DE1468740A1 - Verfahren zur Herstellung von Steroiden - Google Patents

Description

Köln, den 3o· November I968 AvK/Bn.

P 14 68 74o.2

Takeda Chemical Industries Ltd.

27, Doshomachi, 2-chome, Higashi-ku, Osaka (Japan)

Verfahren zur Herstellung von Steroiden

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von 13-substituierten Gonapolyen-17ß-olen, insbesondere eine verbesserte Gesamtsynthese von 1^-substituierten Gona-l,j5,5(lo)-trien-17ß-olen, z.B. Gona-1,3,5 (Io ),8-tetraen-17ß-olen, Gona-1,3,5(Io),8,l4-pentaen-17ßolen und 8,l4-Secogona-l,3,5(lo),9-tetraen-l4,17-dionen, die sämtlich in 1>-Stellung einen Kohlenwasserstoffrest als Substltuenten enthalten.

Der Grund, weshalb die Teilsynthesen die Gesamtsynthese bei der technischen Herstellung von Steroiden verdrängt haben, liegt hauptsächlich in der Schwierigkeit der Behandlung einer Reihe von Diasteriomeren, die gleichzeitig entweder bei der Cyclisierung unter Bildung des Steroidgerüstes oder bei der Absättigung von internuklearen ungesättigten Bindungen entstehen.

Kürzlich berichteten Hughes und Smith über eine stereoselektive Gesamtsynthese von (+)-östron, ausgehend von 5-(m-methoxyphenyl)pentin-l über (+)-Üstra-l,3*5(lo),8,l4-pentaen-17-on (siehe Chemistry and Industry, i960, Seite Io22-lo2j5, und Proceedings of Chemical Society, i960, Seite 74-75). Zunächst knüpfte man an ihr Verfahren die

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Hoffnung, dass es eine technische Gesamtsynthese von Steroiden ermöglichen würde, jedoch ist das Verfahren noch mit einigen Schwierigkeiten verbunden. Eine dieser Schwierigkeiten liegt in der Massnahme der Hydrierung der 14,15-Doppelbindung, da die Stereoselektivität dieser Stufe nicht ausreicht, um das gewünschte 14a-H-Isomere allein zu bilden. Eine weitere Schwierigkeit besteht darin, dass die Herstellung von 3-Mefchoxyöstra-l,3#5(lo),8,l4-pentaen-17-on viele Reaktionsstufen, ausgehend von 5-(m-Methoxyphenyl)pentin erfordert.

Im Verlaufe der auf eine Gesamtsynthese von Steroiden gerichteten Forschungen wurde nun überraschenderweise gefunden, dass eine katalytische Hydrierung von 13-substituierten Gona-1, j5,5(lo),8,l4-pentaen-17ß-olen ausschliesslich zum entsprechenden l4ct-H-Isomeren in guter Ausbeute führt, und dass 13-substituierte Gona-l,j5,5(lo),8,l4-pentaen-17-on einschliesslich 3-Methoxyöstra-l,3,5(Io),8,l4-pentaen-17-on leicht und schnell aus 1-Vinyl-l-hydroxytetralinen und 2-substituierten Cyclopenta-l,5-dionen hergestellt werden können.

Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur selektiven Herstellung von Gona-l,3,5(lo),8-tetraen-17ß-olen der gewünschten Konfiguration, die neue und wertvolle Pharmazeutika oder Ausgangsprodukte für die Herstellung von östradiol oder seiner Verwandten Verbindungen darstellen. Die Erfindung umfasst ferner die Herstellung von neuen Gona-l,3,5(lo),8,l4-pentaen-17ß-olen, die im Verlauf der Herstellung der Gona-l,3,5(lo),8-tetraen-17ß-olen gebildet werden.

Gegenstand der Erfindung ist ferner ein grosstechnisch durchführbares Verfahren zur Gesamtsynthese von !^-substituierten

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Gona-l,;5,5(lo)-trien-17ß-olen einschliesslich östradiol und seiner verwandten Verbindungen.

Die erste Stufe der Gesamtsynthese ist die Kondensationsreaktion zwischen 1-Hydroxy-l-vinyltetralin (Verbindungen I) einerseits und 2-substituierten Cyclopentan-l,5-dionen (Verbindungen II) andererseits unter Bildung von 13-substituierten 8,14-Secogona-l,J>,5 (Io),9-tetraen-14,17-dionen (Verbindungen III).

Die 1-Hydroxy-l-vinyltetraline haben folgende allgemeine Struktur:

CH=CH₂
j OH

(I)

Sie können einen oder mehrere Substituenten enthalten, beispielsweise in einer oder mehreren der Stellungen 3,4,5,6, 7 und 8 im Tetralingerüst Kohlenwasserstoffreste, z.B. niedere Alkylreste (z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl und Isobutyl), Phenyl- und Benzylreste und/oder in einer oder mehreren der Stellungen 5, 6, 7 und 8 im Gerüst Hydroxylgruppen, verätherte Hydroxylgruppen (z.B. Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy und n-Butoxy) und veresterte Hydroxylgruppen (z.B. Acetoxy, Propionyloxy und Benzoyloxy), Halogen, z.B. Fluor und Chlor, Thiogruppen, z.B. Mercapto, Methylthio, Äthylthio und Acetylthio und Acylgruppen, z.B. Acetyl, Propionyl und Benzoyl.

Von den 1-Hydroxy-l-vinyltetralinen werden 1-Hydroxyl-l-

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vinyltetralin und solche, die eine verätherte Hydroxylgruppe als Substituenten in 6-Stellung im Tetralingerüst enthalten, bevorzugt.

Die 2-substituierten Cyolopentan-l,3-dione haben die folgende allgemeine Struktur:

(II)

in der R_{2 ß der} substituent in 2-Stellung, ein Kohlenwasserstoff rest ist, z.B. ein niederer Alkylrest (beispielsweise Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl und Isobutyl), ein Phenyl- oder Benzylrest. In diesen 2-substituierten Cyclopentan-l,3-dionen können ausserdem 1-3 Wasserstoffatome in 4- und 5-Stellung durch 1-3 Kohlenwasserstoffreste der oben genannten Art substituiert sein.

Die Kondensation zwischen 1-Hydroxy-l-vinyltetralinen und 2-substituierten Cyclopentan-1,j5-dionen wird mit oder ohne Lösungsmittel durchgeführt. Die Reaktion wird durch einen basischen Katalysator beschleunigt, dessen Anwesenheit erforderlich ist. Geeignete Katalysatoren sind beispielsweise Alkalihydroxyde, z.B. Natriumhydroxyd und Kaliumhydroxyd, Alkalicarbonate, z.B. Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat und Kaiiumhydrogencarbonat, Alkaliaoylate, z.B. Natriumaoetat und Kaliumacetat, quaternäre Ammoniumhydroxyde, z.B. Trimethylbenzylammoniumhydroxyd,

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tertiäre Amine, z.B. Triäthylendiamin, Anionenaustauschharze, z.B. stark basische Harze auf Basis von Styroloopolymeren, Metallalkoxyde, z.B. Natriummethoxyd, Natriumäthoxyd,' Kaliurtmefehexyd, tertiäres Kaliumbutoxyd und Magnesiumoxyd, Alurainiumoxyd und Gemische der oben genannten Katalysatoren. Ss ist möglich, baalsohe Lösungsmittel, z.B. Säureamide (z.B. Dimethylformamid und Dimethylaoetamid) und tertiäre Amine (z.B. Pyridin, KoIlidin und Aldehyd-Kollidin) nicht nur als Katalysator unabhängig oder in Kombination mit anderen baslsohen Katalysatoren, sondern * auch als Lösungsmittel für die Reaktion zu verwenden. Weitere geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Methanol, Äthanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Äther, Petroläther, Benzol, Toluol und Xylol, soweit sie die gewünsohte Additionsreaktion nicht stören.

Die Reaktion wird duroh Erhitzen beschleunigt. Im allgemeinen kann sie bereits duroh leichtes Anwärmen erleichtert werden. Es ist gewöhnlich zweokmässig, die Reaktion bei Temperaturen um 6o° oder darüber durchzuführen. Bei der Kondensationsreaktion gebildetes Wasser kann durch Erhitzen oder als azeptropes Oemisoh mit dem Lösungsmittel, das zur Verschiebung des Oleiohsgewiohtes in Richtung ä

einer Beschleunigung der Reaktion verwendet wird, entfernt werden. Zum gleiohen Zweck kann man ein basisches oder neutrales dehydratisierendes Mittel im Reaktionsgemisoh verwenden. Geeignet hierzu sind beispielsweise Calciumoxid oder Molekularsiebe.

Die l>substituierten 8,l4-Seoogona-l,3*5(lo),9-tetraen-

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- 6 14,17-dione (III), haben die folgende allgemeine Struktur:

R₂ hat in dieser Formel die gleiche Bedeutung wie in der Formel (II) und kann einen oder mehrere Substituenten entsprechend den Ausgangsverbindungen (i) und (II) enthalten. Von den Verbindungen III werden diejenige der Formel (III) als solche und diejenigen mit einer verätherten Hydroxylgruppe in 3-Steilung bevorzugt. Als Beispiele seien genannt t

8,l4-Seooöstra-l,3,5(lo),9-tetraen-l4,17-dion;

3-Methoxy-8,14-secoöstra-l,3,5(Io), 9-tetraen-l4,17-dion; 3-Äthoxy-8,14-secoöstra-1,3,5(Io),9-te^raen-l4,17-dion; 13-Äthyl-8,14-secogona-l,3,5(Io),9-tetraen-l4,17-dionj P ljJ-Isopropyl-8,14-seoogona-l, 3,5 (Io), 9-tetraen-14,17-dion; 13-Benzyl-8,14-secogona-l,3,5(Io),9-tetraen-l4,17-dioni 13-Phenyl-8,14-secogona-l,3,5(lo),9-tetraen-l4,17-dion; 3-Methoxy-13-äthyl-8,14-secogona-l,3,5(Io),9-tetraen-l4,17-dion;
3-Methoxy-13-n-propyl-8,14-secogona-l,3,5(Io),9-tetraen-14,17-dion;

3-Methoxy-13-isopropyl-8,14-seoogona-l,3,5(lo),9-tetraen-14,17-dion;

3-Methoxy-13-phenyl-8,14-secogona-l, 3» 5(Io),9-tetraen-l4,17-dionj

2t5 3-Methoxy-13-benzyl-8,14-seoogona-l,3*5(Io),9-tetraen-l4,17-dion.

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Die zweite Stufe der erfindungsgemässen Gesamtsynthese ist eine intramolekulare Cyclisierung der Verbindungen (III), die zum Schluss des Ringes C unter Bildung von Ij5-substituierten Gona-l,2,5(lo),8,l4-pentaen-17-onen (Verbindungen IV) führt.

Diese Cyclisierung wird durch Verwendung eines Säurekatalysators beschleunigt. Geeignete Katalysatoren sind beispielsweise anorganische Säuren oder ihre Anhydride, z.B. Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Phosphorpentoxyd und Polyphosphorsäuren Wasserstoffsalze oder Teilester dieser mehrbasischen anorganischen Säuren, z.B. Natriumhydrogensulfat, Mononatrlumdihydrogenphosphat und Monomethylsulfat, ihre Pyridinkomplexe, z.B. der Komplex von Pyridin und Bromwasserstoffsäure, Sulfonsäuren, z.B. Methansulfonsäure, Xthansulfonsäure, Benzolsulfonsäure und Toluolsulfonsäure, Kationenaus tausohharze auf Basis von sulfonierten! Styrol, sog. Lewis-Säuren, z.B. Aluminiumchlorid, Bortrifluorid und Zlnnohlorid,und Kieselsäuregel.

