DE1221232B - Verfahren zur Herstellung von 7-Desacetylamino-11, 12-dihydrocolchicein - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. CL:

C07c

Deutsche Kl.: 12 ρ -11/01

Nummer: 1221232

Aktenzeichen: R 37610IV d/12 ρ

Anmeldetag: 3. April 1964

Auslegetag: 21. Juli 1966

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 7-Desacetylamino-ll,12-dihydrocolchicein, das auch als l,2,3-Trime&oxy-9-hydroxy-10-oxo-5,6,7,10, ll,12-hexahydrobenzo[a]heptalen bezeichnet werden kann; das Grundskelett der Colchicinderivate wird hier nach dem System RRI 3923 des Ringindex, 2. Auflage, 1960, numeriert. Diese Verbindung ist ein Zwischenprodukt zur Herstellung von Desacetylaminocolchicin nach der in Tetrahedron, 14 (1961), S. 32, beschriebenen Methode.

Das erfindungsgemäße Verfahren, das durch das Reaktionsschema erläutert ist, besteht darin, daß man 2,3,4 - Trimethoxy - 5 - (2' - carboxyäthyl) - 8,9 - dihydro 7 H-benzocyclohepten (II) mit einer organischen Persäure, Kaliumpermanganat oder Osmiumtetroxyd behandelt, das entstandene 5-Lacton des 2,3,4-Trimethoxy- 5,6 -dihydroxy- 5 - (2' - carboxyäthyl) - 5,6,8,9 -tetrahydro-7H-benzocycloheptens (III) durch Einwirken einer starken Mineralsäure einer Pinacolinumlagerung mit Öffnung des Lactonringes unterwirft, das gebildete 2,3,4-Trimethoxy-5-(2'-carboxyäthyl)-6-oxo-5,6,8,9-tetrahydro-7 H-benzocyclohepten (IV) mit einem Alkaliacetylid umsetzt, das erhaltene 2,3,4-Trimethoxy-5-(2'-carboxyäthyl)-6-hydroxy-6-äthinyl-5,6,8,9-tetra- hydro-7 H-benzocyclohepten (V) katalytisch zum entsprechenden Vinylderivat (VI, R = H) hydriert, diese Verbindung mit einem Diazoalkan umsetzt, den gebildeten Ester (VI, R = Alkyl) mit Phosphortribromid oder Thionylbromid behandelt, wobei unter Allylumlagerung das 2,3,4-Trimethoxy-5-(2'-carbalkoxyäthyl)-6 - (2' - bromäthyliden) - 5,6,8,9 - tetrahydro - 7 H - benzo cyclohepten (VII) entsteht, dieses mit Kupfer (I)-cyanid behandelt, das so erhaltene 2,3,4-Trimethoxy-5-(2'-carbalkoxyäthyl)-6-(2'-cyanäthyliden)-5,6,8,9-tetra- hydro-7 H-benzocyclohepten (VIII) mit einer SuIfonsäure in wasserfreiem Milieu behandelt, das erhaltene 2,3,4- Trimethoxy- 5 - (2' - carbalkoxyäthyl) - 6 - (2' - cyan äthyl)-8,9-dihydro-7 H-benzocyclohepten (IX) durch Erwärmen in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels cyclisiert, das entstandene 1,2,3-Trimethoxy^-cyan-lO-hydroxy-SjoJ.Sjll^-hexahydrobenzo[a]heptalen (X) mit einem funktionellen Derivat einer gesättigten aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Carbonsäure umsetzt, den entstandenen Enolester des l,2,3-Trimethoxy-9-cyan-10-hydroxy-5,6,7,8,ll,12-hexahydrobenzofa]heptalens (Xa, R' = Acyl) durch Chromatographie reinigt und anschließend mit einem Alkalihydroxyd verseift, das erhaltene l,2,3-Trimethoxy-9-cyan-10-oxo-5,6,7,8,9,10, ll,12-octahydrobenzo[a]heptalen (XI) mit einem Alkalimetall oder dem entsprechenden Hydrid oder Amid in das Metallderivat überführt, dieses mit einem Acyl-

Verfahren zur Herstellung von
7-Desacetylamino-ll,12-dihydrocolchicein

Anmelder:

Roussel-Uclaf, Paris

Vertreter:

Dr. F. Zumstein,

Dipl.-Chem. Dr. rer. nat. E. Assmann

und Dipl.-Chem. Dr. R. Koenigsberger,

Patentanwälte, München 2, Bräuhausstr. 4

Als Erfinder benannt:

Jacques Martel, Bondy, Seine;

Edmond Toromanoff, Paris;

Huynh Chanh, Villemomble, Seine (Frankreich)

Beanspruchte Priorität:
Frankreich vom 5. April 1963 (930 600),
vom 7. Juni 1963 (937 405)

peroxyd umsetzt und das erhaltene 1,2,3-Trimethoxy-9-cyan-9-acyloxy-10-oxo-5,6,7,8,9,10,ll,12-octahydrobenzo[a]heptalen (XII) mit einem schwach alkalischen Mittel in Gegenwart eines niederen Alkohols und von Wasser behandelt.

