DE1493117A1 - Verfahren zur Herstellung polycyclischer Amine - Google Patents
Verfahren zur Herstellung polycyclischer AmineInfo
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Description
P.A. 575 519 - 2.11.65
Dr. E. Jung und Dr. Volker Vossius
Patentanwälte 8 München 23, Siegesstrasse 26
B 775 Vo/kä
HOOVER-STEDMAN CASE 1
HOOVER-STEDMAN CASE 1
SMITH KLINE ft FRENCH LABORATORIES Philadelphia, Pennsylvania, U.S.A.
"Verfahren zur Herstellung polycyclischer Amine"
Priorität: 2. November 1964 Anmelde-Nr. 408 360 USA
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer polycyclischer Aminverbindungen der allgemeinen Formel
10
in der eine der Gruppen R eine Amino-, niedrigaolokular· Alkylamino-,
niedrigmolekulare Dialkylamino-, niedrlgnolekulare Acylamino-,
Guanidino- oder Ureidogruppe darstellt und die anderen
909842/17U BAD ORIGINAL
3 Gruppen R Wasserstoffatome sind, oder wenn der Rest R in der
1-, 2- oder 11-Stellung steht eine Andnomethyl-, nledrigmoiekulare
Alkylaminoaethyl-, niedrigmolekulare DialkylaminomethTl- oder
niedrigmolekulare Aoylaminomethy!gruppe bedeutet, und deren Bälgen. Die Erfindung betrifft insbesondere die Herstellung isomerer
Amino- oder Aminoinethylhexaoyolo/&t2,ltl»3|6»02'7,0*'10,05f?7
dodeoane miü virenhemmenden Eigenschaften. Das erflndungsgemässe
Verfahren betrifft ferner die Herstellung von 1-Amino-, 2-Amino-,
4~Amino~ und ll-Aminohexaoyolo^B,2,l,l^ ,0 ,0 ' ,05*y—
dodeoanen.
Das erfindungsgeinäese Verfahren ist daduroh gekennseiehnet, dass
man entweder 314,5,6,12,12-Hexaohlorhexaoyolo/B,2,l,r' ,0 ' ,
A in ς η
O ' ,0 'v dodeoan-'l-oarbonsäure mit Lithium und tert.-Butanol
vollständig dechloriert» die erhaltene Hsacaoyolododeoan-l-oarbonsäure in das l~Asid umwandelt, das AzId in das 1-Ieooyanat umwandelt und das erhaltene Isocyanat mit Säure sum 1-Aminohexaoyolododeoan verseift» oder 3»4r5»6»12,12-Hexaahlormexaojrolo -^5,2,l,l3»6,02»7 >04>10,05'?7dodeoan-l-oarbonellure in dae 1-Aaid
! umwandelt, das AaId in das 1-Isooyanat umwandelt, dme Isooyanat
mit Saure ium 1-Aminohezaohlorhexaoyolododeoan verseift und diese
ι Verbindung mit Lithium und tert.-Butanol sum 1-Aminohexaoyolododeoan vollständig dfohloritrt, oder
1,8,9,10,11, ll-Hexaohlorhexaoyolo^, 2,1,13 ·δ, O2 *7,04'10 f O5' H?"
dodeoan-2-oarbon8äurt mit Lithium und ttrt.-Butanol vollständig
deonloritrt, d^e erhaltene Hexaoyolododeoan-2-oarbonsäure in das
2-Aiid umwandelt, das As id in das 2-Isooyanat umwandelt und dae
909842/1714
BAD
1,8,9,10,11,11-HeXeChIOr- hexacyolo /δ,2,1,13'6,Ο2'7,
0 · ,0*' väoäeofca-S-oarbonsäure in dae 2-Azid umwandelt, dae
AsId la dae 2-leocyanat umwandelt, da· Ieocyanat mit Säur« «um
2-ABlnohaxaohlorhexaoyclododeoan verseift und diese Verbindung
alt Lithiua und tert.-Butanol sun 2-Aminohexaeyolododeoan vollständig deohloriert, oder . .
1,θ,9»Io,11,ll-Hexaohlor-4-p-toluoleulfonamidohexaoyolo/b',2,1,1*»6,
0 ',0*' ,o'^dodeosimit Säure sum 4-Aminohexaohlor-hexaoyQlododeoan verseift und ansohlieeeend diese Verbindung mit Lithiua
und tert.-Butanol stm 4-Aalnohexaoyolododecan voll·tändle &*~
ohloriert oder
1,8,9110,11,U-Hexaohlor-4-p-toluoleulfonamidohexaeyolo^B,2,1,1 * ,
02'7 (04>10,09'^7dodeban alt Lithiua und tert.-Butanol vollständig
deohloriert und das deohlorierte Produkt mit Säure sub 4-Aminohexaoyclododeoan verseift, oder
4-Iaino- oder 4-tert.-Butoxyoarbonyllalno-1,8,9,10,11,11-hexa-OQlorpeetaoyolo/6,2,l,l5»6,02'7,05tt7dodeoan alt Aaaonluaaoetat
oder Pyridin in das 4-Aaino-l,8,9,10,ll,ll-heiachlorh«x*oyclo -/S,2,lll5f6.02i7,04tl0,05t?7dodecan uoMandelt und diese Verbindung
alt Lithiua und tert.-Butanol sub 4-ABinohexaoyolododeoan vollständig deohloriert, oder
1,3,4,5,6,8,9.10,12,12-Deoaohlorhejtaoyolo^,2,l,l5»6,0*»7,04'10 t
05t?7dod#oan-ll-OB-*thylenketal alt Lithiua und tert.-Butanol
vollständig deohloriert, dae deohlorierte Ketal ait Säure svx
909842/17U
ll-Ketoverbjiiduns veresift, das Keton mit Hydroxylamin in das
11-Oxim umwandelt und das Oxiia zum ll-AminoheocacycZododeoan reduziert, oder
l»3,4*5,6fe,9,10l12,12-Deoachlorhexacyclo/5,2tl,l3f6»02f7,04tl0 t
0'*vdodecan-11-on-äthylenketal mit Säure zur 11-Ketoverbindung
vereeift, die Ketoverbindung mit Hydroxylamin in das 11-Oxim umwandelt, das Oxim zum 12-Aminodeoachlorhexaoyolododeoan reduziert
und die erhaltene Verbindung mit Lithium und tart.-Butanol zum
ll-Aminohexacyclododecan vollständig dechlo'riert, oder
1,8,9,10-Tetrachlorhexacyolo^,2,1,13'6,02·7,04·10,05 ·?7dodeean-11-on-äthylenketal mit Lithium und tert.-Butanol voll β tändig d*echloriert, das deohlorierte Ketal mit Säure zur 11-Ketoverbindung
vereeift, die Ketoverbindung mit Hydroxylamin in das 11-Oxim umwandelt und das Oxim zum 11-Aminohexacyolododeoan reduziert, oder
I,8,9,10-Tetrachlorhexacycloi6f2,l,l3'6,02f7,04tl0,05>t7dodeoan-11-on-äthylenketal mit Säure zur 11-Ketoverbindung vereeift, die
Ketoverbindung mit Hydroxylamin in das 11-Oxim umwandelt, das
Oxim zum ll-Aminotetrachlorhexacyclododeoan reduziert und dieeee
Amin mit Lithium und tert.-Butanol zum ll-Aminohexaoyclododeoan
vollständig dechloriert, und daae man gegebenenfalls die Aminogruppe alkyliert und/oder acyliert und gegebenenfalls das erhaltene Amin mit einer Säure behandelt.
Zwischenprodukte des erfindungsgemäescn Verfahrens eind Aminohexachlorhexacyclo^,2,l,l5f6 rC2'7,04'10,O5'^7dodecane der Poraieln
Die Verbindungen II, III und IV sihd wertvolle Zwischenprodukt·
Eur Herstellung der Aminoverbindungen der Formel I. Aueserdem
besitzen diese Aminohexaohlorhexaoyoloverbindungen ebenfalle viren*
beatmende Bigenschaften.
Sie Strukturen der erflndungsgemäes herstellbaren Verbindungen
werden durch die El einen tar analyse, Ift-Spektren, NMR-Spektren und
ihre Herstellungsweise bestätigt.
Sie Auedrücke "niedrigmoleliularer Ukylreefund "niedrignolekularer Aoylrest" bezeichnen Alkyl· und Acylgruppen »it 1 bie 4
Kohlenstoffatomen· Beispiele für solche Gruppen eind dl· Methyl-,
Äthyl-, Pxopyl-, Butyl-, Aoetyl-, Propionyl- und Butyrylgruppe.
Weitere Zwischenprodukte des erfindungsgemässen Verfahrens eind
aininogruppenfreie Hexacyclo-, Pentecyolo- und Tetraoyoloverbindungen, die ebenfalls virenbemmende Eigenschaften beSitten.
