuran-1
:1-Gemisch, versetzt mit 6,0 ml abs. Pyridin und kühlt auf —10° C. Unter Rühren und Kühlung werden nun im
Verlauf von 1,5 Stunden 8 ml Chlorameisensäurebenzylester, gelöst in 55 ml Äthylenchlorid, zugetropft und
danach 1 Stunde bei -5 bis -1O0C gerührt. Dann dampft man bei 40° C Badtemperatur im Vakuum auf ein
Volumen von 200 ml ein, verdünnt mit 250 ml Äthylenchlorid und wäscht die Lösung einmal mit
100 ml 1 N Salzsäure, dann mit Wasser neutral, Nach
Trocknung über Natriumsulfat wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand an der 20fachen Menge
Kieselgel Chromatographien. Chloroform mit 1% Methanol eluiert zuerst kleine Mengen Nebenprodukte,
dann reines ^-'-Carbobenzoxy-^'-demethyl-podophyllotoxin.
Nach Kristallisation aus Methanol schmilzt die Verbindung bei 113-1140C; [«]£= -88,30C (Chloroform).
F)Tetra-0-acetyl-4'-carbobenzoxy-
4'-demethyl-epipodophyllotoxin-
/3-D-gIucosid
IO
10,7 g 4'-Carbobenzoxy-4'-demethyl-podophenyllotoxin löst man unter Erwärmen in 30 ml Äthylenchlorid,
kühlt die Lösung auf +150C und setzt 14,0 g 2,3,4,6-Tetra-O-acetyl-ß-D-glucose zu. Nach 5 Minuten
Rühren wird unter Feuchtigkeitsausschluß auf -15°C gekühlt und innert 5 Minuten 7 ml auf -100C
vorgekühltes Bortrifluorid-Äthylätherat (48% BF3)
zugetropft.
Anschließend wird 1 Stunde bei -150C gerührt, dann
eine Lösung von 7 ml abs. Pyridin in 20 ml Äthylenchlorid zugetropft. Nach Verdünnen mit 100 ml Chloroform
wird fünfmal mit je 50 ml Wasser gewaschen. Die organische Phase trocknet man über Natriumsulfat,
dampft im Vakuum ein und trocknet den Rückstand bei 6O0C im Vakuum. Den erhaltenen Schaum löst man in
50 ml heißem Äthanol, kühlt auf ca. 500C ab, versetzt mit
150 ml kaltem Wasser und verrührt so lange, bis sich der
anfänglich klumpige und schmierige Niederschlag in ein sandiges Pulver verwandelt hat. Das Produkt wird
abgesogen, mit 40 ml 25%igem Äthanol nachgewaschen und im Vakuum bei 6O0C getrocknet. Dann löst man das
Präparat in 200 ml heißem Methanol, filtriert klar, dampft das Filtrat im Vakuum ein und trocknet den
Rückstand im Hochvakuum bei 8O0C bis zur Gewichtskonstanz. Das derart gewonnene Tetra-O-acetyl-4'-carbobenzoxy-^-demethyl-epipodophyllotoxin-jS-D-glucosid
ist mit dem nach Versuch IC) hergestellten Präparat identisch.
G) Tetra-O-acetyl-4'-demethylepipodophyllotoxin-/9-D-glucosid
Zur Abspaltung des Carbobenzoxyrestes aus Tetra-O-acetyl^'-carbobenzoxy^'-demethyl-epipodophyllo-
toxin-j9-D-glucosid werden 13,4 g dieser Verbindung in 100 ml Aceton-Äthanol (1:2) gelöst, mit 0,5 ml Eisessig
und 2 g Palladium-Kohle (mit 10% Pd) versetzt und bei 200C hydriert. Danach filtriert man vom Katalysator ab,
wäscht diesen mit warmem Aceton-Methanol-Gemisch nach und dampft das Filtrat im Vakuum ein. Der
Rückstand wird mit 100 ml siedendheißem Äthanol übergössen, kristallisieren gelassen und die Kristalle
nach Absaugen und Waschen mit Methanol im Vakuum getrocknet. Reinstes Tetra-O-acetyl^'-demethyl-epipodophyllotoxin-jS-D-glucosid
kristallisiert in feinen Nadeln vom Smp. 225-227° C, [α] *'= -64,4° C (c= 1,024)
in Chloroform.
H)4'-Demethyl-epipodophyllotoxinj3-D-glucosid
60
25 g reines Tetra-O-acetyW-carbobenzoxy^'-demethyl-epipodophyllotoxin-jS-D-glucosid,
3,6 g wasserfreies Zinkacetat und 1,45 g wasserfreies Natriumacetat werden in 150 ml Methanol unter Rückfluß und Rühren
erwärmt. Nach 2 und 4 Stunden destilliert man je 12,5 ml Methanol ab. Danach werden nach je 2 Stunden 12,5 ml
Methanol zugesetzt und wieder abdestilliert. Nach total 18 Stunden ist die Abspaltung der Acetylgruppen
beendet und es liegt ein Gemisch von ca. 60% 4'-Carbobcnzoxy-4'-demethyl-epipodophyllotoxin-ß-D-glucosid
und ca. 40% 4'-Demethyl-epipodophyllotoxin-/3-D-glucosid
vor. Die Reaktion wird im Dünnschichtchromatogramm auf Kieselgelplatten mit dem Fließmittel
Isopropylacetat-Methanol (4:1), wassergesättigt, verfolgt; Entwicklung durch Besprühen mit einer
0,2%igen Lösung von Cer(IV)-sulfat in 50%iger Schwefelsäure und Erwärmen auf 110- 130°C.