Das Verfahren unterscheidet sich von den bekannten Synthesen von Colchicinderivaten dadurch, daß die beiden 7-Ringe direkt an die richtige Stelle gebracht werden und so die Arbeitsgänge zur Erweiterung eines Ringes mit sechs Ringgliedern vermieden werden, die immer zu beträchtlichen Ausbeuteverlusten führen.

Das neue Verfahren besitzt auch den Vorteil, in die Stellungen 9 und 10 zwei leicht umwandelbare Gruppen sowie eine den Ringen B und C gemeinsame Doppelbindung einzuführen.

Bei dem neuen Verfahren werden verhältnismäßig einfache und leicht durchzuführende Reaktionen angewendet, deren Hauptmerkmal ihre Selektivität ist.

Für die Überführung von 2,3,4-Trimethoxy-5-(2' - carboxyäthyl) - 8,9 - dihydro - 7 H - benzocyclohepten (II) in die Verbindung der Formel III kann man als Persäure beispielsweise Perbenzoesäure, Perphthalsäure oder Peressigsäure verwenden.

Die Pinacolinumlagerung des 5-Lactons des 2,3, 4-Trimethoxy-5,6-dihydroxy-5-(2'-carboxyäthyl)-5,6, 8,9-tetrahydro-7H-benzocycloheptens (III) unter Öff-

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nung des Lactonringes wird leicht mit Hufe von kon- ist in Tetrahedron, 14 (1961), S. 31 angegeben, daß die

zentrierter Schwefelsäure bewirkt, wobei man in essig- Verbindung der Formel I in saurer Lösung umge-

saurem Milieu arbeitet. Für diese Umlagerung kann lagert wird.

man ferner Salzsäure und Polyphosphorsäure ve'r- Das folgende Beispiel erläutert die Erfindung,

wenden. 5 . .

Die Umwandlung einer Bromverbindung der allge- Beispiel

meinen Formel VII in die entsprechende Cyanverbin- Herstellung von 7-Desacetylamino-

dung der allgemeinen Formel VIII mittels Kupfer(I)- 11,12-dihydrocolchicein (I)

cyanid wird vorteilhaft in einem bipolaren, protonen- .

freien Lösungsmittel, beispielsweise Dimethylform- io _c /T⁵, ^ί,°^η ?^S ' N ΐ^Ι „^y"

amid, 1,1-Dioxytetrahydrothiophen, Dimethylsulfoxyd 5,6-dihydroxy-5-(2 -carboxyäthyl)-5,6 8>tetra-

oder N-Methylpyrrolidon durchgeführt. Dimethylsulf- hydro-7H-benzocycloheptens (III)

oxyd wird bevorzugt verwendet. Man löst unter Abkühlen auf 0⁰C 25,6 g 2,3,4-Tri-

Für die Verschiebung der exocyclischen Doppelbin- methoxy-5-(2'-carboäthyl)-8,9-dihydro-7H-benzocyclo-

dung eines 2,3,4-Trimethoxy-5-(2'-carbalkoxyäthyl)-6- 15 hepten (II), das von T. E. A c k e r in »An approach to

(2'-cyanäthyliden)-5,6,8,9,-tetrahydro-7H-benzocylo- the synthesis of colchicine«, Columbia Universität,

heptens (VIII) in 5,6-Stellung verwendet man als SuI- 1960, beschrieben ist, in 100 ecm Äther, setzt unter

fonsäure beispielsweise 2,4-Dinitrobenzolsulfonsäure Rühren 83 ecm 37%ige Perphthalsäure zu, läßt eine

oder p-Toluolsulfonsäure. Nacht im Eisschrank stehen, verjagt den Äther und

Bei der Cyclisierung eines 2,3,4-Trimethoxy-5- ao setzt Methylenchlorid und eine Lösung von Natrium-(2'-carbalkoxyäthyl)-6-(2'-cyanäthyl)-8,9-dihydro- bicarbonat bis zur vollständigen Auflösung zu. Man 7H-benzocycloheptens (IX) wird als alkalisches Kon- dekantiert, extrahiert die wäßrige Phase wieder mit densationsmittel vorzugsweise ein Alkalimetall, bei- Methylenchlorid, wäscht mit Natriumbicarbonat und spielsweise Kalium, oder ein Alkalirnetallhydrid, bei- dann mit Wasser, trocknet und destilliert zur Trockne, spielsweise Natriumhydrid, angewandt, wobei man in 25 Der Rückstand kristallisiert aus Äther, und man erhält einem Kohlenwasserstoff als Lösungsmittel arbeitet. 17,713 g des 5-Lactons des 2,3,4-Trimethoxy-5,6-di-Diese Reaktion ist die erste Cyclisierung, die durch hydroxy-5-(2'-carboxyäthyl)-5,6,8,9-tetrahydro-7H-eine Kondensation zwischen einer Estergruppe und benzocycloheptens in Form von weißen Kristallen, die einer Methylengruppe in α-Stellung einer Cyangruppe bei 206⁰C schmelzen und in Wasser und kalten verbewirkt wurde und war daher kaum vorhersehbar. 30 dünnten wäßrigen Säuren und Alkalien unlöslich, in

