DE1493532A1

DE1493532A1 - Neue Wirkstoffe und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1493532A1
Application number: DE19641493532
Authority: DE
Inventors: Gaeumann Dr Ernst; Vischer Dr Ernst; Prelog Dr Vladimir
Original assignee: Ciba Geigy AG; Ciba AG
Current assignee: Novartis AG; BASF Schweiz AG
Priority date: 1962-10-11
Filing date: 1964-03-14
Publication date: 1969-07-03
Also published as: GB1037893A; CH455147A; BR6457764D0; BE645504A

Description

Neue, für den Druck der Offenlegungsschrift bestimmte Anmeldungsunterlagen -' Anlage zur linga¹" .τ.-.! - "^—- · Sachen der Patentanmeldung P 14- 93 552

CIBA AKTIENGESELLSCHAFT, BASEL (SCHWEIZ)

Anm. P 14 93 532.1 Case 526I/E Deutschland

Neue Wirkstoffe und Verfahren zu ihrer Herstellung«

Im Patent Nr. (Anm.Nr. P 14 42 Ο73·6 Case 4972/I-4/5038) sind die Wuchsstoffe Perrichrysin und Desferrichrysin unter Schutz gestellt. Es ist nun gelungen, neue Derivate dieser Verbindungen herzustellen. Durch die Analyse dieser Derivate wurden auch weitere Einblicke in die Struktur des Perrichrysins erhalten. Biologisch haben die Derivate qualitativ die gleiche Wirkung wie Ferrichrysin und Desferrichrysin.

Die neuen Derivate haben die Formel I

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bzw. diejenige der entsprechenden elsenfreien Verbindung

•»I t

(Pe-' ersetzt duroh 3 Η-Atome unter Bildung von Hydroxylamingruppen). In der Formel bedeutet R, einen Aoylrest, insbesondere einen Niederalkanoylrest. Sie werden erhalten, wenn man Ferrichrysin mit acylierenden Mitteln behandelt und, wenn erwünscht, aus den erhaltenen Verbindungen das Eisen eliminiert.

Die Behandlung mit acylierenden Mitteln, z.B.
Säurehalogeniden oder Säureanhydriden, wird in bekannter Weise vorgenommen.

9 0 9 6Y2 7 / 1 S.f! 7

Zur Ueberführung in die eisenfreien Verbindungen werden die Komplexe in analoger Welse, wie in der französischen Patentschrift 1.315.047 beschrieben, mit eisenbindenden Stoffen, z.B. 8-Hydroxychinolin, Basen oder Säuren behandelt.

Die Erfindung wird im nachfolgenden Beispiel beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

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Anlage 1 zum Schreiben vom 19.8.19b&

Beispiel

a) 3,0 g Ferrichrysin in 50 ml Methanol werden in Abständen von je ca. J>0 Minuten mit 60, J>0 und nochmals J>0 ml Essigsäureanhydrid versetzt und bei 15° (Kühlen mit Leitungswasser) 5 Std» gerührt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand in ca. 20 ml Methanol gelöst und das Produkt mit Aether ausgefällt. Das orangebraune amorphe Pulver wird im Vakuum über Calciumchlorid.getrocknet. Die Ausbeute beträgt 3,33 g 0,0'-Diacetyl-ferrichrysin (Pig.I, R- = Acetyl, Rp = Methyl). Das IR-Spektrum der Verbindung in Kaliumbromid ist in Fig. 1 dargestellt. Die Konstitution des Eisenkomplexes n;eht aus dem NMR-Spektrum der Desferriverbindung hervor, das ausser dem Singlett der drei N-Acetylgruppen bei 6 = 2,14 ppm (9 Η-Atome), das auch im Spektrum des Desferrichrysins auftritt, ein zweites Singlett bei <S = 2,10 ppm zeigt, das 6 Protonen entspricht und den beiden O-Acetylgruppen zuzuordnen ist. Dieses Signal fehlt beim Desferrichrysin. Ziei -3er Papierchromatographie zeigt das Acetylierungsprodukt höhere Rf-Werte als das Ausgangsmaterial :