FUr diese Reaktion ist ein Lösungsmittel an sich nicht erforderlich. Sie verläuft Jedoch bei Verwendung eines Lösungsmittels glätter. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Benzol, Toluol, Xylol, Tetrahydrofuran, Dibutyläther, Methanol, Äthanol und Propanol. Auch diese Reaktion wird durch Erhitzen beschleunigt und geht bereits unter leichtem Erwärmen leicht vonstatten. Gegebenenfalls kann die Reaktion bei Temperaturen um loo° oder darüber durchgeführt werden.

Die Reaktion dieser Stufe verläuft über 14-Hydroxygona-1,3, 5(lo),9-tetraen-17"©n als ZwisohenverbIndungen, die als Folge der milden Bedingungen, z.B. Verwendung von Kieselsäuregel, häufig gebildet werden, aber durch weiteren Kontakt in einem ziemlich scharf wirkenden Katalysator leicht in die gewünschten Verbindungen (IV) umgewandelt werden.

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Die erhaltenen l>-substituierten Gona-l,3,5(lo),8,14-pentaen. 17-one(lV) haben die folgende allgemeine Struktur:

(IV)

Rp hat die bereits genannte Bedeutung und umfasst die den Ausgangsverbindungen entsprechenden Substituenten, wenn diese substituiert sind, d.h. einen oder mehrere der im Zusammenhang mit den Verbindungen (I) und (II) als Beispiele genannten Kohlenwasserstoffreste in den Stellungen I,2,j5,4, 6,7,15 und 16 und/oder Hydroxylgruppen, verätherte Hydroxylgruppen, veresterte Hydroxylgruppen, Halogene und Thiogruppen, wie sie im Zusammenhang mit den Verbindungen (I) genannten wurden, in einer oder mehreren der Stellungen 1, 2, 3 und 4.

Die auf diese Weise gebildeten Pentaenone (IV) werden dann in Gona-l,3,5(lo),8,l4-pentaen-l7ß-ole (V) umgewandelt, die einen weiteren Alkylrest mit nicht mehr als 2 C-Atomen in 17oc-Stellung enthalten können.

Eine Möglichkeit zur Umwandlung der Verbindungen (IV) in die Verbindungen (V) ist die Reduktion der ersteren mit einem Reduktionsmittel, wobei 17<x-unsubstituierte Gona-1,3* 5(lo),8,l4-pentaen-17ß-ole (V) erhalten werden.

Die für die Reaktion der Pentaenone (IV) in die entsprechenden Pentaenole (V) verwendeten Mittel müssen in der Lage sein, ein Carbonyl in ein Carbinol umzuwandeln, ohne die C=C-Doppelbindungen anzugreifen. Zu den bevorzugten

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Reduktionsmitteln gehören beispielsweise Alkaliborhydride, z.B. Lithiumborhydrid, Natriumborhydrid und Kaliumborhydrid, Alkalialuminiumborhydride, z.B. Lithiumaluminiumhydrid, Natriumaluminiumhydrid und Kaliumaluminiumhydrid, Diäthylaluminiumhydrid und Aluminiumisopropoxyd. Die Reaktion wird gewöhnlloh in einem Lösungsmittel durchgeführt. Geeignet sind organische Lösungsmittel, so lange sie die Reaktion nicht stören, beispielsweise Methanol, Äthanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Äther, Petroläther, Chloroform, Benzol und Toluol. Die vorstehend als Beispiel genannten, als Reduktionsmittel verwendeten Hydride werden im allgemeinen mit den Verbindungen IV bei einer ziemlich niedrigen Temperatur unter Raumtemperatur (etwa 2o-25°), jedoch über -6o°, umgesetzt, während die Reaktion der als Reduktionsmittel verwendeten Alkoxyde zweokmässig duroh Erhitzen beschleunigt und in siedendem Propanol oder Äthanol durchgeführt wird, das gleichzeitig als Lösungsmittel und als Reaktionskomponente dient.

Die so hergestellten Petaenole (V) sind neue Verbindungen und für die Zweoke der Erfindung wertvoll. Sie haben die folgende allgemeine Struktur:

"i OH

(V)

Hierin hat R die bereits genannte Bedeutung.Die Verbindungen (V) können einen oder mehrere Substituenten entsprechend den Verbindungen (III) und (IV) enthalten, beispielsweise in einer oder mehreren der Stellungen 1,2,3,4, 6,7,15 und 16 einen oder mehrere der im Zusammenhang mit den Verbindungen (I) und (II) genannten Kohlenwasserstoffreste und/oder in einer oder mehreren der Stellungen 1,2, 3 und 4 Hydroxylgruppen, verätherte Hydroxylgruppen,

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- Io -

veresterte Hydroxylgruppen, Halogene und die im Zusammenhang mit den Verbindungen (I) genannten Gruppen. Besonders bevorzugt werden beispielsweise
ös tra-1, 3, 5(Io),8, l4-pentaen-17ß~ol 3-Methoxyöstra-1,3,5(lo),8,l4-pentaen-17ß-ol 3-Äthoxyöstra~l,3,5(lo),8,l4-pentaen-17ß-ol 3-n-Propoxyöstra-l,3,5(Io),8,l4-pentaen-17ß-ol 13-Äthylgona-l,3,5(lo),8,l4-pentaen-17ß-ol 13-Isopropylgona-l,3,5(lo),8,l4-pentaen~17ß-ol 13-Phenylgona-l,3,5(Io),8,l4-pentaen-17ß-ol 13-Benzylgona-l,3,5(Io),8,l4-pentaen-17ß-ol 3-Methoxy-13-äthylgona-l,3,5(Io),8,l4-pentaen-17ß-ol 3-Methoxy-13-n-propylgona-l,3,5(Io),8,14-pentaen-17ß-ol 3-Methoxy-13-phenylgona-l,3,5(Io),8,l4-pentaen«17ß-ol 3-Methoxy-13-benzylgona-l,3,5(10),8,l4-pentaen-17ß-ol

Alle als Beispiel genannten Verbindunge» zeigen im Ultraviolettspektrum charakteristische Banden im Wellenlängenbereich um etwa 3I0 mu ,

Die Verbindungen (V) sind die Schlusselverbindungen beim Verfahren gemäss der Erfindung. Es wurde gefunden, dass sie stereoselktiv und ausschliesslich in die entsprechenden 13-substituierten Oona-l,3,5(lo),8-tetraen-17ß-ole (VI) umgewandelt werden können, in denen das in 14-Steilung gebundene Wasserstoffatom zur α-Konfiguration orientiert ist, d.h. zur gleichen Konfiguration, wie sie östrogene Steroide natürlichen Ursprungs aufweisen.

Die Umwandlung der Verbindungen (V) in die Verbindungen (VI) wird zweckmässig durch katalytische Reduktion vorgenommen. Vorzugsweise werden für diesen Zweck Raney-Nickel oder Palladium als Katalysatoren verwendet. Die Reaktion kann in einem Lösungsmittel, beispielsweise Dioxan, Tetrahydrofuran, Äther, Methanol, Äthanol oder Essigsäure, durchgeführt werden. Sie findet gewöhnlich bei Umgebungstemperatur

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- li -

statt, kann aber gegebenenfalls bei höherer oder niedriger Temperatur durchgeführt werden. Auf Jeden Fall sind für diese Reaktion zu scharfe Bedingungen zu vermeiden, da eine Weiterhydrierung in 8- und 9-Stellung stattfinden kann die zu der entgegengesetzten Konfiguration des Wasserstoffatoms in 8-Stellung des Produkts führen kann.

Die auf diese Weise hergestellten Verbindungen (VI) sind ebenfalls neu und für die Zwecke der Erfindung wertvoll. Sie haben die folgende allgemeine Formel: „2

Io

(VI)

ρ
Hierin hat R die oben genannte Bedeutung. Sie können ferner beispielsweise in Jeder der Stellungen 1, 2, 3, 4, 6, 7» 15 und 16 einen oder mehrere der im Zusammenhang mit den Verbindungen (II) und (Ha) genannten Kohlenwasserstoffreste und/oder in Jeder der Stellungen 1, 2, 3 und 4 Hydroxylgruppen, verätherte Gruppen, z.B. Methoxy, Äthoxy, Propoxy und Butoxy, sowie veresterte Hydroxylgruppen, Halogene und Thiogruppen, wie sie im Zusammenhang mit den Verbindungen (II) beschrieben wurden, enthalten. Besonders bevorzugt für die Zwecke der Erfindung werden beispielsweise folgende Verbindungen:

östra-l,3,5(lo),8-tetraen-17ß-ol
3-Methoxyöstra-1,3,5<(lo), 8-tetraen-17ß-ol 3-Äthoxyöstra-l,3f 5(Io),8-tetraen-17ß-ol 13-Äthylgona-l,3,5(Io),8-tetraen-17ß-oi 13-Isopropylgona-l,3,5(lo),8-tetraen-17ß-ol 13-Phenylgona-l,3,5(Io),8-tetraen-17ß-ol 13-Benzylgona-l,3* 5(Io),8-tetraen-17ß-ol 3-Methoxy-13-äthylgona-l,3,5(Io),8-tetraen-17ß-ol

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^-Methoxy-rs-isopropylgona-l, 3,5(Io),8-tetraen-17ß-ol 3-Methoxy-13-phenylgona-l,3,5(Io),8-tetraen-17ß-ol 3-Methoxy-13-benzylgona-l,3,5(lo),8-tetraen-17ß-ol

Alle vorstehend genannten Verbindungen haben charakteristische Absorptionsbanden im Wellenlängenbereich von etwa 273-281 rou.

Zur Herstellung von natürlich vorkommendem östradiol oder seiner verwandten Verbindungen werden die erhaltenen Verbindungen (VI) einer weiteren Reduktion unterworfen, um die tk- Doppelbindung in 8-Steilung abzusättigen.

Die Reduktion wird vorzugsweise durchgeführt, indem man ein Alkalimetall mit den Verbindungen (IV) in flüssigem Ammoniak umsetzt. Als Alkalimetalle eignen sich beispielsweise Lithium, Natrium und Kalium. Die Reaktion wird in flüssigem Ammoniak oder Gemischen von Ammoniak mit inerten Lösungsmitteln durohgeführt. Als inerte Lösungsmittel kommen für diesen Zweck beispielsweise Äther, Dioxan und Tetrahydrofuran in Frage. Da das Agens ziemlich heftig reagiert, wird die Reaktion gewöhnlich bei niedriger Temperatur, beispielsweise im Bereich unterhalb von Umgebungstemperatur bis etwa -6o°, durchgeführt.