Das l,2,3-Trimethoxy-9-cyan-10-hydroxy-5,6,7,8j Äther, Aceton und Benzol wenig löslich und in Alko-

11,12-hexahydrobenzo [a]heptalen (X) wird dannzweck- holen und Chloroform löslich sind,

mäßig in den Benzoesäureester (Xa R' = COC₆H₅) _Analyse: C₁₇H₂₈O₆ (322,35).

übergeführt. Die Verseifung dieser Verbindung (Xa, Ti_Prppilllpt r^W/ warro/ r>9Q78o/.

R' = COC₆H₅) nach der Reinigung durch Chromate- 35 ^BeJ^edfet ... C 63,34 /₀, H 6,88 /₀, O 29,78 /„,

graphie wird beispielsweise mit alkoholischer Kalilauge S^efunden ·" ^C63>⁶%> ^H6>^8<7<» 0 29,0%·

oder Natronlauge bewirkt, ohne daß der Ring C ge- Die Verbindung wurde in der Literatur noch nicht

öffnet oder die Cyangruppe hydrolysiert wird. beschrieben.

Bei der folgenden Reaktionsstufe wird das 1,2,3-Tri- _c. . _D . _o . „, . , _c ,_Λ, , .... „

melJioxy-P-clan-lO-oxo-S.Ö^S.^lO.ll^-octohydro- 4° , ^Stuf* f i %]*^P^Wt^ -^car^^xya ₊ ^thyl >

benzo[a]heptalen (ΧΓ) vorteilhafterweise in das Na- 6-oxo-5,6,8,9-tetrahydro-7H-benzocyclohepten (IV)

triumderivat übergeführt und dieses in Benzol mit Man löst unter Rühren bei etwa 75° C 20 g des Benzoylperoxyd umgesetzt. Man erhält so das 1,2,3-Tri- 5-Lactons des 2,3,4-Trimethoxy-5,6-dihydroxy-5-methoxy-9-cyan-9-benzoyloxy-10-oxo-5,6,7,8,9,10, (2'-carboxyäthyl)-5,6,8,9-tetrahydro-7H-benzocycloll,12-octahydrobenzo[a]heptalen (XII, R" = C₆H₅). 45 heptens in 100 ecm Essigsäure und 100 ecm 5n-Schwe-Bei dieser Reaktion wird das Vorhandensein einer feisäure. Man erhitzt 1 Stunde auf 80° C, versetzt mit aktiven Methingruppe zwischen der Carbonylgruppe eisgekühltem Wasser, extrahiert mit Methylenchlorid, und der Nitrilgruppe des l,2,3-Trimethoxy-9-cyan- trennt die organische Phase ab und gibt dieser wäßrige 10-oxo-5,6,7,8,9,10,ll,12-octahydrobenzo[a]heptalens Natriumbicarbonatlösung bis zur Neutralität zu. Die (XI) ausgenutzt. Wegen des labilen Charakters des 50 gebildete wäßrige Phase wird abgetrennt, mit 2n-Salzerhaltenen Cyanhydrinderiväts wird dieses leicht mit säure angesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert. Hilfe eines schwachen alkalischen Mittels, Vorzugs- Die organische Phase wird mit Wasser neutral geweise durch Einwirken von Natriumbicarbonat, in waschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Man einem Gemisch von Alkohol und Wasser (1:1) in das destilliert das Lösungsmittel ab und erhält 21 g des 7 - Desacetylamino -11,12 - dihydrocolchicein (I) über- 55 Produktes, das aus Isopropyläther umkristallisiert geführt. wird. Man erhält 17,17 g 2,3,4-Trimethoxy-5-(2'-carb-

Man erhält so die Verbindung I mit einer oc,ß-D'i~ oxyäthyl)-6-oxo-5,6,8,9-tetrahydro-7H-benzocyclo-

keton-Struktur, ausgehend von einem /7-Cyanketon hepten in Form von weißen Kristallen, die bei 92° C

(Verbindung XI). Bisher war nur die Umwandlung von schmelzen und in Wasser und verdünnten wäßrigen

/S-Ketoestern in a-Ketoalkohole bekannt, welche man 60 Säuren unlöslich und in verdünnten wäßrigen Alkalien,

noch oxydieren muß, um ein α,/3-Diketon zu erhalten Alkoholen, in Äther, Aceton, Benzol und Chloroform

(vergleiche z. B. Acta Chem. Scand., 14 [1960], löslich sind.

S. 1445). Die Verbindung wurde in der Literatur noch nicht

Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren kann das . beschrieben.

