DE1276047B - Phenolphthaleinmonophosphatsalze und ihre Herstellung - Google Patents
Phenolphthaleinmonophosphatsalze und ihre HerstellungInfo
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Description
DEUTSCHES
PATENTAMT
AUSLEGESCHRIFT
Int. Cl.:
Deutsche Kl.:
Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
C07d
C07f
GOIn
GOIn
12q-19
12q-21
421-3/54
421-3/54
P 12 76 047.3-42 (W 39582)
19. Juli 1965
Auslegetag: 29. August 1968
Die Erfindung betrifft Phenolphthaleinmonophosphatsalze der allgemeinen Formel
OH
Kation®®
mit Calcium-, Natrium-, Kalium-, Ammonium-, Cyclohexylammonium-,
Tetramethyläthylendiammonium- oder Äthanolammoniumionen als Kation und deren
Herstellung.
Es ist bereits bekannt, zur Phosphatasebestimmung im Blutserum und anderen biologischen Materialien
das Natriumsalz oder stabile Additionsverbindungen der Phenolphthaleindiphosphorsäure zu verwenden.
Diese Verbindungen sind jedoch vor allem insofern unbefriedigend, als die aus ihnen freigesetzte Phenolphthaleinmenge
in keiner linearen Beziehung zur Enzymkonzentration steht, so daß man die erhaltenen
Aktivitäten der alkalischen Phosphatase nicht ohne weiteres in Einheiten ausdrücken kann.
überraschenderweise wurde nun festgestellt, daß Monophosphate des Phenolphthaleins den Diphosphaten
als Substrat für alkalische Phosphatase weit Phenolphthaleinmonophosphatsalze und ihre
Herstellung
Anmelder:
Warner-Lambert Pharmaceutical Company, Morris Plains, N. J. (V. St. A.)
Vertreter:
Dr. phil. G. Henkel
Dr. phil. G. Henkel
und Dr. rer. nat. W.-D. Henkel, Patentanwälte, 8000 München 90, Eduard-Schmid-Str. 2
Als Erfinder benannt:
Charles Mosby Coleman,
Pittsburgh, Pa. (V. St. A.)
Pittsburgh, Pa. (V. St. A.)
Beanspruchte Priorität:
V. St. v. Amerika vom 1. Oktober 1964 (400 895)
überlegen sind. Erstens steht die durch enzymatische Hydrolyse des Monophosphats freigesetzte Phenolphthaleinmenge
in linearer Abhängigkeit zur Enzymkonzentration und weiterhin ist die Phosphatasebestimmung
in kürzerer Zeit und mit größerer Genauigkeit durchführbar. Außerdem sind die Monophosphatsalze
sehr stabil.
Das Verfahren der Erfindung zur Herstellung solcher Phenolphthaleinmonophosphatsalze der allgemeinen
Formel
Kation5
mit Calcium-, Natrium-, Kalium-, Ammonium-, Cyclohexylammonium-.
Tetramethyläthylendiammonium- oder Äthanolammoniumionen als Kation ist dadurch
gekennzeichnet, daß man Phenolphthalein der
M9 5W/570
C = O
ο—ρ—α
c—o
Il -p—ei
I α
Formel Der erste Reaktionsschritt des Verfahrens der
OH OH Erfindung besteht darin, daß 0,1 Mol Phenolphthalein innig mit feinverteiltem Natriumchlorid
gemischt wird. Im nächsten Schritt werden 2/3 Mol
5 Phosphoroxychlorid der Pulvermischung zugegeben und dadurch das Phenolphthalein in ein gemischtes
Säureanhydridderivat übergeführt, wobei die Carbonylgruppe unter Bildung eines gemischten Anhydrids
substituiert wird und die eine Phenolgruppe IO wahrscheinlich die chinoide Struktur erhält (vgl.
die Formel III). Die Umsetzung dauert unter rückfließendem Sieden der Reaktionsmischung ungefähr
18 Stunden. Das Phenolphthaleinoxyphosphoryldimit überschüssigem Phosphoroxychlorid in Gegen- chlorid (III) wird rasch in Eiswasser hydrolysiert
wart von Natriumchlorid unter rückfließendem Sie- I5 und ergibt Phenolphthaleindiphosphorsäure in der
den umsetzt, die entstandene Verbindung der Formel chinoiden Form, wobei eine der Phosphorsäuren in
Form des Acylanhydrids verknüpft ist (vgl. die Formel IV), die durch weitere Hydrolyse in der
Hitze mit wäßriger Säure oder durch Verseifung mit wäßriger Alkalilösung mit nachfolgendem Ansäuern
in die Phenolphthaleinmonophosphorsäure übergeführt wird.
