DE1470387A1

DE1470387A1 - Verfahren zur Herstellung von substituierten Pyrrolderivaten

Info

Publication number: DE1470387A1
Application number: DE19631470387
Authority: DE
Inventors: Dr H O Bayer; Dipl-Chem H Gotthart; Dr R Huisgen; Dr-Chem F C Schaefer
Original assignee: Union Carbide Corp
Current assignee: Union Carbide Corp
Priority date: 1963-12-20
Filing date: 1963-12-20
Publication date: 1969-05-29
Also published as: GB1099500A

Description

PATE NTAN WALTE

dr. W.Schalk· dipl.-inc.p.Wirth· dipl.-fng. g. Dannenberg dr.v.schmied-kowarzik · dr. p. weinhold

6 FRANKFURT AM MAIN

P U 70 387.8

GR. ESCHENHEIMER ST«. 39

UNION CARBIDE CORPORATION

270 Park Avenue New York, N.Y. 10017 / USA

Verfahren zur Herstellung von substituierten Pyrrolderivaten

Das erfindungsgemäße Verfahren betrifft die Herstellung von substituierten, gegebenenfalls N-substituierten Pyrrol derivaten der Formel

durch Umsetzung von substituierten Azlaotonen der allgemeinen Formel

O
—R,

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"bzw. von mesoionischen Azlactonen der formel

N*- ² '■ \

' v·

mit acetylenisch ungesättigten Verbindungen der; Formel " * \ R^CSC?.. unter Austritt von Kohlendioxyd bei Temperaturen zwiechen ca. 0 und 140⁰C. Die Substituenten R,, Rp und R^, , R. können ein ""asauerstoffatom oder eine cegebenenfalls substituierte, r;eradkettige oder verzv/eigtlcettigte Alkyl-, Cycloallcyl-, Aralkyl-, Aryl*oder Heterocyclogruppe bedeuten.

l.

Der Substituent R_c im ?alle eines megoioniwchen Azlactons

als ReaktionskOinpoKente kann eine gegebenenfalls substituierte, geradkettig oder verzweigtketti^e Alkyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl-Aryl- oder Heterocyclogrup_2e sein. ' '■},

In gewisoen ballen können die Substituenten R₁ bis R. auch eine Doppelbindung enthalten.

Als acetylenisch ungesättigte Verbindung,d.i. die eine Reaktionskomponente, kann man demnach die verschiedenartigst substituierten Acetylene verwenden. Auch große substituierende Gruppen haben keinen schädlichen Dinfluß auf die zu den Pyrrolen führende Umsetzung. '

Als Azlactone _ii5^r"'^azol^one""(5j7 kann man in der erfindungsgemässen Umsetzung praktisch alle verwenden, deren zugrundeliegende -Λ-Aminosäuren bekannt Bind und die sich zu den Azlactonen cyclisieren lassen, üje hat sich bei der Durchführung der erfindungsgemässen Umeetzung als besonders einfach und zv/eck-

909822/1246 8*° ORiGtNAL

mäßig erwiesen, die Azlactone wie auch die mesoionischen Azlactone nicht getrennt herzustellen, zu isolieren und rein zu gewinnen, sondern innerhalb des Reaktionssystems in Gegenwart der anderen Reaktionskomponente, d.h. der ungesättigten Verbindung, in situ zu erzeugen· Man kann hier von den Aminosäuren mit primärer oder sekundärer Aminogruppen "bzw. deren N-AcyIderivaten ausgehen und die Cyclisierung zura Azlacton oder seinem mesoioniochen Ankömmling mit Hilfe eines Säureanhydrids erreichen. Diese bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens weist noch den Vorteil auf, daß die Isolierung von Azlacton oder mesoionischem Azlacton in manchen Pällen nicht nur schwierig, sondern auch verlustreich ist. Das in situ gebildete Azlacton "bzw. mesoionische Azlacton reagiert sofort nach der Bildung weiter mit der anderen Reaktionskomponente under Bildung des angestrebten Pyrrolderivats. Es vollzieht sich die Pyrrolsynthese sogar in solchen Fällen^ glatt, in denen die Isolierung der reinen mesoionischen Azlactone gar nicht gelingt.

Wie oben "bereits angedeutet, können in den beiden Reaktionakomponenten die Subotituenten ein V.'asöerstoffatom oder Alkyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl-, Aryl- oder heterocyclische Gruppe sein, die gegebenenfalls ihrerseits wieder substituiert sind. Als Substltuenten für diesen Zweck seien als Beispiel die Halogenamine, die Ilitrogruppe, Ätherfunktionen und die Hydroxy-, Arylanino-.oder Alkylaminogruppe, eine Alkyl-, Cyano- oder Carbalkox."'jruppe genannt. Der Substituent R, kann auch

jeder beliebige Rest natürlicher jy-Amino säuren sein. Für den

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BAD ORKaINAL

Substituent R„ könnte man als Beispiele etwa die Methyl-, Äthyl-, n-Pentyl-, Isopropyl-, Cyclohexyl-, Phenyl-, ß-Pyriclyl-, p-Chlorphenyl-, p-1'iethoxyphenyl-, o-Nitrophenyl-, ß-Na£±hyl- oder p-Acetaminophenyl-G-ruppe nennen. Die Substitenten R, und R. der Acetylenkomponente können beispielsweise "beide Y/asserotoff sein, d.h. die Reaktionskomponente wird Acetylen sein, oder man kann Propicteäureester, Aceifcylendicarbonsäureester, Dibenzoylacetylen, Phenylacetylen, Diphenylacetylen, Phenylpropiolsäureester, p-Ghlorphenylacetylen, l-Phenyl-2-acetyl-acetylen, 1-Hexin oder auch Propargylacetat verwenden.