Auf diese Weise werden in guter Gesamtausbeute 13-substituierte | Gona-l,3,5(lo)-trien-17ß-ole (VII) erhalten, nämlich östradiol oder seine verwandten Verbindungen sowie eine Reihe neuer Verbindungen > die ebenfalls östrogene Aktivität aufweisen, und die die nachstehende allgemeine Struktur haben:

2
Hierin hat R die oben genannte Bedeutung; ebenso können

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dlt glelohen Substltuenten wl· Ia den *u ihrer Herstellung verwendeten Verbindungen (TI) vorliegen*

Oesaatsjnthesen eine« Steroids liefern im allgemeinen 'ein rmoeaieohee Geniech, und die erflndungegeaäfl* Syntheee 1st # keine Ausnahae. Zur Gewinnung eines optisch aktiven Produkte iet daher eine raoealsohe Zerlegung erforderlioh·

BeIa Verfahren geattQ der Erfindung läßt eloh jedoch die raoealeohe Zerlegung leicht durch Ausnutsun& der allgeneln Torhandenen 17B-Eydroxylgruppe voraei.oen. Sio Vorlegung kann durch einen optisch aktiven Seter de· Oteroide oder durch enxymatieche Hydrölyee eines aoyllerten Derivats des Produkt«erfolgen· Beide Methoden känenin jeder ütufe dor ▼erbindungen (Y),(Vl) und (VII) angewendet werden und werden boeonders für Verbindungen berorsugt, die ein 'vaeeoretoff atoa in 17<* -3tellung enthalten· Sobald dae utoroldgerUst vollendet 1st« 1st es la allgcoelnen sweokaUOig» die raoealeohe Zerlegung in einer aößllchet frühen Stufe vorsunehacn·

Haoh der ersten Methode erfolgt die raoealseho Zerlegung durch Urneetsung der 17ß-Hydroxysteroide alt einor optisch aktiven Säure oder ihren Halogenid, s.B. 1-t;onthoxyeoelgeäure oder ihrea Chlorid oder Broald» su einen Ge^lsoh der entaproohenden Dlastereoaeren, Trennung der Diastereoneren in Ublloher Welse» β·Β· durch fraktionierte üakrletallieatlon und aneohlleßende i^rdrolyee unter Gewinnung der optieoh aktiven 170-Ole· An Stelle der Acylierung alt einer optisch aktiven Säure kann das 178*01 alt einer swelbaoiochen Säure* s.B· BernstelneUurefhtha letture, SulfobensoesUure, nit Hilfe seines reaktiven Derivats, *.B. als Anhydrid oder als Chlorid, sua entsprechenden Qalbester verestert werden« worauf die Bildung von Saiten alt einer optisch aktiven Bass» s.fy Kphedrln, Otryohnin und Bruoin, erfolgt·

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Bot ·1η·Γ weiteren Kathode dar raoeaiachen ;:erlecung wird daa 178-01 in üblicher Veiee sua 17-Aoylat,s*B. turn Acetat, Aoetaöetat, Glyclnat, Diäthylaainoaoetat, Eealsucoinat und Keaiadipat aoyllert, worauf dia erhaitone Aoylat ainar ensymatlochen Hydrolyse in οinem wüaorigen k'.edlua unterworfen wird, daa Hydrolyse,s«B· Diaataae, Llpaae und Tripein, enthält· Daa Verfahren sur Durchführung der enzyaatlachen Hydrolyse let Gecenetand dea U. 3.-Patentο 3 094 465· In dor hler beschriebenen tfels· können die Hydrolyse und die Gewinnung der Steroide durchgefuhrt werden· Blnlge Uikroorganlssaen, die dl· Jlydrolaoe cu bilden ver&ögen, können unmittelbar alt d en 17-Acylaten In Berührung gebracht werden· Geeignet alnd beispielsweise Hlkroorganisnen der Gattung Bhisopus und Aaperglllua.

Da die Raoeaate der 170-Hydroxysteroidβ (T)₉ (TI) und

aioh auf die voratehend beaohrlebene Velae leicht in die optlaoh aktiven laoaeren serlegen laeeen₉ aind unter den Bexeichnungen der hier beschriebenen Steroide sowohl daa Raoeaat ala auoh die optlaoh aktiven laoaeren eu veratehen, folie nicht andere angegeben·

Wie bereite erwähnt« beateht daa erfindun/jegoräße Terfahren au β nehreren Beoktlonaatufen« die eich aäxatlioh glatt nit guter Ausbeute groOtechnieoh durchführen lassen· Die charakterietiaohate dieser Stufen ist die selektive Hydrierung der Verbindungen (V) in die Verbindungen (VI)· lie Selektivität der 14-Konflguratlon ist fUr den praktischen Zweck durchaue erwUneoht und echeint hauptsächlich von der struktur der Verbindungen (T) selbet abzuhängen·

Wenn beispielsweise die 13-substitulerton Cona-1,3#5(iO),8, 14-pentaen-17-onj (IV) unalttelbar der katalytischen Reduktion untorworfen werden, 1st daa Produkt swoncslüufig ein Genieoh, daa wenigstens aus 14 *--H»laoaeren und 140-H-Iooaerex besteht und verautlioh 17-one und 178-01« enthält· Dies erfordert eine anschließende uaetändllohs Reinigung sur Isolierung eines gewttnsohten Isoaerea und fuhrt su sohleohter

909832/1468 BAD ΟΛΚ3ΙΝΑΙ.

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Auebeut·· Dagegen ergibt die katalytisch· Reduktion bein Verfahren gen&fi d«r Erflndung fast nur oder auooohliefilloh das 14/li-Isomere der 17ß-0le· Dieβ let die hervorstechend· Verbesserung, die die Erfindung bei den Steroldoynthessn er·

Sin weitere oharakteriotisahos Merkmal ίτ Erfindung let die Leioatigkeit der Zerlegung der Raoonate infolge der Anwesenheit der 17fl-Hydroxylgruppe. Die Zerlegung in einer früheren Stufe der GeoAateyntheae ermöglicht die Einsparung der Half te odor einer größeren Uenge eüatlioher Iioageneien, die für die späteren Stufen erforderlio. sind·

Sir. weiterer Vorteil der !Erfindung 1st die Hcrotellung der 13-eubatltuierten Oona-1₍3_t^(10)_v8_t14-pentaen«17<*one (IV)₉ die elcn loloht alt guter Auobeute aus 1-ryUroxy-i-vinyltetralinen (I) und 2-eubetituierten Cyolopentan«1_t3*<lionen (IZ) Über 13-eubetituierte 8,U-aeoogona-1,3»5(iO),9-tetraen-14,17-dlone (III) in nur «wei Stufen höreteileη lassen· Dieser Vorteil gegenüber den boreite genannten Verfahren Ton Bughes und Saith spricht für eich selbst·

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_tl

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Die in den folgonden Beispielen angegebenen Tenperatüren ■ind unkorr lodert ·

Zu einen Gemisch von 5 g i-nydroxy-6-nethoxy-i-vinyltetralin, 0,5 g TrinethylbeneylaononiuahydroXyd und 150 oa- Xylol werden 3 g 2-L'.ethyl-cyolopenten-1,3-dion CCKoben. Dau üeciscb wird durch Krhitcen unter verminderte« Druck in strömendea Stickstoff eingeengt, bio etwa die Iiälfto des Xylole abgedampft let. Zur restlichem Flüseig keit wird Äther gegeben, wobei sich eine fällung bildet, die abfiltriert wird. Dae FIltrat wird nlt einer 5'Aßen wäasrigen Kaliumhydroxydlösung und mit Vaooor gewaschen. Über I.'atrluÄOulfat getrocknet und unter verminderten Pruok •Ingeengt· Der Kucketand wird alt Äther verootzt, wobei 4g 3-Uethoxy-8_t 14-eecoBatra-i,3t5(10),9-tetraen-14-17-dlon als rhoableohe Platten alt folgenden Eigenschaften erhalten werdenι ,

Sohoelrpunkti 77 - 79°

Ultravlolettabsorptiont^ Xthanol 266 bui <έ ■ 13*000) Kleaentaranalysei ■■»· C_- Ji_-Bereohnet für C₁₉H₂₂O₃ 76,48 7,43 Cefundent , 76,50 7»47

Beloplcl 2

Ein Gemloch von 2,5 g 2-Uethylcyclopentan-1,3-dion, 1,5 g Triiithylendlaain und 40 ca³ Xylol wird auf 140° erhltet· Unter KUhren wird Ib Verlauf von 30 Minuten eine Lösung von 5 g i-liydroxy-6-methoxy-i-vlnyltetralin In 20 cn^ Xylol tropfenweise zugegeben, Kachdea die gleiche Temperatur 30 Minuten aufrecht erhalten worden lot, wird das EeaktionsgCÄioch alt Äther verdünnt, alt 5^iger Kaliua hydrozydlueung und alt Uassor gewaschen. Über liatriuasulfat

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BAO ORiQlNAL

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getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird mit Äther versetzt, wobei 2,5 g 3-Methoxy-8,l4-secoöstra-l,3,5(lo),9-tetraen-l4,17-dion in Form von Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 79° erhalten wurden.

5 Beispiel 3

Zu einer Suspension von 8 g 2-Äthylcyclopentan-l,3-dion in

3
100 cnr Xylol werden 2,5 g Trimethylbenzylammoniumhydroxyd gegeben. Zu dem bei l4o° gehaltenen Gemisch wird unter Rühren tropfenweise eine Lösung von 16 g 1—Hydroxy-6-meth-

oxy-1-vinyltetralin in 6o cnr⁵ Xylol innerhalb von 3o ,

Minuten gegeben. Das Gemisch wird zum Sieden erhitzt, bis ™ etwa die Hälfte des Xylols abgedampft ist. Nach Abkühlung wird das Reaktionsgemisch mit Äther verdünnt, mit 5$iger wässriger Kaliumhydroxydlösung und mit Wasser gewaschen und eingeengt, wobei 6,3 g 3-Methoxy-13-äthyl-8,l4-secogona-l,3,5(lo),9-tetraen-l4,17-dion als ölige Substanz erhalten wurden. Die ölige Substanz wird aus Äthanol kristallisiert, wobei bei 64-65°C schmelzende Kristalle gewonnen wurden.

Ultraviolettabsorption: . Äthanol 265 rau (C =17000)

T-.T x. ·, Amax» ' Elementaranalyse:

Berechnet für CU H₂^O, :

Gefunden: " Yo,oy Y*yd λ

Beispiel 4

Eine Lösung von 2o g l-Hydroxy-6-methoxy-l-vinyltetralin in Xylol wird unter Rühren zu einer Lösung von 15 g 2-Isopropylcyclopentan-l,3-dion und 3,7 g Trimethylbenzylammoniumhydroxyd in 6o cnr Xylol gegeben. Das Gemisch wird 45 Minuten bei I4o° gehalten und dann auf die Hälfte des ursprünglichen Volumens eingeengt. Das Konzentrat wird mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird nacheinander mit 5#iger wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei 19 g eines Öls zurückbleiben. Das öl wird unter Verwendung eines Gemisches von Petroläther und Benzol ' (Vol-Verhältnis 3:1) an Kieselsäuregel chromatographiert

909832/.U.68

C	89	7	H
76,	69	7	,74
76,		,75

wobei Ιο,5 g 3-Methoxy-13-isopropyl-8, 14-secogona-l,3,5(Io), 9-tetraen-l4,17-dion als grobes Mehl mit folgenden Eigenschaften erhalten wurden:

	Schmelzpunkt:	7ov	C_	<£-
5	Ultraviolettabsorption:	ι Äthanol	77,26
		* max.	76,76	H_
	Elementaranalyse:		8,o3
	Berechnet für cpiH260^		7,84
	Gefunden:
Io	Beispiel 5

Zu einer Suspension von 4,5 g 2-Phenylcyclopentan-l,3-dion in 6o cnr Xylol werden o,8 g Trimethylbenzylammoniumhydroxyd gegeben. Zu dem bei I4o° gehaltenen Gemisch gibt man unter Rühren tropfenweise 5,4 g l-Hydroxy-6-methoxy-l-vinyltetrA in und lässt dann das Gemisch sieden, bis 2o cm Xylol abgedampft sind. Nach Abkühlung wird das Reaktionsgemisch mit Äther verdünnt, mit 5 #iger Kaliumhydroxydlösung und mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei 2,5 g 3-Methoxy-13-phenyl-8,l4-secogona-l,3,5(lo),9-tetraen-l4,17-dion als ölige Substanz mit folgenden Eigenschaften zurückbleiben. Das ölige Produkt wird aus Äthanol kristallisiert, wobei bei 122-124°C schmelzende Kristalle erhalten werden.