909842/1714
Beispiele für diese Zwischenprodukte Bind in 1-Stellung substituierte
Hexaoyclo^,2fl*l^f6f02t7,04>10 f05'?7dodecaae der formeln
V und VI.
Cl Cl
in der Br ein Wasser stoff atom oder eine Methylgrupp· darstellt.
Bin «elter·· Zwischenprodukt la erfindungsgeaässen Verfahren ist
Tetraoyclododeoadien der fontel VII.
Dl··· Verbindungen sind alle brauchbar ale Zwischenprodukte eur
Herstellung der rirenhemiaenden Aainohexaoyolododeoane. Aus β erde·
sind dl· Verbindung der Formel V, in der H1 eine Kethylfruppe let,
und die* Verbindung der Foniel VII aktire HeMUtoffe df· Waohstu··
Ton Influtnea A Virus.
909842/1714
Weitere Zwischenprodukte im erfindungsgemäeaen Verfahren sind die
Hexacyclo- und Tetracyoloverbindungen der Formeln VIII und IX.
»1
Cl
Diese Verbindungen eind brauohbar als Zwischenprodukte but Herstellung der Tirenhemmenden Aminohexaoyclododeoane. Aueeerden sind
die Verbindung der Formel VIII, in der R eine Methylgruppe ist
und die Verbindung der Formel IZ aktive Hemmstoffe dee Waoheturne
τοπ Influensa A Virus. .
Weitere Zwischenprodukte im erfindungegemässen Verfahren sind die
Tetraoyclo- und Pentacyoloverbindungen der Formeln X und XI.
909842/17U
Diese Verbindungen sind brauchbar als .Zwischenprodukte zur Herstellung der virenhemmenden Aminohe,xaoyclododeoane.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Hexacyclododeeane können auch
nach einem anderen System nummeriert 'werden, ale es roretehend
angegeben ist. Dieses System wird in der Formel XlI angegeben.
11 10
Beide Kumaerierungesysteme eignen eioh eux Beschreibung der Vtrbindungenf dooh wird ame in Formel I angegebene Humaerierungeeyetea hier yerwendet, damit ee mit der Xummerierung bestimmter
Auegangeprodukte übereinstimmt.
Die Heratellung der Endprodukt· des erfindungegemäseen Verfahrene
kann auf verschiedene Weise erfolgen. Die Verbindungen der Formel I mit einer Aminogruppe in der ".-Stellung des Hexacyclododecan-Ringeyetems worden hergestellt, indem man zunächst dlmeren
Cyolopentadien-l-oarboneäuremethylester (XIII) mit 1,2,3,4,7#7-Hexaohlorbicyclo/^^.l/hepta^.S-dlen (XIV) auf 1500C erhitzt
und hierbei 3,4,5,6,12,12-Hexachlortetracyclo/6,2,l|l5f6.O2'7 J
dodeoa-4»9~dien-l~oarbon8äuremethyleeter (VII) erhält.
909842/1714
i !*■-■
BAD b
U93117
XZV
»XX
nt
Die Verbindung VII wird dann mit einer Quecksilberdampflampe bestrahlt, wobei sich die beiden Doppelbindungen unter Bildung
der Käfigverbindung V schliessen, in der H 'eine Methylgruppe ist.
Durch Verseifung mit Alkali wird der Ester In die freie Säur· V
umgewandelt (ST ist Wasserstoff). Diese Verbindung wird mit tinea
aktiven Metall und einem Alkohol zur Säure VI dechloriert. Da«
bevorzugte System ear Dechlorierung ist Lithium und tert.-Butanöl
in Tetrahydrofuran. Die Säure wird dann alt einem Halogenierung·-
aittel, wie Thionylchlorid, in das Säurechlorid überfuhrt, alt
einen anorganischen :Azld, wie Natriumazld in da· Saureaeid umgewandelt, da« Azid wird hierauf in einem Kohlenwasseretofflösungsmittel , wie Toluol sum Ieooyanat zersetzt und da· Isocyanat wird
in einer Misohung yon Essigsäure und Salzsäure durch 16 bis 18-•tUndigee Rliokflueskoohen zum primären Amin (XIV#* verseift.
Die·· Verbindung
XXV»
909842/1714
besitzt virenhemmende Aktivität gegenüber Parainfluenza 1 Virus
und hat Aktivität gegen PQ 8 Pneumonitis und Schweineinfluenze-Fneunonltis bei Mäusen.
Bat l-Aminohexachlorhexacyolödodecan II wird durch Behandlung
der Hexaohloroarbonsaureverblndung V (Ir" * wasserstoff) mit
Chloramelsensäureäthylester und anschliessend iiit Hatriuaasid
und Erhitzen des erhaltenen Säureazids in Toluol in das Isocyanat
umgewandelt und das Isooyanat wird wie vorstehend beschrieben zur Verbindung II verseift. JDieae Verbindung ist ebenfalls ein wirksamer Inhibitor des Wachstums von Parainfluenza 1 Virus.
Die Verbindungen der Formel I und IV mit einer Amlnogrupp« in der
2-Stellung des Hexaoyolododecanringsystems werden hergestellt,
indem man zunächst Cyclopentadien mit 1,4,5,6,7,7-Hexaohlorbioyolo^t2f\7hepta-2t5-dlen-2-oarbon8äuremethyleeter (XV) duroh Srhitzen auf 55 - 650C in den Sater der Formel IX umwandelt«
Die Verbindung Xf wird hergestellt duroh Diele-Alder-Syntheee
aus Hexachlorcyclopentadien und Propiolsäuremethylester. Die Be-
909842/17U
BAD
strahlung der Verbindung IX mit einer Quecksilberdampflampe führt
zur Bildung dee Eaters YIlI (H » Kethyl), der mit wässrigem Alkali zur freien Jäure Till (R* Wasserstoff) verseift wird· Nach
Umwandlung der Säure In an sich bekannter Weise in das Isocyanat und anschli essende* Verseifung des Isocyanate erhält man das 2-
0^'?7dodecan (IY). Bas deohlorierte AaIn XTI wird hergestellt
durch Umsetzung mit einem aktiven lietall und einem Alkohol, z.B.
Lithium und tei-t.-Butanol in Tetrahydrofuran.
XVX
Die Verbindungen der Foraeln I und III alt einer Aminogruppe in
der 4-Stellung des Hexaoyclododecanrin^systene werden hergestellt,
indem man sunächst Isodrin (XVII) mit p-Toluolsulfonylazid unter
Ausschluss von Licht 20 bis 30 Stunden unter RUckfluss kocht und
hierbei 1,θ,9ι10,11,U-Hexachlor-4,5-(p-toluolsulfonylimido)-tetraoyclo^,2tltl5i6,02>^7dodec-9-«i (XfIII) erhalt.
XVII XVIII
909842/1714
8ADORfGH^
Die Behandlung der Verbindung XVIII mit Trifluoreesigeäure liefert
das 1,8,9110,11,ll-Hexachlor~4-(p-toluoleulfonylimido)-pentacyclo/6,2,l,l3'6.02f7,05'97-dodeoan (XIX).
To·
XZX
Duron Erhitzen der Verbindung XIX mit einer Base, wie Pyridin,
oder mit Amnoniumaoetat auf 125 - 1600C während 2 bis 4 Stunden
erhält man die Käfifcverbindung 1,8,9,lO,ll,ll-Hexachlor-4-(ptoluoleulf onamido )-hexacyelo^, 2,1,13'6,02 ·7,04»10,05»^dodeoan
(XX).
ToeKR
Das Toeylderlvat XX kann durch Erhitzen ait Sohwefeletture bub
AmIn III verseift werden, das ein wirksamer Inhibitor dee Waohetums von Influenza A Virus ist. Die Dechlorierung durch Behandlung
mit Lithium und tert.-Butanol liefert das 4-Aminohexacyclododeoan
XXI.
909642/1714
BAD ORfOINAL
H93117
Ein modifizierter Weg zur Herstellung des Aminohexachlorhexacyclododecane III besteht in der Umsetzung von Isodrin mit tert.-Butoxycarbonylazid. Man erhält ein nicht isoliertes öliges
Zwischenprodukt, das bei der Behandlung mit Ameisensäure bei Raumtemperatur die Verbindung XXII liefert.
XXZZ
Diese Verbindung liefert beim Schmelzen mit Ammoniumacetat das
Hexachloramin III und sein Acetylderivat. Das Zwischenprodukt XXII kann auch durch Behandlung mit Trifluoressigsäure in das
Imin XXIlI umgewandelt werden .
Cl
XXZZZ
~ 14
Diese Verbindung kann durch Schmelzen mit Ammoniumacetat in das
Hexachloramin III überführt werden. Das ölige Zwischenprodukt
kann auch durch eine mit neutralem Aluainiumoxyd gefüllte Säule geleitet werden, wobei die Verbindung XXIV entsteht.
kann auch durch eine mit neutralem Aluainiumoxyd gefüllte Säule geleitet werden, wobei die Verbindung XXIV entsteht.