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•	Ferrichrysin Diacetylderivat	System I	Dünnschient ehr .Silicagel	System II
auf Filterpapier	0,170 0,225
0,40 0,61	Ό, 36 0,61

System I : n-Butanol-Eisessig-Wasser 4:1:1

System II : tert.-Butanol-OjOO^-n. Salzsäure-gesättigte wässerige Natriumchloridlösung 2:1:1; Papier imprägniert mit Aceton-Wasser-gesättigte wässerige Natriumchloridlösung 6:3=1·

b) 1,50 g des obigen Acetylierungsproduktes werden in 50 ml Wasser gelöst und eine Lösung von 2,0 g 8-Hydroxychinolin in 20 ml Methanol zugegeben. Das Gemisch wird 24 Std. bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wird vom schwarzen Niederschlag abfiltriert und das blassgelbe Filtrat 5mal mit Chloroform ausgeschüttelt, um das überschüssige Reagens zu entfernen. Die wässerige Lösung dampft man im Vakuum ein und erhält 1,30 g eines nahezu farblosen, pulverigen Rückstandes, der die praktisch reine Desferriverbindung 0,O¹-Diacetyldesferrlchrysin darstellt. Fig. 2 zeigt das IR-Spektruni in Kaliumbromid. Das NMR-Spektrum in schwerem Wasser zeigt folgende Signale:

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<S (ppm) Aufspaltung Anzahl H

Zuordnung

1,77

12

ß- und 7-CHp in Hydroxyornithinresten

2,10	S	6	2 O-Acetylgruppen
2,14	S	9	3 N-Acetylgruppen
3,66	b	6	6 -CHp in Hydroxy- ornithinres^en
3,95	b	2	CHp im Glycinrest
4,5	b	9	a-CH in Serin- und Hydroxy ornithinresten ß-CH in Serin

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Claims

Patentansprüche ;

1. Verfahren zur Herstellung neuer Derivate von Ferrichrysin und Desferrichrysin, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I

η αζ ._/0- O

oder der Formel II

Neue Untertagen

CO (OH₂J₃
!3H

-CH₂OR₁ II ,

CO CH₂OR₁

worin R₁ einen Aoylrest bedeutet, herstelltj indem man Ferrichrysin mit aoylierenden Mitteln behandelt und, wenn erwünscht, aus den erhaltenen Verbindungen das Eisen eliminiert.

2, Verfahren nach Anspruch 1, daduroh gekennzeichnet, dass man Ferriohrysin mit Niederalkansäuren oder deren Derivaten aoyliert.

3· Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, daduroh gekennzeichnet, dass man Ferriohrysin mit Essigsäureanhydrid aoetyliert und das Ο,Ο'-Diacetyl-ferrichrysln isoliert.

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4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 - 3# dadurch gekennzeichnet, dass man das Eisen mittels Säuren« Basen oder elsenbindenden Mitteln entfernt,

5. Verfahren nach den Ansprüchen 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man das Eisen mittels 8-Hydroxychinolin entfernt.

6. Verbindungen der Formel I. ' '

NH (OH₂J₃

f Ii^ G

CO V

/ ^v

r. i . . ι . .!ι : ι

worin R₁ einen Niederalkan,oylr,est bedeutet,

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Verbindungen der Formel II CH

H (CH) ■% CO

MH (CH) ■%. CO

• £. ?■ ·ν ^w wu wupwxk, II ψ

\ _/^C OH 0 /

\ ^ch _3/^—>_v ■/

OO (BH₂)₃ CH₃ yjra

worin R₁ einen Niederalkanoylrest bedeutet. 8. 0,0*-Diacetyl-ferriohrysin.

9· Pharmazeutische Präparate, welche die in Anspruch ™ 6, 7 oder 8 genannten Verbindungen zusammen mit einem pharmazeutischen Trägermaterial enthalten.

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