Überraschender Weise konnte festgestellt werden, daß sehr verschiedene Substituenten der Ausgangsprodukte in keiner Weise die erfindungsgemäße Umsetzung dea Azlactone mit -der acetylenisch ungesättigten Verbingung unter -Austritt von Kohlendioxyd stören. Die Reaktionsfähigkeit ist sehr unterschiedlich; die der mesoionischen Azlactone ist um Größenordnungen höher als die der neutralen Azlactone. Dies zeigt sich deutlich in der Heäiionsgesch.vindigkeit und der Ausbeute,

Das erfindungsgemäße Verfahren ist einfach in seiner Durchführung· Es werden die beiden Reaktionskomponenten im allgemeinen gemischt, wobei eine oder "beiden, gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel gelöst,, zur Anwendung gelangen können. Die Umsetzung selbet findet bei mäßigen Temperaturen, d.h. etwa zwischen 0° und 14O°0 - je nach den zur Anwen-

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BAD ORIGINAL

dung gelangenden Reaktionskomponenten - statt. Es gibt selbstverständlich Systeme, welche bereits bei tieferen Temperaturen reagieren, aber auch solche, bei denen ein längeres Sieden in einem höhersiedenden Lösungsmittel erforderlich ist. Die Aufarbeitung des Reaktionsgeniöches gelingt meistens durch Entfernung des Lösungsmittels und Umkristallisieren des Rückstandes in einem geeigneten Medium. Irgendwelche Neben- oder Seitenreaktionen werden im allgemeinen nicht beobachtet. Die Ausbeute ist je nach Reaktionssystem verschieden, doch im allgemeinen "Heträchtlich hoch, so daß Ausbeuten Ms zu 80$ nicht selten sind.

TTm eine hohe Ausbeute am Pyrrolderivat zu erzielen, empfehlt es sich, die leicht erhältliche, und wirtschaftlich günstigere Komponente, d.i. meist die Acetylenverbindung, im Überschuß zu verwenden, jedoch ist dies für den erfolgreichen Ablauf der Reaktion nicht unbedingt erforderlich. In den folgenden Beispielen werden meist zwei Äquivalente der Acetylenkomponente, bei weniger aktiven Reaktionsteilnohmern noch größere Überschüsse, eingesetzt. Der Überschuß der Acetylenkomponente läßt sich leicht zurückgewinnen.

Die generelle Anwendbarkeit des erfindungsgemäßen Verfahrens wird im folgenden an einer großen Anzahl von Beispielen dargelegt. Die Tabelle I bringt einige Beispiele für die erfindungsgemäße Umsetzung von Azlactonen mit acetylenisch ungesättigten Verbindungen zu substituierten Pyrrolen entsprechend der Gleichung

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-CO,

λ» -Rp

Λ.

■Β,

-sr

In der Tabelle I befinden sich die Substituenten R₁ bis R₄, die Ausbeute und der Schmelzpunkt dea erhaltenen Pyrrols zusammengestellt. Bei den Beispielen Ib,Ic und 5b wurde das
Azlacton in situ aus der Acylaminosäure bzw. der Aminosäure mit einem Säureanhydrid bereitet. Alle anderen Umsetzungen
wurden unter Verwendung reinerikristalliner Azlactone durchgeführt.

TABELLE I

	E₂	COgCHj	^Ε4	*d.T	Pyrrol	Beispiel	a
^Bl	°6^Η5	COgCHj	COgCHj	72	h. Schmp. ⁰C	1	b,c
OHj	OHj	COgCHj	COgCHj	78	126.5-127.5	1
C₆H₅	^σ6^Η5	COgCHj	COgCHj	83	127-128	2
°6^Η5	0-HO₂C₆H₄	COgCHj	COgCHj	60	149-150	3
°6^Η5	4 °6^Η5	(H,	COgCHj	27*	158-160	4	a
OHjOO₆H	°6^Η5	(H,	COgCHj)	21*	162-163	5	b
OH,	°6^Η5	H	CO₂CHj)	98	flüsaig	5
OHj	°6^Η5	°6^Η5	COgCHj	55	flüssig	6
°6^Η5	°6^Η5		CO* CHj	12	172-173	7
^Ο6^Η5			145-147

* Ausbeute und Schmelzpunkt beziehen sich
auf das aus alkalischer Hydrolyse und
Decarboxylierung hervorgehende Pyrroldorivat

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lA-26 551 «- 7 «—

Tabelle 2 bringt einig·· Beispiele für die erfindungsgemäße Umsetzung von mesoionischen Oxazolen mit acetylenisch ungesättigten Verbindungen nach der Gleichung

* 'V-R₂

*5

In dieser Tabelle gibt die erste Spalte einen Hinweis, ob die Umsetzung mit isoliertem mesoionischen Oxazol (Arbeitsweise A) oder mit in situ gebildetem (Arbeitsweise B) vorgenommen wurde» Die in situ-Bildung des masoionischen Oxazole erfolgte durch Cyclisierung einer"N-Acyl-N-alkyl-, N-Acyl-N-aryl-, N-Alkyl- oder N-Aryl-aminosäure mit einem Säureanhydrid» Für derartige Cyclisierungsreaktionen können verschiedene Säureanhydride, wie z.B. Eseigsäureanhydrid, verwendet werden.

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TABELLE II

Arbeitsweise

^Ε5

Pyrrol d.Th. Schup.

BeJ

A B A B A B B A B A B B B B B B B B B B

6

GAL· 6

C₆H₅

°6^H5 °6^H5 ^C6^H5 °6^H5

CH,

CH₃ ^C6^H5

°6^H5 H

H *

°6^Η

6"5 ^C6^H5 ^G6^H5

°6^H5 C₆H₅

^G6^H5 °6ⁿ5

C₆H₅

°6^H5 CH₃

CH

°6^H5 °6^H5

CH

OH

^C6^H5

₃ CO₂CH₃

C₆H₅ H

C₆H₅

CO₂CH₃ H

°6^ΓΙ5 H

CO₂C₂H₅ H

CO₂O₂H₅ °6^H5

₂CH₃ CO₂CH₃

CO₂CH₃

CO₂C₂H₅ C₆H₅ (C₆H₅, H) CO₂CH₃ CO₂CH₃ CO₂CH₃ CO₂CH

70 92 66 93. 11 21 90

87 81

80 80 83 90 75 77 37 92 76

146-148⁽

147-148^C

178-179⁽

209-211^C

209-211^c

98-100^c

99-lOO^c

I7O-I7I.5

flüssig IZ

87-08 IA

82-84

flüssig 94-95° 94-95°

117-119° 144-145°

88-89 117-118 102-103

und

-(CH₂)₃- (Ringsehluß)