Diese Verbindung wird duroh Behandlung mit einer Ätherlöeung τοη
Chlorwasserstoff in das Aairidin XlV umgewandelt.
Die Verbindung XXV wird ihrerseits i.it Eseigeäure und Salzsäure
behandelt und liefert das ImIn XXIlI1 welches in das JCäfigamin III
umgewandelt werden kann.
Verbindungen der Formel I mit einer Aminogruppe In der 11-Stellung
des Hexacyclododeoanringsystems werden hergestellt durch Behandlung
des cyclischen Äthylenketals von Tetraohloroyclopentadienon
mit !^^^,VpT-Hexaohlorbicyclo^^iJhepta-^, 5-dien
309842/1714
BAD
unter Bildung der Verbindung XXVI1
Cl
xxni
Diese· Dien wird dann bestrahlt und liefert das Decaohlorketal
XXVII, das ein wiohtigee Zwleohenprodukt im*erflndungsgemässen
Verfahren darstellt. Diese Verbindung wird mit Lithium und tert.-Butanol dechloriert, das erhaltene Ketal wird mit Schwefelsäure
bub Keton Terseift, das Keton Bit Hydroxylamin behandelt und das
erhaltene OkIb alt Lithlumalualniunhydrid sum 11-Aainohexaoyclo-/fe,2,l.l5t6t02'7,04fl0,05'?7dodeoan (XXVIII) redueiert.
XXVIII
Man kann auoh die Verbindung XXVII sunäohst ait Schwefelsäure
sub Keton rereelfen, das Kston in das Oxim umwandeln und dieses
sub Deoaohloraein redusleren. Die Deohlorierung dieser Verbindung
liefert ebenfalls die Verbindung XXVIII.
Eine dritte Methode sur Herstellung einer 11-Amino- Käfigrerbindung besteht in der Umsetzung von Cyclopentadien mit 1,2,3,4-Tetraohlorbioyolo/2,2,l7hepta-2,5-dien-7-on-ketal und Bestrahlung
909842/1714 BAD ORtQiNAL
des erhaltenen Produktee unter Bildung der Verbindung XXIX.
XXZZ
Diese Verbindung wird dann nach den vorstehend beschriebenen
Verfahrensweisen in die Verbindung-XXVIII umgewandelt.
Verbindungen der Formel I, in denen die Gruppe R in der 1- oder
2-Stellung eine Amlnomethylgruppe ist, werden duroh Behandlung
der entsprechenden 1- oder 2-Carboneäure entweder vor oder naoh
der Deohlorierung mit einem Halogenlerungsmittel, wie Thionylchlorid, unter Bildung dee Säurechloride» Herstellung des Amide
duroh Umsetzung mit wässrigem oder wasserfreiem Ammoniak und Reduktion der Aminomethy1verbindung mit eine« komplexen Metallhydrid, wie Lithiumalu,ilziiumhydrid, hergestellt. Die Deohlorierung
kann durchgeführt werden, bevor die Carbonsäure in das Säurechlorid umgewandelt ist, oder nach der Reduktion des Amide zur
Aminomethy1verbindung. Andererseits kann die Carbonsäure entweder vor oder naoh der Deohlorierung mit einem Reduktionsmittel,
wie Lithiumaluminiumhydrid oder Diboran ,zum Alkohol reduziert werden, der Alkohol wird dann in ein Halogenid, vorzugsweise mit
Bromwasserstoff oder Phoephortribromid in das Bromid umgewandelt
und dann mit wasserfreiem Ammoniak aminiert.
909842/1714
Verbindungen der Pormel I, in denen die Gruppe R in der 11-Stellung eine AminomethyIgruppe ist, werden hergestellt durch Behandlung des 11-Ketons mit Kethoxyraethylentriphenylphosphoran,
hergestellt aus Metliozymothyltriphenylphosphoniumchlorid und
Butyllithium in einem Lösungsmittel, wie !Tetrahydrofuran oder Diäthylenglykoldimethyläther. Die erhaltene 11-Methoxymethylenverbindung wird dann mit Hilfe von Perchlorsäure in den 11-Carboxaldehyd umgewandelt. Der Aldehyd wird hierauf mit Hydroxylamin
zum Ozim umgesetzt und das Oxim mit einem Reduktionsmittel, wie Lithiumaluminiumhydrid, zur 11-Aminomethylrerbindung reduziert.
Verbindungen der Formel 1, in denen der Rest R eine andere Gruppe
alβ eine primäre Aminogruppe ist, werden folgendermaseen hergestellt. Die Acetyl-, Propionyl- und Butyrylverbindungen werden
durch Behandlung des primären Amins mit Essigsäure-, Propionsäure- oder Buttersäureanhydrid oder den entsprechenden Säurechlorid in Pyridin hergestellt. Diese Amide können mit Lithiuaaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran zu den entsprechenden Äthylamino-, Propylamine- und ßuty!aminoverbindungen reduziert werden.
Eine Methylaminoverbindung wird hergestellt durch Behandlung des intermediär erhaltenen Isocyanate mit Methanol und Reduktion
der erhaltenen Carbomethoxyaminoverbindung mit Lithiumaluminiuehydrid zur Methylaminoverbindung.
Die dialkylierten Verbindungen werden erhalten durch Alkylierung
des Natriumsalzes eines aoylierten Amins mit einem Alkylierungemittel, wie Methyl-, Äthyl«, Propyl- oder ButyDJodid und
anechliessende Reduktion tf.«.1· 'jsj.d» mit einen Reduktionsmittel,
909842/17U
wie Lithiumaluminiumhydrid. Andererseite kann man ein Ieocyanat
mit einem Alkohol zur Carbalkoxyaminoverbindung umsetzen, die dann alkyliert und hierauf zur Dialkylaminoverbindung reduziert
wird. Eine weitere Variante besteht darin, ein Ieooyanat mit einer Alkylmagnesiumhalogenidverbindung zu behandeln und das erhaltene Amid hierauf zu alkylieren und zur Dialkylaminoverbindung
zu reduzieren«
Guanidine- und Ureidoderivate der erfindun&sgemäes herstellbaren
polycyclisohen Amine werden durch Umsetzung des Amine mit S-Methylisothioharnstoffsulfat bzw. Kaliumcyanat hergtstellt.
la
Iiehe Salze umgewandelt werden. Zur Salebildung können z.B.
Schwefelsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Citronensäure,
Pamoineäure, Maleinsäure, Cyclohexylsulfaminsäure, Salpetersäure, Essigsäure, Weinsäure und Bernsteinsäure verwendet werden.
Auch die virenheamenden Hexachlor-Zwiscbenprodukte der Formeln
II, III und IV können wie vorstehend beschrieben acyliert und
alkyliert werden.
Ebenfalls können bestimmte Carbonsäuren, die vorstehend beschrieben sind, leicht in ihre niedrigmolekularen Alkylester umgewandelt werden und bestimmte einfache Ester von Carbonsäuren
können ebenfalle leicht zu den freien Säuren verseift werden. Neben der virenhemmenden Aktivität besitzen die erfindungsgemäss
909842/1714
.- 19 -
herstellbaren Verbindungen auch antimikrobielle und Zentralnervensystem-Aktivität.
Die erfindungsgemass herstellbaren Verbindungen sind brauchbar
zur Verhinderung von Vireninfektionen, insbesondere solchen, die
durch Influensa-Viren hervorgerufen werden, und zur Bekämpfung
von bereits eingetretenen Infektionen. Sie werden oral oder subcutan in Dosen von etwa 25 mg/kg, vorzugsweise in Fora wässriger Lösungen ihrer pharmakologiach verträglichen Salze verabreicht. .
Da die Kohlenstoffatom 1 und 4 bei denjenigen Verbindungen
asyiaetrlsoh sind, bei denen die Amino- oder Aminomethylgruppe in
der 1- oder 4-Stellung eteht, können diese 1« oder 4-Asdno-
oder ^üBinomethylverbindungen In Form der Racemate vorliegen.
Das erfindungegemässe Verfahren umfasst sowohl die racemlsohen
Oealsohe als.auoh die reinen optischen Isomeren.
3.4.5.6.12.12-HexachlortetracyoloZ&.2.1.13'6.Q2' 7J- dodeoa-4 .9-dlen-l-carbonaäuremethylester
•09142/1714
7»7 g (0,031 Mol) dimerer Cyelopentadien-1-carboneäuremethyleater
und 16,9 g (0,057 Mol) 1,2,3*4,7,7-Hexachlorblcyclo/2,2,17-hepta-2,5-dieri
werden 5 1/2 Stunden auf 1500C erhitzt. Dee R·-
aktionsgemisch wird abgekühlt und mit Methanol angerieben. lach
dem Abkühlen werden die gelblichen Kristalle abfiltriert, mit
Methanol gewaschen und getrocknet. Die Verbindung schmilzt bei
96 bis 980C. Nach Umkristallieation aus einer Mischung von 5 ^
Wasser und 95 # Methanol steigt der Schmelzpunkt auf 98 bis
1000C.
