DE1268620B - Verfahren zur Spaltung von Racematen - Google Patents
Verfahren zur Spaltung von RacematenInfo
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Description
DEUTSCHES
PATENTAMT
AUSLEGESCHRIFT
Int. Cl.:
C07d
Deutsche Kl.: 12 ρ-1/01
Nummer: 1268 620
Aktenzeichen: P 12 68 620.3-44
Anmeldetag: 12. November 1958
Auslegetag: 22. Mai 1968
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Spaltung von basischen Racematen.
Es ist bekannt, daß racemisches d,l-3-(2-Pyridyl)-S-p-chlorphenyl-NjN-dimethylpropylamin
und ähnliche Substanzen gegen durch Histamin hervorgerufene allergische Reaktionen sehr wirksam sind.
Die Antihistaminwirkung solcher Substanzen ist mit nur geringen unerwünschten toxischen Nebenwirkungen
gekoppelt. Selbst durch intensive Forschungsarbeiten auf diesem Gebiet war es bisher nicht
gelungen, die günstige Wirkung dieser Substanzen zu übertreffen.
überraschenderweise wurde jedoch nunmehr gefunden, daß die optisch aktiven d-( + )-Isomeren
bestimmter aryl - (2 - pyridyl) - alkylsubstituierter tertiärer Amine sowie bestimmte Halogenderivate
dieser optisch aktiven Amine eine Antihistaminwirksamkeit besitzen, welche derjenigen der bereits
bekannten entsprechenden Racemate beträchtlich überlegen ist, wobei diese d-( + )-Isomeren im wesentliehen
frei von ungünstigen Nebenwirkungen sind.
Gegenstand der Erfindung ist demgemäß ein Verfahren zur Spaltung von Racematen der allgemeinen
Formel
-N
CH — CH, — CH,
Verfahren zur Spaltung von Racematen
Anmelder:
Scherico Limited, Luzern (Schweiz)
Vertreter:
Dipl.-Chem. Dr. W. Koch und Dr.-Ing. R. Glawe,
Patentanwälte, 8000 München 22, Liebherrstr. 20
Als Erfinder benannt:
Lewis A. Walter, Madison, N. J. (V. St. A.) ,
Beanspruchte Priorität:
V. St. v. Amerika vom 4. März 1958 (718 991)
R1
in der R ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom und R1 einen Dialkylamino-, den Morpholino-,
Pyrrolidino- oder Piperidinorest. bedeutet, wobei sich das erfindungsgemäße Verfahren dadurch kennzeichnet,
daß man das Racemat in an sich bekannter Weise in die entsprechenden optischen Antipoden
zerlegt, das d-( + )-Isomere isoliert, gewünschtenfalls in bekannter Weise enthalogeniert und das hiernach
vorliegende Produkt gegebenenfalls in ein Säureadditionssalz überführt.
Es ist von Vorteil, ein Ausgangsracemat zu verwenden, in dessen Formel R1 die Dimethylaminogruppe
ist.
Vorzugsweise führt man die Zerlegung des Racemats in die Antipoden in an sich bekannter Weise
durch fraktionierte Kristallisation eines Gemisches diastereomerer Salze aus. Dabei ist es vorteilhaft,
ein Gemisch diastereomerer Salze des zu zerlegenden basischen Racemats mit der d- oder 1-Form einer in
«-Stellung monosubstituierten Bernsteinsäure, insbesondere der d- oder 1-Phenylbernsteinsäure, fraktioniert
zu kristallisieren.
Ferner ist es bevorzugt, das isolierte d-( + )-Isomere mittels eines 8-Halogenxanthins mit 7-ständigem
Wasserstoffatom in das entsprechende Salz, insbesondere in das 8-Halogentheophyllinsalz, zu
überführen.
Die beim erfindungsgemäßen Verfahren als Nebenprodukte anfallenden l-(—)-Isomeren, welche im
wesentlichen frei von Antihistaminwirksamkeit sind, sind ebenfalls therapeutisch verwendbar.
Zur Zerlegung in seine optischen Antipoden kann ein Racemat der obigen Formel mit einem optisch
aktiven d- oder 1-Isomeren einer substituierten Bernsteinsäure
(vorzugsweise einer monosubstituierten Bernsteinsäure, in welcher der Substituent ein Aryl-,
niederes Alkoxy- oder halogensubstituiertes Aryl-, Thienyl-, Cycloalkyl- oder Alkylradikal sein kann)
in Gegenwart von inerten organischen Lösungsmittel, wie aliphatischen Alkoholen, behandelt werden.