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Als Charakteristikum der neuen Pyrrolsynthese sei erwähnt, daß bei ihrem Ablauf die Positionen 2 und 4 des 0xazolons-(5) bzw. seines mesoionischen Abkömmlings identisch v/erden» So liefern korrespondierende P.are, z.B. die Azlactone aus N-Benzoyl-alanin und N-Acetyl-phenylglycin (Beispiele la und Ib) sowie die mesoionischen Azlactone aus IT-Benzo.vl-iT-methylalanin und H-Acetyl-IT-raethyl-phenylglycin (Beispiele 17a und l?b) jewels ein und denselben Pyrrolkörper.

Die erfindungsgemäß erhaltenen Pyrrole eignen sich ausgezeichnet als Ausgangs- oder Zwischenprodukte für die Herstellung von Pharmaka, Schädlingsbekämpfungsmitteln u. dgl.. Sie sind im allgemeinen als leicht zugänglich zu bezeichnen und man kann 3ie in hoher Reinheit gewinnen.

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COPY

Die Erfindung wird anhand folgender Beispiele näher erläutert ϊ

Beispiel 1

Herstellung von 2-Phenyl-5-methyl-pyrrol-dicarbon3äure-(3»4)-dimethylester.

&) 1»75 g 2-Phenyl-4-methyl-oxazolon-(5) (10 mMol) wurden mit 2,84 g Acetylendicarbonsäure-dimethylester (20 ml.Iol) in 10 ecm Xylol rückfließend gekocht. Nach 90 Minuten war die Kohlendioxyd-Preisetzung nit 10 m Mol abgeschlossen. Lösungsmittel und überschüssiger Acetylendioarbonester wurden im Vakuum abdestilliert; der Rückstand kristallisierte aus Methanol in derben farblosen Prismen.
Ausbeute:

1_t95 g (72#), Schmelzpunkt ι 125-127⁰C Nach Umlösen tius Methanol schmolz die reine Verbindung bei 126,5-127,5°C.

Chem. Analyse:

O₁₅H₁₅NO₄ (Mol.Gew.: 273,3)

Ber. 0=65,92$ H=5,53^c/$ N=5,13^c/° " Gef. 0=65,14^ H=6

Die alkalische Hydrolyse lieferte die freie Dicarbonsäure, die nach Beimischen von Calciuraoxyd bei 15 Torr destilliert wurde. Das Decarboxylierungsprodukt zeigte

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Schmp. 99⁰C und erwies sich mit authentischem 2-Phenyl-5-methyl-pyrrol als identisch.

b) In situ: 1,93 g N-Acetyl-phenylglycin (10,0 mllol) und 5»ο ecm Acetylendicarbonsäure-diinethyleeter (4-1 mMol) erhitzte man mit 10 ecm Acetanhydrid 15 Minuten in einem Bad von 130⁰C, wobei 10 mMol Kohlendioxyd entbunden wurden. Die klare, hellbraune Lösung wurde unter 11 Torr eingeengt, der Rückstand aus Methanol umkristallisiert .

Ausbeute:

2,14 g Produkt (78^), Schmelzpunkt: 127-128⁰C, identisch ait dem aus 2-Phenyl-4-iüethyl-oxazolon-(5) und Aeetylendicarbonsäure-diniethyleater erhaltenen.

c) In situ: 1,51 g Phenylglycin (10 mi.iol) wurden, wie unter a beschrieben, mit Acetylendicarbonaäuredimethylester und Acetanhydrid umgesetzt und aufgearbeitet.

Ausbeute:

2,04 (75·/*)» Schmelzpunkt 127-123°C.

Beispiel 2

Herstellung von 2,5-Diphenyl-pyrrol-dicarbon8äure-(3,4)-diiaethylesi; er.

1,18 g 2,4-Diphenyl-oxazolon-(5) (5;C mMol) wurden mit 1,42 g Acetylendicarbonsäure-dimethylester (10 mMol) in 10 ecm Xylol 2 Stunden bei 100⁰C umgesetzt. Die in Beispiel 1 beschriebene Aufarbeitung lieferte aus Methanol 1,39 g farbloses Produkt (83#)_f Schmelzpunkt 149-15O⁰G.

Chem« Analyse:
C₂₀H₁₇NO₄ (Mol.Gew.t 335,4)
Ber. C=71,63# 11=5,11$ N=
Gef. C=71

Die alkalische Hydrolyse des erhaltenen Produktes ergab die freie Dicarbonsäure. Die thermische Decarboxylierung des Bariumsalzes führte zu 2,5-Diphenyl-pyrrol mit Schmelzpunkt 141⁰C, identisch mit einem aus 1,2-Diben©yΙα than unabhängig synthetisierten Produkt.

Beispiel 3

Herstellung von 2-^o-Nitrophenyl7-5-phenyl-pyrroldicarbonsäure-(3,4)-dimethylester· 0,703 g 2-Phenyl-4-^3-nitrophenyl7-oxazolon-(5) (2,50 mMol) wurden mit 5,0 mMol Aeetylendicurbonsäure-dimethylester in 5 ecm Xylol 4 Stünden auf 100⁰C und 2 Stunden auf 12O⁰C erhitzt. Nach Entfernung des Xylole im Vakuum kristallisierte der Äückstand aus Äther/Petroläther. 0,800 g Rohprodukt mit Schmelzpunkt 147-157⁰C ergaben beim Umlöeen aua wenig Äthanol 0,57 g eines hellgelben Produktes

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(60$) rait einem Schmelzpunkt 158-160⁰C. Das Infrarotspektrum zeigt die NH-Bande bei 3,07 /U und die Banden der Nitrogruppe bei 6,57 und 7»43 /u.