3.4.5.6.12.12-Hexaohlorhexaoyclo/fe.2.1.13'6.02>7,04>10.05>2?~
OOOCH«
17,5 g (0,0407 Mol) des in Beispiel 1 erhaltenen Tetracyclododecadlens
werden in 500 ml Aoeton gelöst und mit einer 450 Watt
Quecksilberdarnpflampe in einer Quarzapparatur 30 Minuten bestrahlt.
Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert.
Die Verbindung schmilzt bei 153,5 bis 155°C
90984 2/1714
Beispiel 3 i . · * · ·
3.4,5>
6,12.12-Hexachlorhexacjclo/fe 12,11
*6.02'7 104'10
dodβoan-l-carbonsäure
40,7 β (0,096 Hol) des in Beispiel 2 erhaltenen Hexacyolododecans werden in 500 ml 95£igen Ithanol suspendiert, nit 500 al
lO^iger Natronlauge versetzt und das Gemisch wird 2 1/2 Stunden
unter Rückfluss erhitzt. Die LBsung wird auf ein Drittel ihres
Volumens eingedampft, dann mit 600 ml Wasser versetzt und die Suspension mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Baoh dsm Abkühlen wird die ausgefällte Carbonsäure abfiltriert und aus
Acetonitril umkristallisiert. Sap. 288,5 - 29o°C (Zersetzung).
S09S42/17U
25 g (0,061 KoI) der in Beispiel 3 erhaltenen Hexachlorcarbonsäure werden in 400 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst, mit
66,6 ml (0,73 Mol) tert.-Eutanol und anechliessend mit 10,2 g
(1,46 G-Atome) Lithiumschnitzel versetzt. Danach wird die gesamte Apparatur mit Stickstoff gespült. Naoh einigen Minuten
kommt das Gemisch zum Sieden und die Reaktion muss durch äussere Kühlung mit Hilfe von Eis gemässigt werden. Hach dieser
spontanen Reaktion wird das Reaktionsgemisch weitere 30 Hinuten
unter Rückfluss gekocht, dann abgekühlt und in 1,5 Liter EIswasser eingegossen. Das Gemisch wird angesäuert und dann mit
Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatextrakte werden vereinigt, mit verdünnter Salzsäure gewaschen und filtriert. Das
Lösungsmittel wird abgedampft und- es hinterbleibt ein Öl, dta
beim Stehen kristallisiert.
Beispiel 5
l-A«inohexacyclo/6.2.1.13>6,02>7,04>10.05>?7dodecan
5,5 g (0,0272 Mol) der in Beispiel 4 hergestellten Carbonsäure
werden in 22 ml Thionylchlorid gelöst und bei Raumtemperatur 12 Stunden unter Feuchtigkeitsausschluss stehengelassen. Danaoh
wird das Thionylchlorid unter vermindertem Druck bei 50 - 55°C
#09842/1714
unter Verwendung von Benzol als azeotrop siedendem Schleppini ttel abgedorpft. Das flüssige Säurechlorid wird in 250 ml
Aceton gelöst und die Lösung in einem Eisbad auf O -50C gekühlt·
Danach wird eine Lösung von 2,06 g (0,0317 Mol) Katriumazld In
20,6 ml Wasser zugegeben, wobei sich eine Fällung bildet. Da» Gemisch wird 15 Minuten bei -5 bis -100C gerührt und dann mit
350 ml Wasser versetzt. Es scheidet sich ein öl ab, das mit 350 ml Toluol extrahiert wird. Die Toluollösung wird mit 300 ml
Wasser gewaschen, getrocknet und hierauf eine Stunde unter einem Trockenrohr unter Rückfluss gekocht und dann eingedampft,
wobei das Isocyanat erhalten wird*
Das Isooyanat wird in 250 ml eines Gemisches von 4 Teilen Essigsäure und 1 Teil Salesäure gelöst und 16 bis 18 Stunden unter
Äüokfluss gekocht. Danaoh werden die Lösungsmittel abgedampft.
Das turüokbleibende Ul wird in 250 ml Wasser aufgenommen und die
trübe Lösung aufgekocht und mit Aktivkohle geklärt. Die Lösung wird filtriert» gekühlt, alkalisch gemacht und dann mit einer
Mischung gleicher Teile Benzol und Xther extrahiert. Die organische Lösung wird nit Waeser gewaschen, filtriert und einged«»Apft. Man erhält die Amino verbindung.
Durch auflöser des Anlas la it/ur und Zugabe einer Itherlösung
von Chlorwasserstoff wird das HydroChlorid hergestellt. Das
Hydrochlorid wird aus einer Mischung von laopropanol und Äthylacetat umkriatallisiert und schmilzt nicht unter 35O0C.
9090^2/1714
« 24 -
U93117
04'10,05>97dodecan
Cl Cl
4 g (0,00976 Mol) der in Beiepiel 3 hergestellten Hexaohlorcarbonsäure werden In 14#4 ml waaeerfreiem Tetrahydrofuran g'#-
löit und mit 1,62 ml (0,01152 Mol) Triäthylaain versetzt. Die
LBeung wird auf -5°C abgekühlt und mit einer Löeung von 1,02 Bl
(0,0107 Mol) Chlorameieeneäureäthyleeter in 5,8 ml Tetrahydrofuran versetzt. Hierauf bildet eich eine weiese Fällung« Da«
Gemisch wird 30 Minuten bei -5 bie O0C gerührt und mit einer
Löeung von 1,27 g (0,0195 KoI) Hatriumazid in 7,4 al Waeeer versetEt. Ea ooheidet eich daraufhin ein öl ab. Dae (Jemiech wird
weitere 30 Minuten gerührt, in 40 ml Elswaeeer eingegoeeen und
mit 100 ml Toluol extrahiert. Der Toluoloxtrakt wird mit 100 ml
Waeeer gewaschen, getroolcnet und dann eine Stunde unter RUckfluae gekocht. Hierauf wird das Toluol eingedampft, wobei das
Ieooyanat erhalten wird.
909847/1714 BAD ORIGINAL
Das iBocyanat wird zu 100 ml einer Mischung aus 4 Teilen Kesigaäure
und 1 Tel] Salzsäure gegeben und 16 Stunden unter Rüokfluss
gekocht. Danach v/erden die lösungsmittel abgedampft und der feste Rückstand in einer Mischung gleicher Teile Äther und
Benzol suspendiert und mit lOjSiger Natronlauge verrührt. Die
organische Phase wird mit Natronlauge und Wasser gewaschen und eingedampft. Eb hinterbleibt das Amin. Das Amin wird gereinigt,
indem man es zunächst in 30 ml konzentrierter Salzsäure und 370 ml Wasser suspendiert, die Lösung zu Beginn etwas erwärmt
und eine Stunde rührt. Eine geringe Menge unlöslicher Stoffe wird abfiltriert und die Lösung mit lO^iger Natronlauge alkalisch
gemacht. Das ausgefällte Amin wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach ümkristallisation aus einer
Mischung von 60 Teilen Methanol und 40 Teilen Wasser erhält man das reine Amin vom Smp. 292 - 29S0C (Zersetzung).
1
1
415■6,717-Hexaohlorbicyolo/S 12,l7hepta-2,5-dien-2-oarbon
säuremethyleeter
45 s (0,536 Mol) Propiolsäuremethylester und 132 g (0,48$ Mol)
Hexachlorcyclopentadien werden 16 Stunden bei 125 - 13O0C unter
Rückfluss gekooht. Die dunkle Flüssigkeit wird mit 100 ml
609842/1714
Methanol angerleben, wobei eich eine schwere gelbe kristalline
Fällung bildet, die abfiltriert, mit Methanol gewaschen und getrocknet wird. Die Verbindung wird aue Methanol umkristallisiert
und Bublimiert. Smp. 86 - 88,30C.
lr8.9.10»ll,ll--Hexachlortetrai3yclcAI?i2.1tl3>6 t02>T7dodeca-4.9~dren~2-carbonsäuremethylester
COOCH-
10 g (0,0336 Mol) des in Beispiel 7 erhaltenen bicyoliechen
Esters werden mit 5 ml frisch destilliertem Cyclopentadien auf 55 - 650C erhitzt und im Abstand von 2 Stunden mit weiteren 5 ml
frisch destilliertem Cyclopentadien versetzt. Insgesamt werden 20 ml Cyclopentadien zugegeben. Das Reaktionsgemische wird insgesamt 6,5 Stunden bei 55 bis 650C gerührt und dann abgekühlt.
Nach Zugabe von 30 ml Petroläther (Kp. 30 - 60°C) wird die
Lösung abgekühlt und zur Kristallisation gebracht. Die welesen
kristalle werden aus 95#igeni Äthanol umkriBtalliaiert.
Smp. 147 - 148,50C.