Es bilden sich dabei die entsprechenden diastereomeren Salze, welche durch fraktionierte
Kristallisation voneinander getrennt werden. Das d-( + )-Isomere wird dann aus dem entsprechenden
abgetrennten diastereomeren Aminsalz in Freiheit gesetzt. Es ist normalerweise vorteilhaft, äquivalente
Mengen Racemat und optisch aktiver Säure zu verwenden, jedoch sind diese Mengenverhältnisse keinesfalls
kritisch. Molverhältnisse von Aminracemat zu optisch aktiver Säure von 2 : 1 sind ebenfalls wirk-
809 ?50 4H
sam und unter gewissen Umständen sogar vorzuziehen. Die Anwendung von d- oder 1-Phenylbernsteinsäure
als Trennmittel zur Bildung des Gemisches der diastereomeren Salze ist insbesondere
dann von Vorteil, wenn die optischen Antipoden halogenierter Racemate getrennt werden sollen. Das
isomere freie Amin kann durch Hinzugeben des isolierten isomeren Salzes zu einem Gemisch aus wäßrigem
Alkali und einem im wesentlichen mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel gewonnen
werden. Hierbei geht die freie Aminbase in die organische Phase über.
Das gewonnene d-( + )-Isomere wird so in praktisch reiner Form erhalten und kann in einem geeigneten
Lösungsmittel direkt mit geeigneten Säuren, vorzugsweise in äquimolaren Mengen, umgesetzt
werden, wobei sich die entsprechenden Säureadditionssalze bilden. Zu geeigneten Säuren zählen
Mineralsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, und
organische Säuren, wie Weinsäure, Zitronensäure, Bernsteinsäure und insbesondere Malein- und GIuconsäure.
Die therapeutischen Anwendungsmöglichkeiten der erfindungsgemäß hergestellten Antihistaminisomeren
können ferner dadurch erweitert werden, daß man sie zur Salzbildung mit sauren Xanthinen, insbesondere
Haloxanthinen, umsetzt. Man hat bereits verschiedene bisher bekannte Antihistamine in Form
ihrer substituierten Xanthinsalze verwendet, um die ungünstigen Nebenwirkungen dieser bisherigen Antihistamine
abzuschwächen. Jedoch sind die unerwünschten Nebenwirkungen bei den erfindungsgemäß
hergestellten Antihistaminen so vollkommen beseitigt, daß deren Umwandlung in Xanthinsalze
lediglich zur Herabsetzung der Nebenwirkungen nicht erforderlich ist.
Zu den verwendbaren sauren Xanthinen zählen die Chlor-, Brom- und Jodderivate des Theophyllins
und verwandter Xanthine, welche in 7-Stellung ein Wasserstoffatom tragen. Beispiele solcher Xanthine
sind 3-Methyl-8-chlorxanthin, 8-Chlor-theophyllin, 8-Brom-theophyllin, 8-Chlorxanthin, 8-Jod-1,3-diäthylxanthin,
8-Jod-theophyllin, l,3-Diäthyl-8-ch!orxanthin,
l,3-Diäthyl-8-bromxanthin und 8-Bromxanthin. Salze der erfindungsgemäß hergestellten
Antihistaminisomeren mit sauren Xanthinen können hergestellt werden, indem man ein Gemisch des
reinen Aminisomeren mit einem Haloxanthin, vorzugsweise in etwa äquivalenten Mengen, in einem
geeigneten polaren Lösungsmittel bereitet. Zu den geeigneten polaren Lösungsmitteln zählen niedere
Alkohole, wie Methanol und Äthanol; Ketone, wie Aceton und Methyläthylketon, sowie deren Gemische
mit Wasser; Äther und Kohlenwasserstoffe. Das Salz kristallisiert gewöhnlich aus, wenn die
Lösung gekühlt wird oder längere Zeit bei Zimmertemperatur steht. Das Ausfällen kann durch Zusatz
geeigneter organischer Lösungsmittel, wie Äther, Benzol usw., unterstützt werden. Es ist auch möglich,
etwa äquivalente Mengen Aminbase und Haloxanthin mit kleinen Mengen Wasser bei Temperaturen
zwischen 45 und 100 C zu vermischen. Dabei bildet sich eine beim Abkühlen festwerdende, dicke Paste
bzw. ein körniges Material, das zu einem Pulver vermählen und getrocknet werden kann.