7-Desacetylamino-ll,12-dihydrocolchicein (I) in kri- 65

stallinem Zustand isoliert werden, in welchem es be- Analyse: C₁₇H₂₂O₆ (322,35).

ständig ist, wenn es in leicht basischem Milieu und Berechnet ... C 63,34%, H 6,88%;

unter Ausschluß von Luft hergestellt wurde. Dagegen gefunden ... C 63,2%, H 6,9%.

I 221 232

5 6

Stufe C: 2₎3₎4-Trimethoxy-5-(2'-carboxyäthyl)- 10 Minuten stehen, nitriert über Aluminiumoxid, de-

64iydroxy-6-äthinyl-5,6,8 9-tetrahydro- stilhert zur Trockne und erhalt 6 09 g 2,3 4-Trimeth-

7H-benzocyclohepten (V) o_Xy-5-(2-carbomethoxyathyO-o-hydroxy-ö-vinyJ-S^,

8,9-tetrahydro-7 H-benzocyclohepten, das aus Hexan

Man läßt einige Minuten einen gereinigten Acetylen- 5 umkristallisiert wird.

strom durch 1,21 flüssiges Ammoniak strömen, wobei Zur Analyse kristallisiert man eine Probe des erhal-

durch ein Aceton-Kohlensäureeis-Bad gekühlt wird. tenen Produkts aus Isopropyläther um. Man erhält Dann gibt man 5,13 g Natrium in kleinen Anteilen zu weiße Prismen, die bei 58 ⁰C schmelzen und in Wasser und leitet weiter 2¹Z₂ Stunden Acetylen ein. Dann gibt und verdünnten wäßrigen Säuren und Alkalien unlös-

man tropfenweise eine Lösung von 12 g 2,3,4-Tri- io lieh und in Alkoholen, Äther, Aceton, Benzol und

methoxy-5-(2'-carboxyäthyl)-6-oxo-5,6,8,9-tetrahydro- Chloroform löslich sind.

7H-benzocyclohepten, gelöst in 60 ecm wasserfreiem A-nrfwp- run παάΑΟΛ

Tetrahydrofuran, zu. Das Einleiten von Acetylen wird ^Anaiy^se· ^n₂₈Ue V™M-

noch 5^x/₂ Stunden unter Abkühlen auf etwa -40⁰C Berechnet ... C 65,91 J₀, H 7,74 I₀;

fortgesetzt, und dann wird das Ammoniak verdampft, 15 g^eIunden · · · ^{c bb}>^iL Io, ti /,8 I₀.

50 ecm verdünnte Essigsäure und Eis werden zugesetzt, Die Verbindung wurde in der Literatur noch nicht

und man extrahiert mit MethylencMorid. Man wäscht beschrieben,
die Extrakte mit Wasser, trocknet, destilliert im

Vakuum zur Trockne und gewinnt 14 g des Produktes, ^{Stufe F:} 2,3,4-Trimethoxy-5-(2 -carbomethoxyäthyl)-6-

das man aus Äther umkristallisiert. Man erhält 7,577 g 20 (2'-bromäthyliden)-5,6,8,9-tetrahydro-

2,3,4 - Trimethoxy - 5 - (2' - carboxyäthyl) - 6 - hydroxy- ⁷ H-benzocyclohepten (VII, R = CH₃)

o-äthinyl-S^S^-tetrahydro-? H-benzocyclohepten, das Man löst 4,368 g 2,3,4-Trimethoxy-5-(2'-carbometh-

so, wie es ist, für die weitere Synthese verwendbar ist. oxyäthyl)-6-hydroxy-6-vinyl-5,6,8,9-tetrahydro-7H-ben-

Zur Analyse kristallisiert man dieses Produkt aus zocyclohepten in 10 ecm Chloroform und 24 ecm

einem Gemisch von Chloroform und Äther um. Man 25 Petroläther (Siedebereich 60 bis 80° C). Man kühlt auf

erhält weiße Kristalle, die bei 150° C schmelzen und in —30° C ab, gibt im Verlaufe einer Stunde 13,2 ecm

Wasser und verdünnten wäßrigen Säuren unlöslich, in einer lOvolumprozentigen Lösung von Phosphortri-

Äther wenig löslich und in Alkoholen, Aceton, Chloro- bromid in Petroläther (Siedebereich 60 bis 8O⁰C) zu

form und verdünnten wäßrigen Alkalien löslich sind. und hält unter Rühren 5 Stunden bei etwa —15° C.

