DE1467843A1 - Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln in Perlenform - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln in Perlenform

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DE1467843A1 DE19651467843 DE1467843A DE1467843A1 DE 1467843 A1 DE1467843 A1 DE 1467843A1 DE 19651467843 DE19651467843 DE 19651467843 DE 1467843 A DE1467843 A DE 1467843A DE 1467843 A1 DE1467843 A1 DE 1467843A1
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Description

CIBA AKTIENGESELLSCHAFT, BASEL (SCHWEIZ)
Case 5^87/1+2
Deutschland
Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln in Perlenform.
Die Erfindung betrifft Arzneimittel in Perlenform, insbesondere für perorale Verabreichung, welche die Arzneistoffe oder Arzneistoffgeraische in physiologisch verträglichen und in den Magen- und/oder Intestinalsäften löslichen oder quellbaren Kunststoffen eingeschlossen enthalten, und die Herstellung solcher Arzneimittel.
Zur Herstellung z.B. peroral anwendbarer, fester Arzneimittel wurden bisher die Wirkstoffe allein oder mit bekannten Hilfsstoffen, wie Stärke, Zucker, Talk, Geschmacks-
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korrigentien usw., gemischt, aggregiert und mit Tablettenmaschinen in meist flache« zylindrische Formen unterschiedlicher Forosität gepresst. Diese Darreichungsform stellt eine Weiterentwicklung der einzeldosierten Pulver dar. Sie bietet gegenüber den Pulvern viele Vorteile, wie exaktere Dosierung;* bessere Einnahme durch die Patienten, bessere Wahl des Resorptionsortes, wie Schleimhäute von Mund bzw. MagendarmksJiaJL, durch entsprechende Verarbeitung. Zudem sind Tabletten lagerungsbeständiger, da die kompakte Masse zernf flnnflin Umweltseinflüssen weniger Angriffsfläche bietet als Pulver. Die rasche Freisetzung des Wirkstoffes haben Tabletten mit den Pulvern gemeinsam. In neuerer Zeit hat man versucht« die Freigabe von Arzneistoffen aus solchen festen Arzneiformen durch verschiedenste Herstellungsverfahren su steuern. Solche Arzneiformen sind unter dem Namen "Retard*· oder "Depot"-Tabletten bekannt. Diese sollten mit oder ohne Initialdosis, gleichmJUeig oder gestaffelt, während mehrerer Stunden ihre Wirkstoffe abgeben, um den gewünschten Blutspiegel möglichst konstant zu halten. Zu diese· Zwecke schützt man die Arzneistoffe mit magensäurereslsttmten, im Dünndarm löslichen Ueberzügen gegen rasche und vorzeitige Freisetzung im Magen. Es kamen erst Naturprodukt·, wie Fette und Wachse, dann synthetische Hilfsstoffe* vorwiegend Acryl- und Cellulosederivate, zur Anwendung. Bei einer Weiterentwicklung der "Retard"-Formen
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werden die Wirkstoffe mit gegen die Intestinalsäfte inerten und unlöslichen Kunststoffen, wie PVC oder Polystyrol geeigneter Korngrösse, gemischt und nach bekanntem Verfahren zu Tabletten gepresst. Aus den Poren dieser MGerüstw-Tabletten diffundiert der lösliche Arzneistoff langsam heraus. Der grosse Nachteil dieser sogenannt klassischen Depot-Arzneiform beruht darin, dass schon geringfügige, nicht kontrollierbare Veränderungen in der Herstellungsweise grosse Unterschiede in bezug auf die Porosität der Arzneiformen bzw. deren Umhüllung und damit auch in bezug auf die Freigabe der Wirkstoffe bedingen. In neuester Zeit wurde auch die Herstellung einer Arzneiform mit guten steuerbaren Preigabeeigenschaften beschrieben, bei welcher der oder die Wirkstoffe nach Mischung mit Kunststoffen und Hilfsstoffen'nach dem bekannten Spritzgussverfahren zu porenfreien Tabletten verarbeitet werden.