Gewünschtenfalls kann das auf diese Weise hergestellte Phenolphthaleinmonophosphat von Verunreinigungen,
die aus Phenolphthaleindiphosphat, Phenolphthalein und Phosphationen bestehen können,
gereinigt werden, indem man die Lösung durch eine Kunstharz-Anionenaustauscher-Säule laufen läßt und
die Verbindungen aus der Säule mit einer Elektrolytlösung auswäscht.
Man erhält so eine Lösung von hochreinem Phenolphthaleinmonophosphat.
Oft ist es jedoch vorteilhafter, das Phenolphthaleinmonophosphat in folgender Weise zu reinigen: Der pH-Wert der Reaktionsmischung
wird mit konzentrierter Ammoniaklösung auf 2 bis 7 eingestellt und dann die Mischung mit
einem organischen, mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie n-Butanol, ausgeschüttelt.
Hierdurch wird das Ammoniümphenolphthaleinmonophosphat sowie freies Phenolphthalein aus der
wäßrigen Schicht extrahiert, während das verunreinigende Ammoniumphenolphthaleindiphosphat in
dieser zurückbleibt. Die gereinigten organischen Schichten werden nun mehrere Male mit kleinen
Wassermengen vom pH-Wert 9,2, der durch eine Base, wie Natriumhydroxyd, eingestellt wird, extrahiert.
Hierbei bleibt das freie Phenolphthalein in der Butanolschicht, während das Phenolphthaleinmonophosphat
in die wäßrige Schicht übergeht.
Bei Zugabe einer konzentrierten starken Säure, wie Salzsäure, zur wäßrigen Lösung fällt dann die Phenolphthaleinmonophosphorsäure als öl aus. Die Bildung der Aminsalze erfolgt durch direkte Umsetzung mit dem betreffenden Amin, vorzugsweise bei O bis 100C und in einem Lösungsmittel wie Äthanol.
Bei Zugabe einer konzentrierten starken Säure, wie Salzsäure, zur wäßrigen Lösung fällt dann die Phenolphthaleinmonophosphorsäure als öl aus. Die Bildung der Aminsalze erfolgt durch direkte Umsetzung mit dem betreffenden Amin, vorzugsweise bei O bis 100C und in einem Lösungsmittel wie Äthanol.
Dieses Verfahren ist nicht nur für die Aminsalze des Phenolphthaleinmonophosphates, wie das Dicyclohexyl-
oder Diäthanolammoniumphenolphthaleinmonophosphat, geeignet, sondern bildet auch
eine" Herstellungsweise von Natrium-, Kalium- oder Calciumphenolphthaleinmonophosphat.