Zur Aufarbeitung versetzt man mit 5 ml Eisessig, dampft im Vakuum bei 500C Badtemperatur ein und
trocknet 15 Minuten im Hochvakuum bei 50°C. Den Rückstand nimmt man in 250 ml Chloroform-Isopropanol
(4:1) und 25 ml Wasser auf, trennt die wäßrige Phase ab und wäscht die organische Phase nochmals mit
25 ml Wasser. Die beiden Waschwässer werden mit 50 ml Chloroform-lsopropanol nachextrahiert und die
vereinigten organischen Phasen nach Trocknung über Natriumsulfat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand
wird dreimal mit je 30 ml Aceton im Vakuum hochgezogen und danach zwei Stunden im Hochvakuum
bei 75°C getrocknet.
Aus dem Gemisch von 4'-Carbobenzoxy-4'-demethylepipodophyllotoxin-ß-D-glucosid
und 4'-Demethyl-epipodophyllotoxin-/?-D-glucosid kann durch Kristallisation
aus Methanol 4'-Carbobenzoxy-4'-demethyl-epipodophyllotoxin-j3-D-glucosid
in nicht ganz reiner Form gewonnen werden. Chromatographie an der lOOfachen Menge Kieselgel liefert bei der Elution mit Isopropylacetat-Methanol
(9 :1), wassergesättigt, reines 4'-Carbobenzoxy^'-demethyl-epipodophyllotoxin-ß-D-glucosid,
das, aus Aceton kristallisiert, bei 155-1560C schmilzt, [a] 2J= -92,0° C (c= 1,00) in Chloroform.
Zur Abspaltung der Carbobenzoxygruppe löst man das Gemisch von 4'-Carbobenzoxy-4'-demethyl-epipodophyllotoxin-/?-D-glucosid
und 4'-Demethyl-epipodophyllotoxin-/S-D-glucosid in 200 ml Aceton, gibt die
Lösung zu einer Suspension von 3 g Palladium-Kohle (10% Pd) in 50 ml Wasser und hydriert bis zur
beendeten Abspaltung der Schutzgruppe (1,5 Stunden). Kontrolle der Reaktion im Dünnschichtchromatogramm
wie oben. Danach filtriert man vom Katalysator ab, wäscht diesen mit 100 ml Aceton-Wasser (4:1) nach
und dampft das Filtrat im Vakuum auf ein Volumen von ca. 40 — 45 ml ein, wobei bereits 4'-Demethyl-epipodophyllotoxin-/?-D-glucosid
auskristallisiert. Zur Vervollständigung der Kristallisation läßt man noch 20 Minuten
im Eisbad stehen, saugt die ausgefallenen Kristalle ab, wäscht mit 25 ml Wasser und trocknet im Hochvakuum
bei 700C. Kristallisation aus Methanol liefert reines 4'-Demethyl-epipodophyllotoxin-j9-D-glucosid vom
Smp. 225-2270C, [a] 2J= -88,6°C (c=l,05) in Methanol.
Eine andere Modifikation zeigt den Smp. 262-264° C.
Versuch 2
Man kann auch Stufe H des Versuches 1 sommodifizieren, daß man 2,0 g des nach Versuch IG) erhaltenen
Tetra-O-acetyl-4'-demethyl-epipodophyllotoxin-j3-D-glucosid
und 1 g wasserfreies Zinkacetat in 30 ml absolutem Methanol 25 Stunden unter Rückfluß
erwärmt. Anschließend wird der entstandene weiße Niederschlag durch Zusatz von wenigen ml Eisessig und
leichtem Erwärmen in Lösung gebracht, das Lösungsmittel im Vakuum bei 4O0C entfernt und der Rückstand
in 50 ml Chloroform-Butanol (4 :1) aufgenommen. Die
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organische Phase wäscht man zweimal mit je 10 ml gramm auf Kieselgelplatten mit dem Flicßmiitel
Wasser, dampft nach Trocknung über Natriumsulfat im Isopropylacetat-Mcthanol(8 : 1), wassergesättigt, unterVakuum
ein und chromatographiert den Rückstand an sucht und die Glucosidfraktionen vereinigt und zweimal
Kieselgel. Isopropylacetat-Methanol (9:1), wasserge- aus Methanol kristallisiert. 4'-Demethyl-epipodophyllosättigt,
eluiert zuerst unpolare Anteile, dann reines 5 toxin-ß-D-glucosid schmilzt bei 222 —2300C, eine
4'-Demethyl-epipodophyllotoxin-/^D-glucosid. Die ein- ' andere Modifikation bei 262-264°C, [λ]2 0' = -880C
zelnen Fraktionen werden im Dünnschichtchromato- (c= 0,507) in Methanol.
Claims (1)
- Patentansprüche:
!.Verbindungen der allgemeinen Formel IH
R-der Formel IICH2OH
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH1723065 | 1965-12-14 | ||
| CH1723265 | 1965-12-14 | ||
| CH1722965 | 1965-12-14 | ||
| CH1470366 | 1966-10-12 | ||
| DES0107365 | 1966-12-10 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1543890C3 true DE1543890C3 (de) | 1977-07-07 |
Family
ID=
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