Chem. Analyse:

C₂₀H₁₆N₂O₆ (Mol.Gew.: 380,4)
Ber. G=63»15# H=4
Gef. C=63,62^ H=4

Beispiel 4

Herstellung von 2-_//p-Methoxyphenyl7-5-phenyl-pyrroldicarbonsäure-(3,4)-dimethylester.

0,667 g 2-/p-IJethoxyphenyl7-4-phenyl-oxazolon-(5) (2,50 räMol) wurden mit 5,0 mlvlol Acetylendicarbonsäuredimethylester in 5 ecm Xylol 20 Stunden auf 110⁰C erhitzt. Nach Abdestillieren des Xylole und des überschüssigen Acetylendicarbonesters wurde der Rückstand durch Adsorption am Aluminiumoxyd gereinigt. Da der Ester nicht kristallisierte, wurde der Dicarbonester durch 3-stündiges Rückflußkochen mit 2,7 g Kaliumhydroxyd in 10 ecm Methanol verseift. Nach Eingießen in Wasser wurde mit Äther ausgezogen. Ein Ansäuern der wässrigen Phase ergab 550 mg Dicarbonsäure als rasch erstarrendes öl. Dieses wurde mit 1 g Tuariumhydroxyd gemischt und unter 0,001 Torr destilliert. Das Destillat (0,17 g = /J, bezogen auf das eingesetzte Oxazolon) schmolz nach

Umlöuen aus Benzol bei 162-163⁰C Das In.frarotspektrura 909822/1248 ■"

und die Analyse bestätigen die Konstitution eines 2-^p-Methoxyphenyl7+5-phenyl-pyrrols·

Ghem. Analyse;

C₁₇H₁₅NO (Mol.Gew.; 249,3)

Ber. C=81,9O# H=6,06# N=5,

Gef. C=81,87# 11=6,15'/* N=5,

Beispiel 5

Herstellung von 2-Phenyl-5-methyl-pyrolcarbonsäure--(3)· bzw. ~(4)-raethylester.

A) Aus isoliertem Azlactont

Das aus 0,876 g 2-Phenyl-5-methyl-oxazolon-(5) (2,50 MIoI) und 1,68 g Propiolsäuremethylester (20 mLiol) nach dreitägigem Rückflußkochen in 12 ecm Xylol erhaltene Pyrrolderivat ließ sich im Hochvakuum destillieren, zeigte aber keine Kristallisationsneigung. Es wurde daher - entsprechend Beispiel 4-der Pyrrolcar^onester alkalisch ■ hydrolysiert und die Carbonsaure dann decarboxyliert. Das in 21fo Ausbeute anfallende 2-Phenyl-5-methyl-pyrrol war mit demjenigen identisch, das durch Abbau des 2-Phenyl-5-methyl-pyrrol-dicarbonsäure-(3,4)-dimethylester erhalten wurde.

,b) Aua in situ gebildetem Azlactone

1,93 g li-Bcmzoyl-alanin (10 nil.Iol) erv/ärmte man mit 4 ecm Acetanhydrid 2 Minuten auf dem Daiapfbad, wodurch man eine klare Lösung erhielt. Nach dem Abkühlen auf 50° v/urde mit

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8,40 g Propiolaäuremethyleater (100 mllol) versetzt und anschließend 9 Stunden unter Rückfluß gekocht, wobei mit einer Halbwertszeit von 45 Minuten 9»8 mMol Kohlendioxyd austraten. Die Aufarbeitung der klaren, "braunen Lösung durch Destillation lieferte bei 150-180⁰C (Badtemperatur)/0,04 lorr 2,10 g nahezu farbloses Öl (98$), das bei der erneuten Destillation bei 150-16O⁰C (Badtomperatur)/0,04 Torr überging,

Beispiel 6

Herstellung von 2,5-Diphenyl-pyrrolcarbonsäure-(3)-methylester·

1,18 g 2,4-Diphenyl-oxazolon-(5) (5»0 mMol) wurden mit 0,84 g LIethylpropiolat (10 mMol) in 10 ecm Xylol 24 Stunden auf 110°C erhitzt, wonach die Kohlendioxyd-Entwicklung abgeschlossen war. Die eben beschriebene Aufarbeitung lieferte aus ".hter 0,77 g des Pyrrolcarboriecters in farb-r losen Polyedern, die nach Umkristallisieren aus Methanol/ ?ther bei 172-173⁰C schmolzen» Ausbeute 55$.

Chem. Anaivse:

(LIoI.Gew.: 277,5)

Ber. C*77,96# H=5,45$ 11*5,05$ Gef. C=77

Auch hier diente die überführung in das bei 141⁰C -BOhmelaende 2,5-Dipheny!pyrrol dem Strukturbeweis.

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Beispiel 7

Herstellung von 2,3,5-l^!riphenyl-4-ace-cyl--pyrrol·

1,18 g 2,4-Diphenyl-oxazolon-(5) (5_fO ml.iol) wurden mit 1»44 g 2-Acety1-pheny!acetylen (10 mMol) 20 Stunden "bei 125°C umgesetzt. Nach der gleichen Aufarbeitung wurde aus 'benzolischer Lösung an einer Aluminiumoxyd-Säule gereinigt· Umlösen aus Petroläther erbrachte 0,21 g des hellgerben Pyrrolketons (12',ί) mit einem Schmelzpunkt 145-147°C.

Chem. Analyse;
C₂₄H₁₉NO (Mol.Gew.: 337,4)
Ber. C=85,43$ H=5,68$
Gef. . 0=85,74^ H=5,72?S

Beispiel 8

Herstellung von 2,5-Diphenyl-l-methyl-pyrrol-dicar'Honsäure-

(3,4)-dimethylester.

a) Aus isoliertem Anhydro-5-hydro>ry-3-methyl-2,4-diphenyloxazolium-hydroxydι

Beim Versetzen der Suspension von 0,94 mMol des mesoionischen Azlactone in Xylol und Zugabe von 2 Moläquivalenten Acetylendi-

o carbonsäuredimethylester trat schon bei Raumtemperatur in exo-

•co ■"".·.·

™ thermer Reaktion^ Lösung und Entbindung von Kohlendioxyd auf?