Ultraviolettabsorption: \ Äthanol 265 ipu ( £* = 19 9oo)

¹ max. '

Infrarotabsorption: V" τ 173°

(C=O) cm""¹-

Elementar analyse: C^_ H

Berechnet für ^ok^ohP-^ 8o,oo 6,67

Gefunden: 79,6l 6,72

Beispiel 6

Zu einem Gemisch von 4,5 g 2-Methylcyclopentan-l,3-dion, 0,8 g Trimethylbenzylammoniumhydroxyd und loo g Xylol werden 3,5 S 1-Hydroxy-l-vinyltetralin gegeben. Das Gemisch wird 8 Stunden erhitzt, wobei das Xylol allmählich abdampft. Nach Abkühlung wird das Reaktionsgemisch mit Äther verdünnt, mit 5#iger

90 9 832/146 8

U68740

Kaliumhydroxydlösung und mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei 3 g 8,l4-Secoöstra-l,3,5(lo),9-tetraen-14,17-dion als ölige Substanz erhalten wurden.

Beispiel 7

Auf die in den Beispielen 1-6 beschriebene Weise werden aus den Kombinationen von : l-Hydroxy-6-methoxy-l-vinyltetralin mit 2 Methylcyclopentan-l^-dion; l-Hydroxy-6-npropoxy-1-vinyl-tetralin mit 2 Methylcyclopentan-l,3-dionj 1-Hydroxy-l-vinyltetralin mit 2-Äthylcyclopentan-l, j5-dion; 1-Hydroxy-l-vinyltetralin mit 2-Isopropylcyclopentan-l,J5-dion; % 1-Hydroxy-l-vinyltetralin mit 2-Phenylcyclopentan-l,3-dion; 1-Hydroxy-l-vinyltetralin mit 2-Benzylcyclopentan-l,3,dion; l-Hydroxy-6-methoxy-l-vinyltetralin mit 2 n-Propylcyclopentan-1,3-dion; l-Hydroxy-6-methoxy-l-vinyltetralin mit 2-Isopropylcyclopentan-l,3-dion und l-Hydroxy-6-methoxy-lvinyltetralin mit 2-Benzylcyclopentan-l,3-dion folgende Verbindungen erhalten: 5-Methoxy-8,l4-secoöstra-l,3,5(lo),9-tetraen-l4,17-dion, 3-n Propoxy-8,l4-secoöstra-l,3*5(lo),9-tetraen-14,17-dion, 13-Äthyl-8,14-secogona-l,3,5(Io),9-tetraen-14,17-dion, 13>-Isopropyl-8,l4-secogona-l,3,5(lo),9-tetraen-14,17-dion, 13-Phenyl-8,14-secogona-l,3,5(Io),9-tetraen-14,17-dion, 13-Benzyl-8,14-secogona-l,3,5(Io),9-tetraen-14,17-dion, j5-Methoxy-13-n-propyl-8,14-secogona-l, 3, 5 (Io), 9-tetraen-14,17- " dion, ^-Methoxy-lJ-isopropyl-e,14-secogona-l,3,5(Io),9-tetraen-14,17-dion und 3-Methoxy-13-benzyl-8,14-secogona-l,3,5(Io),9-tetraen-14,17-dion.

Beispiel 8

Zu o,3 g 3-Methoxy-8,l4-secoöstra-l,3,5(lo),9-tetraen-l4,17-dion werden o,3 g Phosphorsäureanhydrid gegeben. Das Ge- ^o misch wird 7 Minuten unter vermindertem Druck erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird mit wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei o,25 g einer dunkel-

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- 2ο -

roten öligen Substanz zurückbleibt. Diese wird in einem Benzol-Petroläther-Gemisch (Vol.-Verhältnis 1:1) gelöst und gereinigt, indem man die Lösung durch eine Säule laufen lässt, die mit 2o g Aluminiumoxyd gefüllt 1st.

Hierbei werden o,l g (+)-3-Methoxyöstra-l,3,5(lo),8,l4-pentaen-17-on erhalten, das aus η -Hexan umkristallisiert wird, wobei Nadeln mit folgenden Kennzahlen erhalten werden:

Schmelzpunkt: Io8°

Ultraviolettabsorption: Ȁthanol 235 *9U (^= Iol5o)

· ^max# JIo mu (6= 22700)

Elementaranalyse: C H

Berechnung für C₁₉H₂₀O₂: 81,43 7*14

Gefunden: 81,55 7,08

Beispiel 9

15In 16 cnr Benzol werden 4 g 3-Methoxy-8,l4-secoöstra-l,3,5(lo), 9-tetraen-14,17-dion (gemäss Beispiel 1 erhalten) und o,l g p-Toluolsulfonsäure gelöst. Die Lösung wird 2o Minuten am Rückflusskühler erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser, einer wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und zuletzt mit

2oWasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Als Produkt werden 2,5 g (+)->-Methöxyöstra-l,3,5(lo),8,l4-pentaen-17-on in Form von Nadeln mit einem Schmelzpunkt von Io8° erhalten.

Beispiel Io

25In 8o cnr Methanol werden 8 g 3-Methoxy-8,l4-secoöstra-l,3>5 (Io),9-tetraen-l4,17-dion gelöst. Zur Lösung werden 16 cnr 2n-Salzsäure gegeben. Das Gemisch wird mehrere Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen, worauf Kristalle sich abzuscheiden beginnen. Nach 7 Stunden werden die Kristalle ab-

30filtriert, mit Wasser gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert. Hierbei werden 4,5 g (+)-3-Methoxyöstra-l,3,5(lo),8, l4-pentäen-17-on in Form von Kristallen mit einem Schmelzpunkt von Io8° erhalten.

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Beispiel 11

In 18 cnr Methanol werden 0,5 g 3-Methoxy-8,l4-secoöstra-I,3,5(lo),9-tetraen-l4,17-dion gelöst. Zur Lösung wird 1 enr 47 #iges Bortrifluoridätherat gegeben. Das Gemisch wird 24 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird mit Benzol und einer wässrigen Hydrogencarbonatlösung versetzt. Das Gemisch wird geschüttelt, wobei sich eine Benzolschicht abscheidet. Die Benzollösung wird mit Wasser gewaschen und eingeengt, wobei ein öliger Rückstand verbleibt, der an Aluminiumoxyd chromatographiert wird, wobei 0,27 g ™ (+)-3-Methoxyöstra-l,3,5(lo),8,l4-pentaen-17-on in Form von Kristallen mit einem Schmelzpunkt von Io8° erhalten werden.

Beispiel 12

In 4 cnr Tetrahydrofuran werden 0,5 g 3-Methoxy-8,l4-seeoöstra-l,3,5(lo),9-tetraen-l4,17-dion gelöst. Zur Lösung wird 1 enr 2 η-Salzsäure gegeben. Das Gemisch wird 24 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die Aufarbeitung des Gemisches auf die in Beispiel 11 beschriebene Weise ergibt o,2 g (+)-3-Methoxy-östra-l,3i5(lo),8,l4-pentaen-17-on und o,l g l^Hydroxy-3-methoxyöstra-l, 3,5(Io), 9-tetraen-17-on.

Das letztgenannte Produkt ist ein Gemisch von zwei Diastereo- ä meren, die bei l6l° bzw. 129° schmelzen und durch weitere Chromatographie an Aluminiumoxyd voneinander trennbar sind. Die bei 129° schmelzenden Kristalle haben folgende Kennzahlen:

Ultraviolettabsorption: \ Elementaranalyse:

Berechnet für ^cia^H22°3^! 3o Gefunden:

Das Gemisch von l4fc-Hydroxy-3-methoxyöstra-l,3,5(lo),9-tetraen-17-onen wird mit 2n-Salzsäure in Methanol behandelt, wobei (+)-3-Methoxyöstra-l,3,5(lo),8,l4-pentaen-17-on erhalten wird.

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Äthanol	76,	267 rau	H	43
max.	76,		7,	33
	C	7,
	48
	53

^ H667A0

Zu einer Lösung von o,5 g 5-»''ethoxy-8,14-secoöstra-l,5,5(lo), 9-tetraen-l4,17-dion in 50 cnr Benzol werden 22 g pulverförmiges Kieselsäuregel gegeben. Das Gemisch wird 24 Stunden bei 3o° stehen gelassen und zur Entfernung des Kieselsäuregels filtriert. Das Filtrat wird eingeengt, wobei o,2 g (+)-3-Methoxypstra-l,3#5(lo),8,l4-pentaen-17-on in Form von Kristallen mit einem Schmelzpunkt von Io8° erhalten werden.

Beispiel 14

Eine Suspension von 5 g 5-Methoxy-15-äthyl-8,14-seeogona-I,3,5(lo),9-tetraen-l4,17-dion in einem Gemisch von 80 cnr Methanol und Io cnr 2n-Salzsäure wird eine Stunde bei 6o° gerührt. Nach Zugabe von Wasser zum Reaktionsgemisch wird ^ mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wird eingeengt und der * IS Rückstand an Kieselsäuregel chromatogaphiert. Durch Behandlung der mit einem Benzol-Petroläther-Gemisch (Vol.-Verhältnis 1:1) eluierten Fraktion werden 3 g (+)-5-Methoxy-13-äthylgona-l,3,5(lo),8,l4-pentaen-17on in Form von farblosen Stäbchen mit einem Schmelzpunkt von 69 -7o° erhalten._ Ultraviolettabsorption: \ Äthanol 514 rau (C= 254oo)

-^ max. ^/

El einen taranalyse: £__ H

Berechnet für ^C2_O ^Ii22°2^! 8l,6o 7,55

Gefunden: 81,85 7,59

5g 5-Methoxy-13-äthyl-8,l4-secogona-l,5,5(lo),9-tetraen-

14,17-dion werden in einem Benzol-Äthylacetat-Gemisch ^ (Vol.-Verhältnis 1:1) gelöst. Die Lösung lässt man durch ™ eine mit Kieselsäuregel gefüllte Säule fHessen. Das ablaufende Produkt wird eingeengt, wobei 2,5 g 14 ζ -Hydroxy-5-methoxy-15-äthylgona-l,5,5(lo),9-tetraen-17-on in Form von farblosen Nadeln mit folgenden Kennzahlen erhalten v/erden.

Schmelzpunkt: 152°

i Äthanol s*

Ultraviolettabsorption: ^Λ max. 265 rau (£ = 18 300)

Kernmagnetische Resonanz:J H-H 4,o5

Elementaranalyse: · C H

Berechnet für C₂₀H₂^O₅ 76,89* *7,74

Gefunden: 76,75 7,61

909832/U68

Das letztgenannte Produkt wird auf die im 1. Absatz dieses Beispiels beschriebene Methode mit 2n-Salzsäure in Methanol weiterbehandelt, wobei (+)-3-Methoxy~13-äthylgona-l,3,5(lo),8,l4-pentaen-17-on erhalten wird.

