DE1223993B - Verfahren zur Isolierung eines zentral sedativ wirkenden Isovaleriansaeureesters aus nicht waessrigen Baldrian-Extrakten - Google Patents

Verfahren zur Isolierung eines zentral sedativ wirkenden Isovaleriansaeureesters aus nicht waessrigen Baldrian-Extrakten

Info

Publication number
DE1223993B
DE1223993B DEK50367A DEK0050367A DE1223993B DE 1223993 B DE1223993 B DE 1223993B DE K50367 A DEK50367 A DE K50367A DE K0050367 A DEK0050367 A DE K0050367A DE 1223993 B DE1223993 B DE 1223993B
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
sedative
ester
mixture
aqueous
isovaleric acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DEK50367A
Other languages
English (en)
Inventor
Dr Peter Willibrord Thies
Walter Kucaba
Dr Siegfried Funke
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Kali Chemie AG
Original Assignee
Kali Chemie AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to NL129967D priority Critical patent/NL129967C/xx
Application filed by Kali Chemie AG filed Critical Kali Chemie AG
Priority to DEK50367A priority patent/DE1223993B/de
Priority to CH850764A priority patent/CH462124A/de
Priority to IL2175664A priority patent/IL21756A/en
Priority to FI157664A priority patent/FI42601B/fi
Priority to NL6408498A priority patent/NL6408498A/xx
Priority to DK372264A priority patent/DK109934C/da
Priority to FR983075A priority patent/FR4112M/fr
Priority to BE651027A priority patent/BE651027A/xx
Priority to SE9126/64A priority patent/SE323472B/xx
Priority to BR16116864A priority patent/BR6461168D0/pt
Priority to GB30730/64A priority patent/GB1021217A/en
Publication of DE1223993B publication Critical patent/DE1223993B/de
Priority to MY6800079A priority patent/MY6800079A/xx
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J20/00—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof
    • B01J20/02—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof comprising inorganic material
    • B01J20/06—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof comprising inorganic material comprising oxides or hydroxides of metals not provided for in group B01J20/04
    • B01J20/08—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof comprising inorganic material comprising oxides or hydroxides of metals not provided for in group B01J20/04 comprising aluminium oxide or hydroxide; comprising bauxite
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A61K36/84—Valerianaceae (Valerian family), e.g. valerian
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/48—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C67/56—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by solid-liquid treatment; by chemisorption

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Natural Medicines & Medicinal Plants (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Alternative & Traditional Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Cosmetics (AREA)

