DE1161260B - Verfahren zur Herstellung von neuen-alpha-Enol-acylaten der beta-Acyl-gamma-phenyl-alpha-tetronsäuren. - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von neuen-alpha-Enol-acylaten der beta-Acyl-gamma-phenyl-alpha-tetronsäuren.

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DE1161260B
DE1161260B DE1960T0018745 DET0018745A DE1161260B DE 1161260 B DE1161260 B DE 1161260B DE 1960T0018745 DE1960T0018745 DE 1960T0018745 DE T0018745 A DET0018745 A DE T0018745A DE 1161260 B DE1161260 B DE 1161260B
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Biber ach Riß Dipl Chem Dr Gerhard Ohnacker
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Dr Karl Thomae GmbH
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Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND
DEUTSCHES
PATENTAMT
AUSLEGESCHRIFT
Internat. Kl.: C 07 c;
Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:
C07d
Deutsche Kl.: 12 ο - 21
T18745 IVb/12 ο
23. Juli 1960
16. Januar 1964
Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von neuen a-Enolacylaten der /9-Acyl-y-phenyla-tetronsäuren der allgemeinen Formel
R-CO
O —CO-R2
in der R einen gerad- oder verzweigtkettigen, ge- ίο sättigten' oder ungesättigten Alkylrest mit 1 bis 11 Kohlenstoffatomen, Ri einen gegebenenfalls durch Chloratome, niedrigmolekulare Alkyl- oder Alkoxygruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder einen durch die Methylendioxygruppe
— O —CH2-O-
substituierten Phenylrest und R2 einen niedrigmolekularen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet.
Als a-Tetronsäure wird das 2,3-Diketotetrahydrofuran bzw. das tautomere 2-Keto-3-hydroxy-2,5-dihydrofuran bezeichnet
OH
Die neuen Verbindungen werden dadurch hergestellt, daß man /S-Acyl-y-phenyl-a-tetronsäuren der allgemeinen Formel
R-CO
Ri
OH O
in der R und Ri die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, in an sich bekannter Weise acyliert, wobei folgende Verfahren die besten Ausbeuten liefern:
a) Umsetzung einer /J-Acyl-y-phenyl-a-tetronsäure der allgemeinen Formel I mit einem Säureanhydrid der allgemeinen Formel
(R2-CO)2O
in der R2 die vorstehend erwähnte Bedeutung besitzt, vorteilhaft bei erhöhten Temperaturen und vorteilhaft mit einem Überschuß des Anhydrids, gegebenenfalls in Anwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels, wie Benzol oder Toluol. Die Aufarbeitung erfolgt auf bekannte Weise durch Abdestillieren des Überschusses des verwendeten Anhydrids sowie des gegebenenfalls vorhandenen Verfahren zur Herstellung von neuen a-Enolacylaten der ß-Acyl-y-phenvl-a-tetronsäuren
Anmelder:
Dr. Karl Thomae Gesellschaft mit beschränkter
Haftung, Biberach/Riß
Als Erfinder benannt:
Dipl.-Chem. Dr. Gerhard Ohnacker,
Biberach/Riß
Lösungsmittels und Umkristallisieren des Rückstandes aus einem geeigneten Lösungsmittel.
b) Umsetzung einer /J-Acyl-y-phenyl-a-tetronsäure der allgemeinen Formel I mit einem gemischten Säureanhydrid der allgemeinen Formel
R2 — CO — O — R4
in der R2 die vorstehend erwähnte Bedeutung besitzt und R4 ein aktivierender Rest, beispielsweise ein Carbalkoxyrest ist. Die Reaktion wird vorteilhaft in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie Äther, Benzol, Dioxan oder Tetrahydrofuran, und bei Raumtemperatur oder mäßig erhöhter Temperatur durchgeführt. Zweckmäßig werden äquimolare Mengen der Reaktionsteilnehmer eingesetzt. Das gemischte Anhydrid braucht vor der Durchführung der Acylierung nicht eigens abgetrennt zu werden, sondern man kann es zunächst im Reaktionsgefäß selbst in einem geeigneten Lösungsmittel durch Umsetzung einer Carbonsäure mit einem Chlorameisensäureester in Gegenwart einer tertiären organischen Base herstellen und unmittelbar danach eine Lösung der betreffenden /?-Acyl-y-phenyla-tetronsäure zufügen. Die Umsetzung ist im allgemeinen ohne äußere Wärmezufuhr nach 30 Minuten beendet, die Aufarbeitung erfolgt auf die übliche Weise durch Waschen der organischen Schicht, Abdestillieren des Lösungsmittels und Umkristallisieren des Rückstandes aus einem geeigneten Lösungsmittel.