Die erfindungsgemässen Arzneimittel besitzen nun wesentliche technische und pharmakologische Vorteile. Sie besitzen glatte Oberfläche von transparentem bis undurchsichtigem Aspekt und lassen sich bei Bedarf ansprechend färben. Im Vergleich insbesondere mit den Spritzgusstabletten ist ihre Herstellung einfach,da keine teuren Apparaturen erforderlich sind. Sie eignet sich sowohl für die KIeinwie auch die Grossproduktion. Auch lässt sich die Grosse der Perlen auf einfachste Weise steuern, womit sich die
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Freigabe der Wirkstoffe sowohl mengenmässig wie auch zeitlich genau regeln lässt. Zudem erweisen sich die in solchen Arzneiformen inkorporierten Wirkstoffe vielfach haltbarer, da deren Umhüllung bzw. Einbettung gesichert und mechanisch stabil is". Sie sind ferner gegen Witterungseinflüsse weitgehend resistent. Infolge der meist geringen Wasserdurchlässigkeit ist die neue Applikationsform zudem noch besonders für hygroskopische und/ oder feuchtigkeitsempfindliche Wirkstoffe geeignet.
Die erfindungsgemässe neue Applikationsform lässt sich als solche, z.B. als Granulat, wenn erwünscht, in Kapseln abgefüllt oder in einer Flüssigkeit suspendiert, wie als Suspension oder in Form eines Sirups, verwenden. Sie kann aber·auch mit weiteren Hilfsstoffen zusammen auf übliche Art zu Tabletten gepresst werden.
Als Kunststoffe enthalten sie solche, deren Monomere in Gegenwart der Wirkstoffe einer Perlpolymerisation unterworfen werden können und die, wenn ausgehärtet, ein genügend festes und physiologisch verträgliches, in den Magen- und/oder Intestinalsäften lösliches oder quellbares Polymerisat ergeben. Als solche sollen vorzugsweise Copolymere aus Methacrylsäure und Methylmethacrylat, Acrylsäure und Acrylsäuremethylester, Vinylacetat und Crotonsäure, Styrol und Acrylsäure und/oder Maleinsäureanhydrid und/oder Fumarsäure und/oder Itakonsäure, Vinylmethyläther und Maleinsäureanhydrid, genannt werden. Durch Veränderung des Anteils an freier Säure im Mischpoly-
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merisat kann die Quellbarkeit und die Alkalilöslichkeit des Kunststoffes gesteuert werden.
Das Mischungsverhältnis von Wirkstoff und Kunststoff in den erfindungsgemässen Arzneimitteln ist gegeben durch die Wirkstoffdosierung und die gewünschte Wirkstofffreigabe.
Die neuen Arzneimittel können auch noch Füllmittel oder Quellstoffe, wie Paraffine, Stärkederivate, Talk, Stearate, wie auch Elektrolyte, enthalten. Ferner können ihnen zur Hydrophylisierung lipophiler Substanzen auch grenzflächenaktive Stoffe, wie Fettalkohole oder Fettsäuren, zur Lipophyli.sierung hydrophiler Substanzen Stoffe, wie Alkylamine, z.B. Hexadecylamin, oder organische Silikone, wie Dimethyldlchlorosilan, beigemischt sein. Sie können auch den oder die Wirkstoffe oder Teile davon mit Wachsen oder Fetten umhüllt enthalten, ferner auch solche Kunstharze, die in den Magen- und/oder Intestinalsäften unlöslich und nicht quellbar sind, wodurch ein "Retard"-Effekt erreicht' wird.