•09842/1714
U93117
1,8,9,10111. ll-Hexachlorhexacyclo/S, 2.1,
13
'6,02'7,04'10.05 *
9J
dodecan-2-carbonaäüremethyleBter
Cl
'5,2 g (0,0123 Mol) des in Beispiel θ hergestellten Tetraoyclododeoadiene werden in 500 ml Aceton gelöst und die Lösung wird
mit einer 450 Watt Quecksilberdampflampe in einer Quarrapparatur
30 Minuten bestrahlt. Gröseere Anaätze erfordern eine Stunde.
Die Lösung wird unter vermindertem Druok eingedampft und der
RUokstand zweimal aus Methanol umkristallißiert. Die Verbindung
schallet bei 163 - 1650C.
dodecan-2-oerbonBäura
UX)M
f096A2/ 1714
BAO ORIGINAL
" 2Q " U93117
30 g (0,0694· Hol) des in 3eispiel 9 hergestellten Hexacycloestors
werden mit 400 pil 95#igeni Äthanol und 400 ml !Obiger
Katronlauge vermischt und die Lösung v/ird 32 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird die Lösung auf ein
Drittel ihres Volumens unter vermindertem Druck eingedampft, mit 600 ml Wasser versetzt und das Gemisch mit konzentrierter
Salzsäure angesäuert. Die ausgefällte Carbonsäure wird abfiltriert und aus einer Mischung von Ä'thylacetat und Hexan um—
kristallisiert. Smp. 365 - 37O0C (Zersetzung).
2 »Amino-1,8,9,10,11,ll-HexachlorhexacycloZS,2,l,l^>6 t02>7-
Cl
Cl
20 g (0,488 Mol) der in Beispiel 10 hergestellten Hexacyclocarboneäure
werden 2 Stunden in 250 ml Thionylchlorid unter Rückfluss gekocht. Danach wird nicht umgesetztes Thionylchlorid
unter Verwendung von Benzol als Schleppmittel unter vermindertem Druck bei 50 - 55°C abgedampft. Das erhaltene Säurechlorid wird
in 500 ml Aoeton gelöst, auf O0C abgekühlt und mit einer LU sung
von 3,7 g (0,055 Mol) Netriumazid in 37 ml Wasser vereetet. Di«
909842/1714
trübe orangefarbene Mischung wird 15 Minuten bei 5 - 1O0C gerührt, dann mit 500 ml Wasser versetzt, wobei eine weieae Fest-Bubstanz auefällt. Das Gemisch wird mit Toluol extrahiert, die
Toluollöeung mit Wasoer gewaschen, getrocknet und eine Stunde
unter Rückfluss gekocht. Nach dem Eindampfen hinterbleibt das Isooyanat.
Das Isooyanat wird in 500 ml einer Mischung von 4 Teilen Essigsäure und 1 Teil Salzsäure gelöst und 16 Stunden unter Rückfluss
gekocht. Das Lösungsmittel wird eingedampft und der zurückbleibende Feststoff in 200 ml Äthanol und 500 ml Wasser, sowit
•inigen Tropfen Salzsäure gelöst. Nach dem Filtrieren unter Zugabe von 25 ml Äthanol wird die Lösung mit konzentrierter
Ammoniaklösung auf pH 9 eingestellt. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und aus einer Mischung von Äthanol und Wasser
umkristallisiert. Die Verbindung schmilzt nicht unter 35O0C.
Beispiel 12
2-Aminohexacvclo/"6.2.1.13>6,02>7 t04'10,05>07dodecan
23,5 g (0,0618 Mol) dea in Beispiel 11 hergestellten Hexaohloramins werden in 400 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 69,5 ml
(0,74 Mol) tert."Buttmol sowie 10,3 g (1,48 0~Atome) LithluW·
- TL
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schnitzel versetzt. Die Reaction wird unter Stickstoff durohgeführt.
Es setzt eine spontane Reaktion ein, die durch äusaere
Kühlung mit Bis gemäasigt wird. Die Umsetzung wird insgesamt
70 Minuten unter Rückflusskochen durchgeführt. Danach wird das ReaktionsgemiECh abgekühlt und in 1,5 Liter Ei3wasser eingegossen.
Hierauf wird das Chemisch ^it ei'isr Mischung gleicher
Teile Äther und Benaol extrahiert, der organische Extrakt mit Wasser gewaschen, filtrierjt und eingedampft. Das Hydrochlorid
der Verbindung wird durch/Auflösen des Amins in Äther und Zugäbe
einer Ätherlösung von Chlorwasserstoff hergestellt. Hach Umkrlstallisation aus ei$er Mischung von waeserfreiem Alkohol
und Äthylacetat erhält m. η das reine Hydrochlorid, das unterhalb
3200C nicht schmilzt.
1.8.9,10.11.ll-Hexachlor-4,5-(p-toluoleulfonyllmido)-tetra~
oyclo/"6,2tl.l3>6 t02>Z7dodec-9-en
Tot
Die Herstellung des p-Toluolsulfonylazi is ist eine Modifikation
des Verfahrens von Doering und DePuy (J.Am. Chem, Soc. 75, (1953)
Seite 5955). 48,8 g (0.75 Mol) Natriumazid werden in 200 ml Was-
909842/1714 BAD ORIGINAL
-31- U93117
eer bei 550O gelQet, ait 500 ml Äthanol verdünnt und auf Raumtemperatur abkühlen gelassen· Zur erhaltenen klaren Lösung
werden innerhalb 10 Minuten unter Rühren 90,3 g (0,5 Mol)p-Toluoleulfonylchlorid gegeben. Das Reaktlonsgemisch wird weiter·
80 Minuten gerührt. Die Temperatur der Reaktionemiβchung wird
während der gesamten Umsetzung swieohen 21 und 250C gehalten.
EiskUhlung ist während der Zugabe und etwa 20 Minuten danach
notwendig. Während der Uasetzung scheidet eich ein Ol und ein
kristalliner Feststoff ab. Das Reaktionsgemisoh wird alt 500 ml
Wasser reraetet und mit 750 ml Tetrachlorkohlenstoff in zwei
Fortionen extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit 800 ml
Wasβer in 5 Portionen gewaschen, ttber Magnesiumsulfat getrooknet
und sofort weIter verwendet.
Die mit Tetrachlorkohlenstoff auf 950 al aufgefüllte Lösung
Ton p-Toluolsulfonylasld wird alt 183 g (0,5 Mol) Ieodrin
(1,8,9,10,11,11-Hexachlorte traoyolo/fc, 2,1115 f 6,02 · ^odeoa-4,9-dien) versetst. Das Qemisoh wird bei Raumtemperatur Über
Haoht stehengelassen und dann im dunkeln 30 Stunden unter Rückfluss gekooht. Be entwickelt sich langsam Stickstoff und ee
eoheidet sich ein festes Produkt ab. Das Reaktionsgeaisch wird
auf etwa -100C abgekühlt und die Kristalle werden abfiltriert
und an der Luft getrocknet. Die Verbindung sohmilzt bei 231 -2330C unter Zersetzung. Dieses Produkt eignet sioh für die
nächste Stufe. Nach Umkristallisation aus Acetonitril erhält
man ein farbloses Produkt von Smp. 238 - 239»50C Zerseteung.
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BAO ORIGINAL
118,9110 f 111 ll-HexachlQr- 4·- (p~toluolsulf onyliruldo )pentacyclo
c lecan
Cl
Toe*
ei
120 g (0,225 Mol) des in Beispiel 13 hergestellten Toeylaziridine werden innerhalb 2 bis 3 Minuten in Anteilen zu 1010 ml
unter Rückfluss kochender Trifluoreseigsäure gegeben· Dae
Azlridin geht in Lösung unter geringer Wärmeentwicklung. Man
erhält eine dunkelgrüne Lösung. Das Reaktionegemiech wird weitere 4 Minuten nach beendeter Zugabe unter Rückfluss gekocht und
dann in Eis abgekühlt. Das gewünsohte Produkt scheidet sioh kristallin ab und schmilzt bei 187,5 - 189,50C. Es eignet sich
für die nächste Stufe. Nach Umkrietallisation aus Isopropanol
erhält man farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 192 - 1930C.
1.8,9.10.111ll-HexachIor-4-(P-toluolBulfonaaido)hexaoyolo-
Cl
K- fi 8 <· 2 / 1 7 1
BAD ORfGlNAL
-33- U93117
120 g (0,225 Hol) der in Beispiel 14 hergestellten Tosylimidoverbindung.
v/erden au 1200 g geschmolzenem Ammoniumacetat gegeben und das Gemisch wird 3 Stunden bei 135 - 1500C gerührt.
Danach lässt pan das Reaktionsgeiniach auf 1000C abkühlen und
verdünnt es mit 2 Liter Wasser. Das gewünschte Produkt fällt als graues Pulver vom Cehmelzpunkt 259 *- 262,50C an, das sich
für die nächste Stufe eignet. Die Unücristallisation aus Essigsaure
liefert farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 265 - 2660C.
