DE1518029C

DE1518029C - Stereospezifisches Verfahren zur Her stellung von L() 3,4 Dimethoxyphenyl ace tyl carbinol

Info

Publication number: DE1518029C
Authority: DE
Inventors: John William Watchung NJ Rothrock (VStA)
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Publication date: 1971-09-16

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von l(—)-3,4-Dimethoxyphenyl-acetyl-carbinol. Diese Verbindung ist neu. Sie dient als Ausgangsprodukt zur Herstellung von L-a-MethylO^-dihydroxyphenylalanin, einem bekannten Mittel zur Behandlung von . hohem Blutdruck.

Es ist aus der USA.-Patentschrift 1962 476 bekannt, optisch aktive Aryl-acetylcarbinole, z. B. L- (S-Hydroxy^-methoxyphenyO-acetyl-carbinol, aus den entsprechenden Aldehyden mit Hilfe eines fermentativen Verfahrens unter Verwendung von Hefe herzustellen.

Das stereospezifische Verfahren der Erfindung zur Herstellung von l(—)-3,4-Dimethoxyphenyl-acetylcarbinol ist dadurch gekennzeichnet, daß man Veratraldehyd mit einer wachsenden Kultur von Aerobacter aerogenes A. T. C. C. Nr. 211 in inniger Berührung zur Umsetzung bringt, das dabei gebildete l(—)-3,4-Dimethoxyphenylacetyl-carbinol mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel extrahiert und auf bekannte Weise, gewinnt.

Die bekannten Verfahren zur Herstellung von L-a-Methyl-3,4-dihydroxyphenylalanin haben den Nachteil, daß zu irgendeinem Zeitpunkt der Synthese eine Trennung der L-Form von der D-Form vorgenommen werden muß. Dagegen erhält man durch das erfindungsgemäße Verfahren nur die D-Form von 3,4-Dimethoxyphenylacetyl-carbinol. Die Umsetzung dieser Verbindung mit einem wasserlöslichen Cyanidsalz und Ammoniumcarbonat führt beispielsweise zum 4 - Carbamoyl - 4 - methyl - 5 - (3,4 - dimethoxyphenyl)-2-oxazolidinon, in welchem sich das asymmetrische Kohlenstoffatom, welches an den Carbinol-Substituenten gebunden ist, in der erwünschten L-Konfiguration befindet. Wenn man das genannte Oxazolidinone derivat unter Rückfluß mit Jodwasserstoff und rotem Phosphor in wäßriger Essigsäure erhitzt, erhält man L-a-Methyl-3,4-dihydroxyphenylalanin.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird im allgemeinen bei etwa 25 bis 30⁰C durchgeführt. Die hergestellte Verbindung trennt man anschließend von der Fermentationsbrühe durch Extraktion ab und gewinnt sie auf bekannte Weise.

Das erfindungsgemäße Verfahren läuft etwa folgendermaßen ab:

Man impft ein geeignetes steriles Nährmedium, welches assimilierbaren Kohlenstoff und Stickstoff enthält, mit Aerobacter aerogenes A. T. C. C. Nr. 211 und belüftet und bewegt, bis ein erhebliches Wachstum des Mikroorganismus eintritt. Im allgemeinen wird hierzu ein Zeitraum von 1 bis 7 Tagen benötigt. Geeignete Medien für das erfindungsgemäße Verfahren sind in den nachfolgenden Tabellen angegeben. Medium I

Melasse 6 g

Wasser ausreichend für 100 ml

pH mit Phosphorsäure auf 5,5 eingestellt
Medium II

Handelsüblicher Hefeextrakt 20 g

Dextrose 20 g

MgSO₄ -7H₁O 0,5 g

. KH₃PO₄ 0,2 g

Na₈HPO₄ ....; 0,2 g

Wasser ausreichend für 1,0 Liter β₅

pH eingestellt auf 7

Anschließend an die Wachstumsperiode fügt man Veratraldehyd in einer Konzentration von etwa 1 bis 10 g der Verbindung je Liter Medium zu und läßt das Gemisch unter Bewegung bei etwa 28 ⁰C während einer Zeitspanne von 1 bis 10 Stunden brüten.

Anschließend an die Brut-Periode extrahiert man die fermentierte Brühe, welche die erwünschte Verbindung zusammen mit anderen Stoffwechselprodukten enthält,' mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel für l(—)-3,4-Dimethoxyphenyl-acetyl-carbinol, z. B. mit einem Ester einer niederen aliphatischen Säure, vorzugsweise mit Äthylacetat.

Der Lösungsmittelextrakt enthält zusätzlich zu dem erwünschten l(—)-3,4-Dimethoxyphenyl-acetyl-carbinol nicht umgesetzten Aldehyd ebenso wie den entsprechenden substituierten Benzylalkohol und die substituierte Benzoesäure. Man trennt l(—)-3,4-Dimethoxyphenyl-acetyl-carbinol von den verwandten Verbindungen durch Verfahren ab, wie Verteilungschromatographie an einem inerten Material, z. B. Diatomeenerde, fraktionierte Kristallisation oder Extraktion mit wäßriger Natriumbisulfitlösung.

B e i s- ρ i e 1 —---

Ein Fermentationsmedium, welches die Zusammensetzung des Mediums II besitzt, wird mit einem Stamm V von Aerobacter aerogenes A. T. C. C." Nr. 211 be- ■ impft. Das Medium wird anschließend gelüftet und / bei 28° C annähernd 48 Stunden bewegt, um ein ^ optimales Wachstum des Pilzes zu erreichen. Belüftung und Bewegung werden eingestellt und dem Medium Veratraldehyd in einer Konzentration von 4 g je Liter Medium zugefügt. Anschließend an die Zugabe des Veratraldehyds belüftet und bewegt man das Medium neuerlich bei 28° C für eine Zeitspanne von etwa 7 Stunden.

Anschließend an die Brut-Periode filtriert man die Fermentationsflüssigkeit, um die Zellkörper abzutrennen, und extrahiert mit ,Äthylacetat. Den Äthylacetat-Extrakt, welcher das Produkt enthält, extrahiert man mit wäßriger Bisulfit-Lösung und unterwirft ihn der Verteilungschromatographie an einer Säule aus Diatomeenerde, wobei man als bewegliche Phase ein Lösungsmittel-System aus Petroläther, Benzol, Methylalkohol, Wasser im Verhältnis 6:4:5:5 verwendest. Das erhaltene Material ist L-3,4-Dimethoxyphenyl- ~ acetyl-carbinol, im wesentlichen frei von Veratraldehyd und Veratrylalkohol. ·

Das öl zeigt das folgende kernmagnetische Spektrum: .

TMS (Aceton-d,)	Multiplizität	Typisch für
3,01 4,86 5,23 6,20 7,94	d (J= 3,6) d (/ =3,6) S S	Aryl > CHOH >CHOH -OCH₃ — CO — CH₃

Claims

Patentanspruch:

Stereospezifisches Verfahren zur Herstellung von l(—)-3,4-Dimethoxyphenyl-acetyl-carbinol, dadurch gekennzeichnet, daß man Ve*- ratraldehyd mit einer wachsenden Kultur von Aerobacter aerogenes A. T. C. C. Nr. 211 in inniger Berührung zur Umsetzung bringt, das dabei gebildete l(—)-3,4-Dimethoxyphenyl-acetyl-carbinol mit einem mit Wasser nichtrnischbaran Lösungsmittel extrahiert und auf bekannte Weise gewinnt.