Die bevorzugten erfindungsgemäß herstellbaren optisch aktiven Isomeren sind:
d-( + )-3-(2-Pyridyl)-3-p-chlorphenyl-N.N-dimethylpropylamin,
d-( + )-3-(2-Pyridyl)-3-p-bromphenyl-N.N-dimethylpropylamin
und
d-( + )-3-(2-Pyridyl)-3-phenyl-N.N-dimethylpropylamin.
Die erfindungsgemäß hergestellten d-( + Hsomeren können als freie Base oder in Form ungiftiger Salze,
oral, lokal oder parenteral verabreicht werden.
Von den hiervon genannten, bevorzugten d-Isomeren
wurden d-( + )-3-(2-Pyridyl)-3-p-chlorphenyl-N.N-dimethylpropylamin
und d-( + )-3-(2-PyridyD-3-p-bromphenyI-N.N-dimethyipiOpylamin
sowie die entsprechenden Racemate und optischen Antipoden, alle in Form ihrer Maleatsalze. nach üblichen Testmethoden
an Meerschweinchen ausgewertet. Die Ergebnisse dieser Untersuchungen sind in der folgenden
Tabelle angegeben:
| ED50 | LD51, | TI = ILD51, ED511) | |
| Verbindung | gegen Histamin i.v. | ||
| (mg kg) | 186 | 1430 | |
| d,l-3-(2-Pyridyl)-3-p-chlorphenyl-N,N-dimethylpropylamin | 0.13 | 124 | 25 |
| I-( — )-3-(2-Pyridyl)-3-p-chlorphenyl-N,N-dimethylpropylamin .. | 5.2 | 169 | 3380 |
| d-( + )-3-(2-Pyridyl)-3-p-chlorphenyl-N,N-dimethylpropylamin | 0.054 | 180 | 900 |
| d,l-3-(2-Pyridyl)-3-p-bromphenyl-N.N-dimethylpropylamin .... | 0.22 | 173 | 60 |
| l-( — )-3-(2-Pyridyl)-3-p-bromphenyl-N,N-dirnethylpropylamin .. | 2.85 | 190 | 1900 |
| d-( + )-3-(2-Pyridyl)-3-p-bromphenyl-N,N-dimethylpropylamin.. | 0.11 | ||
Diese Werte zeigen, daß d-( + )-3-(2-Pyridyl)-3 - ρ - chlorphenyl - N,N - dimethylpropylamin und
d-( + )-3-(2-Pyridyl)-3-p-bromphenyl-N,N-dimethylpropylamin
(ungefähr) zweimal so wirksam gegen Histamin sind wie ihre entsprechenden racemischen
Gemische und annähernd 100- bzw. 30mal wie ihre optischen Antipoden.
Die erhöhte Antihistaminaktivität des d-( + Hsomeren
ist überraschend, insbesondere im Hinblick auf andersartige Ergebnisse, die mit anderen optisch
aktiven antihistaminischen N.N-Dialkylaminen. wie beispielsweise des d-. 1- und d.l-10-(2'-Dimethylaminopropyl)-2-azaphenothiazins.
erhalten wurden, wobei das d- und 1-Isomere (wie in Tabelle II gezeigt
wird) sich als weniger starke Antihistaminmittel als die d,l-Verbindung erwiesen, wenn sie auf analoger
Weise untersucht wurden.
Verbindung
d,l-10-(2'-DimethylaminopiOpyl)-2-azaphenothiazin
l-10-(2'-DimethylaminopiOpyl)-2-azaphenothiazin
d-10-(2'-DimethylaminopiOpyl)-2-azaphenothiazin
ED51, gegen
Histamin i. v.
Histamin i. v.
(mg'kg)
0.86
2.3
1.2
iO
15
Wie aus den in Tabelle I gezeigten LD.-,o-Werten
hervorgeht, ist die Antihistaminaktivität in den d-( + !-Verbindungen angereichert, ohne daß dabei
irgendeine entsprechende Anreicherung der unerwünschten Nebenwirkungen vorliegt. Dadurch sind
d-( + )-3-(2-Pyridyl)-3-p-chlorphenyl-N.N-dimethylpropylamin und d-( + )-3-(2-Pyridyl)-3-p-bromphenyl-N.N-dimethylpropylamin
gegenüber den entsprechenden Racematen nicht nur hinsichtlich Ant: listaminaktivität.
sondern auch hinsichtlich des iherapeutischen Indexes überlegen.