■ Erfindungsgemäss werden die neuen Arzneimittel erhalten, wenn man einen Arzneistoff oder ein Arzneistoffgemisch im Gemisch mit den monomeren Polymerisationsvorprodukten, welche nach der Polymerisation einen physiologisch verträglichen und in den Magen- und/oder Intestinalsäften löslichen oder quellbaren Kunststoff ergeben, ge-
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gebenenfalls zusammen mit Füll- und Quellmitteln und/oder weiter«! Hilfsstoffen.' der Perlpolymerisation unterwirft. Dazu kann man den Wirkstoff oder das Wirkstoffgemisch in den Monomeren lösen oder suspendieren« die weiteren Hilfsstoffe zugeben und die erhaltene:-Wichung in einem DispersionsBittel, mit dem sie sich nioht mischt, besonders Wasser, z.B. durch Rühren so dispergieren, dass die erwünschte Feinheit der Perlen erreicht wird. Die Polymerisation kann
je nach den verwendeten Monomeren bereits bei Raumtemperatur, normalerweise jedoch bei erhöhter Temperatur erfolgen. Die entstandenen Perlen werden dann aus dem Dispersionsmittel abgetrennt, gewaschen und getrocknet.
Als Katalysatoren für diese Reaktion kommen die üblicherweise verwendeten, wie anorganische oder organische Peroxyde, z.B. Benzoylperoxyd, ter#. Butylhydroperoxyd oder Azonitrile, wie a-Azo-diisobutyronitril, in Frage. 35ur Beschleunigung der fOlymerisation können auch organische tert. Amine, Eisensalze, Mangan oder Cobalt, Sulfinsäuren oder Sulfite zugesetzt werden.
Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen besehrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben ·
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Beispiel 1 :
10 g 5-(l-Cyclohexenyl)-5-äthyl-calciumbarbiturat und 32 g eines Mischpolymerisats aus Vinylacetat und Crotonsäure (92:8) werden in einem Gemisch aus 40 g monomerer Methacrylsäure und 25 g monomerem Methylmethacrylat gelöst. Die viskose Lösung wird in einem Gefäss mit Rührer, Rückflusskühler und Gaseinleitungsrohr in 200 ml einer Lösung aus 0,4 g Natriumpolyacrylat und 20 g Natriumsulfat in 100 ml Wasser emulgiert und nach Zusatz von 0,5 ml Benzoylperoxyd bei ca. 60 und einer Rührgeschwindigkeit von 200 Umdrehungen pro Minute unter CO^-Begasung auspolymerisiert· Die Polymerisation ist nach ca. 2 Stunden beendet und das Produkt besteht aus 0,1-3,0 mm grossen, leicht getrübten welssen Perlen von glatter Oberfläche. Die Perlen werden mit destilliertem Wasser gewaschen und, falls erwünscht, bei 40 getrocknet.
Beispiel 2 ;
10 g Acetyl-p-phenetidin und 30 g eines Mischpolymerisats von Acrylsäureäthylester, tert. Butylacrylamid und Acrylsäure werden in einem Gemisch aus 40 g monomerer Metha-, erylsäure und 27 g monomerem Methylmethacrylat gelöst bzw. suspendiert. Die Suspension wird analog wie in Beispiel 1, jedoch bei 50 und einer Rührgeschwindigkeit von 500 Umdrehungen pro Minute weiterver-
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arbeitet und auspolymerisiert. Nach ungefähr 2 Stunden ist die Polymerisation beendet, wobei das Produkt gelblichweisse Perlen »it einem mittleren Durohmesser von 0,2-0,3 ram
Beispiel 3 t
100 g 2-Aethyl-2-phenyl-glutarimid werden in einer Lösung von 30 g eines Mischpolymerisates aus Vinylacetat »it Crotonsäure (92:8) in 40 g monomerer Methacryl» säure und 30 g monomerem Methylmethacrylat gelöst. Die Lösung wird analog wie Beispiel 1 in 550 ml einer Lösung aus 0,4 g Natriumpolyacrylat und 20 g Natriumsulfat in 100 ml Wasser emulgiert und nach Zusatz von 0,5 g a-Azoisofoutyronitril bei einer Temperatur von 60° während 3 Stunden auspolymerisiert. Bei einer Rührgeschwindigkeit von 500 Umdrehungen pro Minute entstehen weisse Perlen mit einem mittleren Durchmesser von 0,4-0,6 ram.