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND
DEUTSCHES
PATENTAMT
AUSLEGESCHRIFT
Int. CL:
A61k
Deutsche Kl.: 30 h - 2/03
Nummer: 1 223 993
Aktenzeichen: K 50367IV a/30 h
Anmeldetag: 27. Juli 1963
Auslegetag: 1. September 1966
Die zur Zeit im Handel befindlichen Zubereitungen aus Radix valerianae sind nicht auf eine bestimmte Wirksubstanz eingestellt. Sie werden als allgemeine Beruhigungsmittel mit sehr breitem Wirkungsspektrum therapeutisch verwendet. Ihre zentral sedative Wirksamkeit ist allerdings umstritten.
: Nichtwäßrige, sedativ wirksame Extrakte aus Wurzeln und Wurzelstöcken von Baldrian enthalten außer einer Vielzahl von Kohlenwasserstoffen, Ketonen, Carbonsäuren und Alkoholen der Terpenreihe ein kompliziertes Gemisch von Estern. Verseift man ein solches Gemisch in üblicher Weise, so kann man als Säurekomponenten in erster Linie Isovaleriansäure nachweisen, während die korrespondierenden Alkohole verharzen. Nach eigenen Untersuchungen kommen im Baldrian erregend und sedativ wirkende Substanzen vor.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Gewinnung eines bisher unbekannten, zentral sedativ wirksamen Esters nach einem technisch brauchbaren und rationellen Verfahren, durch chromatographische Isolierung desselben aus einem nichtwäßrigen Baldrian-Extrakt im schwach sauren pH-Bereich und die dadurch erreichte Abtrennung von den erregend wirkenden Substanzen.
Es ist bekannt, daß sich die Isovaleriansäureester des Baldrians an den handelsüblichen, zur Chromatographie verwendeten Aluminiumoxyden zersetzen (Schultz und Eckstein in Arzneimittel-■ Forschung, 1962, S. 13 bis 15). Demgegenüber wurde nun gefunden, daß sich das Estergemisch chromatographisch trennen läßt, wenn man als Adsorptionsmittel ein durch Behandlung mit einer Carbonsäure mit 2 bis 7 C-Atomen teilweise inaktiviertes Aluminiumoxyd verwendet.
Zu dieser teilweisen Inaktivierung wird neutrales oder basisches Aluminiumoxyd vor seiner Verwendung mit einer Carbonsäure mit 2 bis 7 C-Atomen gegebenenfalls unter Zusatz von Glycerinmonoacetat in wasserfreien, lipophilen Lösungsmitteln behandelt. Wichtig bei dieser teilweisen Inaktivierung des Aluminiumoxyds ist, daß stets im wasserfreien Medium gearbeitet wird. Versetzt man beispielsweise ein handelsübliches Aluminiumoxyd mit einer überschüssigen Lösung von 5 Volumteilen Eisessig und 100 Volumteilen n-Heptan oder mit einer Lösung von 50 Volumteilen Glycerinmonoacetat und 1 bis 5 Volumteilen Eisessig und 200 Volumteilen Aceton, so findet unter Wärmeabgabe eine Reaktion des Aluminiumoxyds mit der zugesetzten Lösung statt. Anschließend werden die sauren Komponenten mit dem gleichen Lösungsmittel, das zur Elution des Esters verwendet Verfahren zur Isolierung eines zentral sedativ
wirkenden Isovaleriansäuree'sters aus nicht wäßrigen Baldrian-Extrakten
' Anmelder:
Kali-Chemie Aktiengesellschaft,
Hannover, Hans-Böckler-Allee 20
Als Erfinder benannt:
Dr. Peter Willibrord Thies,
Walter Kucaba,
Dr. Siegfried Funke, Hannover
wird, ausgewaschen. An einem so inaktivierten Aluminiumoxyd lassen sich die empfindlichen Inhaltsstoffe des Baldrians ohne jegliche Zersetzung chromatographieren.
Die Elution des zentral sedativ wirkenden Esters gelingt am besten mit n-Heptan, Hexan, Cyclohexan oder anderen Lösungsmitteln des ersten Bereiches der eluotropen Reihe oder mit einem entsprechend isoeluotropen Gemisch.