^ die gelbe.Farbe des Azlactone verschwand dabei. Nach Abziehen

n> des lösungsmittelB und des Reagenzüberschusses ergab zweimal!-

°* ges Umkristallisieren des Rückstandes aus Benzol/Cyclohexan

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U70387

die farblosen Nadeln des Diesters mit einem Schmelzpunkt 146-148⁰C, Ausbeute

"b) Aus in situ gebildeten Anhydro-5~hydroxy-3-methy1-2,4-diphenyl-oxazolium-hydroxyd:

0,538 g N-Benzoyl-IT-me thy 1-pheny lgly ein (2,0 mllol) lösten sich innerhalb 30 Minuten in der Mischung von 4 ecm Acetanhydrid und 0,568 g Acetylendicar^onsäure-dimethylester (4,0 mLIol) "bei 20° unter Kohlendioxyd-Kntwicklung. Nach v/eiteren 30 Minuten hei 100⁰C wurde¹ wie oben "beschrieben aufgearbeitet, Umlösen des blaßgelben Rückstandes aus Benzol/Cyclohexan führte zu 0,646 g reinem)farblosem Diester (9??j) mit Schmelzpunkt 147-148⁰C.

Chem. Analyse:

C₂₁H₁₉KO₄ (Xol.Gew.i 349,4)

Ber. C=72,19;S Η=5,48,ό N=4,01#

Gef. C=72,2C-i H= 5,6 5# N=4,00?S

Das als Aussangsprodukt verwendete Anhydro-5-hydroxy-3-methyl-2,4-diphenyl-oxazolium-hydroxyd kann auf folgende V/eise hergestellt werden:

Die Suspension von 30,0 g li-Benzoyl-N-methyl-phenylglycin und 70 ecm Acetanhydrid erwärmte man unter Schütteln 2 Min. auf 55 Badteiapratur und engte rasch die klare, gel^e lösung unter 0,3 Torr zu einem £^.ben, kristallinen Rü Vatand ein. Nach Versetzen mit 50 ecm absol. Äther saugte man ab, wusch mit Äther nach und suspendierte den Rückstand in 75 ecm absol. Acetonitril.·

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BAD

_ 18 - · ^1A~²⁶ 551

Nach Erhitzen zum Sieden wurde r^sch auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 50 ecm absol. Äther vernetzt, im Eis-Kochsalz>>ad tiefgekühlt, abgesaugt, mit absol. Äther gewaschen und im Vakuvmexsiecator an der ölpumpe trockengesaugt. Durch rasches Einengen der Mutterlauge "bei 11 Torr und Tiefkühlung kann ein weiterer Anteil rein erhalten werden. Gesaratausbeute: 24.-3 g (90^ d.Th.); Schmp. 152° unter Zersetzung ·

Chem. Analy πe:

CHNO (Hol.Gew.: 251,3)

Ber. 0=76,49$ H=5,225ε Ν=5·58?·δ
Gef. C=76

Beispiel 9

Herstellung von 2,3,5,-Triphenyl-pyrrol

a) Aus isoliertem inesoionischem Azlacton:

0,502 g Anhydro-5-hydroxy-3-methyl-2,4-diphenyl-oxazoliumhydroxyd (2,0 mMol) wurden'mit 4,08 g Phenylacetylen (40 mi\Iol) und 4 pcm trockenem Benzol im 75°C-Bad erwärmt» Innerhalb einer Stunde wurden 1,56 raMol Kohlendioxyd freigesetzt. Nach weiteren 30 Minuten Hückflußkochen war die ursprünglich gelbe Lösung farblos. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand aus Äthylacetat umkristallisiort. Ausbeute: 410 mg (66'^) 2,3,5-Triphenyl-l-methy!pyrrol in farblosen Prismen mit einem Schmelzpunkt von 178-179 C.

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Chem. Analyse?

C₂₃H₁₉N (Mol.Gew.: 309,4)

Ber. C=89,28>S

Gef. C=89

b) Aus in situ gebildetem mesoionischemAzlactont 2,0 g N-Benzoyl-N-methyl-phenylglycin (7,44 mMol) und 5 ecm Phenylacetylen (45,5 mMol) wurden mit 10 ecm

Acetanhydrid eine Stunde auf 90-100° erhitzt, wobei ■

Kohlendioxyd teigesetzt wurden. Die im V.asGerstrahlvakuum eingeengte Reaktionalösung kristallisierte "beim Erkalten. Umlösen aus Äthylacetat erbrachte 2,15 g (93/0 farblosen Pyrrolkörper mit Schmp.x 178-179°G, identisch mit dem unter a) erhaltenen Präparat.

Beispiel 10

Herstellung von 2,3,4,5-Tetraphenyl-l-methyl-pyrrol.

a) Aus isoliertem mesoionischemAzlactonx 2,13 g reines Anhydro-5-hydroxy-3-methyl-2,4-diphenyloxazolium-hydroxyd (8,5 mllol) wurden mit 4,00 g Diphenylacetylen (22,5 mliol) in 10 ecm Xylol 3 Stunden auf 100-110⁰O erwärmt. Die Kohlendioxyd-Entwicklung betrug 5,9 mllol (70/5) und nahm "beim anschließenden einstündigen Erhitzen auf 13O⁰C nicht mehr zu. Nach Abziehen des Lösungsmittels kristallisierten beim Digerieren mit i\ther/Petroläther 0,35 g des angestrebte^trodukteaj aus dem Eindampfrückstand der Mutterlauge wurden mit Methanol 3,6 g Tolan zurückerhalten.