Die d-( + !-Isomeren der nicht halogenierten Verbindungen.
wie z.B. d-(4- )-3-(2-Pyridyl)-3-phenyi-N.N-dimethylpropylamin,
können außer aus dem entsprechenden racemischen Gemisch auch durch Dehalogenierung der entsprechenden halogensubstituierten
d-{ + !-Isomeren hergestellt werden. Diese Dehalogenierung wird zweckmäßig nach katalytischen
Standardverfahren ausgeführt. So kann man beispielsweise das halogensiibstituierte Amin im
Gemisch mit einem geeigneten Lösungsmittel (z. B. einem aliphatischen Alkohol), vorzugsweise in Gegenwart
einer mindestens äquivalenten Menge Mineralsäure oder organischer Säure (z. B. Essigsäure),
mit Palladium-auf-Holzkohle in Gegenwart von
Wasserstoff in einem geschlossenen Gefäß umsetzen. Es wird aber hier ausdrücklich betont, daß eine
Dehalogenierung nicht unbedingt erfolgen muß. wenn in der allgemeinen Formel R ein Chlor- oder
Bromatom bedeutet.
Weitere Beispiele für die erfindungsgemäß herstellbaren
optisch aktiven Isomeren sind:
d-( + )-3-(2-Pyridyl)-3-p-bromphenyl-1-pyrrolidinopropan.
d-( + )-3-(2-Pyridyl)-3-p-bromphenyl-
1-morpholinopropan.
d-( + )-3-(2-Pyridyl)-3-p-chlorphenyl-1-pyrrolidinopropan.
d-( + )-3-(2-Pyridyl)-3-p-chlorphenyl-
1-piperidinopropan und
d-( + )-3-(2-Pyridyl)-3-p-chlorphenyl-1-morpholinopropan.
Beispiele für die optisch aktiven substituierten Bernsteinsäuren, die für das erfindungsgemäße Verfahren
verwendet werden können, sind die d- und 1-Isomeren jeder der folgenden Säuren: o-Chlorphenylbernsteinsäure.
p-Nitrophenylbernsteinsäure. ρ - Methoxyphenylbernsteinsäure, u-2- Thienylbernsteinsäure,
Monobenzylbernsteinsäure, Methylbernsteinsäure, Butylbernsteinsäure. Äthylbernsteinsäure,
Propylbernsteinsäure, Cyclopentylbernsteinsäure und vorzugsweise, wie oben erwähnt wurde, Phenylbernsteinsäure.
Das zur Trennung der optischen Isomeren verwendete inerte organische Lösungsmittel ist nicht
kritisch. Wenn auch aliphatische Alkohole, wie Isopropylalkohol,
Isobutylalkohol, n-Butylalkohol, sek.-Butylalkohol und insbesondere Äthanol (d. h.
absolute und wässerige Lösungen mit bis zu 20()o
Wasser und mehr) bevorzugt werden, so sind auch andere inerte Lösungsmittel und ihre Kombinationen
brauchbar. (Prozentangaben beziehen sich auf das Gewicht, wenn nichts anderes angegeben ist.) So
können auch Ketone (z. B. Aceton, Methyläthylketon). Ester (z. B. Isopropylacetat, Äthylacetat.
Butylacetat), Nitrile (z. B. Acetonitril, Propionitril) verwendet werden.
. Obgleich das erfindungsgemäße Verfahren normalerweise zwischen etwa 20 und 100 C durchgeführt
wird, können auch höhere und niedrigere Temperaturen angewendet werden. Im allgemeinen
sollen Temperaturen oberhalb etwa 100 C nicht angewendet werden, da sie dazu neigen, eine nachteilige
Wirkung auf die abgetrennten Isomeren auszuüben.