Analyse: C₁₉H O (348,38). ³° Ψ^Άη S^* "* eisgekühltes Wasser, extrahiert mit

R I₁ t r assnoi WnCUo/ Äther, wäscht mehrmals mit Wasser bis zur Neutralität,

uerecnnet ... c-topu/₀, £ o,y4 /₀, trocknet, verdampft im Vakuum zur Trockne und

geiunaen ... L, topu /₀, Jn o,y /₀. _erhält ^_{3 g dnes} q^ _{dag aug Petroläther} (Siedebereich

Die Verbindung wurde in der Literatur noch nicht 60 bis 8O⁰C) kristallisiert. Man erhält 3,8 g 2,3,4-Tri-

beschrieben. 35 methoxy-5-(2'-caibomethoxyäthyl)-6-(2'-bromäthyl-

Stufe D: 2,3,4-Trimethoxy-5-(2'-carboxyäthyl> iden)-5 6 8,9-tetrahydro-7H-benzocyclohepten.

o-hydroxy-o-vinyl-SAS^-tetrahydro- * *^{ach d},^em- Umknstalhsteren aus einem Gemisch von

7 w u^nn^-tJL^Ll απ pm Äther und Hexan erhalt man das Produkt m Form von

7H-benzocyclohepten (VI, R = H) _{weißen Kristallen> die bei 80}°_C schmelzen und in

Man löst 8,266 g 2,3,4-Trimethoxy-5-(2'-carboxy- 40 Wasser und verdünnten wäßrigen Säuren und Alkalien

äthyl)-6-hydroxy-6-äthinyl-5,6,8,9-tetrahydro-7H-ben- unlöslich und in Alkoholen, Äther, Aceton, Benzol und

zocyclohepten in 82 ecm Dimethylformamid, das 10°/₀ Chloroform löslich sind.

Pyridin enthält, versetzt mit 826 mg Calciumcarbonat, _{Δ λ} η π ηη (δπί -χα\

das 5% Palladium enthält, und hydriert bei Zimmer- Analyse: c₂₀ü₂₇u₆bU4Z/,J4j

temperatur unter Normaldruck bis zur Absorption von 45 Berechnet ... C 56,21 J₀, H 6,37 /₀, Br 18,70 J₀;

570 ecm Wasserstoff. Man saugt ab, wäscht mit gefunden ... C56,2°/_o, H 6,2%, Br 18,6,

MethylencMorid, verdünnt das Filtrat mit Wasser, *-°>° Io·

extrahiert mit MethylencMorid, wäscht mit 2n-Salz- Die Verbindung wurde in der Literatur noch nicht

säure, mit Wasser, trocknet, destilliert zur Trockne und beschrieben,

erhält 9 g 2,3,4-Trimethoxy-5-(2'-carboxyäthyl)-6-hy- 50

droxy-o-vinyl-SAS^-tetrahydro^H-benzocyclohep- StufeG:2,3,4-Trimethoxy-5-(2-carbomethoxyäthyl)-6-

ten, F. 142° C, das aus Äther—Isopropyläther umkri- (² -cyanäthyliden>5,6,8,9-tetrahydro-7H-benzo-

staUisiert wird. cyclo-hepten (VIII, Alk = CH₃)

Das Produkt ist weiß, in Wasser und verdünnten Man gibt bei 50°C 3 g Kupfercyanid zu 80 ecm Diwäßrigen Säuren unlöslich, in Äther ziemlich löslich 55 methylsulfoxyd. Nach ¹I₄, Stunde versetzt man mit 3 g und in Alkoholen, Aceton, Benzol, Chloroform und 2,3,4-Trimethoxy-5-(2'-carbomethoxyäthyl)-6-(2'-bromverdünnten wäßrigen Alkalien löslich. äthyliden) - 5,6,8,9 - tetrahydro - 7H - benzocyclohepten

Die Verbindung wurde in der Literatur noch nicht und rührt 25 Stunden bei 50° C unter Stickstoff. Man

beschrieben. küMt ab, versetzt mit dem doppelten Volumen Me-

_,_„„,,.„. , . .„, . , 60 thylencMorid, wäscht die organische Phase mit 2n-Sa1z-

^Sti E^; \3,4-Tnmethoxy-5-(2 -carbomethoxy- _{säure und dam} ^ _Wass^ _{trocknet destilliert das}

athyO-o-hydroxy-o-vinyl-^^6 8,9-tetrahydro- Lösungsmittel ab und kristallisiert den Rückstand aus

7H-benzocyclohepten (VI, R = CH₃) _{einem Gemisch von} i_SOpropyläther und Petroläther

Man löst 6,326 g 2,3,4-Trimethoxy-5-(2'-carboxy- (Siedebereich 60 bis 80°C) um. Man erhält 1,55 g des

äthyl)-6-hydroxy-6-vinyl-5,6,8,9-tetrahydro-7H-benzo- 6g Produktes, das man durch ChromatograpMeren an

cyclohepten in 50 ecm MethylencMorid, kühlt auf etwa Magnesiumsilikat und Eluieren mit Benzol und Me-

5°C ab, versetzt mit 60 ecm (Überschuß) Diazomethan, thylencMorid reinigt. Man erhält 1,052 g 2,3,4-Tri-

gelöst in MethylencMorid, läßt das Reaktionsgemisch methoxy-5-(2'-carbomethoxy-äthyl)-6-(2'-cyanäthyl-

. Durch und verdampft im Vakuum zur Trockne und erhält

Umkristallisieren aus Isopropyläther erhält man ein 440 mg der Benzoylverbindung.