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lA-26 551

- 20■- '

Dieser Pyrrol-Abkömraling schmol: nach Uralöaen aus Acetonitril bei 209-211⁰C. Ausbeute:

Chem. Analyse t
C₂₉H₂₅U (Mol.Gew.ι 385,5)
Ber. C=9O,35# H=6
Gef. C=9O,3O/> H=6,

b) Aus in situ gebildetem mesoionischeni Aalacton: 5,38 g N-TBenzoyl-N-methyl-phenylglycin (20,0 mMol) wurden in 20 ecm Acetanhydrid mit 10 g Tolan (56 mMol) 8 Stunden auf 130⁰O erhitzt. Mit einer Halbwettazeit von 25 Minuten wurden 18,8 mMol Kohlendioxyd freigesetzt. Nach Abziehen des Lösungsmittels wurde das überschüssige Diphenylacetylen bei 120-130°0/0Dl Torr abdestilliert. Der Rückstand kristallisierte aus Methanol. Ausbeute: 1,62 g (21$) Kristalle mit Schmelzpunkt 207-209⁰O. Durch Umlösen gelangte man zu einein !Präparat, dessen Schmelzpunkt mit dem unter a) dargestellten übereinstimmte.

Beispiel 11

Herstellung von 2,5-Diphenyl-l-methyl-pyrrol-carbonsäure-(3)-methylester.

a) Aus in situ gebildetem mesoionischeni Azlactone 3,20 g N-Benzoyl-lf-methyl-phenylglycin (11,9 mMol) lösten sich in 2,04 g Propiolsäure-methylester (24,3 mMol) und 10 ecm Acetanhydrid bei 7O⁰O, wobei innerhalb 3 Minuten 70$ des erwaitten Kohlendioxyd-Volumens entwickelt wurden. Nach einem

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- 21 - ^1A"^{26 5}

H70387

Vorlauf von Methyl-projtolat, Essigsäure und Acetanhydrid jing das angestrebte, zunächst ölige Pyrrolderivat bei 190⁰O unter 0,003 Torr über. Das Destillat kristallisierte "beim Anreiben mit Äther und schmolz nach Umlösen aus Cyclohexan bei 98-10O⁰C. Ausbeute» 90$.

b) Aus isoliertem mesoionischemAzlaoton:

Die Suspension von 10,0 mMol Anhydro-5-hydroxy-3-methyl-2,4-diphenyl-oxazoliumhydroxyd in 20 ecm wasserfreiem Benzol versetzte man unter Eiskühlung langsam mit 20 mMol Methyl-propiolat, wobei die Umsetzung unter Kohlendioxyd-Entv/icklung erfolgte. Durch Entfernung der Außenkühlung und 5 Minuten Erwärmen auf 50⁰C wurde die Reaktion abgeschlossen. Nach destillativer Abtrennung des Benzols und des überschüssigen Methylpropiolats kristallisierte der Rückstand aus Metfcujiol. Ausbeute: 2,75 g (95$) derbe Prismen, die nach Umlösen bei 99-10O⁰C schmelzen.

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lA-26 551

Chem. Analyse:

(:.Iol.Gew. 291,3)
Ber. C=78,33;> H=5,88;£ N-4,
Gef. C=78

Beispiel 12

Herstellung von 2,3,5-'iriphenyl-l-methyl-pyrrol-carbonsäure-(4)-äthylester aus in situ gebildetem mesoionischen Azlaeton.

W Beim Erwärmen von 2,93g N-Benzoyl-N-methyl-pheny!glycin (10,9 inliol) mit 4,09g Phenylpropiolsäure-äthylester (23,5 nßlol) in lOccm Acetanhydrid im 50°C-Bad wurden innerhalb 85 Minuten 10 mllol Kohlendioxyd freigesetzt; während 30 Minuten "bei 105 C wurde die Unsetzung abgeschlosseh· Beim Erkalten und mehrstündigen Aufbewahren schieden sich 3,60g (87$) körnige Kristalle mit Schmelzpunkt 165-167 C des angestrebten Pyrrolderivats ab· Ein aus Benzol/Cyclohexan umkristallisiertes Präparat schmolz bei 170-17l,5°C.

Chem. Analyse:

₂₆₂₃₂ (Hol.Gew. 381,5)
Bef. C=81_f86/S H=6,O8;5 N=
Gef. C=82,50>$ Η=6

m Beispiel 13 " .

ro Herstellung von 2,5-Diphen.yl-l-raethyl-3-n-butyl-pyrrol aus ~* isoliertem mesoionischen Azlacton«

. 2151g Anhydro-5-hydroxy-3-me thy 1-2,4-dipheny 1-oxazoliuinhydrox; d

BAD ORIGINAL

_ 23 - lA-26 551

(10,0 mMol) wurden in lOccm n-Hexin-(l) 2 Stunden unter Rückfluß gekocht, wobei 9,5 mMol Kohlondioxyd freigesetzt wurden. Das Produkt destillierte bei 16O-165°C (Badtemperatür) unter 0,02 Terr.
Ausbeute: 2,35g blaßgelbes Öl

Chem. Analyse:
O₂₁H₂₅N (Hol.Gew. 289,4)
Ber. 0=87,15^ H=8
Gef. 0=86,41^ H=7

Beispiel 14

Herstellung von l-Phenyl-2,5-diTaethyl~pyrrol~dicarbonsäure-(3,4)-dimethylester aus in oitu gebildetem Anhydro-5-hydroxy-3~phenyl-2,4-diiae thyl-oxazolium-hydroxyd.

414 mg N~Acetyl-N-X)henyl-alanin (2,0 mMol) traten mit 563 mg Acetylendicarhonsäure-dimethylester (4,0 mMol) in 4ccm Acetanhydrid bei 50 C in Reaktion. Nach 5 Stunden wurde im Vakuum eingeengt. Aua wenig Methanol kristallisierten 457 mg des PyrroldicarHonosters in langen farblosen Nadeln mit S ?. punkt 87-88⁰G.
Ausbeute: 8Oj'.