c) Umsetzung einer ß-Acyl-y-phenyl-a-tetronsäure der allgemeinen Formel I mit einem Säurehalogenid der allgemeinen Formel
R2-CO- Halogen
in der R2 die vorstehend erwähnte Bedeutung besitzt, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels
309 779/275
und gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsoder Verdünnungsmittels. Die Reaktion kann unter Kühlung, bei Raumtemperatur oder bei mäßig erhöhter Temperatur durchgeführt werden. Als säurebindende Mittel können anorganische Basen, beispielsweise Alkalicarbonate, oder tertiäre organische Basen, beispielsweise Triäthylamin, Dimethylanilin, Pyridin oder Chinolin verwendet werden. Vorteilhaft wird je Mol der beiden Reaktionsteilnehmer mindestens 1 Mol des säurebindenden Mittels angewendet. Falls als säurebindendes Mittel eine tertiäre organische Base dient, kann diese gleichzeitig auch in einem entsprechenden Überschuß als Lösungs- oder Verdünnungsmittel verwendet werden; ansonsten sind als Verdünnungsmittel die üblichen inerten organischen Lösungsmittel, wie Äther, Chloroform, Benzol, Dioxan, Tetrahydrofuran, geeignet. Nach beendeter Reaktion wird das gebildete halogenwasserstoffsaure Salz entweder abgenutscht oder mit Wasser ausgewaschen, die organische Schicht wird neutral gewaschen, das gegebenenfalls vorhandene Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand wie üblich umkristallisiert.
d) Umsetzung einer /S-Acyl-y-phenyl-a-tetronsäure der allgemeinen Formel I mit einem Keten der allgemeinen Formel
R3-CH = C = O
in der R3 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen bedeutet. Die Um-Setzung wird vorteilhaft in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, wie Äther, Benzol, Tetrahydrofuran oder Dioxan, und gegebenenfalls unter Druck durchgeführt, falls ein gasförmiges oder niedrigsiedendes Keten verwendet wird. Das Keten wird zweckmäßig in einem mäßigen Überschuß eingesetzt, die Reaktion geht bereits bei Raumtemperatur oder bei mäßiger Kühlung vonstatten. Nach dem Auswaschen der organischen Schicht und Abdestillieren des Lösungsmittels und eines etwaigen Überschusses an Keten wird der Rückstand auf übliche Weise umkristallisiert.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten /J-Acyl-y-phenyl-a-tetronsäuren der allgemeinen Formel I, für deren Herstellung kein Schutz begehrt wird, lassen sich durch Umsetzung von a,;'-Diketocarbonsäuren mit gegebenenfalls substituierten Benzaldehyden auf bekannte Weise, beispielsweise nach K e s k i η, Rev. faculte Sei. Univ. Istanbul, Bd. 9 A, 1944, S. 135, referiert in Chemical Abstracts, Bd. 40, 1946, Spalte 1490/1491, erhalten. So wird beispielsweise die ß-Butyroyl-y-phenyl-a-tetronsäure aus Butyroylbrenztraubensäure und Benzaldehyd durch Stehenlassen bei Raumtemperatur in Gegenwart eines basisch wirkenden Katalysators, beispielsweise Piperidin, erhalten.
Auf die gleiche Weise wurden folgende /f-Acyly-phenyltetronsäuren der allgemeinen Formel
R-CO
Ri
als Ausgangsstoffe gewonnen.