Als Ausgangsmaterial für die chromatographische Trennung wird mit Vorteil ein nichtwäßriger Baldrian-Extrakt verwendet, der nach dem Verfahren der deutschen Auslegeschrift 1191 515 gewonnen wurde. Gemäß diesem Verfahren werden die zerkleinerten oder gepulverten Wurzeln oder Rhizome bei einer Temperatur unter 30° C durch lipophile Lösungsmittel in Gegenwart von sauer wirkenden Substanzen oder durch die sauer wirkenden Substanzen allein, gegebenenfalls zusammen mit den entsprechenden Alkali- oder Ammoniumsalzen als Puffer, im pH-Bereich zwischen 3 und 7, vorzugsweise bei 5, extrahiert.
Folgende Arbeitsweise zur Isolierung des bisher unbekannten, zentral sedativ wirkenden Esters wird empfohlen:
Ein nichtwäßriger Baldrian-Extrakt wird auf eine Säule von teilweise inaktiviertem Aluminiumoxyd gegeben und mit einem nichtwäßrigen Lösungsmittel, vorzugsweise mit einem Lösungsmittel des ersten Bereiches der eluotropen Reihe bzw. mit einem entsprechenden isoeluotropen Gemisch eluiert. Die ersten Fraktionen werden verworfen und die Fraktionen, die den Isovaleriansäureester C22H30O8, der durch die im nachfolgenden angegebenen Eigenschaften charakterisiert ist, enthalten, in üblicher Weise aufgearbeitet.
609 655/3£CI
Diesem bisher unbekannten, zentral sedativ wirkenden Isovaleriansäureester ist in erster Linie die sedative Wirkung der Baldrian-Droge zuzuschreiben. Nach der Verbrennungsanalyse und der kryoskopischen Molekulargewichtsbestimmung in Benzol kommt ihm die Bruttoformel C22H30O8 zu. Er stellt ein farbloses, hochviskoses Öl dar Von aromatischem Geruch und etwas seifigem, bitterem und brennendem Geschmack.
oc % = +178° (in Benzol; c = 1089;./ = 1 dm), oc Is = +167" (in Methanol; e = 1035; / ^= 1 dm), η » = 1,4933.
UV-Spektrum:
Xmaxi — 256 ηαμ (ε = 15010) in Methanol, XmaXi = 204 ηιμ (ε = 3 800) in Methanol.
Zum Nachweis des Esters kann folgende Reaktion dienen:
Schüttelt man eine Benzinlösung des Esters gegen eine Lösung von Essigsäure· und Salzsäure, so· tritt augenblicklich Lösung des Esters als intensiver blauer Farbstoff in der Säurephase ein. Bei vorsichtiger Durchführung dieser Reaktion kann beobachtet werden, daß sie über eine gelbe' Zwischenstufe verläuft.
Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung, ohne sie darauf zu beschränken.
Beispiell
550 g Aluminiumoxyd Aktivitätsstufe III nach Brockmann wurden mit einer Lösung, bestehend aus 600 ml n-Heptan und 30 ml Eisessig in einem Erlenmeyerkolben unter Umschwenken auf geschlämmt Eine Erwärmung des Gemisches bis etwa 30° C wurde beobachtet. Das Gemisch wurde 24 Stunden bei 20 0Q stehengelassen und dann in eine Säule von 700 mm Höhe und 30 mm Durchmesser gegeben. Dann wurde solange mit n-Heptan nachgewaschen, bis die Waschflüssigkeit auf einem angefeuchteten pH-Papier gerade pH = 4,5 anzeigte.
5 g eines nach dem Verfahren der deutschen Auslegeschrift 1191515 an Isovaleriansäureestem angereicherten methänolischeii Extraktes aus Wurzeln und Wurzelstöcken von indischem Baldrian wurden in wenig n-Heptan gelöst auf die Säule gegeben. Die Elution erfolgte mit n-Heptan. Die Tropfgeschwindigkeit betrüg 40 Tropfen pro Minute.
100 Fraktionen zu je 50 ml wurden aufgefangen. Die Kontrolle der einzelnen Fraktionen erfolgte dünnschichtchrornatographisch.
Die Substanzen aus den Fraktionen von 0 bis 24 zeigten im Tierversuch keine sedative Wirksamkeit. Die Fraktionen 25 bis 60 enthielten 1,4925 = 29,85% einer chromatographisch einheitlichen, im Tierversuch sehr stark sedativ wirksamen Substanz.
Bruttoformel: C22H30O8.
Berechnet:
MG 422,46, C 62,54, H 7,15, 0 30,31; gefunden:
MG 429,0, C 62,76, H 7,32, O 29,92. (kryoskopisch in Benzol)
oc % = +178° (in Benzol; c = 1089; / = 1 dm), oc Is = +167° (in Methanol; c = 1035; / = 1 dm), η f = 1,4933.
UV-Spektrum;
= 256 mfi. (e = 15010) in Methanol,
= 204 ηιμ (ε = 3 800) in Methanol.
IR- und NMR-Spektrum des Esters sind aus den Zeichnungen zu ersehen (Fig. 1: IR-Spektrum; Fig. 2: NMR-Spektrum).