Chem. Analyse:

^C16^H17^II04 (^iIol»^Gew* 287,3)

Ber. C«66,

Gef. Cs67,15^ 11=6, ,

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Beispiel 15

Herstellung von 1,3-Diphenyl-i .S-dimethyl-pyrrol-carbonsäure-C^-.äthylester aus in situ gebildetem Anhydro-5-hydroxy-2,4-dimethyl-3-ph3nyl-oxazolium-hydroxyd

3>07g II-Acetyl-li-phenyl-alanin (14,8 mMol) setzten beim sechsstündigen Erhitzen mit 6,19g Phenylpropiolsäure-äthyles^er (35,5 mMol^ und lOccra Acetanhydrid bei 80⁰O mehr als I4 mMol ^:

Kohlendioxyd frei. Das Produkt wurde bei 170-200⁰C (Badtemperatur) unter 0,02 Torr destilliert. 4,44g Destillat ergaben beim Digerieren mit Petroläther 3»78g Kristalle mit Schmelz-

punkt 77-79⁰O» das entspricht einer Rohausbeute von 80$./ Nach Umlösen aus Cyclohexan schmolz die Verbindung bei 82-84 C·

Chem. Analyset
C₂₁H₂₁ITO₂ (Mol.Gew. 319,4)
Ber. σ=78,
Gef. 0=79,

Beispiel 16

Herstellung von l,3-Diphenyl-2,5-dimethyl-pyrrol aus in situ gebildetem Anhydro-5-hydroxy-2,4-dimethyl-3-phenyl-oxazolium hydroxyd

2,36g H-Acetyl-N-phenyl-alanin (11,4 mMol) wurden mit 3,73g Phenylacetylen (36,5 mMol) und 8ccm Acetanhydrid 4 Stunden auf 110-114⁰C erhitzt 1 nach 3 Stunden war die berechnete Menge Kohlondioxyd freigesetzt. Der Rückstand der dunklen

stillation bei 1 909822/1246

Lösung ergab bei der Destillation bei 150-17O⁰C unter 0,001

BAD ORIGINAL

Torr 2,10g Destillat. Durch sorgfältiges erneutes Fraktionieren wurde ein Vorlauf von IT-Acetyl-lIphenylamino-aceton entfernt· Das ölige Pyrrol fiel in einer Ausbeute von BOf« an.

Chen. Analyse:
C₁₈H₁₇II (Hol.Gew. 247,2)
Ber. 0=87,44;» H=6
Gef. 0=86,8255 H**6

Beispiel 17 g

Herstellung von 2-Phenyl-l,5-dimethyl-pyrrol-dicarbonsäure«- (3»4)-dimethylester aus in situ gebildetem mesoionischen Azlacton.

a) Ein Gemisch von 0,710g Acetylendicarbonsäurediiaethylester (5,0 mHol) und 5ccm Acetanhydrid wurde mit 0,517g IT-Benzoyl-N-methyl-alanin (2,5 mMol) versetzt. Schon bei Raumtemperatur entwickelten sich 81>3 des berechneten Kohlendioxyda. Nach weiterem einstündigen erwärmen auf 80⁰C wurde im Wasserstrahlvakuum i und schließlich untßr 0,001 Torr bis 100°C-Badtemperatur eingeengt. Der kristalline Rückstand lieferte aus •Methanol 595 mg farblose Prismen des angestrebten Pyrrolderivats, Schmelzpunkt: 94-95°C; Ausbeute 83$.

Chen. Analyoe:

C₁₆II₁₇IIO₄ (LIoI.Gew. 287,3)

Ber. C=66,

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Gef. 0=66,75

/5

b) Die analoge Umsetzung von IO mMol IT-Acetyl-H-methyl-phenylglycin mit 16,3 mMol Acetylendicarbonsäure-dimethylester in 5 ecm Acetanhydrid unter Aussenkühlung auf 10° lieferte in 90-prozentiger Ausbeute den gleichen Pyrrolkörper. Schmelzpunktι 94-95⁰C, also kein unterschied gegenüber dem nach a) hergestellten Produkt, Auch die Infrarotspektren "bestätigen die Identität.

Beispiel 18

Herstellung von l,2-Dimethyl-3»5-diphenyl-pyrrol-car'honsäure-(4)-äthylester aus in situ gebildetem mesoioniachem Azlacton.

3,29 g N-Acetyl-N-methyl-phenylglycin (15,9 mMol) setzten sich mit 6,35 g Phenylpropiolsliure-äthylester (36,5 mMol) in 10 ecm Acetanhydrid "bei 65-7O⁰C rasch um, wobei 14,4 mMol Kohlendioxyd innerhalb 22 Minuten entbunden wurden· Unter 15 Torr Druck wurde die Lösung dann bis zu einer Badtemperatur von 140 C eingedampft· Aus dem Rückstand kristallisierten mit Petroläther 3»78 g, d*i. 75$ Ausbeute des angestrebten Pyrrolabkömmlings. Das aus

ein,en ₀ ■

Cyclohexan umgelöste Präparat wies/Schmelzpunkt 117-119 C auf.

Chem.. Analvset

₂₁₂₁₂ (Mol.Gew.: 319,4)
Ber* C=78,96}£ H=6,63>$

co Gef.. 0=78,93$ H=6,5Otö II=4,58p

ro Beispiel 19

-* Herstellung von l,2-Dimethyl-3,5-oder T72-Dimethyl-4,5-

^ diphenyl-pyrrol aus den in situ gebildeten Anhydro-5-hydroxy-2,3-dime thy l^-phenyl-oxazolium-hydroxy d.

- 27 - lA-26 551

U70387

6,00g !T-Acethyl-li-raethvl-phenylslycin (2h3^9 mioi) wurden mit 13»9g (135 mT.'Ol) Phenylacetylen und 4,60ccm (45 mMol) Acetanhydrid 70 Minuten auf 70° erhitzt. Beim Erkalten schieden sich 4,03g Kristalle mit Schmelzpunkt 144-145 aus; aus der Mutterlauge wurden wcutere 1,45g der gleichen Verbindung
isoliert· Uralöoen aus Äthanol änderte den Schmelzpunkt nicht mehr. Ausbeute 77$

Chea» Analyse»

C₁₈H₁₇H (Hol.Gew. 247»4)

3er· 0=87,41 y' H=6,93# N=5,66#

Gef. »0=87,78^ Η=7,

;ί

Beispiel 20

Herstellung von l,2-Dimethyl-pyrrol-dicar"bonsäure-(3,4)-

dimethylester aus in situ gebildetem Anhydro-5-hydroxy-2,3-dimethyl-o:cazolium-hydro3tyd