Die folgenden Beispiele sollen das erfindungsgemäße Verfahren näher erläutern:
20 g d-Phenylbernsteinsäure und 28 g racemisehes 3-{2-Pyridyl)-3-p-chlorphenyl-N,N-dimethylpropylamin
werden in 400 ecm absolutem Äthylalkohol gelöst und bei Zimmertemperatur stehengelassen, bis
Kristallisation erfolgt. Die Kristalle werden abfiltriert, mit absolutem Äthylalkohol gewaschen und in der
gleichen Weise aus 300 ecm dieses Lösungsmittels umkristallisiert. Die so erhaltenen Kristalle werden
zweimal aus 80{l (ligem Äthylalkohol unter Verwendung
von 3,5 ecm je Gramm der Verbindung in der oben beschriebenen Weise umkristallisiert, und man
erhält reines d-( + )-3-(2-Pyridyl)-3-p-chlorphenyI-N.N Jimethylpropylamin-d-phenylsuccinat. Schmelzpunkt
(Schmp.) 145 bis 147 C. spezifische optische Drehung bei 25 C [«]? = ( + ) 98.7 . (Konz. 1% in
Dimethylformamid).
Dieses Salz wird mit 100 ecm Diäthyläther und
50 ecm 20" nigem wässerigem Kaliumcarbonat geschüttelt,
die Ätherschicht wird abgetrennt, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert
und der Äther im Vakuum entfernt. Das so erhaltene d-( + )-3-(2-Pyridyl)-3-p-chlorphenyl-N,N-dimethylpropylamin
ist ein bewegliches öl: [«]? = ( + )
49.8 , (Konz. 1% in Dimethylformamid).
4.3 g der obigen Base und 1,8 g Maleinsäure werden in 20 ecm Isopropylacetat gelöst und auf
Zimmertemperatur gehalten, bis die Kristallisation vollständig ist. Die Kristalle werden abfiltriert, mit
Äthylacetat gewaschen und in der gleichen Weise aus 15 ecm dieses Lösungsmittels umkristallisiert.
Das so gebildete kristalline d-( + )-3-(2-Pyridyl)-3 - ρ - chlorphenyl - N,N - dimethylpropylaminmaleat
wird dann abfiltriert und getrocknet. Schmp. 113 bis 115 C, [«]i5 = ( + )44,3 , (Konz. l»0 in Dimethylformamid).
16 g racemisches 3-(2-Pyridyl)-3-p-bromphenyl-Ν,Ν-dimethylpropyIamin
und 9,7 g d-Phenylbernsteinsäure werden in 150 ecm absolutem Alkohol
gelöst und auf Zimmertemperatur gehalten, bis Kristallisation erfolgt. Die Kristalle werden abfiltriert,
mit absolutem Äthylalkohol gewaschen und aus dem gleichen Lösungsmittel unter Verwendung
von 5 ecm je Gramm Feststoff umkristallisiert. Durch anschließendes dreimaliges Umkristallisieren aus
8O°/oigem Alkohol wird d -(+)-3 - (2 - Pyridyl)-S-p-bromphenyl-N.N-dimethylpropylamin-d-phenylsuccinat
erhalten. Schmp. 152 bis 154 C, [a]if = (+)
91°, (Konz. 1% in Dimethylformamid).
Die freie Base, d-( + )-3-(2-Pyridyl)-3-p-bromphenyl-N,N-dimethylpropylamin,
wird mit Diäthyläther und wässerigem Kaliumcarbonat aus diesem Salz, wie im Beispiel 1 beschrieben, erhalten;
[a]f = (+) 42,7°, (Konz. 1% in Dimethylformamid).
10 g d-(-t-)-3-(2-Pyridyl)-3-p-bromphenyl-N,N-dimethylpropylamin
und 5,5 g d-Glucon-u-Iacton werden in 50 ecm 50%igem wässerigem Alkohol gemischt
und 2 Stunden auf 50° C gehalten. Das Lösungsmittel wird dann im Vakuum entfernt, das
gewünschte Salz, d-(+)-3-(2-Pyridyl)-3-p-bromphenyl-HN-dimethylpropylamin-d-gluconat,
bleibt als ein farbloses viskoses öl zurück.
24 g racemisches 3-(2-Pyridyl)-3-pheny1-N,N-dimethylpropylamin
und 19,4 g d-Phenylbernsteinsäure werden in 200 ecm absolutem Isopropanol
gelöst und auf Zimmertemperatur gehalten, bis Kristallisation des d-( + )-3-(2-PyridyI)-3-phenyl-Ν,Ν-dimethylpropylamin
-d -phenylsuccinats erfolgt. Die Kristalle werden abfiltriert, mit dem gleichen Lösungsmittel gewaschen und, wie im Beispiel 1
beschrieben, unter Verwendung von 5 ecm Lösungsmittel je Gramm kristallinem Feststoff umkristallisiert.