Beispiel 2
xo 300 g Aluminiumoxyd (Aktivitätsstufe I nach Brockmann) wurden mit 15 ml Eisessig in 300 ml n-Heptan analog Beispiel 1 inaktiviert und in eine Säule von 30 mm Durchmesser und 700 mm Höhe gegeben; 2500 ml eines Gemisches äus-85Volumteilen n-Heptan und 15 Volumteilen Äthylmethylketön wurden zum Auswaschen überschüssiger Essigsäure verwendet. Die Säule hatte einen pH von 4,0 bis 4,5.
2,1 g eines nach dem Verfahren der deutschen Auslegeschrift 1191 515 gewonnenen, hellgelb- gefärbten, öligen Isövaleriansäureestergemisches wurden in wenig n-Heptan—Äthylmethylketön(85 Volümteile n-Heptan zu 15 Volumteile Äthylmethylketön) gelöst auf die Säule gegeben. Die Elütion erfolgte mit ftr-Heptan—-
Äthylmethylketön, die Tropf geschwindigkeit betrug 30 Tropfen pro Minute, die Temperatur. 20° C. Nach einem Vorlauf, von etwa 500 ml wurden 30 Fraktionen zu je 20 ml aufgefangen. Der Sedativ wirksame Ester befand sich hauptsächlich in den Fraktionen 3 bis 5.
Diesewürdenvereinigt, mit5%igefNatriumbicarbonatlösung entsäuert, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum bei einer Temperatur unter 3O0C eingeengt. Ausbeute: 0,900 g = 42,0% reiner Ester mit der Bruttoförmel C22H30O8.
Optische Drehung, Brechungsindex, Molekular-? gewicht, UV-, IR- und NMR-Spektreii stimmten mit den entsprechenden Werten aus Beispiel 1 übefein,
Beispiels
250 g Aluminiümoxyd (Aktivitätsstufe I nach Brock mann) wurden mit einem Gemisch, bestehend aus 200 ml Aceton, 50 ml Glycerinmonoacetat und 1 ml Eisessig analog Beispiel 1 inaktiviert. Nach 24stündigem Stehen bei Raumtemperatur wurde die Aufschlämmung in eine Säule von 30 mm Durchmesser und 330 mm Höhe gegeben, überstehendes Lösungsmittel abgelassen und mit 500 ml n-Heptan nachgewaschen.
5 g eines neutralen, braungefärbten Petrolätherextraktes aus Radix valerianäe indischer Provenienz wurden in wenig n-Heptan gelöst auf die Säule gegeben und einziehen gelassen. Die Elution erfolgte mit n-Heptan; die Tropf geschwindigkeit betrug 40 Tropfen pro Minute, die Temperatur 220C.
50 Fraktionen zu je 25 ml wurden aufgefangen. Die zusammengefaßten Fraktionen von 24 bis 50 lieferten nach Entsäuern mit 5%iger Bicarbonate lösung, Waschen mit Wasser, Trocknen über Natriumsulfat und Einengen im Vakuum 1;767 g = 35,3 % Reinprodukt mit der Bruttoformel C22H30O8.
Optische Drehung, Brechungsindex, Molekulargewicht, UV-, IR- und NMR-Spektren stimmten mit den entsprechenden Werten aus Beispiel 1 überein".
B e i s ρ i e 1 4
3000 g Al2O3 (Aktivitätsstufe I nach Brockmann) wurden langsam in eine Glasröhre von 100 mm Durchmesser und 1200 mm Höhe unter
Vermeidung von Blasenbildung in ein Gemisch von 2400 ml Aceton, 600 ml Glycetinmonoacetat und 12 ml Eisessig gegeben.
Nach gleichmäßigem Absitzen des Aluminiumoxyds und Abklingen der durch die Reaktion des Aluminiumoxyds mit dem Lösungsmittelgemisch aufgetretenen positiven Wärmetönung wurde nach Ablassen des Lösungsmittelgemisches mit Hexan nachgewaschen. Die Nachgabe von Hexan wurde so lange fortgesetzt, bis das anfallende Wascheluat bei Gegenschüttelung gegen ein gleiches Volumen Wasser volumenmäßig konstant blieb und die Wasserphase ein pH von 4 bis 5 zeigte.
150 g eines Estergemisches, das aus indischen Baldrian-Wurzeln nach dem Verfahren der deutschen Auslegeschrift 1191515 gewonnen worden war, wurden in 150 ml Hexan gelöst auf die Säulenschicht gegeben. Nach Eindringen der Losung Wurde die Elution mittels Hexan gewonnen. Die Kontrolle der aufgefangenen Eluatfraktionen erfolgte dünnschichtchromatographisch. Die wifkstofthaltigen Reinfraktioilen wurden vereinigt, mit Wasser und l°/oiger Natriumcarbonatlösung säurefrei gewaschen, mit Tierkohle entfärbt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Aus den eingeengten Reinfraktionen wurden 43,2 g = 28,80 % reiner Ester als farbloses, hoGhviskoses Öl erhalten.