Beispiel 4 :
25 g Papaverinbase und 20 g eines Mischpolymerisats aus Vinylacetat und Crotonsäure (92:8) werden in 43 g monomerem llethylmethacrylat gelöst. Die Lösung wird analog zu Beispiel 1 in 275 ml einer Lösung aus 0,4 g Natriumpolyacrylat und "20 g Natriumsulfat in 100 ml Wasser emulgiert und
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bei 50° nach Zusatz von 0,3 ml Benzoylperoxyd auspolymerisiert. Bei einer Rilhrgeschwindigkeit von 200 Umdrehungen pro Minute entstehen nach einer Stunde grünlichbraune Perlen mit einem mittleren Durchmesser von 1-3 mm.
Beispiel 5 ;
15 g Arachisfett, 15 g eines Mischpolymerisats aus Acrylsäureathylester, tert. Butylacrylamid und Acrylsäure und 20 g 4-Dimethylamino-l-phenyl-2,3-dimethyl-pyrazolon-5 werden mit 50 S Methylmethacrylat angerieben und analog Beispiel 1, jedoch bei einer Tourenzahl von 500 Umdrehungen pro Minute weiterverarbeitet und auspolymerisiert. Es entstehen gelblichweisse Perlen mit einem mittleren Durchmesser von 0,2-0,4 mm.
Beispiel 6 :
10 g Hydrocortison werden in 90 g eines Gemisches von 3 g Methylmethacrylat, 3 S Polyvinylacetat-Crotonsäure-Mischpolymerisat (92:8) und 4 g Methacrylsäure suspendiert und nach Zusatz von 0,5 ml Benzoylperoxyd in einer Lösung von 250 ml, bestehend aus 0,4 g Natriumpolyacrylat und 20 g Natriumsulfat pro 100 ml Wasser emulgiert und bei einer Temperatur von 60° während 3 Stunden unter C0„-Begasun,5 auspolymerisiert. Bei einer Rührgeschwindigkeit von 250 Umdrehungen pro Minute entstehen weisse Perlen mit einem
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mittleren Durohmesser von 0,7-2,0 mm.
Beispiel 7 :
25 g li-ie^Mefchoxjr-S-CniethoxjTn^thylM- ; ■ , -I) ·''-pyrimidinyll-sulfanilamid werden in 75 g eines Gemisches, bestehend aus 3 g Polyvinylaeetat-Crotonsäure-Mischpolymerisat (92:8), 3 ß Methylmethacrylat und 4 g Methacrylsäure» bei 70° gelöst. Nach Zusatz von 0,07 g oc-Azo-isobutyronitril wird das Gemisch in 250 ml einer Lösung aus 0,4 g fctriumpolyaerylat und 20 g Natriumsulfat in 100 ml Wasser emulgiert und bei einer Temperatur von 70 während 2 Stunden unter COg-Begasung auspolymerisiert. Rührgeschwindigkeit : 300 Umdrehungen pro Minute. Es entstehen gelbe, dureheofceinende Perlen mit einem mittleren Durchmesser von 0#5-l#0 mm.