Das Umkristallisieren wird wiederholt, bis [α]έ5 = (+) 105,9° ist, (Konz. 1% in Dimethylformamid);
Schmp. 118 bis 120 C.
d-(+)-3-(2-Pyridyl)-3-phenyl-N,N-dimethylpropylamin wird auch durch katalytische Dehalogenierung
der im Beispiel 1 hergestellten optisch aktiven Base erhalten.
15 g d-( + )-3-(2-Pyridyl)-3-p-chlorphenyI-N,N-dimethylpropylamin,
150 ecm Methanol, das 10 ecm
Eisessig enthält, und 3 g 5%iges Palladium auf Holzkohle als Katalysator werden unter einem Wasserstoffdruck
von 3,50 kg/cm- geschüttelt, bis der theoretische Druckabfall erreicht ist. Der Katalysator
wird abfiltriert, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, der Rückstand mit überschüssigem 20%igem
wässerigem Kaliumcarbonat und Äther geschüttelt. Der Äther wird abgetrennt, über wasserfreiem
Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei d-( + )-3-(2-Pyridyl)-3-phenyl-N,N-dimethylpropylamin
[«]? = ( + ) 64,4 (Konz. l°/o in Dimethylformamid)
erhalten wird.
12 g d-p-Nitrophenylbernsteinsäure (durch Nitrierung
von d-Phenylbernsteinsäure mit rauchender Salpetersäure bei 0"C erhalten) und 12 g racemisches
3 - (2 - Pyridyl) - 3 - phenyl - Ν,Ν - dimethylpropylamin werden in 200 ecm 95%igem Alkohol gelöst und
dann auf Zimmertemperatur gehalten, bis die Kristallisation vollständig ist. Die Kristalle von
d-( + )-3-(2-Pyridyl)-3-phenyl-N,N-dimethylpropylamin-d-p-nitrophenylsuccinat
werden abfiltriert, mit Alkohol gewaschen und aus diesem Lösungsmittel bis zur Reinheit umkristallisiert.-Das
so erhaltene Salz wird abfiltriert, mit 100 ecm Diäthyläther und 50 ecm 20°/oigem wässerigem
Kaliumcarbonat geschüttelt, die Ätherschicht wird abgetrennt, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet,
filtriert und der Äther auf dem Wasserbad entfernt. Das so erhaltene Produkt ist ein bewegliches
öl, d-(+)-3-(2-Pyridyl)-3-phenyl-N,N-dimethylpropylamin.
23 g d - ο - Chlorphenylbernsteinsäure und 28 g racemisches 3-(2-Pyridyl)-3-p-chlorphenyl-N,N-dimethylpropylamin
werden in 300 ecm absolutem Alkohol gelöst und über Nacht bei Zimmertemperatur
stehengelassen. Die Kristalle werden abfiltriert, mit absolutem Alkohol gewaschen und viermal
aus diesem Lösungsmittel in der gleichen Weise •umkristallisiert, um d-(+)-3-(2-Pyridyl)-3-p-chlorphenyl-Ν,Ν-dimethylpropylamin
-d - o-chlorphenylsuccinat zu erhalten.
Das so erhaltene Salz wird abfiltriert, mit 100 ecm Diäthyläther und 50 ecm 20%igem wässerigem
Kaliumcarbonat geschüttelt, die Ätherschicht wird abgetrennt, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet,
filtriert und der Äther auf dem Wasserbad entfernt. Das so erhaltene Produkt ist ein bewegliches
öl, d-(+)-3-(2-Pyridyl)-3-p-chlorphenyl-N,N-dimethylpropylamin.
10 g d-(+)-3-(2-Pyridyl)-3-p-chlorphenyl-N,N-dimethylpropylamin und 6,5 g d-Glucon-a-lacton werden
in 50 ecm 50%igem wässerigem Alkohol gemischt und 2 Stunden auf 5O0C gehalten. Das
Lösungsmittel wird dann im Vakuum entfernt, wobei das gewünschte Salz, d-( + )-3-(2-Pyridyl)-3
- ρ - chlorphenyl -Ν,Ν - dimethylpropylamin - d - gluconat,
als ein viskoses, farbloses öl erhalten wird.