Optische Drehung, Brechungsindex, Molekulargewicht, UV-, IR- und NMR-Spektren stimmten mit den entsprechenden Werten aus Beispiel 1 überein.
Beispiel 5
3000 g Al2O3 der Aktivitätsstufe I nach Brockmann wurden unter den gleichen Bedingungen, wie im Beispiel 4 beschrieben, teilweise inaktiviert. Jedoch wurde in diesem Fall anstatt mit Hexan mit Benzin (Siedebereich: 50 bis 750C) nachgewaschen, bis das anfallende Wascheluat bei Gegenschüttelung gegen ein gleiches Volumen Wasser volumenmäßig konstant blieb und die Wasserphase ein pH von 4 bis 5 zeigte. 150 g der gleichen Charge des im Beispiel 4 verwendeten Estergemisches wurden in 150 ml Benzin gelöst auf die Säule gegeben. Nach Eindringen der Lösung wurde die Elution mittels Benzin begonnen. Die Kontrolle der aufgefangenen Eluatfraktionen erfolgte dünnschichtchromatographisch. Alle wirkstoffhaltigen Reinfraktionen wurden vereinigt, mit Wasser und l%iger Natriumbicarbonatlösung säurefrei gewaschen, mit Tierkohle entfärbt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Aus den eingeengten Reinfraktionen wurden 39,3 g = 26,2% reiner Ester als farbloses Öl erhalten.
Optische Drehung, Brechungsindex, Molekulargewicht, UV-, IR- und NMR-Spektren stimmten mit den entsprechenden Werten aus Beispiel 1 überein.
Beispiel 6
500 g Al2O3 der Aktivitätsstufe I nach Brockmann wurden langsam in eine Glasrohre von 30 mm Durchmesser und 80 mm Höhe unter Vermeidung von Blasenbildung in ein Gemisch von 400 ml Amylacetat, 100 ml Glycerinmonoacetat und 2 ml Eisessig gegeben. Nach gleichmäßigem Absitzen des Al2O3 und Abklingen der durch die Reaktion des Al2O3 mit dem Lösungsmittelgemisch aufgetretenen positiven Wärmetönung wurde das Lösungsmittelgemisch langsam abgelassen und die Säulenfüllung mit n-Heptan nachgewaschen. Die Nachgabe von n-Heptan wurde so lange fortgesetzt, bis das anfallende Wascheluat bei Gegenschüttelung gegen ein gleiches Volumen Wasser volumenmäßig konstant blieb und die Wasserphase ein pH von 4 bis 5 zeigte. 5 g des im Beispiel 4 verwendeten Estergemisches wurden dann in 5 ml eines Gemisches von 9 Volumteilen n-Heptan und 1 Volumteil Amylacetat gelöst auf die Säulenschicht gegeben. Nach Eindringen der Lösung wurde die Elution mittels n-Heptan begonnen. Die Kontrolle der aufgefangenen Eluatfraktionen erfolgte wie unter Beispiel 5. Alle wirkstoffhaltigen Reinfraktionen wurden danach vereinigt, mit Wasser und 1 °/oiger Natriumbicarbonatlösung säurefrei gewaschen, mit Tierkohle entfärbt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Aus den eingeengten Reinfektionen wurden 1,46 g=29)20/0 reiner Ester erhalten, dessen optische Drehung, Brechungsindex, Molekulargewicht, UV-, IR- und NMR-Spektren mit den entsprechenden Werten aus Beispiel 1 übereinstimmten.
Beispiel 7
1500 g Al2O8 der Aktivitätsstufe I nach Brockm a η η wurden langsam unter Rühren in einem Gemisch von 570 ml Dioxan, 250 ml GlyGerinmortöacetat, 250 ml Hexan und 80 ml Eisessig aufgeschlämmt. Nach Abklingen der positiven Wärme» tönung wurde die Aufschlämmung in eine Säuig von 40 mm Durchmesser und 1400 mm Höhe gespült, das Lösungsmittelgemisch abgelassen und mit Hexan ausgewaschen. Die Säulenwäsche mit Hexan wurde so lange fortgesetzt, bis das anfallende Wascheluat bei Gegenschüttelung gegen ein gleiches Volumen Wasser volumenmäßig konstant blieb und die Wasserphase ein pH von 4 bis 5 zeigte. 22,3 g eines nach dem Verfahren der deutschen Auslegeschrift 1191 515 aus indischen Baldrian-Wurzeln gewonnenen Isovaleriansäureestergemisches wurden dann in einem Gemisch von 17 ml Hexan und 3 ml Dioxan gelöst auf die Säulenschicht gegeben. Nach Eindringen der Lösung wurde mit der Elution mittels Hexan begonnen. Die Kontrolle der aufgefangenen Eluatfraktionen erfolgte wie unter Beispiel 5.