Produkt in Form von weißen Kristallen, die bei 93° C Durch aufeinanderfolgendes Chromatographieren

schmelzen und in Wasser und verdünnten wäßrigen an Silicagel, das mit Methylenchlorid, das 10% Me-Säuren und Alkalien unlöslich und in Alkoholen, Äther, 5 thanol enthält, eluiert wird, und an Aluminiumoxyd,

Aceton, Benzol und Chloroform löslich sind. das mit Benzol eluiert wird, erhält man 160 mg'

Analyse· Cp₁H₂₇O=N (373 43) 1,2,3-Trimethoxy-9-cyan-10-benzoyloxy-5,6,7,8,11,

j- · a 5 J- » > , 12-hexahydrobenzo[a]heptalen, das man aus Isopro-

Berechnet ... C 67,54%, H 7,29%, N 3,75%; _pyläther LstalHsiert; F 13O⁰C.

gefunden ... C 6/,» /₀, H 1,1 /₀, JN i,K /₀. ₁₀ ^_n kristallisiert das erhaltene Produkt aus einer

Die Verbindung wurde in der Literatur noch nicht Mischung von Aceton und Isopropyläther um und

beschrieben. erhält weiße Nadeln, die in Wasser und verdünnten

π ? TT „ -, , Γτ, . , , ,_n, , ,-, wäßrigen Alkalien und Säuren unlöslich und in Aiko-

^n^v¹³'⁴"¹?^?²;^⁰¹⁰^ ^olen, Äther, Aceton, Benzol und Chloroform lös-

äthyl)-6-(2'-cyanäthyl)-8,9-dihydro-7H-benzo- _1ir1i ■ _Λ

cyclohepten (IX, Alk = CH₃) ⁵

_u , ' ₊ * ... ,. „ ... „. , Analyse: C₂₇H₂₇O₆N (445,49).

Man lost unter 2stundigem Erhitzen zum Sieden _Ώ , ° . ., ' ., ......

unter Rückfluß, wobei man das Destillatwasser an üerecünet ... c//,/y /₀, üb,!!/,, £ jJo/'^oi

wasserfreies Calciumsulfat bindet, 1,2 g hydratisierte ' g^eiunden · · · ^{c 73}>^υ /ο. ti 6,2 /₀, JN 3,4 /₀.

2,4-Dinitrobenzolsulf onsäure in 200 ecm wasserfreiem 20 Die Verbindung wurde in der Literatur noch nicht

Benzol, Man erhält eine wasserfreie Lösung und gibt beschrieben.

dann 2,5g 2,3,4-Trimethoxy-5-(2'-carbomethoxy- 0**^100^· +1. η -m cr-ro

äthyl)-6-(2'-cyanoäthyüden)-5,6,8,9-tetrahydro-7H- ^St^\l·^ ΙΤ^&?Τ TS >~°l Λ ' '

benzocyclohepten zu. Man erhitzt noch 2 Stunden 9,10,ll,12-octahydrobenzo[a]heptalen (XI)

unter Rückfluß, kühlt ab, wäscht mit Wasser, mit 35 Man löst 800 mg l,2,3-Trimethoxy-9-cyan-10-ben-Natriumbicarbonat und mit Wasser. Man extrahiert zoyloxy-5,6,7,8,ll,12-hexahydrobenzo[a]heptalen in die Waschwasser wieder mit Äther, vereinigt die 20 ecm Methanol unter Rückfluß, kühlt auf Zimmerorganischen Phasen, trocknet, destüliert im Vakuum temperatur ab und gibt eine wäßrige Lösung von zur Trockne und kristallisiert das Produkt aus Isopro- methanolischer Kahlauge, die durch Lösen von 116 mg pyläther und erhält etwa 1 g 2,3,4-Trimethoxy-5- 30 Kaliumhydroxyd in 1 ecm Wasser und Zusatz von (2'-carbomethoxyäthyl)-6-(2'-cyanäthyl)-8,9-dihydro- 11 ecm Methanol erhalten wurde, zu. 7H-benzocyclohepten, F. 7O⁰C, in Form von weißen Man läßt das Reaktionsgemisch 16 Stunden stehen, Prismen, die in Wasser und verdünnten wäßrigen destüliert das Methanol im Vakuum ab, verdünnt mit Säuren und Alkalien unlöslich und in Alkoholen, Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Man Äther, Aceton, Benzol und Chloroform löslich sind. 35 wäscht die Extrakte mit Salzwasser, trocknet, destüliert Anal™,«.· ρ π nw cxm. ai\ zur Trockne, entfernt den gebüdeten Benzoesäure-Analyse C₂₁H₂₇OsJN ( /J,4J) methylester durch Durchleiten eines Stickstoffstroms Berechnet ... C 67,54%, H 7,29%, N 3,75%; _{und &mt nach Umkris}taffi_sieren aus Isopropyläther gefunden ... C67,5%, H7,5%, N4,0%. _556mg i^-Trimethoxy-g-cyan-lO-oxo-^SAlO, Die Verbindung wurde in der Literatur noch nicht 4° ll,12-octahydrobenzo[a]heptalen, F. 104⁰C, in Form beschrieben. von farblosen Kristallen, die in Wasser und verdünnten .,, _r ,.,„. ., . .1 «ι. j wäßrigen Säuren unlöslich, in Äther wenig löslich und

?Ä l'^'u^^T⁹'^:¹⁰: ^h? ^r0^" m Alkohol, Aceton, Benzol, Chloroform und ver-

5,6,7,8,ll,12-hexahydrobenzo[a]heptalen (X) _{dünntQn wäßrigen Mka]im lös]ich sind}.