4-Amino-l.8,9.10.31.ll-hexachlorhoxacycloZS,2,1,1^' .O2'^-
Cl
Cl
60 g (0,112 Mol) des in Beispiel 15 hergestellten Tosylamins
und 120 ml Schwefelsäure werden unter Rühren 1 Stunde auf 110 bis 1150C erhitzt. Die erhaltene dunkelbraune Lösung wird abgekühlt
und in 750 g Eis eingegossen. Hierbei fällt ein halbfeetee
Produkt aus. Nach Zugabe von 50 ml Äthanol bildet sich eine Lösung, die mit Aktivkohle entfärbt, mit 250 ml Wasser verdünnt
und mit konzentrierter wässriger Ammoniaklösung auf pH 8 bis 9
eingestellt und dann in Eis abgekühlt wird. Die sich ausscheidenden
weiscen Kristalle werden ohne weitere Reinigung in die
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BAD
nächste Stufe eingesetzt» Nach UjrJcristallisation aus einer
Mischung von Äthanol und Waöaer erhall; man die gewünschte Verbindung
in reiner Form, die beim Erhitzen schwarz wird, jedoch
unter 32O0C nicht schmilzt.
-Zu einer gerührten lösung von 30 g (0,079 Mol) des in Beispiel
16 hergestellten Hexachlorämins in 520 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran
und 89 ml-'(O»947 Mol) wasserfreiem tert.-Butanol
gibt man auf einmal 13,18 g (1,90 G-Atome) lithiumdraht in Stükken
von etwa 25 mm Länge. Die Umsetzung wird unter Stickstoff
durchgeführt. Die Reaktion setzt spontan ein und das Gemisch beginnt wenige Minuten nach der Zugabe des Lithiums unter Rückfluss
zu kochen. Zwischendurch iet Eiskühlung notwendig, um die Reaktion zu massigen. Das Reaktionsgemisch siedet ohne ausaere
Wärmezufuhr etwa 20 Minuten unter Rückfluss. Dann wird es weitere 40 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Einige kleine StUcke
Lithium verbleiben am Ende der Umsetzung. Das Reaktionsgemisch wird in 1650 ml Eis und Wasser eingegossen und das Produkt mit
600 ml einer Mischuiig gleicher Teile Äther und Benzol in zwei
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BAD
Portionen extrahiert· Me vereinigten Extrakte werden mit
400 ml Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck einge~
dampft. Man erhält die gewünschte Verbindung« Diese Verbindung
wird ia einer Mischung von jeweils -20 ml tert„~Butanol und Äzeto
nitrftl gelöst. tJ&ter JBSnren wird eine 15?6ige Lösung von Ον,οΐο-
is. gleichen Volumteilsn tert.-Butanol und
Azetonitril zugsgeoen, bis die Mischung sauer reagiert« Bs
scheidet sich wökreiicL der Zugabe das farblose, kristalline
Cyclohexylsulfamat aus» das nach dem Abkühlen abfiltriert und
aus einer Mischung von tert.-Butaiiol und Acetonitril umkristalli
siert wird.
iBodrin wird in irenig Benzol auf dem Dampfbad mit tert.-Butoxycarbonylazid
erhitzt, wobei ein öliges Produkt erhalten wird.
Die Beliandlung dieser Verbindung mit Ameisensäure bei Raumtemperatur liefert das 4-tertö-ButoxycarbonylimidO"·l,8,9ίl0tllfllhexaehlorpentaeyolo£6,2,lf3^f6 i02t7 J0^t^7dodecan
vom Smp. 170 1T2°C
naoh Umkristallisation aus Äthanol» Wenn man das vorgenannte ölige Produkt durch eine mit neutralem Aluminiumoxyd gefüllte Säule leitetf erhält man das 4-f5"(tert.~Butoxyeax'bonyl~
imido }~1 f 8,9* IO ,11.11<
-hexachlorte tracyclo/δ ,2,1,15 ■'6,02 r 7J
CiOdec-9-ene Diese Verbindung wird mit einer Ä'therlösung von
Chlorwasserstoff versetzt,man erhält das 1,8,9,10,11,ll-Hexa»
etraoyclo/S.a^fl^^sO * Vdodec~9~en. Diese
durch Itv-ctilusskoclieii in einer Mischung von Essig·=
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SAD
säure und Salzsäure in das 1»8,9»
pentaeyclo/6,2,1.1 J ,0 ? ,0 ' /-dodecan umgewandelt. Die Imino·» verbindung v/ird durch Schmelzen iait Amaoniuunacetat zu dem in Beispiel 16 "beschriebenen Hexachloramin eyclisiert. Das vorstehend beschriebene 4~tert.-Butoxyearbonyliniidohexachlorpentacyolododecan liefert "beim Schmelzen mit Ammoniumacetat ein Gemisch des in Beispiel 16 "beschriebenen Hexachloramins und seines N-Acetylderivats vom Sap. 260 - 2610C. Diese 4~tert.~Butoxycarbonylimido'/erfcindung kann aaoh mit irifluoressigsäure in das vorstehend erwölmte 4- Imnopentacyclododeoan umgewandelt werden.
pentaeyclo/6,2,1.1 J ,0 ? ,0 ' /-dodecan umgewandelt. Die Imino·» verbindung v/ird durch Schmelzen iait Amaoniuunacetat zu dem in Beispiel 16 "beschriebenen Hexachloramin eyclisiert. Das vorstehend beschriebene 4~tert.-Butoxyearbonyliniidohexachlorpentacyolododecan liefert "beim Schmelzen mit Ammoniumacetat ein Gemisch des in Beispiel 16 "beschriebenen Hexachloramins und seines N-Acetylderivats vom Sap. 260 - 2610C. Diese 4~tert.~Butoxycarbonylimido'/erfcindung kann aaoh mit irifluoressigsäure in das vorstehend erwölmte 4- Imnopentacyclododeoan umgewandelt werden.
113,4.5 ? 6 ? 8 „ 9,. 10.12,3.2-Pecachlorhexacyclo ß>, 2,1 1 13 > 6,02
>
460 g l,2f3f4,7,7"Hexachiorl)icyclop..22.7liepta-2,5-aien werden
in einem Ölbad auf 145°C erhitzt und 45 £ :'0,17 Mol) Tetrachlorcyolopentadienonäthylenketal
werden in 4 gleichen Portionen in einstündigen Abständen zugegeben. Bas G-emisch wird insgesamt
etwa 6 1/2 Stunden auf 1450C erhitzt, dann abgekühlt, mit 700 ml
Methanol versetzt und die Lösung zur Kristallisation gebracht
v.nC: .ΐ.Ό:ν^ΐ·1ϋΐ1·Ι;<. Ίωλ kristalle v/erasn -!Λ',ΣΟ.χ-τΧ^τ^ v&iß. getrocknet
909842/1714
BADOJfeNÄL
BADOJfeNÄL
und dann 45 Minuten in 1500 ml Cyclohexan verrührt. Die Lösung
wird durch Aktivkohle filtriert, das Filtrat unter vermindertem
Af erden
Druck eingedampft und die erhaltenen weissen Kristalle/aus wasserfreiem Äthanol umkristallisiert. Man erhält das 1,3,4,5,6,
8,9,10,12,12-Becachlortetraeycloß,2,1,13'6,02· 7/-dodeoa-4,9-dien-11-on-äthylenketal vom Smp· 227,5 - 2290C.
15,5 g dieses Biene werden in 800 ml Aoeton gelöst und die Lösung
wird mit einer 450 Watt Quecksilberdampflampe in einer Quarzapparatur 80 Minuten bestrahlt. Anechliessend wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft und die zurückbleibenden weieeen Kristalle werden abfiltriert, mit kaltem Methanol
gewaschen und aus wasserfreiem Äthanol umkristallisiert. Man erhalt die gewünschte Verbindung vom Smp. 183,5 - 185,50O.
.6,6 g (0,952 O-Atome) Lithiumdraht in Längen von etwa 2$ ma
wtrden'zu einer Lösung von 13,3 g (0,0238 Mol) des in Beispiel
19 hergestellten Deoachlorketals in 200 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran und 44,6 ml (0,476 Mal) tett.-Butanel gegeben. Durch
die Apparatur wird Stickstoff peirlan gelassen und elae Reaktion·-
§0-4042/1 7 T4
gemisoh wird kräftig gerührt. Die exotherme Reaktion wird mit
Hilfe eines Eisbades geniäsaigt. und das Reaktionsgemisch insgesamt
1 Stunde unter Rüokfluss kochen gelassen. Ansehliessend wird das
Reaktionsgemisch gekühlt, nochmals mit 22 ml tert.-Butanol und
3,3 g Lithiumdraht versetzt und erneut 50 Minuten unter Rückfluss gekocht. Hierauf wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und
in 1 Liter Eiswasser eingegossen. Ansehliessend wird das Gemisoh
mit einer Mischung gleicher Teile Benzol und Äther extrahiert, die organische Phase mit Wasser gewaschen, filtriert und unter
vermindertem Druck eingedampft. Sie zurückbleibende gelbe Flüssigkeit wird mit einer geringen Menge Methanol angerieben,
abgekühlt und zur Kristallisation gebracht. Die erhaltenen weissen Kristalle werden aus Methanol umkrietallleiert und bei
48 - 5O°C/O,O7 - 0,09 BB Hg eublimiert. Man erhält die gewünschte
Verbindung als cycllsohes Äthylenketal vom Smp. 67 - 690C.