Alle wirkstoffhaltigen Reinfraktionen wurden danach vereinigt, gegen Wasser und l%ige Natriumbicarbonatlösung säurefrei gewaschen, mit Tierkohle entfärbt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Aus den eingeengten Reinfraktionen wurden 13,95 g = 60,0 % reiner Ester erhalten.
Optische Drehung, Brechungsindex, Molekulargewicht, UV-, IR- und NMR-Spektren stimmten mit den entsprechenden Werten aus Beispiel 1 überein.
Beispiel 8
500g Al2O3 der AktivitätsstufeI nach Brockmann wurden langsam unter Rühren in einem Gemisch von 400 ml Aceton, 100 ml Glycerinmonoacetat und 20 ml n-Buttersäure aufgeschlämmt. Nach Abklingen der positiven Wärmetönung wurde die Aufschlämmung in eine Säule von 30 mm Durchmesser und 1000 mm Höhe gespült, das Lösungsmittelgemisch abgelassen und mit Hexan ausgewaschen. Die Säulenwäsche mit Hexan wurde so lange fortgesetzt, bis das anfallende Wascheluat bei Gegenschüttelung gegen ein gleiches Volumen Wasser volumenmäßig konstant blieb und die Wasserphase ein pH von 4 bis 5 zeigte. 6,3 g eines nach dem Verfahren der deutschen
Auslegeschrift 1191515 aus indischen Baldrian-Wurzeln gewonnenen Isovaleriansäureestergemisches wurden dann in 20 ml Hexan gelöst auf die Säulenschicht gegeben. Nach Eindringen der Lösung wurde mit der Elution mittels Hexan begonnen. Die Kontrolle der aufgefangenen Eluatfraktionen erfolgte wie unter Beispiel 5. . . ■ r .. .
ν Alle wirkstoffhaltigen Reinfraktionen wurden danach vereinigt, gegen Wasser und l%ige Natriumhydroxdlösung säurefrei gewaschen, mit Phosphatpuffer (Sörrensen) vom pH 4,9 gegengeschüttelt und.nach Entfärbung mit Tierkohle über Magnesium- -sulfat-getrocknet. Aus den eingeengten Reinfraktionen wurden 2,0 g = 31,7 % reiner- Ester erhalten.
Optische Drehung, Brechungsindex, Molekulargewicht, UV-, IR,- und. NMR-Spektren stimmten mit den entsprechenden Werten aus B&ispiel 1 überein.
Beispiel 9 "
300 g Al2O3 der Aktivitätsstufe I nach Brockm a η η wurden langsam unter Rühren in einem Gemisch von 240 ml Aceton, 60 ml Glycerinmonoacetat und 6 ml Propionsäure · aufgescblämmt. Nach Abklingen der positiven-Wärmetönung wurde die Aufschlämmung in eine Säule von 30 mm Durchmesser und 500 mm Höhe gespült, da's Lösungsmittelgemisch abgelassen und mit Hexan ausgewaschen. Die Säulenwäsche mit Hexan wurde so lange fortgesetzt, bis das anfallende Wascheluat bei Gegenschüttelung gegen ein gleiches Volumen Wasser volümenmäßig gleich bliebe und die Wasserphase einen pH-Wert von 4 bis 5 zeigte.
3 g .eines nach dem Verfahren der deutschen Auslegeschrift 1191 515 aus indischen Baldrian-Wurzeln gewonnenen Isovaleriansäureestergemisches wurden dann in 10 ml Hexan gelöst und auf die Säulenschicht gegeben. Nach Eindringen der Lösung wurde mit der Elution mittels Hexan begonnen. Die Kontrolle der aufgefangenen Eluatfraktionen erfolgte wie unter Beispiel 5. . .
Alle wirkstoffhaltigen Reinfraktionen wurden danach vereinigt, einmal mit 1 %iger Natriumhydroxydlösung säurefrei und zweimal mit Wasser und einmal mit Kaliumhydrogenphosphatlösung (nach S or r e η s e η : pH 4,9) gewaschen, mit Tierkohle entfärbt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Aus den eingeengten Reinfraktionen wurden 0,9099 g = 30,33% reiner Ester erhalten.
Optische Drehung, Brechungsindex, Molekulargewicht, UV-, IR- und NMR-Spektren stimmten mit den entsprechenden Werten aus Beispiel 1 überein.