Beispiel 8 :
15 g 3*-Acetylamino-2,4,6-trijodo-benzoesäure (Acetriloas DCI) werden als Natriumsalz in 85 g eines Gemische·, bestehend aus 3 g Methylmethacrylat, 3 g. Mischpolymerisat Polyvinylacetat-Crotonsäure (92:8) und 4 g Methacrylsäure, bei 70° gelöst. Nach Zusatz von 0,2 g Benzoylperoxyd wird das Gemisch in 250 ml einer Lösung aus 0,3 g hoohiBOiekularem Polyäthylenglykol und 10 g Natriumsulfat in
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100 ml verdünnter Salzsäure (0,01-n.) emulgiert und bei einer Temperatur von 70° während 3 Stunden unter COp-Begasung bei einer Rührgeschwindigkeit von 25O Umdrehungen pro Minute auspolymerisiert. Es entstehen weisse Perlen mit einem mittleren Durchmesser von 0,5-1,0 mm.
Beispiel 9 :
20 g N-[6-Methoxy-2-(methoxymethyl)-4-pyrimidinyl]-sulfanilamid werden in 80 g eines Gemisches bestehend aus 10 % Methacrylsäure, 40 % Methylmethacrylat, 3° % Polyvinylacetat-Crotonsäure Mischpolymerisat (92:8) und 20 % Divinylbenzol bei 70 gelöst. Nach Dispergierung in 300 ml einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumsulfat mit 0,4 % Polyacrylat vom pH 6 wird durch Zusatz von 0,2 g Azoisobutyronitril bei 70° und einer Rührgeschwindigkeit von 300 Umdrehungen pro Minute während 5 Stunden auspolymerisiert.
Die erhaltenen Perlen weisen in künstlichem Darmsaft von pH 7,5 bei 37° eine Halbwertszeit für die Wirkstoff-Freigabe von 1 Stunde auf.
Beispiel 10 :
20 g N-[6-Methoxy-2-(methoxymethyl)-4-pyrimidinyl]-sulfanilamid werden mit 80 g eines Gemisches von 50 % Methacrylsäure, 30 % Mischpolymerisat aus Polyvinylacetat-Crotonsäure (92:8) und 20 % Divinylbenzol unter den gleichen Bedingungen
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wie Beispiel 9 beschrieben zu Perlen verarbeitet.
Die erhaltenen Perlen weisen dabei eine Halbwertszeit der Freigabe in künstlichem Magensaft von 2 1/2 Stunden auf.
Beispiel 11 :
20 g N-[6-Methoxy-2-(methoxymethyl)-4-pyrimidinyl]-sulfanilamid werden mit 80 g eines Gemisches von 50 % Methacrylsäure, 20 % Mischpolymerisat Polyvinylacetat-Crotonsäure (92:8) sowie 30 % Divinylbenzol wie in Beispiel 9 beschrieben und mit einer Rührgeschwindigkeit von I5O-I8O Umdrehungen pro Minute zu Perlen polymerisiert.
Die.erhaltenen Kügelchen weisen dabei eine Halbwertszeit der Wirkstoff-Freigabe von 3 1/2 Stunden auf.
Beispiel 12 :
20 g N-[6-Methoxy-2-(methoxymethyl)-4-pyrimidinyl]-sulfanilamid werden mit 80 g eines Gemisches von 50 % Methacrylsäure, 15 % Mischpolymerisat Polyvinylacetat-Crotonsäure (92:8) sowie 35 % Divinylbenzol wie in Beispiel 11 angegeben zu Perlen polymerisiert.
Die erhaltenen Kügelchen weisen dabei eine Halbwertszeit der Wirkstoff-Freigabe von 11 1/2 Stunden auf.
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Claims (18)

  1. Patentansprüche:
    Arzneimittel in Perlenform, welche die Arzneistoffe oder Arzneistoffgemische in physiologisch verträglichen und in den Magen- und/oder Intestinalsäften löslichen oder quellbaren Kunststoffen eingeschlossen enthalten.
  2. 2. Arzneimittel in Perlenform nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie Wirkstoffe oder Teile davon mit Wachsen oder Fetten umhüllt enthalten.
  3. 3· Arzneimittel in Perlenform nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass sie noch Füllmittel, Quellstoffe und/oder grenzflächenaktive Stoffe enthalten.