5 g dieses Ketale werden in 50 ml 50#iger Schwefelsäure suspendiert
und eine Stunde auf 500O im ölbad erwärmt. Das Gemisch
wird abgekühlt und in 500 ml Slswasser eingegossen. Bas wässrig«
Gemisch wird mit Äther extrahiert, der Ätherextrakt gewaschen* getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Be hinterbleibt
das Keton.
Beiapi·! 21
11-Aminohexaoyolo^, 2,1.13'6,02 * 7,04'l0,05»°7&odeoan
Eine Lösung von 10 g des in Beispiel 20 hergestellten Ketone, 15 g Sydroiylamin-hytiroChlorid und 12 g H&triuaaoetat in 200 al
Methanol wird 4 Stunden unter Rückfluss gekocht. Ansohlieesend
909142/1714
BAD W ' U
wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft und
der Rückstand zwischen gleichen Volumen Äther und gesättigter
wässriger Ammoniumehloridlösung verteilt. lach dem Eindampfen
der getrockneten ütherlösung erhält man das Oxinw
Eine Lösung von 3 g des Oxime in 100 ml Äther wird langsam
zu einer unter Blickfluss kochenden Mischung von 20 g Lithiumaluminiumhydrid
und 500 ml Äther gegeben. Danach wird das Reaktionsgeffiisch
4 Stunden unter Rückfluss gekochts überschüssiges
Lithiumaluminiumhydrid durch vorsichtige Zugabe von gesättigter
wäsariger Natriumsulfatlösung zersetzt und ansohliessend wird überschüssige verdünnte Salzsäure zugegeben«. Die Ätherlösung
wird abgetrennt, die wässrige Lösung mit natronlauge stark alka»
lisch gemacht und mit Ither extrahiert. Die Ätherlösung wird nach dem Trocknen eingedampft, wobei die gewünschte Verbindung
zurückbleibt. Nach Zugabe von überschüssigem Chlorwasserstoff
zur getrockneten Ätherlösung und Eindampfen erhält man das Hydrochlorid.
. 2,1., 1?'6,02 f 7 ,04'Λθ, O5 * ?7dodecan
Eine Lösung von 6 g HexaoYclo/B,2fX.'-'-5f6 r02-'7 f04*:i °,05f9J
dodecan-l-carbonsäure in 25 ml Thionylchlorid wird 1 Stunde
unter Rückfluss gekocht und anachliessenä bei Raumtemperatur
über Nacht stehengelassen.. Nach nochmaligem einstündigem Rückfli-tsskochen
v;ird. Überschüssiges"' Thionylchlorid unter vermindern
te·' Drucif. ab<?.estilliert und das zurückbleibende öl in IO ml
909842/17U
Benaol aufgenommen und. nochmals unter vermindertem Druck einge«
dampft. Es hintertreibt das Säurechlorid« Diese Verbindung wird
in 15 ml wasserfreiem ^tetrahydrofuran gelöst und die Lösung
wird dann tropfenweise innerhalb 2 ~ 3 Minuten zu 75 ml. eiskaltem
konzentriertem wässrigem Ammoniak^ gegeben. Das Reaktionsgemisch
wird 1 Stunde gerührt ·, dann mit 25 ml Wasser versetzt und die erhaltene Fällung durch Filtration abgetrennt. Die Umkristallisation
liefert das kristalline l-Carboxamido
Zu einer Aufschlämmung von 3fO4 g Lithiumaluminiumhydrid in
400 ml unter Rückfluss siedendem !Tetrahydrofuran und in Stickst off atmosphäre werden innerhalb 1 Stunde 3,75 g des l-Carböacamids
gegeben. Das Gemisch wird dann 46 Stunden unter Rückfluss gekocht, abgekühlt und überschüssiges Hydrid durch tropfenweise
Zugabe von gesättigter wässriger Natriumsulfatlösung zersetzt«
Die erhaltene weisse Aufschlämmung wird abfiltriert,, der Filterkuchen gründlich mit Äther gewaschen und die vereinigten Filtrate
werden unter vermindertem Druck eingedampft. Der flüssige
Rückstand wird mit Äther aufgekocht; Wasser wird abgetrennt und die Xtherschicht getrocknet und eingedampft» Bs hinterbleibt die
1-Aminomethy1~Verbindung. Die Behandlung einer Itherlösung dieser
Base mit einer Itherlösung von Chlorwasserstoff liefert das
kristalline Hydrochloride .
Bei Verwendung der 2-Carbonsäure im vorstehend geschilderten
Verfahren erhält man die entsprechende 2<~Amincme thy !verbindung»
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BAD ORiQtNAL
ll^faainomethvlhexacyolo^ ,2,1, I^ »6 ,O2 ?7,04'10 f Q5' ^dodeoan
Eine Suspension von 40 g (0,105 MoI) Methoxymethyltriphenylphosphoriiumchlorid in 200 ml Tetrahydrofuran und 200 ml Diäthylenglykoldimethyläther wird unter Rühren tropfenweise mit
105 ml (0,10 Mol) einer· Ätherlösung von n-Butyllithium unter Sticketoff versetzt. Das Gemisch wird bei 250O 3 Stunden gerührt. Die erhaltene tiefrote Lösung wird tropfenweise mit einer
lösung von 8,6 g (0,05 Mol) Hexacyclo£6,2,l,l3'6,02>7,04'10,
θ'*vdodecan-ll-on in 40 ml Tetrahydrofuran«und 40 ml Diäthylenglykoldimethyläther versetzt. Das Semisch wird 4 Stunden
bei 250O gerührt, daa Tetrahydrofuran durch Erhitzen auf dem
Dampfbad abdeetilliert, dann werden 200 ml Diäthylenglykpldimethyläther zugegeben und das Gemisch/erneut 7 Stunden unter
Rückfluss gekocht« Haoh dem Abkühlen des Gemisches und Eindampfen unter vermindertem Druck auf die Hälfte seines Volumens
wird das Reaktionegemisch mit BromeaBigsäuremethylester behandelt,
um nicht umgesetztes Triphenylphosphin abzutrennen. Das Gemisch
wird 12 Stunden stehengelassen, die festen Stoffe werden abfiltriert und das PiItrat wird mit Wasser gewaschen. Haoh dem Eindampfen der getrockneten organischen Lösung hinterbleibt «in
öl, das an einer Aluminiumoxydsäule ohromatographiert wird.
Es wird das ll-Methoxymethylenhexaoyolododecan erhalten«
Dieser Vinyläther wird bei Raumtemperatur 15 Minuten in einer gesättigten Lösung.von.Äther in Perchlorsäure stehengelassen,
dann in wässrige NatrlumbiearbonatlÖBung eingegossen und mit
$09842/1714
Äther extrahiert. Der Äther wird getrocknet und eingedampft und es hinterbleibt der 11-Carboxaldehyd.
Eine Lösung dieses Aldehyds mit Hydroxylamin-hydrochlorid
und Natriumacetat in Methanol wird wie in Beispiel 21 beschrieben unter Rückfluss gekooht und aufgearbeitet. Man erhält das
11-Oxim.
Eine Lösung des Oxime in Äther wird zu einer unter Rückfluss kochenden Mischung von Lithiumaluminiumhydrid und Äther gegeben
und dann gemäße Beispiel 21 aufgearbeitet. Man erhält das 11-Arainomethylheiaoyolododecan.