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Isolierung eines zentral sedativ wirkenden Isovaleriansäureesters, dadurch gekennzeichnet, daß man nichtwäßrige Baldrian-Extrakte an Aluminiumoxyd, das durch Behandlung mit Carbonsäuren mit 2 bis 7 C-Atomen, gegebenenfalls unter Zusatz von Glycerinmonoacetat, in wasserfreiem Medium teilweise inaktiviert wurde, chromatographiert und den zentral sedativ wirksamen Ester mit einem Lösungsmittel des ersten Bereiches der eluotropen Reihe oder mit einem entsprechend isoeluotropen Gemisch eluiert.
    Hierzu 1 Blatt Zeichnungen
    609 65£/3£0 8.66 © Bundesdruckerei Berlin
DEK50367A 1963-07-27 1963-07-27 Verfahren zur Isolierung eines zentral sedativ wirkenden Isovaleriansaeureesters aus nicht waessrigen Baldrian-Extrakten Pending DE1223993B (de)

Priority Applications (13)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NL129967D NL129967C (de) 1963-07-27
DEK50367A DE1223993B (de) 1963-07-27 1963-07-27 Verfahren zur Isolierung eines zentral sedativ wirkenden Isovaleriansaeureesters aus nicht waessrigen Baldrian-Extrakten
CH850764A CH462124A (de) 1963-07-27 1964-06-29 Verfahren zur Herstellung eines Adsorptionsmittels für die Chromatographie, insbesondere für die Chromatographie nichtwässriger Baldrianextrakte
IL2175664A IL21756A (en) 1963-07-27 1964-07-23 Isovaleric acid ester sedative
FI157664A FI42601B (de) 1963-07-27 1964-07-23
NL6408498A NL6408498A (de) 1963-07-27 1964-07-24
FR983075A FR4112M (de) 1963-07-27 1964-07-25
DK372264A DK109934C (da) 1963-07-27 1964-07-25 Fremgangsmåde til isolering af en isovalerianesyreester med sedativ virkning på centralnervesystemet.
BE651027A BE651027A (de) 1963-07-27 1964-07-27
SE9126/64A SE323472B (de) 1963-07-27 1964-07-27
BR16116864A BR6461168D0 (pt) 1963-07-27 1964-07-27 Processo para isolar um ester iso valerianico de acao sedativa sobre o sistema nervoso central a partir de extratos nao aquosos de valeriana
GB30730/64A GB1021217A (en) 1963-07-27 1964-08-04 Isovaleric acid ester sedative and a process for its isolation
MY6800079A MY6800079A (en) 1963-07-27 1968-12-31 Isovaleric acid ester sedativ e and a process for its isolation