Beispiel 15

In einem Gemisch von Benzol und Petroläther werden 3 g 8,l4-Secoöstra-l,3,5(lo),9-tetraen-l4,17-dion gelöst. Die Lösung lässt man durch die mit Kieselsäuregel gefüllte Säule laufen, die mit dem gleichen Lösungsmittel eluiert wird. Die Aufarbeitung der Fraktionen ergibt o,5 g (+)-östra-l,3,5(lo), 8,l4-pentaen-17-on das aus Äther umkristallisiert wird, wobei farblose Kristalle mit folgenden Kennzahlen erhalten wurden: Schmelzpunkt: 125 C

Ultraviolettabsorption: j Äthanol 234,5 rau (C= 12ooo)

"^ max.
242 rau (C= 9500)

3o8 mu (£ = I8600)

322 mu (£ = I3500)

Elementaranalyse: C H

Berechnet für C^H^O: 86,4o 7,2o

Gefunden: 86,21 7,28

Beispiel l6

Zu einer Lösung von 2 g 3-Methoxy-13-isopropyl-8,l4-secogona-l,3,5(lo),9-tetraen-l4,17-dion in 22 cnr Methanol werden 5 cnr 2n-Salzsäure gegeben. Das Gemisch wird 45 Minuten auf dem Wasserbad am Rückflusskühler erhitzt. Nach Abkühlung werden die gebildeten Kristalle abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert, wobei 1,2 g (+) -^-Methoxy-rj-isopropylgona-l,3,5(Io),8,14-pentaen-17-on mit folgenden Kennzahlen erhalten wurden:

Schmelzpunkt: Io8°

Ultraviolettabsorption: . Äthanol 312 rau (C= 28300)

"* max. ^_-1

Infrarotabsorption: V* c=o '^

Ö09832/U68

C	78	H	84
81,	80	7,	80
81,	7,

- 24 -

Elementaranalyse: Berechnet für Cp-, Hp^Op: Gefunden:

Beispiel 17

Ein Gemisch von 1 g 3-Methoxy-13-phenyl-8,l4~secogona-

1,3,5(10),9-tetraen-l4,17-dion, 30 on? Methanol und 5 cn? 2n-Salzsäure wird 48 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird mit Äfcher und mit einer wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung geschüttelt.

Die Ätherschicht wird mit Wasser gewaschen und eingeengt, wobei ein öliger Rückstand verbleibt, der an Kieselsäuregel chromatographiert wird. Erhalten werden 0,5 g (+ )-3-Methoxy-13-phenylgona-l,3,5(lO),8,l4-pentaen-17-on in Form von Kristallen, die aus Äthanol umkristallisiert farblose Nadein mit folgenden Eigenschaften dartteilen: Schmelzpunkt: 138⁰G

Ultraviolettabsorption: ^ Äthanol 314 rryu (£, = 29000)

max. ^/

Elementaranalyse: _C H_

Berechnet für C₂₄H₂₂O₃: 84,21 6,43 Gefunden: 83,96 6,31

Beispiel l8

Auf die in den Beispielen 8 - 17 beschriebene Weise werdöti aus 3-Äthoxy-8,14-secoöstra-l,3,5(10),9-tetraen-l4,17-dion, 3-n-Propoxy-8,14-secoöstra-l,3,5(10), 9-tetraen-l4,17-dion, 13-Äthyl-8,14-secogona-l,3,5(10),9-tetraen-l4,17-dion, 13-Isopropyl-8,14-secogona-l,3,5(10),9-tetraen-l4,17-dion, 13-Phenyl-8,14-secogona-l,3,5(10),9-tetraen-l4,17-dion, 13-Benzyl-8,14-secogona-l,3,5(10),9-tetraen-l4,17-dion, 3-Methoxy-13-n-propyl-8,14-secogona-l, 3,5(10), 9-tetraen-14,17-dion und 3-Methoxy-13-benzyl-8,14-secogona-l,3,5(10),-

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9-tetraen-l4,17-dion folgende Produkte erhalten: (±)-3-Äthoxyöstra-l,3,5(lO),8,l4-pentaen-17--on, (+)-\2-n Propoxyöstra-l,3,5(lO),8,l4-pentaen-17-on, (+)-lj5-Äthylgona-l,3,5(lO),8,l4-pentaen-17-on, (+)-13-Isopropylgona-I,3,5(l0),8,l4-pentaen-17-on, (±)-l>-Phenylgona-l,3,5(10), 8,l4-pentaen-17-on, (+)-l;5-Benzylgona-l,3,5(lO),8,l4-pentaen-17-on, (+)-^-Methoxy-l^-n-propylgona-l,^,5(10),8,14-pentaen-17-on und (+J-jJ-Methoxy-lJ-benzylgona-l,;?, 5(lO),8,l4-pentaen-17-on.

Beispiel 19

In 80 cm^ Methanol werden 1,6 g (+)-j5-Methoxyöstra-l,3,5(lO), -8,l4-pentaen-17-on suspendiert. Zur Suspension wird bei -10 eine Lösung von OJ g Natriumborhydrid in 10 cnr Methanol gegeben. Das Gemisch wird eine Stunde gerührt. Nach Zugäbe von Essigsäure zur Zersetzung des überschüssigen Natriumborhydrids wird das Reaktionsgemisch mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird nacheinander mit Wasser, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei Kristalle gebildet werden, die aus einem Benzol-Hexarr-Gemisch umkristallisiert werden. Als Produkt werden 1*3 g (±)->Methoxyöstra-l,3,5(10),8,l4-pentaen-17ß-ol in Form von Kristallen mit folgenden Kennzahlen erhalten: Schmelzpunkt: 113°C

Ultraviolettabsorption: \ Äthanol 2^5 m/U (£ = 9,755)

max. 310 n/,u (S = 18,400)

Elementaranalyse: C H

Berechnet für C₁₉H₂₂O₂: 80,58 7,80 Gefunden: .81,16 7,88

Beispiel 20

Zu einer Lösung von 0,6 g (+)-3-Methoxy-13-äthylgona-l,3,5-(10),8,l4-pentaen-17-on in 35 crrr Methanol werden 0,16 g •Natriumborhydrid gegeben. Das Gemisch wird 45 Minuten bei

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beiner Temperatur von -10° und -12°C gerührt. Nach Zugabe von 0,1 cm^ Essigsäure wird das Reaktionsgemisch mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei 0,5 g (+)-3-Methoxy-13-äthylgona-l,3,5(10),8,l4—pentaen-17ß-ol als ölige Substanz erhalten wird.

Ultraviolettabsorption: \ Äthanol 310 m,u (£ = 21 000)

max. '

Infrarotabsorption: : 34OO(-OH), 1608, 1570, 1500 Vmax. (aromatischer Kern)

1248 (CH₃O-), 1040(-0H), 810

(aus der Ebene gehende Schwingung des aromatischen Kerns)

Die ölige Substanz wird aus Benzol kristallisiert, wobei Kristalle erhalten werden, die bei 96⁰C schmelzen. Elementaranalyseι £ H

Berechnet für C₂₀ ^H24⁰2^: 8l,O4 8,l6 Gefunden: 8l,25 8,19

Beispiel 21

Zu einer Lösung von 1,8 g (+) ^-Methoxy-^-isopropylgona-I,3,5(l0),8,l4-pentaen-17-on in 90 cnr Methanol werden 0,45 g Natriumborhydrid gegeben. Das Gemisch wird 1 Stunde bei einer Temperatur sswischen 0 und 5 C gerührt. Nach Zugabe von 1 cnr Essigsäure wird das Reaktionsgemisch mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei 1,6 g (+)-3-Methoxy-13-isopropylgona-l,3,5 (I0),8,l4-pentaen-17ß-ol in Form von farblosen Plättchen erhalten werden.
Schmelzpunkt: 109 bis 110⁰C

Ultraviolettabsorption: X Äthanol 310 m/U (£ = 31 000)

max. '

Elemontaranalyse: C If

. Berechnet für C₂₁H₂₆O₃: 81,25 8,44

Gefunden: 81,51 8,25

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Beispiel 22

Auf die in den Beispielen 19 bis 21 beschriebene Weise werden aus (+)-östra-l,3,5(lO),8,l4-pentaen-17-on, (+)-3-Äthoxyöstra-1,3,5(1O),8,l4-pentaen-17-on, (+)-3-n-Propoxyöstra-l,3,5(10),8,l4-pentaen-17-on, (+)-13-Äthylgona-l,3,5-(I0),3.,l4-pentaen-17-on, (+)-13--Isopropylgona-l,3,5(lO),8, l4-pentaen-17-on, (+) -13-Phenylgona-1,3,5 (1O), 8, l4-pentaen-17-on, (+)-13-Benzylgona-l,3,5(10),8,l4-pentaen-17-on, (+)-J-Methoxy-l^-n-propylgona-l,3,5(10),8,l4-pentaen-17-on, Λ (+)-3-Methoxy-l^-phenylgona-l,3_J5(l0),8,l4-pentaen-17-on und (+)-^-Methoxy-l^-benzylgona-l,3,5(10),8,l4-pentaen-17-on die entsprechenden 17ß-01e erhalten.

Beispiel 23

Zu einer Lösung von 1,3 g (+)-j5-Methoxyöstra-l,3,5(lO),8, l4-pentaen-17ß-oj. in 100 cnr Dioxan werden 2 g Raney-Nickel gegeben. Das Gemisch wird in strömendem Wasserstoff geschüttelt und zur Entfernung des Katalysators filtriert. Nach Einengung des Filtrats unter vermindertem Druck werden 0,9 g (+)-3-Methoxyöstra-l,3,5(10),8-tetraen-17ß-ol in Form von Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 126°C erhalten. g

Ultraviolettabsorption:^ Äthanol 228 m/u (£ = 23.934)

max. 277 π/ύ (£,= 9.206)

Beispiel 24

Zu einer Lösung von 0,3 g (-)-3-Methoxyöstra-l,3,5(lO),8, l4-pentaen-17ß-ol in 50 cnr Dioxan wird 1 g Raney-Nickel gegeben. Das Gemisch wird in strömendem Wasserstoff geschüttelt und zur Entfernung des Katalysators filtriert. Nach Einengung des Filtrats unter vermindertem Druck werden 0,2 g Kristalle erhalten, die aus Äthylacetat umkristallisiert werden, wobei 0,1 g (-)-3-Methoxyöstra-l,3,5(lO).8-tetraen-17ß-ol mit folgenden Kennzahlen erhalten wird:

90 332/UBH

U687A0

Schmelzpunkt: 125°C

Spezifische Drehung: /ä_7_O~3°^c (^G = ¹^ ^ln CHCl,)

Beispiel 25

Zu einer Lösung von 0,4 g (+)~j5-Methoxy-13-äthylgona-l,3,5-(I0),8,l4~pentaen-17ß-ol in 50 cnr Di-oxan werden 1,5 g Raney-Nickel gegeben. Das Gemisch wird in Wasserstoff geschüttelt. Nach der Umsetzung wird der Katalysator abfiltriert und das Dioxan abgedampft, wobei 0,25 g (+)-\5-Methoxy-13-äthylgona-l,3,5(lO),8-tetraen-17ß-ol als farblose Prismen mit einem Schmelzpunkt von 121°C erhalten werden.

Ultraviolettabsorption:X Äthanol 28l m/U (£ = 14 200)

max. ^/

Infrarotabsorption: _a : 3400(-0H), I608, 1570, 15OO (aro-

^max· matischer Kern)

. 1248 (-0CH₃), 1040 (-0H), 810

(aus der Ebene gehende Schwingung des aromatischen Kerns)

Elementaranalyse:	C	49	H	78
Berechnet für c 2oH26°2:	80,	34	8,	78
Gefunden:	80,	8,

Beispiel 26

Auf die in den Beispielen 23 bis 25 beschriebene Weise werden Östra-l,3,5(l0),8-tetraen-17ß-ol, 3-Äthoxyöstra-l,3,5-(I0),8-tetraen-17ß-ol, 3-n-Propoxyöstra-l,3,5(l0) ,8-'tetraen-17ß-ol, 13-Äthylgona-l,3,5(lO),8-tetraen-17ß-öl, 13-Isopropylgona-l,3,5(lO),8-tetraen-17ß-ol, 13~Phenylgona-l,3,5(lO), 8-tetraen-17ß-ol, 13-Benzylgona-l,3,5(l0),8-tetraen-17ß-ol, 3-Methoxy-13-isopropylgona-l,3,5(10),8-tetraen-17ß-öl, 3-Methoxy-13-phenylgona-l,3,5(10),8-tetraen-17ß-ol und 3-Methoxy-13-benzylgona-l,3,5(lO),8-tetraen-17ß-ol aus den entsprechenden 1,3,5(lO),8,l4-Pentaen-17ß-olen hergestellt.