  4. 4. Arzneimittel in Perlenform nach den Ansprüchen 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass sie noch Kunststoffe, die in den Magen- und/oder Intestinalsäften unlöslich und nicht quellbar sind, enthalten.
  5. 5· Arzneimittel in Perlenform nach den Ansprüchen 1-% dadurch gekennzeichnet, dass sie als Kunststoffe Copolymere aus Methacrylsäure und Methylmethacrylat enthalten.
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  6. 6. Arzneimittel in Perlenform nach den Ansprüchen 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Kunststoffe Copolymere aus Acrylsäure und Acrylsäuremethylester enthalten.
  7. 7· Arzneimittel in Perlenform nach den Ansprüchen 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Kunststoffe Copolymere aus Vinylacetat und Crotonsäure enthalten.
  8. 8. Arzneimittel in Perlenform nach den Ansprüchen 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Kunststoffe Copolymere aus Styrol- und Acrylsäure und/oder Maleinsäureanhydrid und/oder Fumarsäure und/oder Itakonsäure enthalten.
  9. 9· Arzneimittel in Perlenform, welche die Arzneistoffe oder Arzneistoffgemische in den in den Beispielen 1-8 beschriebenen Kunststoffen oder Kunststoffgemischen, gegebenenfalls zusammen mit Füllmittel, Quellstoffen und/ oder grenzflächenaktiven Stoffen, nach dem Perlpolymerisations verfahr en eingebettet enthalten.
  10. 10. Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln in Perlenfora, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Arzneistoff oder ein Arzneistoffgemisch im Gemisch mit den monomeren Polymer!sationsvorprodukten, welche nach der PoIynerisatlon einen physiologisch verträglichen und in den Nagen- und/oder Intestinalsäften löslichen oder quellbaren
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    Kunststoff ergeben, gegebenenfalls zusammen mit Füll- und Quellmitteln und/oder weiteren Hilfsstoffen, der Perlpolymerisation unterwirft.
  11. 11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man den Werkstoff oder das Wirkstoffgemisch in den Monomeren löst oder suspendiert, die Hilfsstoffe zugibt und die erhaltene Mischung in einem Dispersionsmittel, mit dem sie sich nicht misch$,dlspergiert und polymerisiert.
  12. 12. Verfahren nach den Ansprüchen 10 und 11, dadurch gekennzeichnet, dass man Wirkstoffe verwendet, die zum mindesten teilweise mit Wachsen oder Fetten umhüllt sind.
  13. 13· Verfahren nach den Ansprüchen 10-12, dadurch gekennzeichnet, dass man noch Kunststoffe, die in den Magen- und/oder Intestinalsäften unlöslich und nicht quellbar sind, zur Wirkstoffsuspension zufügt.
  14. 14. Verfahren nach den Ansprüchen 10-13, dadurch gekennzeichnet, dass man' als Kunststoffmonomere Methacrylsäure und Methylraethacrylat verwendet.
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  15. 15· Verfahren nach den Ansprüchen 10-13» dadurch gekenazeiohnet, dass man als Kunststoffraonomere Acrylsäure und Aoryleauremethylester verwendet.
  16. 16. Verfahren nach den Ansprüchen 10-13* dadurch gekennzeichnet, dass man als Kunststoffmonomere Crotonsäure und Polyvinylacetat verwendet.
  17. 17. Verfahren nach den Ansprüchen 10-13, dadurch gekennzeiohnet, dass man als Kunststoffmonomere Acrylsäure und/oder Maleinsäureanhydrid und Styrol verwendet.
  18. 18. Verfahren nach den Ansprüchen 10-17» dadurch gekennzeichnet, dass man als Kunstetoffmonomere die in den Beispielen 1-8 beschriebenen verwendet,.gegebenenfalls..zu-ÄÄmä»nUB4t Füllmitteln, Quelletoffen und/oder gr^112flächen-Äktiven,Stofftn.
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