OH
)=O
R CH3- Ri C6H5- F. in 0C Umkristallisiert aus
CH3- P-CH3O-C6H4-
/ r> \		 170 bis 172 verdünntem Äthanol
CH3- I /0I
m,p-CH2 C6H3 —
I o —J 		153 bis 155 verdünntem Äthanol
CH8- o-Cl — C6H4 — 188 bis 189 Äthanol
CH3- p-Cl — C6H4 118 bis 119 Äthanol
C2H5- C6H5- 154 Wasser
C2H5- P-CH3 — C6H4 — 178 bis 179 verdünntem Methanol
C2H5- P-CH3O — C6H4 — 148 bis 150 verdünntem Methanol
C2H5- p-Cl — C6H4 — 167 bis 168 verdünntem Methanol
C3H7- C6H5 167 bis 169 verdünntem Methanol
C3H7- p-CH3 ■— C6H4 — 129 Methanol
C3H7- P-CH3O — C6H4 — 124 bis 125 verdünntem Methanol
C3H7- p-Cl — C6H4- 122 bis 123 Äthanol
(CHs)2CH — C6H5 150 bis 155 Äthanol
(CHs)2CH- P-CH3 — C6H4 — 212 bis 213 Äthanol
(CHs)2CH — P-CH3O — C6H4 — 184 bis 185 Methanol
(CHs)2CH- m,p-CH2^ C6H3- 173 bis 174 Methanol
(CHs)2CH — o-Cl — C6H4 — 190 bis 191 Methanol
(CHs)2CH- p-Cl — C6H4 — 211 bis 212 Methanol
C4H9- C6Ho 200 bis 201 Methanol
C4H9- P-CH3-CeHi— 128 bis 129 Äthanol
C2H5CH(CH3) — C6H5 —' 85 bis 86 Methanol
C2H5CH(CHs) — P-CH3 — C6H4 — 138 bis 139 Methanol
C2H5CH(CH3) — P-CH3O — C6H4 — 130 bis 131 Methanol
132 bis 134 verdünntem Methanol
Fortsetzung
R Ri F. in °C Umkristallisiert aus
C2H5CH(CH3) — m,p-CHo^ CeH3 - 124 bis 125 Methanol
C2H5CH(CH3)- V ^ /
o-Cl — C6H4 —		 135 verdünntem Methanol
C2H5CH(CH3) — p-Cl — C6H4 — 150 bis 151 Methanol
(CHs)2C = CH- C6H5 160 bis 161 Methanol
(CHs)2CH-CH2- C6H5- 155 bis 156 Methanol
(CHs)2CH — CH2 — p-CH3 — C6H4 — 110 bis 111 Methanol
(CHs)2CH-CH2- P-CH3O — C8H4 — 138 bis 139 verdünntem Methanol
(CHs)2CH — CH2 — o-Cl — C6H4 — 128 bis 129 Methanol
(CHs)2CH — CH2 — p-Cl — C6H4 — 161 bis 162 verdünntem Methanol
(CHs)3C — C6H5 — 160 bis 162 Benzin
(CHs)3C- p-CHs —CeH4- 149 bis 150 Benzin
(CHs)3C — P-CH3O — C6H4 —
/ Q \ 		174 bis 175 Benzin
(CHs)3C- m,p-CH2^ CeH3- 181 bis 182 Benzin
(CHs)3C- \ O /
o-Cl — C6H4 —		 139 bis 142 Methanol
(CH3)3C — p-Cl — C6H4 — 190 bis 191 verdünntem Methanol
C5Hu — C6H5- 115 bis 116 Äthanol
C5Hu — P-CH3 — C6H4 — 87 bis 90 Methanol
C5Hu — P-CH3O-C6H4-
/ Q \		 96 bis 97 verdünntem Methanol
C5HiI — m,p-CH2^ C6H3- 109 bis 111 verdünntem Methanol
C5Hn — p-Cl — C6H4 — 150 bis 151 verdünntem Methanol
CeHis — C6H5- 137 bis 139 Methanol
CeHis — P-CH3 — C6H4 — 52 bis 53 verdünntem Methanol
CeHi3 — P-CH3O — C6H4 —
C6Hi3- m,p-CH>^ C6H3-
C4H9CH(CH3) — C6H5- 141 Methanol
C4H9CH(CH3) — p-CH3 C6H4 — 134 bis 135 Benzin
C4H9CH(CH3) — P-Cl-C6H4- 154 bis 156 Methanol
(CHs)2C = CH — CH2 — CH2 — C6H5 124 bis 125 Methanol
C9Hi9 — C6H5- 128 bis 129 Äthanol
C9Hi9 — P-CH3 — C6H4 — 86 bis 87 Benzin
Cu H23 — C6H5- 90 bis 92 Äthanol