21 g d-Benzylbernsteinsäure und 27,6 g racemisches 3-(2-Pyridyl)-3-p-chlorphenyl-N,N-dimethylpropylamin
werden in 175 ecm absolutem Alkohol gelöst, und man läßt bei Zimmertemperatur auskristallisieren.
Nach mehrmaligem Umkristallisieren wird reines d-(+)-3-(2-Pyridyl)-3-p-chlorphenyl-N,N-dimethylpropylamin-d-benzylsuccinat
erhalten.
Das so erhaltene Salz wird abfiltriert und mit 100 ecm Diäthyläther und 50 ecm 20%igem wässerigem
Kaliumcarbonat geschüttelt. Die Ätherschicht wird abgetrennt, über wasserfreiem Kaliumcarbonat
getrocknet, filtriert und der Äther auf dem Wasserbad entfernt. Das so erhaltene Produkt, d-( + )-3-(2-Pyridyl)-3-p-chlorphenyl-N,N-dimethylpropylamin,
ist ein bewegliches öl.
Ein Gemisch aus 15 g d-{ + )-3-(2-Pyridyl)-3-p-chlorphenyl-N,N-dimethylpropylamin
und 12 g 8-Bromtheophyllin wird in 75 ecm heißem Alkohol und 25 ecm heißem Wasser gelöst. Die so erhaltene
Lösung wird gekühlt und Diäthyläther zugesetzt, um die Abtrennung eines leichten, viskosen, wasserlöslichen
Öls, d-( + )-3-(2-Pyridyl)-3-p-chlorphenyl-N.N-dimethylpropylamin-8-bromtheophyllinat.
zu bewirken. Das Theophyllinsalz wird von der Lösung abgetrennt und bei etwa 65 C mehrere Tage getrocknet;
nach dieser Zeit ist das Salz teilweise kristallin geworden. Die Kristallisation wird weiter
durch Trocknen in einem Exsikkator bei Zimmertemperatur bewirkt.
Das 8-Bromtheophyllinsalz von d-( + )-3-(2-Pyridyl)-3-phenyl-N,N-dimethylpropylamin
wird gemäß dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 13,5 g d-( + )-3-(2-PyridyI)-3-phenyl-N.N-dimethylpropylamin
und 12 g 8-Bromtheophyllin in 100 ecm siedendem Methyläthylketon, das
5 ecm Wasser enthält, hergestellt. Diese Lösung wird filtriert, eingedampft und mit gekühltem Di
äthyläther versetzt, um das gewünschte Salz zu erhalten.
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur Spaltung von Racematen der allgemeinen FormelCH — CH2 — CH2 — R1in der R ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom und R1 einen Dialkylamino-, den Morpholino-, Pyrrolidino- oder Piperidinorest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man das Racemat in an sich bekannter Weise in die entsprechenden optischen Antipoden zerlegt, das d-( + Hsomere isoliert, gewünschtenfalls in bekannter Weise enthalogeniert und das hiernach vorliegende Produkt gegebenenfalls in ein Säureadditionssalz überführt.In Betracht gezogene Druckschriften:
Britische Patentschrift Nr. 768 772.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US834984XA | 1958-03-04 | 1958-03-04 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1268620B true DE1268620B (de) | 1968-05-22 |
Family
ID=22178735
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DEP1268A Pending DE1268620B (de) | 1958-03-04 | 1958-11-12 | Verfahren zur Spaltung von Racematen |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE1268620B (de) |
| GB (1) | GB834984A (de) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN111499567A (zh) * | 2020-04-26 | 2020-08-07 | 上海新华联制药有限公司 | 一种马来酸氯苯那敏、其制备方法及应用 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB768772A (en) * | 1954-06-15 | 1957-02-20 | Parke Davis & Co | Amino ketone compounds and methods for producing the same |
-
1958
- 1958-07-04 GB GB21467/58A patent/GB834984A/en not_active Expired
- 1958-11-12 DE DEP1268A patent/DE1268620B/de active Pending
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB768772A (en) * | 1954-06-15 | 1957-02-20 | Parke Davis & Co | Amino ketone compounds and methods for producing the same |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB834984A (en) | 1960-05-18 |
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