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DEK50367A DE1223993B (de) 1963-07-27 1963-07-27 Verfahren zur Isolierung eines zentral sedativ wirkenden Isovaleriansaeureesters aus nicht waessrigen Baldrian-Extrakten

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE1223993B true DE1223993B (de) 1966-09-01

Family

ID=7225590

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DEK50367A Pending DE1223993B (de) 1963-07-27 1963-07-27 Verfahren zur Isolierung eines zentral sedativ wirkenden Isovaleriansaeureesters aus nicht waessrigen Baldrian-Extrakten

Country Status (12)

Country Link
BE (1) BE651027A (de)
BR (1) BR6461168D0 (de)
CH (1) CH462124A (de)
DE (1) DE1223993B (de)
DK (1) DK109934C (de)
FI (1) FI42601B (de)
FR (1) FR4112M (de)
GB (1) GB1021217A (de)
IL (1) IL21756A (de)
MY (1) MY6800079A (de)
NL (2) NL6408498A (de)
SE (1) SE323472B (de)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2654709C3 (de) * 1976-12-02 1987-07-09 A. H. Robins Co. Inc., Richmond, Va. Verfahren zum Stabilisieren von Baldrianextraktpräparaten

Also Published As

Publication number Publication date
DK109934C (da) 1968-08-05
FI42601B (de) 1970-06-01
BE651027A (de) 1965-01-27
FR4112M (de) 1966-04-25
SE323472B (de) 1970-05-04
CH462124A (de) 1968-09-15
BR6461168D0 (pt) 1973-08-02
NL6408498A (de) 1965-01-28
MY6800079A (en) 1968-12-31
GB1021217A (en) 1966-03-02
NL129967C (de)
IL21756A (en) 1968-01-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2129654C3 (de) Medikament zur Verminderung der Kapillarpermeabilität und Erhöhung der Kapillarstabilität aus der Extraktion der Flavanole enthaltenden Früchte von Vitis vinifera
DE1617680B2 (de) Verfahren zur gewinnung von hochgereinigtem phosphatidylcholin
DE2743674C3 (de) Verfahren zum Fraktionieren von Wollfet oder Lanolin
DE1191515B (de) Verfahren zur Gewinnung von sedativ und spasmolytisch wirksamen Estern aus Radix valerianae
DE1223993B (de) Verfahren zur Isolierung eines zentral sedativ wirkenden Isovaleriansaeureesters aus nicht waessrigen Baldrian-Extrakten
DE2347576A1 (de) Anti-leukaemische substanz sowie verfahren zur herstellung einer solchen substanz
DE69005059T2 (de) Vasodilatator.
AT253677B (de) Verfahren zur Isolierung eines zentral sedativ wirkenden Isovaleriansäureesters aus nicht wässerigen Baldrianextrakten
DE1194423B (de) Verfahren zur Herstellung von alpha-(2'-Oxymethyl-3'-methyl-cyclopentyl-1')-propionsaeurelacton (Iridomyrmecin)
DE2652380A1 (de) Verfahren zur isolation von uteroevakuierenden substanzen aus der zoapatlepflanze
DE871896C (de) Verfahren zur Herstellung des Nicotinsaeure-[ª‰-(N-morpholino)-aethyl]-esters
DE1617601A1 (de) Pflanzenextrakte und Verfahren zu deren Herstellung
DE762869C (de) Ultraviolette Strahlen absorbierendes Filter
DE2609533A1 (de) Verfahren zur extraktion von wirkstoffen, insbesondere von heterosidestern, der kaffeesaeure, sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3228006A1 (de) Neue verbindungen mit pharmakologischer wirkung und verfahren zu ihrer herstellung
DE843285C (de) Lichtschutzmittel
DE1962624C3 (de) Verfahren zur Gewinnung von l-lsovaleryl-oxy34'beta-D-glucosido-6,7-dihydroxy-7-methyl-1,4a, 5,6,7,7a-hexahydrocyclopenta (c) pylan
DE660621C (de) Verfahren zur Trennung der Komponenten des Vitamins A
DE1617542A1 (de) Verfahren zum Herstellen von stabilen Loesungen von Lecithin,besonders Soyabohnenlecithin,in waessrigem,zuckerhaltigen Alkohol
DE830195C (de) Verfahren zur Herstellung von hochwirksamen Mutterkornalkaloid-Extrakten
DE1768092C3 (de) Verfahren zur Gewinnung von Isovaltratum
DE593296C (de) Verfahren zur Herstellung von reinem Isocholesterin aus Wollfett
DE652029C (de) Verfahren zur Anreicherung des Gelbkoerperhormons
DE705312C (de) Verfahren zur Herstellung des Wirkstoffes aus hydriertem Tachysterin
DE335159C (de) Verfahren zur Darstellung von Goldverbindungen wasserloeslicher Abbauprodukte von Eiweissstoffen