Die neuen Verbindungen besitzen überraschenderweise schon in geringen Mengen eine hohe entzündungshemmende (antiphlogistische) und fiebersenkende (antipyretische) Wirkung bei sehr geringer Giftigkeit. So ruft das a-Enolacetat der /?-(a',a'-Dimethylpropionyl)-y-phenyl-a-tetronsäure bei der intraperitonealen Verabreichung bereits in einer Menge von 20 mg je Kilogramm Ratte eine Schwellungsverminderung am Formalinödem der Rattenpfote von 33% hervor. Nach Verabreichung der gleichen Menge und bei der gleichen Verabreichungsform wird bei der Ratte eine Temperatursenkung von 3,00C beobachtet. Bei der gleichen Verabreichungsweise beträgt die DLso 340 mg je Kilogramm Ratte. Andere nach der Erfindung hergestellte Verbindungen zeigen entweder eine noch höhere entzündungshemmende Wirkung oder eine höhere fiebersenkende Wirksamkeit oder besitzen eine noch geringere
Giftigkeit. Aus dem Schrifttum bekannte Verbindungen mit vergleichbarem chemischem Aufbau, beispielsweise sämtliche bekannten a-Enolacetate von /S-Acyl-a-tetronsäuren, die alle in y-Stellung entweder überhaupt nicht oder durch einen aliphatischen Rest substituiert sind, zeigen hingegen erst bei der Verabreichung der tödlich wirkenden Menge eine entzündungshemmende Wirkung, während die fiebersenkende Wirksamkeit völlig fehlt. Es war daher keineswegs voraussehbar, daß die nach der Erfindung herstellbaren Verbindungen bei geringer Giftigkeit die genannten therapeutisch wertvollen Eigenschaften besitzen; vergleiche die nachstehenden Versuche.
Es wurden fünf bekannte Verbindungen, und zwar zwei /3-Tetronsäuren und drei bekannte a-Enolacetate mit einigen der nach der Erfindung erhältlichen Verbindungen bezüglich der Temperatursenkung,
der Schwellungsverminderung am Formalinödem und bezüglich ihrer Giftigkeit bei der Ratte, verglichen.
Die Temperatursenkung wurde in der üblichen Weise durch rektale Temperaturmessung mittels Thermoelementen und Mehrfarbenpunktschreiber bestimmt. Die entzündungshemmende Wirkung wurde durch die Bestimmung der Schwellungsverminderung in Prozent am Formalinödem der Rattenpfote festgestellt. Diese Methode ist im folgenden Schrifttum beschrieben: H. Selye, Brit. Med. Journ., 1949, II, S. 1129 (Einführung des Formalins zur Erzeugung eines Reizes), und G. W i 1 h e 1 m i, Medizinische Welt, Bd. 1952, S. 1591 bis 1595 (Technik zur Messung des Pfotenvolumens).
Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt. LD50 bedeutet diejenige Menge, nach deren Gabe 50% der Tiere sterben.
Intraperitonea
verabreichte		 Temperatur Intraperitonea
verabreichte		 Schwellungs
verminderung		 Intraperitoneal
verabreichte
\Aar\na τη
Bekannte Verbindungen Mengein
Milligramm
je Kilogramm		 senkung
ander
Normalratte		 Menge in
Milligramm
je Kilogramm		 in % am
Formalinödem
der		 Menge in
Milligramm
je Kilogramm
Rattp
Ratte in (_ Ratte Rattenpfote XVaIlG
LD50
a-n-Butyl-ß-tetronsäure 100 1 200 50
a-Benzvl-ß-tetronsäure 100 1 4 200 15
a-Enolacetat der ß-Acetyl-a-tetronsäure .. 100 ± ,-τ
alle Tiere		 50 45 38
a-Enolacetat der /?-Propionyl- sind
a-tetronsäure 100 !■ innerhalb < 50 67
a-Enolacelat der /-;-Acetyl-;-mcthyl- 12 Stunden
u-tetronsäure 100 J tot 50 33
Verbindungen nach der Erfindung:
a-Enolacetat der ß-Propionyl-y-phenyl-
a-tetronsäure (Beispiel 3) 50 3,9 50 45 168
a-Enolacetat der /3-Isobutyroyl-y-phenyl-
a-tetronsäure (Beispiel 5) 50 3,3 50 49 225
a-Enolacetat der /5-Isobutyroyl-y-(p-chlor-
phenyl)-a-tetronsäure (Beispiel 7)" 20 3,2 20 50 395