Das folgende Beispiel soll die Erfindung erläutern:
mit einem basischen Natrium-, Kalium- oder CaI- 65 Beispiel
ciumsalz bzw. Ammoniak, Cyclohexylamin, Tetra- Man vermischt 31,8g (0,1 Mol) Phenolphthalein
methyläthylendiamin oder Äthanolamin in Gegen- innig mit 31,8 g fein pulverisiertem Natriumchlorid
wart eines Lösungsmittels umsetzt. und gibt die Mischung durch einen Pulvertrichter in
wart eines Lösungsmittels umsetzt. und gibt die Mischung durch einen Pulvertrichter in
mit Wasser hydrolysiert, anschließend die erhaltene chinoide Phenolphthaleindiphosphorsäure der Formel
η
j/OH
O O —P
OH
mit wäßriger Säure oder wäßriger Alkalilösung in der Hitze umsetzt und die erhaltene Phenolphthaleinmonophosphorsäure
der Formel
f/OH O —P
OH
OH
C=O
einen 500-ml-Rundkolben mit Normalschliff. Dann
gibt man 61 ml POCl3 f/3 Mol) hinzu, setzt einen
Rückflußkühler auf und kocht 18 Stunden lang unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen hydrolysiert man das
gemischte Säureanhydrid durch vorsichtige Zugabe von 300 g Eisstückchen unter Rühren, wobei das
starke Rühren bis zum Abklingen der Wärmeentwicklung aufrechterhalten wird. Die Mischung wird
dann auf ungefähr 750C erwärmt und 5 Minuten
stark gerührt, um eine vollständige Hydrolyse des Säurechloridanhydrids zu erreichen. Die Mischung
wird auf ungefähr 4° C oder bis zum Steifwerden der sahnigen Masse gekühlt und die wäßrige Schicht,
ohne die organische Schicht zu stören, abgegossen. Man setzt dann der organischen Schicht 200 ml
ln-Salzsäure zu und erhitzt die aus zwei Schichten bestehende Mischung 30 Minuten unter Rückfluß,
um das gemischte Carbonsäure-Phosphorsäureanhydrid IV zu hydrolysieren. Die Mischung wird auf
ungefähr 4° C gekühlt und die wäßrige Schicht abgegössen. Es werden sodann 150 ml Wasser zugegeben
und die Mischung unter vorsichtigem Erwärmen gelöst. Der pH-Wert der Mischung wird unter sorgfältiger
Zugabe von konzentrierter Ammoniaklösung auf 5,0 eingestellt, und dann wird so viel n-Butanol
und Wasser zugegeben, daß sich eine wäßrige und eine organische Schicht von je 200 ml ergeben. Nach
starkem Durchschütteln wird die Butanolschicht abgetrennt. Das Ausschütteln der wäßrigen Schicht
wird noch zweimal wiederholt. Erforderlichenfalls muß nach jedem Ausschütteln der pH-Wert mit
Ammoniakwasser erneut auf 5 eingestellt und die wäßrige oder organische Schicht wieder auf 200 ml
aufgefüllt werden. Die organischen Schichten werden vereinigt und zusammen mit 50 ml Wasser in einen
1500-ml-Becher gegeben. Man taucht unter starkem
Rühren pH-Elektroden in die Mischung und stellt den pH-Wert mit konzentrierter Natronlauge auf
9,2 ein. Nach Abtrennung der wäßrigen Schicht wird die Extraktion der Butanolschicht viermal mit je
50 ml Wasser wiederholt, wobei erforderlichenfalls der pH-Wert erneut eingestellt wird.
Nun wird dem gesammelten wäßrigen Extrakt eine gleiche Menge konzentrierter Salzsäure zugegeben
und stark geschüttelt, damit sich der organische Niederschlag zusammenballt. Die Mischung wird
auf 0 bis 5°C gekühlt und bei dieser Temperatur mindestens 30 Minuten stehengelassen. Die wäßrige
Schicht wird abdekantiert, etwa zurückbleibende Wassertropfen werden mit Filterpapier aufgesaugt,
und dann wird die ölige Schicht mit absolutem Alkohol auf 100 ml aufgefüllt. Der äthanolischen Lösung
wird unter Rühren im Eisbad so lange Cyclohexylamin zugesetzt, bis eine Probe des Niederschlags, in
wenig Wasser gelöst, einen pH-Wert 9,6 liefert. Die äthanolische Mutterlauge wird mit einer Büchnernutsche
abgesaugt. Der Rückstand wird zunächst zweimal mit je 50 ml eiskaltem absolutem Äthanol
ausgewaschen und im Vakuum bei Raumtemperatur alkoholfrei getrocknet.
Das Dicyclohexylammoniumsalz des Phenolphthaleinmonophosphats weist in einer Konzentration von
2,8 mg/ml in wäßriger Lösung vom pH-Wert 10 im Beckmann-DB-Spektrophotometer bei 1 cm Schichtdicke
gegen Wasser als Vergleichsmedium bei 435 πΐμ
für die optische Dichte den Wert 0,28 auf. Die Verbindung ist schlecht in destilliertem Wasser löslich,
löst sich aber leicht in einer 0,1 molaren Pufferlösung aus Natriumhydrogencarbonat und Natriumcarbonat
vom pH-Wert 10.
