DE1445665B - Derivate von 2-(2-Morpholinoäthylmercapto)-pyridin-Verbindungen - Google Patents
Derivate von 2-(2-Morpholinoäthylmercapto)-pyridin-VerbindungenInfo
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Description
Die Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel I
X—CH,-CH,-N H O
worin R ein Wasserstoff- oder Halogenatom und X die Gruppe
— S —
O O
— s—
bedeutet, und deren Salze sowie ein Verfahren zu deren Herstellung.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I erfolgt dadurchj daß
man eine Verbindung der allgemeinen Foirnel II
S—CH,- CH2-N
O II
in der R die oben angegebene Bedeutung hat, oder deren Salze, in an sich bekannter Weise mit Wasserstoffperoxyd
oder mit Kaliumpermanganat oder Peressigsäure oder Salpetersäure oxydiert und gewünschtenfalls
eine erhaltene Base mit einer Säure in ein Salz überführt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind analgetisch wirksam.
In der folgenden Tabelle wird die analgetische Wirkung und die Toxizität der Verfahrensprodukte bei
verschiedenen Applikationen mit dem bekannten Handelspräparat N - methyl -1 - phenyl - 2,3 - dimethyl-5-oxo-pyrazolin-(3)-yl-(4)-aminomethansulfonsaures
Natrium verglichen.
| Mäuseschwanz-Test nach H a | Substanz | oral | ED50 | Th*) | mg/kg | 1,1 | fner1) | Th | mg/kg | 5,1 | intraperitoneal | Th | mg/kg | 1,8 | LD5( | 2) Maus mg/kg | intra |
| 3000 | 4,6 | 1000 | 7,5 | ED50 | 1700 | 4,9 | oral | subcutan | peritoneal | ||||||||
| N-methyl-1 -phenyl-2,3-dimethyl- 5-oxo-pyrazolin-(3)-yl-(4)-ami- nomethansulfonsaures Natrium |
750 | — | subcutan | 181 | 5,8 | 226 | — | ||||||||||
| (2-Morpholino-äthyl)-[3-chlor- pyridyl-(2)]-sulfoxyd-HCl |
507 | 6,3 | ED50 | 156 | 5,1 | 133 | 11,7 | 2200 | |||||||||
| (2-Morpholino-äthyl)-[ 5-chlor- pyridyl-(2)]-sulfoxyd-HCl |
371 | 5,9 | 211 | 12,6 | 111 | 9,4 | 4050 | 5200- | 1140 | ||||||||
| (2-Morpholino-äthyl)-[6-chlor- pyridyl-(2)]-sulfoxyd-HCl |
710 | 4,9 | 250 | 12,0 | 235 | 8,5 | 3460 | 1310 | — | ||||||||
| (2-Morpholino-äthyl)-pyridyl- (2)-sulfoxyd-HCl |
490 | 2,6 | 147 | — | 148 | — | — | 900 | 1300 | ||||||||
| (2-Morpholino-äthyl)-[3-chlor- pyridyl-(2)]-sulfon-HCl |
535 | 6,8 | — | 8,6 | — | 7,4 | 2320 | 980 | 2210 | ||||||||
| (2- Morpholino-äthyl)-[ 5-chlor- pyridyl-(2)]-sulfon-HCl |
339 v | 6,1 | 153 | 9,9 | 109 | 9,5 | 4150 | 3130 | 1260 | ||||||||
| (2-Morpholino-äthyl)-[6-chlor- pyridyl-(2)]-sulfon-HCl |
1016 | 273 | 218 | 2430 | 1770 | — | |||||||||||
| [2-Morpholino-äthyl)-pyridyl- (2)-sulfon-HCl |
1400 | — | 730 | ||||||||||||||
| 2100 | 1220 | 1985 | |||||||||||||||
| 4650 | 2390 |
*) Th = Therapeutische Breite3)
Aus der Tabelle geht hervor, daß die Verfahrensprodukte oral 3-bis '%' "parenteral sogar 4- bis 19mal
analgetisch wirksamer als das Vergleichsprodukt sind. Ähnliches gilt für die therapeutische Breite
(LD50IDE50), die bei oraler und intraperitonealer
Applikation mindestens das Doppelte und maximal sogar das Sechsfache des Wertes der Vergleichssubstanz
beträgt. ·
Methodik
') Analgetische Wirkung
') Analgetische Wirkung
Die analgetische Wirkung wurde im Mäuseschwanztest nach H a f f η e r (Deutsche Medizinische
Wochenschrift, 55, [1929], S. 731) geprüft. Ermittelt wurde die Dosis in mg/kg, die bei 50% der eingesetzten
Tiere eine analgetische Wirkung hervorrief (ED50).
Die Substanzen wurden oral, subcutan und intraperitoneal
zugeführt.
2) Toxikologische Prüfung
Die Toxizitätsprüfung wurde an der Maus in mehreren Verabreichungsformen (oral, subcutan,
intraperitoneal) durch Bestimmung der akuten Toxizität (LD50 in mg/kg) nach Miller und Tainter
(Proc.Soc.Exper.Biol. and Med., 57, [1944], S. 261) durchgeführt. Beobachtungszeit: 24 Stunden.