a-Enolacetat der /J-Capronoyl-y-phenyl-
a-tetronsäure (Beispiel 10) 20 1,4 20 52 1080
a-Enolacetat der /?-(2'-Methylcapronoyl)-
y-phenyl-a-tetronsäure (Beispiel 12) ... 20 3,6 20 42 485
a-Enolacetat der /3-(2',2'-Dimethyl-
propionyl)-y-phenyl-a-tetronsäure
(Beispiel 9) 20 3,0 20 33 340
a-Enolacetat der ^-(^'-Methylcrotonoyl)-
y-phenyl-a-tetronsäure (Beispiel 21) ... 20 2,3 20 35
a-Enolacetat der ß-Isobutyroyl-y-(p-tolyl)-
a-tetronsäure (Beispiel 28) 50 3,8
a-Enolacetat der /H2-Methylcapronoyl)-
}'-(p-tolyl)-a-tetronsäure (Beispiel 29) .. 50 4,2
a-Enolacetat der /?-Önanthoyl-y-(p-meth-
oxyphenyl)-a-tetronsäure (Beispiel 16).. 50 2,3
a-Enolacetat der /?-Isobutyroyl-y-(3,4-me-
thylendioxyphenyl)-a-tetronsäure
(Beispiel 32) 50 24
a-Enolpropionat der /J-Isobutyroyl-
y-phenyl-a-tetronsäure (Beispiel 18) ... 50 2,6 50 40
a-Enolbutyrat der /Msobutyroyl-y-phenyl-
a-tetronsäure (Beispiel 17) 50 2,2 50 30
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Beispiel 1
3,7g/?-Butyroyl-)'-phenyl-a-tetronsäure (K e s k i n, Rev. faculte Sei. Univ. Istanbul, Bd. 9 A, 1944, S. 135, referiert in Chemical Abstracts, Bd. 40, 1946, Spalte 1490/1491) werden in 30 ml Essigsäureanhydrid 3 Stunden auf dem siedenden Wasserbad erhitzt. Anschließend wird das überschüssige Essig-
säureanhydrid im Wasserstrahlpumpenyakuum abdestilliert. Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 3 g, das sind 68% der Theorie, a-Enolacetat der /i-Butyroyl-^-phenyl-a-tetronsäure; F. = 54 bis 55 C.
In gleicher Weise erhält man aus den entsprechenden /f-Acyl-^-phenyl-a-tetronsäuren durch Umsetzung mit den entsprechenden Carbonsäureanhydriden die nachstehenden Verbindungen.
ίο
Beispiel R CH3- Ri C6H5- R2 F. in 0C Umkristallisiert
aus
2 C2H5- C6H5- CH3 86 bis 88 Äthanol
3 C2H5- p-Cl — C6H4 — CH3 81 bis 82 Äthanol
4 (CHs)2-CH- CeH5 — CH3 94 bis 95 Äthanol
5 C4H9- C6H5- CH3 90 bis 92 Äthanol
6 CH3 — CH2 — CH(CH3) — C6H5- CH3 67 bis 68 Äthanol
7 (CHs)2-CH-CH2- C6H5- CH3 58 bis 59 Äthanol
8 (CHs)3C- C6H5- CH3 50 bis 52 Benzin
9 C5Hn — C6H5- CH3 95 bis 96 Äthanol
10 C6H13- C6H5- CH3 69 bis 70 Äthanol
11 C4H9-CH(CH3)- C6H5- CH3 73 bis 74 Äthanol
12 C3H7- P-CH3 — (C6H4) — CH3 61 bis 63 Methanol
13 CH3 — CH2 — CH(CH3) — P-CH3-(C6H4)- CH3 Öl
14 (CHs)2 — CH — CH2 — P-CH3 — (C6H4) — CH3 Öl
15 C6Hi3- P-CH3 — O — (C6H4) — CH3 Öl
16 CH3 55 bis 56 Methanol
Beispiel 17
4,8 g ß-Isobutyroyl-y-phenyl-a-tetronsäure werden in 100 ml Äther mit 1,5 g Pyridin und 1,8 g Propionylchlorid versetzt. Man läßt die Mischung 4 Stunden stehen, gibt 100 ml Wasser zu, schüttelt, trennt die Ätherschicht ab und wäscht sie erst mit 20 ml 2 η-Salzsäure, dann mit 20 ml gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung und schließlich zweimal mit je 20 ml Wasser. Der nach dem Trocknen der Lösung und Abdestillieren des Äthers verbleibende
Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 4,3 g, das sind 72% der Theorie, a-Enolpropionat der /S-Isobutyroyl-y-phenyl-a-tetronsäure, F. = 99 bis 100°C.