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Beispiel 27

In einem Gemisch aus 100 crrr Äther, 50 cnr Dioxan und 150 cnr flüssigem Ammoniak werden 1,2 g (i)-3-Methoxyöstral,3,5(lO),8-tetraen-17ß-ol gelöst. Nach Zugabe von 1,5 g Kalium bei -50° wird 2 Stunden gerührt. Zum Reaktionsgemisch werden 10 g Ammoniumchlorid zur Zersetzung des Metalladdukts gegeben. Nach Entfernung des Ammoniaks und Zugabe von ^00 cnr Wasser wird das Gemisch mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und einge- j engt, wobei als Rückstand 1,2 g Kristalle erhalten werden, die aus wässrigem Alkohol umkristallisiert werden. Als Produkt werden 0,6 g (+)-3-Methoxyöstra-l,3,5(10)-trien-17ß-ol in Form von farblosen Nadeln mit einem Schmelzpunkt von IjJO C erhalten.

Beispiel. 28

Zu einer bei -50°gehaltenen Lösung von 0,1 g (-)-j-Methoxyöstra-l,3,5(lO),8-tetraen-17ß-ol, 9 crrr⁵ Äther, 10 ciP Dioxan und ^O ercr flüssigem Ammoniak werden 0,2 g Kalium gegeben, worauf zwei Stunden gerührt wird. Zum Roaktionsgemisch werden 2 g Ammoniumchlorid gegeben, um das Addukt zu zersetzen. Nach Entfernung des Ammoniaks und Zugabe von f 100 cnr Wasser wird das Gemisch mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei 0,1g Kristalle zurückbleiben, die aus wässrigern Methanol umkristallisiert werden, wobei 0,02 g (-)-J-Methoxyöstra-l,3,5(10)-trien-17ß-ol in Form von farblosen Kristallen mit folgenden Kennzahlen erhalten werden:

Schmelzpunkt: 9'^c' C

Spezifische Drehung 3J^? + ^8o° (c=l,O?ö, in CHCU)

^O Eine Mischung des Produkts mit östradiol-^-rnethyläther natürlichen Ursprungs zeigt keinen erniedrigten Schmelzpunkt.

H68740

Beispiel 29

In einem Gemisch' aus 50 cnr Äther, 23 cnr Dioxan und 70 cnr flüssigem Ammoniak werden 0,5 g (+)-3~Methoxy-13-äthylgona-1,3,5(10),8-tetraen-17ß-ol gelöst. Zu der auf -50° gekühlten Lösung werden 0,7 g Kalium gegeben. Das Gemisch wird zwei Stunden geruht. Nach Zugabe von 5 g Ammoniumchlorid zur Zersetzung des Addukts wird das Ammoniak entfernt. Zum Rückstand werden 120 cnr Wasser gegeben. Das wässrige Gemisch wird mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei 0,25 g (±)-3-Methoxy-13-äthylgona-l,3,5(lO),-trien-17ß-ol in Form von Kristallen mit einem Schmelzpunkt von I36 bis 137 C erhalten werden.

Ultraviolettabsorption: . Äthanol 278 m/a (£ = I.900) ^* max. '

Elementaranalyse: C_ H

Berechnet für C_2QH₂g0₂: 80,00 9,33

Gefunden: 80,01 9,37

Beispiel 30

Auf die in den Beispielen 27 bis 29 beschriebene Weise werden Östra-l,3,5(l0)-trien-17ß-ol, 3~Ä'thoxyöstra-l,3,5(lO)-trien-17ß-ol, 3-n-Propoxyöstra-l,3,5(lO)-trien-17ß-ol, 13-Äthylgona-l,3,5(10)-trien-17ß-ol, 13-Isopropylgona-1,3,5-(I0)-trien-17ß-ol, 13-Phenylgona-l,3,5(lO)-trien-17ß-ol, 13-Benzylgona-l,3,5(10)-trien-17ß-ol, 3-Methoxy-13-isopropylgona-1,3,5(10)-trien-17ß-ol, 3-Methoxy-13~phenylgona-I,3,5(l0)-trien-17ß-ol und 3-Methoxy-13-benzylgona-l,3,5-(I0)-trien-17ß-ol aus den entsprechenden 1,3,5(10),8-Tetraen-17ß-olen hergestellt.

Beispiel 31

In einem Gemisch von 12 cnr Dioxan und 8,5 cnr Pyridin wurden 1,7 g (+)-3-Methoxyöstra-l,3,5(lO),8,l4-pentaen-17ßol gelöst. Zu der mit Eis gekühlten Lösung wurden unter

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Rühren 4,8 g 1-Methoxyacetylchlorid gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht stehen gelassen. Das Gemisch wurde mit Äther und Wasser geschüttelt. Die Ätherschicht wurde nacheinander mit verdünnter Salzsäure einer wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Zum Rückstand wurde Benzol gegeben, wobei sich Kristalle abscheiden, die aus einem Benzol-Methanol-Gemisch umkristallisiert wurden, wobei 0,7 g (-)-3~ Methoxyöstra-1, 3,5 (10), 8,14-pentaen-17ß-öl _1-.Meithoxyacetat in Form von Kristallen mit folgenden Kennzahlen erhalten wurden:

Schmelzpunkt: 6l°C

Spezifische Drehung: 3J^'- l4l°C (c=l,0# in CHCl,)

In 30 crrr Äthanol wurden 0,65 g des vorstehend beschriebenen optisch aktiven Esters gelöst. Zu der mit Eis gekühlten Lösung wurde unter Rühren tropfenweise eine Lösung von 1,10 g Kaliumhydroxyd in 20 crrr Äthanol gegeben, worauf weitere 4 Minuten bei Raumtemperatur gerührt wird. Das Reaktionsgemisch wurde mit 300 crrr Wasser und genügend Äther geschüttelt, Die Ätherschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei ein schnell kristallisierender Rückstand verblieb. Die Kristalle wurden mit einer geringen Äther- und Petroläthermenge gewaschen, wobei 0,2 g (-)-j5-Methoxy-Östra-l,3,5(l0),8,l4-pentaen-17ß-ol in Form von gelben Kristallen mit folgenden Kennzahlen erhalten wurden: Schmelzpunkt: · 50 bis 55°C
Spezifische Drehung:/μ_7^² =126° (c=l,0# in CHCl₃) Ultraviolettabsorption: J( Äthanol 210 rryu

max. '

Beispiel 32

In üblicher Weise wurde (+)-Methoxyöstra-l,3,5(10),8,l4-pentaen-17ß-ol-hemisuccinat aus dem entsprechenden freien Pentaenol und Bernsteinsäureanhydrid hergestellt. I50 mg des auf diese Weise erhaltenen Hemisuccinate (Schmelzpunkt

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132°C) wurden in 75 onr Äthanol gelöst. Zur Lösung wurden
7,5 g Diastase (Japanese Pharmacopoeia VII) und 375 cn^
Wasser gegeben. Das Gemisch wurde zwei Tage bei einer Temperatur von 28-30° geschüttelt und .mit Äthylacetat extrahiert.

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Dl· Extrakt· werden an einer SXuIe au· Kieselsäuregel ohroaatographlert, wobei 40 mg (£)*>»Methoxy88tra«»l,3,5(10), 8,l4-pentaen-17d-ol erhalten werden·

Spexlflsohe Drehung ^ +120° (o±l,0£ In

BaIaMeI T3

Bin· Lösung von 10 g ^yjHyfgr,^ (10),9->t«tra«n*l4,17«dlon In 150 oar einer Mischung aus Benzol und X Üiy lace tat la VoI·-Verhältnis ItI lXsst nan durch •lno alt 200 g XleselaXuregel gefüllt· Kolonne hinduroh« laufen» wobei dos Steroid an den Kieselsäuregel absorbiert " wird. Man lKost die Säule 5 Tago lang stehen und elulert dann alt Xthjlaoetat dl· Sterold-Substanz· Aus den Eluat wird da· Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft· Man fügt zu doa Rückstand Xther hinzu, wobei man Kristalle erholt, dlo nach dem Filtrieren 8 g ^Hethoxy-14- \ -hydroxyl>Xth7l£oem-l,2*5(10),o^t»traen*17-on als Kristalle, dl· bei 1£2°C achiaelzen«

Die Kristall· werden wie in Beispiel 14 beoohrloben mit Salz· aSure behandelt» wobei man (£)-3-Met&oxy-l>-Sthylgona-l,2_#5 (10)₉8_#l4*pentaen«17*on gewinnt·

Beispiel 3»

Zu einer zuvor auf «Ine Temperatur von *60 bis -70⁰C gekühlten LBsung aus 2,6 g (•)->Methoxy-l>Sthylgona-10₄5(10)_#8-tetraen· 170-O1 ₀ 17 oar Xylol, 75 oar Dioxon, I50 car Xther und 400 ocr an flflsslgera Anmonlak« werden 0,5 g Llthlun zugegeben, danach wird dl« Mlsohung 2 Stunden lang gerührt. Man gibt weiterhin 3 g Aisaonlumohlorid zu der Mlsohung, dampft dann das Ammoniak ab, wahrend man die Mlsohung bei Zimmertemperatur stellen lUsst. Zu dem Rückstand gibt man Wasser su und extrahlort fcMe dies· wlssrle· LOsung mit Xther· Dl· Extrakte werden mit Wasser ge« waschen, danach getrocknet, danach der Xthor daraus abgedampft* wobei 2 g (*)->-Methoxy-l>lthylgona-lO,5(10)-trldn-17a-ol In Form vco Kristallen erhalten werden· Beim Umkristallisieren dieser Kristall· au« Xthanol erhält man farblos· Plttttohen, die

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BAO

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folgend« Charakteristiken haben t Schmelzpunkt! 1Q3°C

Spezifische Drehung! £» . «. 49⁰ <e-l,# In Chloroforo) Ultravlolettabsarptlont ) Äthanol 378 ημ ( ί - 1600)

max. '

Botcplel

Kan erhitzt eine Lösung vco 5,0g (+,)«e-rtothoxy-l>Uthylßona-1,3,5(10),8-tetraen-17ß-ol und 5*0 g Dernsteinaauroanhydrld In 30 csr Pyridin 6 Stunden lang auf den Wasserbad und d&apft ^as Pyridin unter vo minder to α Druck ab». Kon gibt zu dem Rückstand Xthjlaoetat und verdünnte Sohwofelsllure. Die Mischung wird geschüttelt, danaeh vird die XthylaoetAtsehloht ftbgenoiciaon und eingedaxapf t_# wobei οία Kristallrohprodukt enTBllt. DoIm üisicristallleleren aus XthylacotAt erhült nan 5*5 g farbloser cXulenfOraigor Kristalle von (Jt)O-MotUoxyl>Kthylgona-10«5(10)_e8-totrAen*173*ol-healeuooiziat· die bei 16Q°C echxQolaon.

In 30 ear Methanol loot nan 5*0 g des zuvor erhaltenen Bomisuoolnatoe und 6*0 g Brucin· Zu dieser LSsung worden 20 oar Aceton hinzugegeben* und die Oeraataisohung wird abgekühlt, wobei 6,0 g des Bruoln-3alzes ausfallen, und dieses wird uauristallielert aus einer Mischung von Methanol und Aceton, wobei 4,0 g des Bruoln-Salzes erhalten werden, das eine spezifische Drehung von [a¹ Jp- «70° (o»0,5£ in Methanol)·

Man sohüttelt das Bruitoln«3alz mit vordUnnter Schwefelssure und Chloroform. Dann trennt nan die Chloroforosohloht ab, wuscht alt Wasser aus und konzentriert, wobei das linke* drehende Benleuoolnat alt einer spezifischen Drehung von H D² " ^e75° i⁰"¹·^ *» Chlorofom)snfÄllt.