Man gibt unter Stickstoff 105 mg Kalium zu 25 ecm 45 a„„i,«.<»· r w η xr cxa\ -\q\

Toluol und rührt und erhitzt unter Rückfluß. Man fügt ^Αη^⁸^ ^^^^,^}' , _{70 0/} ^_ΑΛΜ,

langsamSOOmg^S^-Trimethoxy-S-ir-carbomethoxy- Berechnet ... C70,36%, H 6,79%, N4,10%;

äthyl)-6-(2'-cyanäthyl)-8,9-dihydro-7H-benzoc_yclo- S^efunden ··· C70,200/₀, H6,80"/₀, N4,10%.

hepten, gelöst in 25 ecm wasserfreiem Toluol, zu und Die Verbindung wurde in der Literatur noch nicht

erhitzt noch 2 Stunden unter Rühren. Man kühlt ab, 50 beschrieben.

versetzt vorsichtig mit 2ecm wasserfreiem Methanol, α* « τ 1 <ί ο τ· · .n. η nt. 1

verdünnt mit eisgekühltem Wasser und extrahiert mit f^^{e L}i JA3-Tnme&oxy-9-cyaiq-9-benzoyloxy-

Äther. Man wäscht die Extrakte mit Wasser bis zur lO-oxo-5,6,7 8 9,l(UU2-oc^hydrobenzo[a]hep-

Neutralität, vereinigt die alkalischen Phasen, säuert sie ^talen ^^Λ11' ^K ~ ^^etii)

mit 2n-Salzsäure an, extrahiert mit Methylenchlorid, 55 Man löst 150 mg !^,S-Trimethoxy^-cyan-lO-oxo-

wäscht mit Wasser, trocknet, destüliert im Vakuum 5,6,7,8,9,10,ll,12-octahydrobenzo[a]heptalen in 5 ecm

zur Trockne und erhält 420 mg des Produktes. wasserfreiem Benzol, gibt unter Stickstoffatmosphäre

m * τ * /,., -τ, . , „ .,«, , einen großen Überschuß Natrium in dicken, frisch

Stufe J: 1 2 S-Trrmethoxy-g-cyan-lO-benzoyloxy- geschnittenen Spänen zu und erhitzt 15 Stunden unter

5,6,7,8,ll,g-hexah^drobenzo[a]heptalen _{5o Rückftuß- Während man} immer unter Stickstoff

(Xa, R — COC₆H₅) arbeitet, entfernt man das überschüssige Natrium mit

Die 420 mg des nach Stufe I erhaltenen Produktes dem Spatel, kühlt die Suspension des Enolats auf

werden in 4 ecm wasserfreiem Pyridin gelöst. Man +5⁰C ab, versetzt dann mit 105 mg Benzoylperoxyd

kühlt leicht ab, versetzt mit 182 mg Benzoylchlorid und und läßt das Reaktionsgemisch unter Rühren über

rührt 2 Stunden bei Zimmertemperatur. Dann versetzt 65 Nacht bei Zimmertemperatur stehen,

man mit eisgekühltem Wasser, extrahiert mit Me- Man gießt in eisgekühltes Wasser, das mit einem

thylenchlorid, wäscht mit 2n-Salzsäure, mit einer Überschuß an 2n-Salzsäure versetzt ist, extrahiert mit

Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser, trocknet Äther, wäscht mit Wasser, mit Natriumbicarbonat

10

und dann noch einmal mit Wasser, trocknet und verjagt die Lösungsmittel auf dem Wasserbad.

Nach dem Umkristallisieren aus Äther, Isopropyläther und Alkohol erhält man 0,154 g 1,2,3-Trimethoxy - 9 - cyan - 9 - benzoyloxy -10 - oxo - 5,6,7,8,9,10, ll,12-octahydrobenzo[a]heptalen, F. 142°C, in Form von Prismen, die in Wasser und verdünnten wäßrigen Säuren unlöslich, in Alkohol wenig löslich und in Äther, Aceton, Benzol und Chloroform löslich sind.

Analyse: C₂₇H₂₇O₆N (461,49).
Berechnet ... C 70,27 %, H 5,90%, N 3,04 %;
gefunden ... C 70,40%, H 5,90%, N 3,10%.