In gleicher Weise erhält man aus den entsprechenden /3-Acyl-y-phenyl-a-tetronsäuren durch Umsetzung mit den entsprechenden Carbonsäurechloriden in den nachstehend angegebenen Lösungsmitteln und in Gegenwart der nachstehend angegebenen säurebindenden Mittel die nachstehenden Verbindungen.
Bei
spiel		 R Ri C6Hs- R2 Lösungs
mittel		 Säure
bindendes
Mittel		 F. in 0C Um
kristallisiert
aus
18 (CHs)2-CH- o-Cl — C6H4 — C3H7 Äther Pyridin 90 bis 91 Äthanol
19 (CHs)2-CH- o-Cl — C6H4 — CH3 Äther Pyridin 92 bis 93 Äthanol
20 CH3 — CH2 — CH(CH3) — CH3 Äther Triäthyl- 61 bis 63 Äthanol
C6H5- amin
21 (CHs)2-C = CH- o-Cl — C6H4 — CH3 Äther Pyridin 102 bis 103 Äthanol
22 (CHs)2-CH-CH2- p-Cl —C6H4- CH3 Äther Pyridin 79 bis 81 Methanol
23 (CHg)2-CH- P-CH3 — C6H4 — CH3 Äther Pyridin 92 bis 94 Methanol
24 C6Hi3- C6H5 CH3 Äther Pyridin Öl
25 (CHs)2-C=CH-CH2-CH2- C6H5 — CH3 Äther Pyridin Öl
26 C9Hi9- P-CH3 — C6H4 — CH3 Äther Pyridin Öl
27 C9Hi9- P-CH3 — C6H4 — CH3 Äther Pyridin Öl
28 (CH3)2 —CH- P-CH3 — C6H4 — CH3 Äther Chinolin 85 bis 87 Äthanol
29 C4H9 — CH(CH3) — P-CHsO-C6H4- CH3 Äther Pyridin 60 bis 62 Äthanol
30 (CHs)2-CH- P-CH3O-C6H4- CH3 Äther Pyridin 80 bis 81 Äthanol
31 C5Hn- m,p-CH2O2-C6H:!- CH3 Äther Pyridin 91 bis 92 Äthanol
32 (CHs)2-CH- P-Cl-C6H4- CH3 Äther Pyridin 88 bis 89 Äthanol
33 (CHs)2 — CH — CH2 — P-CH3O-C6H4- CH3 Äther Pyridin 65 bis 67 Methanol
34 (CHs)2-CH-CH2- P-CH3O-C6H4- CH3 Äther Pyridin Öl
35 CH3 — CH2 — CH(CH3) — C6H5- CH3 Äther Pyridin Öl
36 C6Hi3- CH3 ChIo- Pyridin 72 bis 74 Äthanol
ro-
form
Beispiel 37
133 g jS-Önantho'yl-y-phenyl-a-tetronsäure werden in 900 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst und
nacheinander mit 54,6 g Pyridin und 54,3 g Acetylchlorid versetzt. Nach 30 Minuten wird das aus der
309 779/275
Lösung ausgefallene Pyridinhydrochlorid abgenutscht. Die Lösung wird im Wasserstrahlpumpenvakuum weitgehend vom Tetrahydrofuran befreit. Der Rückstand wird unter kräftigem Rühren in eine Lösung von 60 g Natriumbicarbonat in 1000 ml Wasser gegossen. Die anfangs ölige Verbindung kristallisiert nach kurzer Zeit und wird auf der Nutsche gesammelt. Die getrocknete rohe Verbindung wird aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 128 g a-Enolacetat der ß-Önanthoyl-j'-phenyl-u-tetronsäure. F. = 74 bis 76° C.
In gleicher Weise erhält man aus den entsprechenden /J-Acyl-r-phenyl-a-tetronsäuren durch Umsetzung mit den entsprechenden Carbonsäurechloriden in den nachstehend angegebenen Lösungsmitteln und in Gegenwart der nachstehend angegebenen säurebindenden Mittel die nachstehenden Verbindungen.