Zu oiner Lösung von 2,0 g doo zuvor erhaltonen Bemisuooinates In 10 oar Methanol wird unter KUhlen allaOhlioh eine Lösung von 1 g Kollunhydroxyd in 100 car Methanol zugegeben. Man lKsst die Miaohung Ober Nacht stehen, füllt alt Wasser auf, bis Kristalle ausfallen, und kristallisiert diese aus wtserlgem Methanol, wobei mn 1,5 β (*)*>Methcaqr-:^Itbylgeaa-»l,?,5(10)

- 909832/U68 BADOWfQINAL

8-tetraon-170-ol erhllt, das folgende Charakteristiken aufweist!

nc

22

Schaelzpunkti 116 bis llß°C Spezifische Drehung ι Γα] J· «64° (0-1,QjC in Chloroform)

!Elementaranalyse ι £ H

Benennet für C₂₀H₃₆O₂I 8O,*8 8,78 Qofundent 80,6? 8,80

Daneben wird die Kutterlauge des Bruoln-Salzes konzentriert und wie zuvor beschrieben behandelt» vobol rochtadrohendos Ilealeuoolnat anfüllt. SIn damit geaolnsoa ausfallendes racoml sehe« Heolsucolnat lKsst sloh leicht durch Umkristallisieren sus wlsorlgen ffethanol entfernen, da dessen Schmalzpunkt näher liest. Del der alkalischen Hydrolyso des reehtsdrehondon Bemlsucolnmtes erhält aan (+)->Hothoxy-l>Kthylßona-10#5(10), 3-tetraen-17ö-ol# das eine spezifische Drehung von Jo] Jp-*64° (c-Ui, In Chloroform).

Beispiel 36

Sine Mloohung von 1 ζ >>ltothoocywi;^iaoprop7l^»l4~8eoosona· 1,3,5(10),9-tetraen-l4_#17-dion_# 20 β Kieselsäuregel und JO oar Benzol wurden 10 Tage lang stehen gelassen und dann filtriert· Das Kieselsäuregel wurde mit Xthylaoetat auagow&sohon· Die VasohflOaelgkelten wurden zu den Benzolflltrat zugegeben und elngedantpft, wobei ^-Methcay-l^- ? <-hydroxy-l>-l8opropylgona· l,3,5(10),9-tetraen-17-on in Form von bei /136⁰C achoiilzender Kristalle erhalten wurde.

Ultraviolettabsorption χ Xthanol 265 qu ( £ · 17900)

Infrarotabsorption _Λι NuJöl >%8o oo"¹

^V ■«· 1723 o«"¹

JO SleDontaranalTset £ H Berechnet für C₂₁^₆Oy 77^0 7*95

Gefundenι 76,88 7,86

Die Kristalle wurden wie In Beispiel 14 beschrieben mit Sals« etture behandelt» und ergaben >->tethoxy-13-ieopropylÄona-l,3,5 (10),8,l4-pentaen-17-on.

908832/U6Ö BADORIQINAt.

H68740

Belnnlel YT

, Zu einer LSsung von 4 g (i)->»Methcay-13-ieopropylßona-l,3_#5 (10),8,l4-pentaen-17B-ol In 150 cnr⁵ DioxAn wurden 18 β Raney-Klekel zugegeben. Dl· nieohung wurde In Waoserstoffstrom ee· «chQttelt« und zur Abtrennung de? Katalysators filtriert» Dl· DloocanlSetmc wurde eln^edacpft und der öl 1$· Rückstand wurde an Klecelsturegel chrom to^raphlert. Del der Aufarbeitung der Pr&ktlon, die Bit einen Gemisch von Benzol und Petrolnther (la VoL-VerhKltnls 7*3) eluiert wurde, konnten 3»2 g d)-3-lfethoxy-l>-l8os>ropylgona*l,3_#S(10)_#8«totraen«170*ol in Fora von forbloeen Nadeln gewonnen werden, dl· folgend· Charakteriatik battens

eotaoelspunktt 75°C

Oltraviolettab»orptiont \ ¹^f⁰¹ 2^1 ψ ( £- 15*00)

Belsnlel 33

Bs wurden 0,7 g (^)-3-»tixoxy-15-ieoprop3rlgona-l,3,5(10),8-tetraen-178-ol In einer Xleohung von 20 oar Dloxan und 40 osr Vwasserfrelea Xther gelöst» Zu dieser Lösung wurden nach den Abkühlen auf -50⁰C 200 oar flüssiges Ammoniak und 1,5 S Lithium sugex^ben, und die Kisobung 3 Stunden lang gerührt. Dann wurde AaaoniuoQhlorld sugegeben, um das Addukt zu zersetzen, und dann wurde Ammoniak entfernt» Zu dem RQoIrstand wurden 150 onr Xthor und Vaaser zugegeben und nach Schütteln wurde die Itheri* seh· ßohloht abgetronnt»

2$ Di· Ktherisoh· Schiebt wurde mit Vaaser gevasohen, getrooknet und eingedampft und es blieb olno Sligo Subatans surUalc. Diese gab naoh Zucab· einer goringen «enge Ptottvanol KrlatÄlle, die «us Methanol umkriatiOlislert wurden, wobei 4 c (±)->-Methaxy-I>ieoprop3rlgooa«l_#3«5(10)ytrien*17a-ol als Kristall· gewonnen wurden·

T rrninkt t

Ultraviolettab*>rpUoni Λ ÜS^⁰⁰¹ 278 yi ( £ - 19ΟΟ)

281 y» ( e - 1970)

287 yu < i m

_x 909832/U6Ö BAD OrtlGINÄii M Κ,

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Infrarotabsorption ι ^_8-36 3350 (-0H)

1CO3 (aroaatJJBOher Kern) 1575 (dto) 1495 (dto)

1250 (4 CH-O-)

XleacntaranalTSo t £ ü Sewchnot für ^β2Λθ°2* >S^CiS^oai 77*53 9*7*

eefundoni 77*57 9*69

Beispiel 39 . {

Zu einer HLsohung von 1 g (jK)-3-ffethoxy-13-pbenylnona-l,3,5 (Iü),3,l4-pentaen-17-on und 20 car Methanol, dle^uelne Temperatur von -10° bis -15⁰C gekühlt war, wurdon 0,5 g lUtrlumborhydrid zugegebon, und die Mieohung wurde 30 Minuten lang go rührt. Dann wurden 3 Tropfen Essigsäure zwecks Zer setsung des UbersohUsslgen Natrlumborhydrlds zugefügt und danach wurde Wasser zu dor Reaktionsmischung zugegeben, bis sloh ein Niederschlag bildete· Der Niederschlag wurde geiHiTmolt und aus Äthanol unkrlatalllslert, wobei 0,8 g (+)-3-Mothoxy-13-phenylgona-l,3,5(10),8,14-pentaen-172-ol als

Kristalle erhalten wurden, die folgende Charakteristiken hattent Schmelzpunkts 171⁰C i

UltrAviolettabsorptioni Λ J^⁰⁰¹ 31* W ( L^m 2&700) Elenaentaranalyae t £ H

Derechnet für ^C24^H24°2^I ^3*72 6,98

Gefunden t 03,43 6,98

Zu einer Lösung von 1,7 g (i)->-W»thaxy-l>-phonylgona-l,3,5 (lC),l4-pentaen-170-ol In 100 ccr Dloxon wurden 5 Z Raney-Nickel zugegeben· Die Mischung wurde Im Vaseerstoffstrom geschüttelt und dann zur Entfernung des Katalysators filtriert· Das Plltrat wurde bei veralnderto» Druck eingeengt, wobei 1,2 g (^)-3-Mtthoac7-13-phenylgona-l,3,5(10),3«t«traon-17i}-ol In Form von Kristallen, die bei 78⁰C eohoolaerv gewonnen wurde·

909832/Ubö

'^* U68740.

Ultraviolettabsorptioni λ J^¹¹⁰¹ 28l°cpi ( _t- 14500) Slenentaranalyse ι £ H

Berechnet fur «^^oV¹^⁰ 79,11 7,69

Oefundent - 79*3? 7*34

Pelaplol »1

0,15 S (^)->-rtethoxy-l>-paonylgona-l,3,5(10)_#8-tetraen-17ß-ol wurden in einer Mischung von 10 get Äther und 10 oar Diaxan . gelust. Zu dlo8or Lösung wurden naoh Abkühlen auf -50⁰C 50 car flüssigen Aaaonlaks und 0,15 S Llthiua hinzugegeben * und dio Mischung wurde 2 Stunden lang gerührt· Dann wurde zum Zersetzen doe Adduktes.Aanonlunchlorid zugegeben und

abgezogen. Zu dom Rückstand wurden 100 onr Wasser

und Xther gegeben und naoh dea Schütteln wurden die ätherische Schicht abgetrennt· Diese ttthorioahe Sohioht wurde mit Vasoor gewaschen, getrocknet und oinsedanpft, vobol 0,15 g (±.)-!5-Hethoxy-l>-phon7lgona-l,3_#5(10)-trien-17fl-ol al· eine ölige Substanz alt folgenden Eigenschaften gewonnen wurdet UltraviolettAbeorption* ^ JS^⁰¹ 280 ay* ( t - 1552)

Beispiel 42

Zu einer Suspension von 2 g 2-Benzyloyoloponton-l,>>dion in ψ 80 oar Xylol wurden 0,5 g Triethylendiamin zugegobon. Die Mischung wurde unter Rühren boi l40°C gehalten« und dazu 2,2 fe l-Hydroxy-o-ooUiQocy-l-vinyl tetralin zugegeben. Man lies» die Kisohung 4o Minuten lang unter Rühren kochen, wobei die HHlfte dos Xylole verdampfte· Naoh den Abkühlen wurde die Reaktionsnischung oit Xthor vordünnt, mit Wasser geMosohen und eingedampft, wobei 2 g (^^)-5-Möthoιxy-l>·benzyl-8,l4-βeoogona-l,3,5 (10),9~tetraon-l4,rjr-dlcn in Porm von Kristallen anfielen, die folgende Charakteristiken hat tent Schoelzpunkt 105°C

Ultraviolottabscrptiont X ^c!*¹⁰¹ 267 B^ ( t - 19200) Elementaranalyseι £ H

Berechnet für C^l^gGy 80,21 6,95 Oefundoni 80,02 6,88

BAD-ORfQMAL 909832/Ubb

~^^r U68740

Beispiel 43

6 g (i)->»Mothoxy-15-bon2yl-8,14-OeCOgOIa-Ii^*5(10),9-tetraen-l4,17-dlon wurden In 100 car Methanol und 40 cnr Tetrahydrofuran gelöst· Dann wurden 10 cnr 2-nornale Salzsäure zugegeben. Han lloss die Kischung eine Stunde lang kochen, dann wurde das Rcaktlonsgemisoh unter vor-Binderten Druck oingedaiapft und bliob bei Zimoerteraperatur stehen, wobei sieh Kristalle abschieden, die, aus Methanol uralcristallisiert, 5 ε (+)-?-rfethGxy-13-benzylgona-l,3,5(10)_# e,l4-pentaen-17-on In Fora von Kristallen gewonnen wurden,

die folgende Charakteristiken aufwiesen t g

Schoelzpunkti 1^0°C

ültraviolettabedptiont λ. ^f"*¹ 31* ψ ( t - 29000) Sleoentaranalysoι £ H

Bereohnet für C^I^Ogt 84,27 6,74

Oefundeni 84,44 6,73

Beispiel 44

5 R (♦)-3-Mothoocy-l>-Denzyliiona-l,5,5(10),8;l4-pentaen-17-on wurden in einoMlschunc von 200 e ow Methanol und 30 oar

Tetrahydrofuran gelöst. Zu dor Lösung wurde bei -10° bis

.20⁰C 3 g NatrlUQDorhydrid zugegeben, und die Mischung wurde 1 Stunde lang gerührt· Danach wurden einige Tropfen Essigsäure zugefugt, um das UbersohUsoigo Natriumborhydrid zu i zersetzen, danach wurde eine grosso Menge Wasser zu der Reak tionsnischung zugegeben und es wurde mit Xthor extrahiert« Die Ätherische Lösung wurde mit .asser gewaschen, getrocknet und elngedaqpft, wobei 4,5 g (±)->»Methoxy-l> >benzylgona-l,3,5 (10),8,l4-pentaen-170-ol in Fora von bei US⁰C schmelzenden Kristallen gewen wurden·