3) Therapeutische Breite
Die therapeutische Breite ist das Verhältnis von toxischer zu wirksamer Dosis und wird durch den
Faktor LD50ZED50 ausgedrückt. Je größer dieser Faktor,
desto größer ist auch der Abstand der wirksamen Dosis zur toxischen Dosis, d. h., desto besser ist die
Verträglichkeit der Verbindung.
Die gemäß Anspruch 2 verwendeten Ausgangsstoffe können nach dem in der deutschen Offenlegungsschrift
1 445 649 angegebenen Verfahren erhalten werden.
48 Teile 2-(2-Morpholinoäthylmercapto)-pyridin (Schmelzpunkt des Hydrochlorids 125 bis 128°C)
werden in 250 Teilen Methanol gelöst und mit methanolischer Salzsäure bis auf pH-Wert 4 angesäuert. Nun
wird auf 500C angeheizt, und unter Rühren werden
23 Teile 35%ige Wasserstoffperoxydlösung zugegeben. Anschließend wird 5 Stunden am Rückfluß gekocht,
danach im Vakuum eingedampft und aus Äthanol umkristallisiert. Es werden 42 Teile des Monohydrochlorids
vom (2-Morpholinoäthyl)-pyridyl-(2)-sulfoxyd erhalten. Der Schmelzpunkt liegt bei 1860C.
20 Teile 2-(2-Morpholinoäthylmercapto)-3-chlorpyridin (Schmelzpunkt des Hydrochlorids 1810C)
werden in 200 Teilen Methanol gelöst, mit Salzsäure bis auf pH-Wert 4 angesäuert und auf 500C erwärmt.
Dann werden 8 Teile 35%iges Wasserstoffperoxyd zugegeben und 5 Stunden am Rückfluß gekocht.
Nach Eindampfen im Vakuum wird aus Methanol umkristallisiert. Es werden 19,5 Teile des Hydrochlorids
vom (2-Morpholinoäthyl)-[3-chlorpyridyl-(2)]-sulfoxyd erhalten. Der Schmelzpunkt liegt
bei 202°C (Zersetzung).
50 Teile 2-(2-Morpholinoäthylmercapto)-3-chlorpyridin werden in 450 Teilen Eisessig gelöst und auf
400C angeheizt. Dann werden 55 Teile Kaliumpermanganat,
gelöst in 500 Teilen Wasser, portionsweise zugesetzt. Dabei steigt die Temperatur auf
650C an. Es wird 1 Stunde nachgerührt und anschließend vom gebildeten Braunstein abgesaugt unter
Zuhilfenahme von Kieselgur als Filterhilfe. Das Filtrat wird mit wenig Ameisensäure zur Zerstörung
von eventuell noch vorhandenem Permanganat versetzt, alkalisch gemacht und mit Benzol extrahiert.
Die eingedampfte Benzollösung ergibt 35 Teile kristalliner Base des (2-Morpholinoäthyl)-[3-chlorpyridyl-(2)]-sulfons,
aus dem in Methanol das Hydro-· chlorid mit einem Schmelzpunkt von 219° C gefällt
wird.
Verfährt man wie im Beispiel 2 unter Verwendung von 2-(2-Morpholinoäthylmercapto)-6-chlorpyridin
(Schmelzpunkt des Hydrochlorids 173 bis 175° C),
so wird das Hydrochlorid des entsprechenden SuIfoxyds erhalten, welches bei 193° C schmilzt.
Wird unter Verwendung von 2-(2-Morpholinoäthylmercapto)-6-chlorpyridin
wie im Beispiel 3 verfahren, so erhält man das entsprechende Sulfon,
dessen Hydrochlorid bei 211°C schmilzt.
B e i s ρ i e 1 6
Verfährt man, wie im Beispiel 2 angegeben, mit - (2 - Morpholinoäthylmercapto) - 5 - chlorpyridin
(Schmelzpunkt des Dihydrochlorids 223 bis 225° C), so erhält man das entsprechende Sulfoxyd, dessen
Hydrochlorid bei 216 bis 218° C schmilzt.
Verfährt man, wie im Beispiel 3 angegeben, mit - (2 - Morpholinoäthylmercapto) - 5 - chlorpyridin,
so erhält man das entsprechende Sulfon, dessen Hydrochlorid bei 237 bis 2400C schmilzt.
Verfährt man wie im Beispiel 3 unter Verwendung von 2 - (2 - Morpholinoäthylmercapto) - pyridin, so
erhält man das entsprechende Sulfon, dessen Hydrochlorid bei 222 bis 225° C schmilzt.
Claims (2)
1. Derivate von 2-(2-Morpholinoäthylmercapto)-pyridin-Verbindungen
der allgemeinen Formel I
X—CH,-CH7-N H O I
in der R ein Wasserstoff- oder Halogenatom und X die Gruppe
— S —
oder
bedeutet, und ihre Salze.
2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihren Salzen, dadurch
gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel II
S—CH7-CH9-N
O II
in der R die oben angegebene Bedeutung hat, oder ihre Salze, in an sich bekannter Weise mit Wasserstoffperoxyd
oder mit Kaliumpermanganat oder Peressigsäure oder Salpetersäure oxydiert und gewünschtenfalls
eine erhaltene Base mit einer Säure in ein Salz umwandelt.
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