Bei
spiel		 R Ri Ro Lösungsmittel Säure
bindendes
Mittel		 F. in 3C Um
kristallisiert
aus
38
39
40
41		 C6Hi3-
(CHs)2-CH-
C5Hu —
C4H9 CH(CHs)		 C6H5
p-Cl — C6H4 —
C6H5-
CeHs		 CH3
CH3
CH3
CH3 		Dioxan
Tetrahydrofuran
Tetrahydrofuran
Tetrahydrofuran		 Pyridin
Pyridin
Pyridin
Pyridin		 74 bis 76
94 bis 96
66 bis 68
78 bis 80		 Äthanol
Methanol
Methanol
Methanol
Beispiel 42
Zu einer Mischung aus 1,08 g Chlorameisensäureäthylester, 0,6 g Eisessig und 25 ml Äther gibt man bei 00C zuerst 0,79 g Pyridin und nach 5 Minuten eine Lösung von 2,9 g /J-Önanthoyl-y-phenyla-tetronsäure in 100 ml Äther. Man läßt die Mischung 30 Minuten bei Zimmertemperatur stehen, schüttelt die ätherische Lösung nacheinander mit Wasser, wäßriger Natriumbicarbonatlösung und nochmals mit Wasser aus, trocknet sie über Natriumsulfat, destilliert den Äther im Vakuum ab und bringt den öligen Rückstand mit Methanol zur Kristallisation. Man erhält 2,7 g a-Enolacetat der /J-Önanthoyly-phenyl-ct-tetronsäure vom F. = 74 bis 760C.
43
R-CO
O — CO
in der R einen gerad- oder verzweigtkettigen, gesättigten oder ungesättigten Alkylrest mit 1 bis 11 Kohlenstoffatomen, Ri einen gegebenenfalls durch Chloratome, niedrigmolekulare Alkyl- oder Alkoxygruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder einen durch die Methylendioxygruppe, — O — CH2 —O —, substituierten Phenylrest und Ra einen niedrigmolekularen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
35
Beispiel
In eine Lösung von 5,4 g ß-Capronoyl-y-phenyla-tetronsäure in 200 ml Äther leitet man bei Zimmertemperatur langsam 0,03 Mol Keten ein. Anschließend wird die Mischung mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, der Äther über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum abdestilliert. Aus dem Rückstand erhält man nach dem Umkristallisieren aus Äthanol 5,2 g a-Enolacetat der ß-Capronoyl-y-phenyl-a-tetronsäure, F. = 69 bis 700C.

Claims (5)

Patentansprüche:
1. Verfahren zur Herstellung von neuen a-Enolacylaten der ß-Acyl-y-phenyl-a-tetronsäuren der allgemeinen Formel
55 dadurch gekennzeichnet, daß man /?-Acyl-}-phenyl-a-tetronsäuren der allgemeinen Formel
R-CO OH
^ J=O
in der R und Ri die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, in an sich bekannter Weise mit Carbonsäuren der allgemeinen Formel R2—COOH, in der Ra der vorstehend angegebene Alkylrest ist, den entsprechenden Anhydriden, Carbonsäurehalogeniden oder Ketenen der allgemeinen Formel R3 — CH = CO, in der R3 ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen ist, acyliert.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Acylierung mit dem Säureanhydrid vorteilhaft bei erhöhten Temperaturen und gegebenenfalls in Anwesenheit eines inerten Lösungsmittels durchführt.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Acylierung mit dem gemischten Säureanhydrid bei Raumtemperatur oder mäßig erhöhter Temperatur vorteilhaft in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels durchführt.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gezeichnet, daß man die Acylierung mit dem Säurehalogenid in Gegenwart eines säurebindenden Mittels und gegebenenfalls eines Lösungsmittels durchführt.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Acylierung mit dem Keten vorteilhaft in einem inerten Lösungsmittel und gegebenenfalls unter Kühlung und bzw. oder unter Druck durchführt.
In Betracht gezogene Druckschriften: Deutsche Patentschrift Nr. 960 813; deutsche Auslegeschrift Nr. 1 007 320; britische Patentschriften Nr. 737 458, 700 186; USA.-Patentschrift Nr. 2591 589; Journal of the Chemical Society, Bd. 1945, S. 577/578;
Helvetica Chimica Acta, Bd. 30, 1947, S. 1349 bis 1373.
309 779/275 1.64 O Bundesdruckerei Berlin
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