Ultravlolettabsorptlont ^ ^^ ⁰⁰¹ 312 nu ( ^ -Bleoontaranalycot £ fi

Bereohnet für C₂₅H₂^O₂t $3*79 7*26

Oefundent 85,85 7*23

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Pelsplel ^:<5

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Zu ein*r LSsung von 4,2 g (+)->-*tothoxy-l>-bensylcona-l,5,5(10), 8,l4-pentaen-173-ol in 150 ccr Dloxan wurden 10 g Rancy-Nickel zu&ecoben· Die Mischung wurde in Wassers toffs trots geschüttelt und danach der Katalysator abfiltriert, anschllesscnd wurde das Lösungsmittel abgedampft, und es verblieb (♦) l>-boraylgona-l,5,5(10),8»tetraon-17ß-ol in Pora von Kristallen, die folgende Charakteristiken aufweisen ι

Schmelzpunkt 120 bis 122°C Ultraviolottab3orptioni λ

Berechnet für Gefunden ι

231 rau ( i C

85.10 8>_Äl8

- 15000)

8,05

7.81

Beispiel H6

Zn einer Hiechung von 100 oar Xther, 100 oar Dioxan und 100 cn? nasslgen Annonlaks wurdon 2 g (jh)*>>}fethaxyTl>-benzylgona· l#?#5(10),8-tetraon-17ß-ol gelöst· Zu dieser LPeung wurde , naobdes sie auf -50⁰C abgetflhlt worden war« 1,5 g Kalluia* flocken allaaKhlioh zuschoben· und die Hlsohung wurde 2 Stunden lang gerührt· Danach wurde Awnoniuachlorid rusoset?.t, tun dos Addukt zu sersetzen_# und Axtaaonlak wurde entfernt· Zu den KOcketand wurde Äther und &Bsar hlnzusegoben, und naoh Durohschatteln wurde die Ätherische Schicht abcetrennt· Diese Ktherlsohe Sohloht wurde alt Voaser govasohen, getrocknet und abgedampft, wobei 1,5 g (i)->Ptethoxy-l>ben2ylsoiiÄ-l_#?,5(10)T trlen*17e-ol In Fora von bei 118°C sohoolzenden Kri& tollen gewonnen wurde·

Ultraviolettabeorptlont λ ίί?"¹⁰¹ 278 wu ( ( - 2000)

280 ψ {i - I9OO)

Beispiel »7

5· wurde eine Mischung von 1,8 g 2-Xthyloyolopentan-l*2_#dion« 0,5 8 Triethylendiamin und 50 car Xylol v« unter Rühren erhitzt, und dazu wurde tropfenweise eine Lösung von 5,0 g e-HtUicacy-^-aethyl-l-vinyl-l-hydroxytetralin in Xylol innerhalb 30 Minuten zugegeben· Noch dieser Zusetzung wurde die Kf^ftHnng weiter unter Rühren erhitzt und dabei etwa

90 9 832/U68
BAD ORIOJN^.

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des Xylole ahcedaapft. Hoch den Abkühlen wurdo das Reaktlonsgealsch alt Xthor extrahiert. Die Rtherioche Schloht wurde Bit 5 jSiger wässriger Hatriusshydroxydlüsung und danach alt Wasser govaschen und Über Natriumsulfat ge* trooknot. Der Xther wurde unter veralndortem Druck abgedampft, und es rosul tier ten I₁Og einer Sllgcn roten Substanz. Der Rücketand wurde an einer SXuIo nit So g Kieselsäuresol chromatographiert· Eo wurde mit Benzol elulort und aus dieser Fraktion 2,0 g >-?tothox7-6-iaothyl-l>>Uthyl-S_#l4-seoogona-l,5*5(10)_l>9-tetraon-l4,17-dion In Form von gelblloh rotem Ol gewonnen· Dlosos Ol hatte folgende Charakteristiken ι

ültraviolettabeorptioni \ ^?"¹⁰¹ 267 cju ( t - 16^50) InTrarotabcorptioni ν ^_0x - 1720, 1755 (C-O)ob

Zu einer Lösung von 1,5 S seoogona-l,3i,5(10),9-totraen-l4_#17-dion In JO cnr wurden 0,5^c£rkonzentrlerte Salzsllure zu^fUgt. Die Mischung wurde 5 Minuten lang bei 60°C erwKrnt, alt Uasoor vordünnt und alt Xthor cxtrahlort· Die Sthorificho Schicht wurde eilt wässriger Natriusblc&rbonatlusung und ansohliossend alt V/ascer gewaochen, der Xther wurde ahsedanpft, und es verblieben 1,0 g !sn ^Methoocy-6- ) -nöthyl-lJ-Hthylgona-l,3,5(10),8,14-pentaen- *

17-on in Fora von Kristallen. Wach Unkristalllsation aus Xthanol zoIgten die Xristalle folgende Konnzahlenι SohaelzpunJctt 1?8 - 139°C

ültraviolettabsorptlont 7[ j^^ ¹¹⁰¹ ^1J nu (£-27000) Eletaontaranalyoei _{c H}

Derechnet für C₂₁H₃₄O₂* 8l7B2 7#79

Gefunden 1 81, 97 7#56

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»9

, U68740

Zu einer Lösung von 0,5 g 5-Mothaxy-6-;-nethyl-15-Süiylßona· I,5,5(10),8,l4-pentnen-17-on In einer Mischung von 50 onp Methanol und 20 car Tetrahydrofuran wurden 0,5 g Natrluraborhydrld unter Rühren bei -10⁰C zugegeben· Ee wurde 1 Stunde lang woltercerührt, dann wurde Wasser zugegeben, ausgoiithort und getrocknet· Der Xther wurde abgedampft, und co verblieben 0,5 S 5-Methaxy-6- \ -raothyl-15-Xthylgona-1,5,5(10),8,l4-pontaen-173-ol als ganz rötliches Ol zurück, das folgonde Kennzeichen hattet

ültraviolettabsorptioni Λ jjffi ⁰⁰¹ 510 ψ ( _L - 27.100)

Belgplel 50

Zu einer Lösung von 0,9 g 5-Mothoxy-6 \ -methyl-lJ-Kthylgona-I,5,5(10),8,l4-pentaon-17ö-ol In 100 car Dloxan wurde 1 g Raney-Hlolcol zv»scGobön. Die Mischung wurde la Wasserstoff* stroa geschüttelt, und nachdea kein v/asoerstoff aehr aufcenoaaen wurde, filtrierte nan den Katalysator ab· Das FiItrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 0,9 g 5-Mothoxy 6-ξ -pethyl-l>-athylgona-l,5,5(10),8-totraen-17B-ol als fahlgelbliches Ol nit folgenden Kennwerten erhalten wurdet

ültraviolettaboorptlont }[ ^^^ol 230 mi ( £_ - 12500) Beispiel 51

Zu einer aus 1,5 g >->fethoxy-6*i5'-n»thyl-15-athylgona-l,5,5(10)_# 8-tetraen-173-ol, 60 cur Dloxan, 100 evr Äther und 200 cnr flüssigem Aroonlak bestehende Mischung, die auf -50°C gekühlt worden war, wurden 2,5 g Kalium hinzugegeben, und dio Mischung wurdo 2 Stunden lang weiter gerührt· Danach wurden 5 g AramoniuajQhlorid zugefügt, und dann Hess can die Reaktionsmischung bei ZlQoertemperatur zuas Abdampfen dos Aintaoniakcs stehen· Zu dom Rückstand wurdo Wassor zugegeben, und dann wurde das Gemisch mit Xther extrahiert· Die ätherische Schicht wurde mit ' aaser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 1,* g eines Öles zurUckbliebon, das beim a Anrühren mit Xthanol kristallisierte· Dio Kristalle wurden mit kaltem Xthanol gewaschen und aus Xthanol um-

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kristallisiert, wobei 0,6 g J-Mothoxy-ö- Γ -nöthyl-l>^fithyl-Cona-l,3#5(10)_Ttrion-173-ol in Fora von bei 159 bis l4l°C schmelzenden w farblosen Kristallen anfielen.

Eleaentoranalyses £ H Berechnet für C₂₁ ¹W^* ^³⁰'^{25 5}*⁵⁵ Gefunden t do#12 9*67

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Claims (5)

1. Pat β ntaneprKche

   1 ·) Verfahren zur Kernteilung von- Verbindungen der al Igesteinen Poreel (YIl) ^fi2 ^0U

   (VII)

   in der R- wasserstoff oder cine niedere Alkoxygruppe ait bis zu 4 Kohlenot off a torcen und R₂ ein niedere β Alkyl nit bis scu 4 fcohlenetoffatonen, Ihenyl oder Benzyl bedeuten, dadurch ge* kennzeichnet, daß Verbindungen dvr nllgeceinen Formel (I) und dor allgeaplfigngBornel (II)

   'OH ² ρ H₂

   (D

   (H)

   in Gegenwert von basischen llatalyoatoren zur Reaktion mitelnander cebrr.cht werden, dann die erhaltonen Verbindungen der all^eoelnen Foroel (III) ? ?

   (III)

   in Cegenwurt von sauren Katalysatoren dehydriert ur.d cyolieiert werden, die erhaltenen Verbindungen dor Foroel (XV)

   Neue Unterlagen (Ar-. 7 § ι Abs. 2 ur

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   BAD

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   (IV)

   in der R. Vaeoorotoff odor cine niedoro Alkoxygruppo nit bis au 4 Kohlenotoffatonen und R₂ ^oin niederes Alkyl »it bio su 4 Xohlcnotoffatonen, Phenyl oder fleneyl bedeuten, alt heduktiononitteln vie Alkuliborhydriden, AlkAlialuniniur-hy^riden, Dillthylaluniniunhydrid, Aluniriuaioopropoxyd reduslert warden zu Virblndungcn dor allgemeinen Pomel (V)

   (Y)

   in der R- und Up die vorstehend nn^c^obenen Bodeutun^^en haben, daD nnochlieSend dio Verbindung der Pornol (Y) einer katalytitichon RoduXtion nit '· uuoorotoff, vorau^ov.eioo unter Verwendung von Kaiicy-Kickel oder Palladiun alo Katalysator, untorvorfen worden χιηΛ dio erhaltenen Verbindungen der allgeceinen Forael (VI)

   (VI)

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   BADORIQfNAL

   worin R, und R_p die vorgenannte Bedeutung haben, mit Alkalimetall in flüssigem Ammoniak hydriert werden.
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine der Verbindungen (IV), (V) oder (VI) oder das Endprodukt in die optisch aktiven Substanzen zerlegt wird.
3. J>. 3-Methoxy-l^-benzylgona-l_i3,5(l0),8,l4-pentaen-17-ol.
4. 4. ;5-Methoxy-lj5-benzylgona~l,J,5(10),8-tetraen-17-ol.
5. 5. 3-Methoxy~13-benzylgona-l,3,5(1O)-trien-17-ol.