Die Verbindung wurde in der Literatur noch nicht beschrieben.

Stufe M: 7-Desacetylamino-ll,12-dihydrocolchicein (I)

Mangibt327mgl,2,3-Trimethoxy-9-cyan-9-benzoyloxy-10-oxo-5,6,7,8,9,10,ll,12-octahydrobenzo[a]hep- talen in 1 ecm gesättigte wäßrige Natriumbicarbonatlösung, 2,5 ecm Wasser und 2,5 ecm Äthanol und erhitzt 10 Minuten unter Stickstoffatmosphäre zum Sieden unter Rückfluß.

Man versetzt gleich danach mit eisgekühltem Wasser und extrahiert mit Äther. Man wäscht die Extrakte mit Wasser, trocknet und verjagt den Äther. Man nimmt den Rückstand in einem Tropfen Äther auf. Die Kristallisation beginnt. Man überführt auf ein Filter, wäscht mit Isopropyläther, trocknet und erhält 0,161 g 7-Desacetylamino-ll,12-dihydrocolchicein, F. 135 bis 137° C, in Form von gelben Prismen, die in Wasser und verdünnten wäßrigen Säuren unlöslich und in Alkohol, Äther, Aceton, Benzol und Chloroform löslich sind.

Analyse: C₁₉H₂₂O₅ (330,37).
Berechnet ... C 69,07%, H 6,71 %;
gefunden ... C69,30%, H7,0%

Claims (1)

1. 40 Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung von 7-Desacetylamino-ll,12-dihydrocolchicein (I), dadurch gekennzeichnet, daß man 2,3,4-Trimethoxy-5-(2'-carboxäthyl)-8,9-dihydro-7 H-benzocyclohepten (II) mit einer organischen Persäure, Kaliumpermanganat oder Osmiumtetroxyd behandelt, das entstandene 5-Lacton des 2,3,4-Trimethoxy-5,6-dihydroxy - 5 - (2' - carboxyäthyl) - 5,6,8,9 - tetrahydro-7H-benzocycloheptens (ΠΓ) durch Einwirken einer starken Mineralsäure einer Pinacolinumlagerung mit Öffnung des Lactonringes unterwirft, das gebildete2,3,4-Trimethoxy-5-(2'-carboxyäthyl)-6'-oxo-5,6,8,9-tetrahydro-7H-benzocyclohepten (IV) mit einem Alkaliacetylid umsetzt, daß erhaltene 2,3, 4 - Trimethoxy - 5 - (2' - carboxyäthyl) - 6 - hydroxy-6 - äthinyl - 5,6,8,9 - tetrahydro - 7 H - benzocyclohepten(V) katalytisch zum entsprechenden Vinylderivat (VI, R = H) hydriert, diese Verbindung mit einem Diazoalkan umsetzt, den gebildeten Ester (VI, R = Alkyl) mit Phsophortribromid oder Thionylbromid behandelt, wobei unter Allylumlagerung das 2,3,4-Trimethoxy-5-(2'-carbalkoxyäthyl) - 6 - (2' - bromäthyliden) - 5,6,8,9 - tetrahydro-7H-benzocyclohepten (VII) entsteht, dieses mit Kupfer(I)-cyanid behandelt, das so erhaltene 2,3,4-Trimethoxy-5-(2'-carbalkoxyäthyl)-6-(2'-cyanäthyliden) - 5,6,8,9 - tetrahydro - 7 H - benzocyclohepten (VIII) mit einer Sulfonsäure in wasserfreiem Milieu behandelt, das erhaltene 2,3,4-Trimethoxy - 5 - (2' - carbalkoxyäthyl) - 6 - (2' - cyanäthyl)-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten (IX) durch Erwärmen in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels cyclisiert, das entstandene 1,2,3-Trimethoxy - 9 - cyan -10 - hydroxy - 5,6,7,8,11,12 - hexahydrobenzo[a]heptalen (X) mit einem funktioneilen Derivat einer gesättigten aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Carbonsäure umsetzt, den entstandenen Enolester des 1,2,3-Trimethoxy-9 - cyan -10 - hydroxy - 5,6,7,8,11,12 - hexahydrobenzo[a]heptalens (Xa, R' = Acyl) durch Chromatographie reinigt und anschließend mit einem Alkalihydroxyd verseift, das erhaltene 1,2,3-Trimethoxy-9-cyan-10-oxo-5,6,7,8,9,10,ll,12-octahydrobenzo-[ajheptalen (XI) mit einem Alkalimetall oder dem entsprechenden Hydrid oder Amid in das Metallderivat überführt, dieses mit einem Acylperoxyd umsetzt und das erhaltene l,2,3-Trimethoxy-9-cyan-9 - acyloxy -10 - oxo - 5,6,7,8,9,10,11,12 - octahydrobenzo[a]heptalen (XII) mit einem schwach alkalischen Mittel in Gegenwart eines niederen Alkohols und von Wasser behandelt.

   Hierzu 1 Blatt Zeichnungen

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