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BAD OFHGINiAL
Claims (1)
1. Yerf ehren zur HerstellOng polycycliacher Amine der allgemeinen Fora»!
In der eine der Gruppen B eine Amino·», niedrigmolekulare Alkylamino-, niedrigaolekulare Dialkylamino-, niedrigmolekulare Acylamino-, Guanidino- oder Ureidogruppe darstellt und die anderen
3 Gruppen S Ifaeeerstoff atome sind, oder wenn der Rest R in der
1-, 2- oder 11-Stellung steht eine Aminomethyl-, niedrigmolekulare Älkylaainoaethyi-, niedrigmolekulare Dialkylaminomethyl-
oder niedrigmolekulare Acylaminomethylgruppe bedeutet, und
deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass
man entweder 3,4,5,6,12,12~Hexachlorhexaoyolo/£,2,1,I7* ,0 '■ ,
0*f ,0 *väodeoe^-l-08jb°aeäure mit Lithium und tert.-Butanol
vollstündig deohloriert,.die erhaltene Hexaoyolododecan-lcarbonsäure in das 1-Aaid umwandelt, das AzId in das 1-Ieooyanat
umwandelt und das erhaltene Isocyanat mit Säure zum 1-Aminohexacyclodödeoan rereeift, oder
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5,4,5 β 6,12,12~Hexaehlorheacaoyelo^6,2,1 ? I3 ε 6, Ö2' 7 f O4»10,05'
dodecan-i-carbonsäure in das 1-Azid umwandelt t das Azid in das
1-Isocyanat umwandelt, das Isocyanat mit Säure zum 1-Aminohexachlorhexacyclododecan
verseift und diese Verbindung mit Lithium und tert.-Butanol zum 1-Aminohexaoyelödodeoan vollständig dechloriert r oder
1,8,9 1 10,11,ll-Hexachlorhexacyelo/o",2,1fI3 f 6,02 p 7 f O4 s10,05 ? ?7
dodecan-2-carbonsäure mit Lithium und tert.-Butanol vollständig
dechloriert, die erhaltene Hexacyclododecan~2-carbonsäure in das
2-Azid umwandelts dae Azid in das 2-Isocyanat umwandelt und das
Isocyanat mit Säure zum 2-Aminohexacyclododecan verseift, oder
lr8r9fl0rllt3.3.*°Hexachlor'- hexacyclo •■^δ,2»1ί1 " »0 '\
O4' °,0 rvdodecan-^-carbonsäure in das 2~Azid umwandelt, das
Azid in das 2-Isocyanat umwandelt, das Isocyanat mit Säure zum
2-Aminohexachlorhexacyclododecan verseift und diese Verbindung
mit Lithium und tert.-Butanol zum 2~Aminohexaoyolododeean vollständig dechloriertr oder
1,8,9 * 10,11, ll-Hexaohlor-4-p-t ο luolsulf onamidoh.exaoyclo/6,2,1, %
I3'6 i02'7 i04fl0.05??7dodecaimit Säure zum 4-Aminohexachlor-Hexacyclododeoan
verseift und anschliessend diese Verbindung mit Lithium und tert.-Butanol zum 4-Aminohexacyclododecan vollständig dechloriert oder
1,8,9»10,11. ll-Hexachlor-4-p~t oluoi sulf onamidohexacyclo/fe * 2', 1,
1 ' »0 * ,0 r „Or'^.7dodecan mit Lithium und tert.-Butanol vollständig dechloriert und das deflorierte Produkt mit Säure zum
9098^2/1714
verseift, oder
4"Imino- oder 4~tert.~Butoxycarbonylimino~l,8,9,10,ll,ll~hexa"
chlorpeirfcacyclo^b P 2,1,1 ' , 0 f ', Cr * νdodecan mit Ammoniumaoetat
oder Pyridin in das 4-Amino-l,8tg.lOfllfll-hexachlorhexacyclo/
6,2,lfl3?6,02>7 J04»10 f05i?7dodeean umwandelt und diese Verbindung mit lithium und tert.-Butanol sum 4-Aminohexaoyclododecan
vollständig deohloriert, oder
lf3r4i5,6,8,9»10,12s3 S-Becachlorhexac-yclo^, P.. 1 f I3»6,02 9 7,
04>**f*0 f05i^7dodecan-ll«-oa-ätliylenli:ei!al-mit Lithium und teri;.-Butancl
vollständig d©chloriert, dae dechlorierte Ketal mit Säure zur U-Xetoverbindung verseift, das Keton mit Hydroxyl-
sm'Xtü In das ll»>0xim umwandelt und dae Oxim zum 11-Aminohexa"
cyclododecan reduziert, oder
1,3,4,5,6., 8,9,10,12,12"Peoaohlorhexaoyelo/6,2,1,13»6,02»7,04"'10'
0 ,Jäodecan· ll-onäthsrlenketal mit Säure zur H-Ke to verbindung
verseift, die Ketoverbindung mit Hydroxylamin in das ll-Oxira umwandelt, das Oxim zum ll-iminofteoaohlorhexacyolododecan reduziert
und die erhaltene Verbindung mit Lithium und tert„-Butanol zum
ll-iminohexaoycledodeoan vollständig dechloriert, oder
1 * 8,9 f10-Γθtrachlorhexacyclö/B,2,1,13 ' 6,02 *7,O^s10,05? 9/dodeoan~
11· η'äthylenketal mit Lithium und tert. -Butanol vollständig de=·
floriert f da.·» deehlorierte Ketal mit Säure zur 11-Ketoverbindung
verseift, die Ketoverbindung mit Hydroxylamin in das ll°0xim umwandelt und das Oxim zum ll-Amiiaohexacyclododecan reduziert, oder
0 9842/17U
BAD ORIGINAL
1,8,9» lO-Tetraohl orheraoyelo /6 f 2,1,15 J δ. O2 f 7 } O4'I0,05 5 ^/dodecan«
11-on-äthylenketal mit Säure zur ll~-Ketoverbindung verseift, die
Ke t over bindung mit Hydroxylamin in das ll~0xim umwandelt, das
Oxim zum. ll-Aminotetrachlorhexacycloaodecan reduziert und dieses
Amin mit lithiiAm und tert.-Butanol zum ll-Aminohexacyclododecan
vollständig dechloriert, und dass man gegebenenfalls die Aminogruppe
alkylierb und/oder acyliert und gegebenenfalls das erhaltene Arain mit einer Säure behandelte
2, Verfahren zur Herstellung von Aminomethylhexaeyclo—
^B,2ilsl5f6f02-1104'lo ?05f?7dod8caneni dadurch gekenn
ζ e i c h η e t, dass man 3j4,53p6,12,12-Hexachlorhexaoyclo —
^f2,l5l5i6 J02l7.04fl0.05?9Jdodecan-2 -carbonsäure mit lithium
und tert.-»Butanol vollständig dechloriert, die erhaltene Hexa<~
cyclododecan-l-carbonsäure in das 1-Amid umwandelt und das Amid
zum l-Aminomethylhexacyclododecan reduziert, oder
31 4, 5j6,12,12-Hexachlorhexacyolo /"6,2,1,15 r 6,02 *7 1 04'lo ,O5 ' 9J
dodecaii'-l-'Carbonsäure in das l«=Amid umwandelt, das Amid zum 1-Aminomethylhexachlorhexacyclodorlöoan
reduziert und diese Verbindung mit lithium und tert.-Butanol zum l-Aminomethylhexacyclododecan vollständig dechloriert, oder dass man die Hexacyclo«=
dodecan-X^carbonsäure sum 1-Carbinol reduziert, den Alkohol in
das Halogenid umwandelt und das Halogenid mit Ammoniak aminiert, oder dass man
dodeean~2-carbonsäure mit Lithium und tert.-Butanol vollständig
909842/1714
BAD ORIGINAi,
BAD ORIGINAi,
dechloriert, die Hexaoyclododecan«2-carbonsäure in das 2-Amid
umwandelt und dieses zum 2-Aminomethylhexaoyclododecan reduziert«
oder dass man
1,φ,10,111ll-HexachlorhexacycloZo,2,1,13'6,02·7,04 '10,05· 9J
dodecan-2-carboneäure in das 2-Amid umwandelt, dieses zum
2-Aminomethylhexachlorhexacyclododeoan reduziert und diese Verbindung mit Lithium und tert.-Butanol zum 2-Aminomethylhexacyclododeoan yolletändig deohloriert, oder dass man die Hexaoyclododecan-2-carboneäure zum 2-Carbinol reduziert, den Aikohol in das Halogenid umwandelt und das Halogenid mit Ammoniak
aminiert, oder
dass man HexÄcyclo5,2fl.l3|6»02|7,04tl0,05»97dodecan-ll-on
mit Methoxymethylentriphenylphosphoran behandelt und die erhaltene ll-Methojtymethylenverbindung durch Behandlung mit Perchlorsäure in den 11-Carboxaldehyd überführt, diesen in das
Oxim umwandelt und das Oxim zum ll-Aminomethylhexacyclododecan
reduziert, worauf man gegebenenfalls die Aminogruppe unter Bildung eines Alkyl-, Acyl- oder Alkylacylaminomethylderivatee
alkyliert und/oder acyIiert, und dass man gegebenenfalls das
erhaltene Amin mit einer Säure behandelt.
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Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US40836064A | 1964-11-02 | 1964-11-02 | |
| CA942689 | 1965-10-12 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1493117A1 true DE1493117A1 (de) | 1969-10-16 |
Family
ID=25673590
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19651493117 Pending DE1493117A1 (de) | 1964-11-02 | 1965-11-02 | Verfahren zur Herstellung polycyclischer Amine |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3536761A (de) |
| DE (1) | DE1493117A1 (de) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA822158B (de) * | 1980-12-30 | 1984-10-01 |
-
1965
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-
1966
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Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US3536761A (en) | 1970-10-27 |
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