Die folgenden Angaben beziehen sich auf das in Paraffinöllösung aufgenommene Infrarotspektrum
von Dicyclohexylammoniumphenolphthaleinmonophosphat, nachdem es zweimal aus 9570igem Äthanol
umkristallisiert worden war: Wellenzahl # = 2000 bis 3700 cm"1: Hydroxyl- und Amingruppierung,
# = 1765 bis 1740 cm"1: Lactongruppierung,
# = 1250 cm"1: Lacton-, Phenol- und Phosphatgruppierung,
& = 1610 und 1510 cm"1: aromatische Ringe, ϋ = 1100 cm"1: Phosphatgruppierung,
& = 840 cm"1 zwei benachbarte Wasserstoffatome
am aromatischen Ring, & = 760 bis 700 cm"1 Spitzen für 1,2-Substituenten am Benzolring.
Die Verbindung schmilzt unter Zersetzung.
C32H41N2O7P (Molekulargewicht = 596,6):
Berechnet:
Berechnet:
C 64,34, H 6,92, N 4,71, O 18,84, P 5,19%;
gefunden:
C 62,76, H 7,34, N 4,69, O 19,80; P 5,41%.
Claims (2)
1. Phenolphthaleinmonophosphatsalze der allgemeinen Formel
Kation®®
mit Calcium-, Natrium-, Kalium-, Ammonium-, Cyclohexylammonium-, Tetramethyläthylendiam-
monium- oder Äthanolammoniumionen als Kation.
2. Verfahren zur Herstellung von Phenolphthaleinmonophosphatsalzen
der allgemeinen Formel
Kation®®
C = O
mit Calcium-, Natrium-, Kalium-, Ammonium-, Cyclohexylammonium-, Tetramethyläthylendiam-
monium- oder Äthanolammoniumionen als Kation, dadurch gekennzeichnet, daß man Phenolphthalein
der. Formel
C = O
mit überschüssigem Phosphoroxychlorid in Gegenwart von Natriumchlorid unter rückfließendem
Sieden umsetzt, die entstandene Verbindung der Formel
35
mit Wasser hydrolysiert, anschließend die erhaltene chinoide Phenolphthaleindiphosphorsäure
der Formel
OH
OH
OH
mit wäßriger Säure oder wäßriger Alkalilösung in der Hitze umsetzt und die erhaltene Phenolphthaleinmonophosphorsäure
der Formel
OH
Ο —Ρ
mit einem basischen Natrium-, Kalium- oder Calciumsalz bzw. Ammoniak, Cyclohexylamin,
Tetramethyläthylendiamin oder Äthanolamin in Gegenwart eines Lösungsmittels umsetzt.
In Betracht gezogene Druckschriften: Deutsche Patentschrift Nr. 881 346.
809 598/570 8. 68 © Biindesdnickerei Berlin
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US400895A US3331857A (en) | 1964-10-01 | 1964-10-01 | Phenolphthalein monophosphate derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1276047B true DE1276047B (de) | 1968-08-29 |
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DEW39582A Pending DE1276047B (de) | 1964-10-01 | 1965-07-19 | Phenolphthaleinmonophosphatsalze und ihre Herstellung |
Country Status (4)
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| DE (1) | DE1276047B (de) |
| DK (1) | DK129005B (de) |
| GB (1) | GB1070121A (de) |
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|---|---|---|---|---|
| DE881346C (de) * | 1951-11-09 | 1953-06-29 | Boehringer & Soehne Gmbh | Verfahren zur Herstellung stabiler Additionsverbindungen des Phenolphthaleinphosphats |
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-
1965
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- 1965-08-11 DK DK410965AA patent/DK129005B/da unknown
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE881346C (de) * | 1951-11-09 | 1953-06-29 | Boehringer & Soehne Gmbh | Verfahren zur Herstellung stabiler Additionsverbindungen des Phenolphthaleinphosphats |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
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| DK129005B (da) | 1974-08-05 |
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