0,89g Sarkosin (10,0 mMol) wurden _rait 5,0ccm Acetylendicar^vonsäure~dimethyle3ter (41 milol) und 15ccm Acetanhydrid 30 Minuten auf HO⁰C erhitzt, wobei 9,8 mMol Kohlondioxyd austraten. Die lösung wurde im WasserStrahlvakuum
eingeengt, der Rückstand aus Methanol unter Tiefkühlung
kristallisiert· Ausbeute: 0,77g farblose Nadeln (37$), die
nach Umlösen aus Petroläther einen Schmelzpunkt von 88-89°C aufwiesen·

Chem. x\nalyae» O₁₀H₁₃HO₄ (MoLGeW₄ 212,2) 60 98 2 2/1246

3er· C=i

_ 28 -■ Ik-ze 551

Get. 0=57,49^ H=6 ^

Beispiel 21

Herstellung von l-Phenyl-pyrrol-dicarbonsäure-.(3,4)-dimethylester aus in situ gebildetem Anhydro~5-hydroxy-3-phenyl-oxazolium-hydroxyd

Die Suspension von l,79g N-Formyl-li-phenyl-gly-cin (10,0 mliol) in 5»0ccm Acetylendicarbonsäure-dimethylester (41 und lOccm Acetanhydrid wurde 2 Stunden in einem Bad von 110 C erwärmt, wobei eine Klare hellbraune Lösung entstand und 9*8 mLIol Kohlendioxyd freigesetzt wurden. Die Aufar-

/und

beitung geschah wie oben ergab 2»37g farblose Ifäde-lchen (92>o), die nach Umkristallisieren aus Methanol bei schmolzen*

Chem. Analyse»

C₁₄H₁₃IiO₄ (Mol.Gew. 259,3)

Ber, C=64,86?S H=5

Gef- 0=64,96^ Η«5

Beispiel 22

Herstellung von 1,2-Dlhydro-5-methyl-3H-pyrrolizin-6,7-dicarbonsüure-dimethylester aus dem in situ gebildeten laesoionischen Azlacton

Eine Lösung von 1,15g L-Prolin (10,0 mlJol) und 5,8g Acetylend^carbonsäure-dimethylester in lOccm Acetanhydrid

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~²⁹-

wurde eine Stunde auf 13O⁰C erhitzt, wobei 9»8 ml-Iol Kohlendioxyd austraten· iiach Einengen im .,asseratrahlvakuum kristallisierten aus Methanol 1,79g farblose derbe !!adeln, die nach ümlösen aus 80^igem Methanol einen Schmelzpunkt von 102-103⁰C zeigten. Ausbeute ι 76?·'·

Chein. Analyse:

₁₂₁₅₄ (Mol.Gew. 237,3) Ber. C=60 &ef. G=6O

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Claims

■ 1Λ-26

Patentansprüche

1, Verfahren z,ur Herstellung von substituierten Pyrrolderivaten der allgemeinen Formel

^R5

dadurch gekennzeichnet, daß man ein Azlacton der Formel

-0

oder ein mesoionischea Azlacton der Formel

0"*

V -_f

mit einer acetylenisch ungesättigten Verbindung der Formel R,C=GR., worin die Suhstitucnten R,, Rp und R,, R. gleich oder verachieden sein können und ein Wasaeratoffatoin oder eine gegebenenfalls substituierte, geradketti:j;e oder verzv/eigtkettige Alkyl-, Gycloalkyl-, AraÜcyl-, Aryl- oder Hcterocyclogruppe "bedeuten, R^ eine gegebenenfalls substituierte, A^-erad|:ettioe oder^

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verzweigtkettige Alkyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl-, Aryl- oder Heterocyclogruppe "bedeuten, R,- eine gegebenenfalls substituierte, geradkettige oder verzweigtkettige Alkyl·-, Cycloalkyl-, Aralkyl-, Aryl- oder Heterocyclogruppe sein kann und die Substituenten R₁- und R- oder Rp auch einem Ringsystem angehören können, untei? Abspaltung von Kohlendioxyd bei erhöhter Temperatur umsetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein in situ durch Reaktion einer Aminosäure mit primärer oder sekundärer Arainogruppe oder deren N-Acylderivat mit einem Säureanhydrid gebildetes Azlacton bzw. mesoionisches Azlacton verwendet.
3, Substituierte Pyrrole der Formel

'C C"

IS I

v/orin R- - R,- jeweils für ein Wasserstoffatom oder eine einwertige aliphatische, cycloaliphatische, aromatische oder heterocyclische Gruppe mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen stehen, mit der Ausnahme, daß

a. nicht mehr als zwei der angegebenen Reste R für Wasserstoff stehen,

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b. R. und Rc zusammen mit den Ringatomen, an die sie gebunden sind, eine Alkylengruppe bilden können und

c. daß, falls R, und R. nicht für Alkoxycarbonylgruppen stehen, ■wenigstens zwei der Reste R für Arylgruppen stehen.
4. Dimethyl-2-phenyl-5-methyl-pyrrol-3,4-dicarboxylat.
5. Dimethyl-2,5-diphenylpyrrol-3,4-dicarboxylat.
P 6. Dimethyl-2-(o-nitro-phenyl)-5-phenylpyrrol-3,4-dicarboxylat.
7. Dimethyl-2-(p-methoxyphenyl)-5-phenylpyrrol-3,4-dicarboxylat,
8. Methyl-2,5-diphenylpyrrol-3-carboxylat.
9. 2,3,5-Triphenyl-4-acetylpyrrol.
10. 2,3,5-Triphenylpyrrol.
11. 2,3,4,5-Tetraphenyl-1-methylpyrrol.
12. Dimethyl-2-cyclohexyl-5-phenylpyrrol-3,4-dicarboxylat.
13. Dimethyl-2-(°^-naphthyl)-5-phenylpyrrol-3,4-dicarboxylat.
14. Dimethyl-2-phenyl-5-p-ohlorbenzylpyrrol-3,4-dioarboxylat.

Der Patentanwalt: 909822/1244