DE1143810B - Verfahren zur Herstellung von neuen per os therapeutisch wirksamen Schiffschen Basen von Ketosteroiden der Androstan- und 19-nor-Androstanreihe - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von neuen per os therapeutisch wirksamen Schiffschen Basen von Ketosteroiden der Androstan- und 19-nor-Androstanreihe

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DE1143810B DEM46034A DEM0046034A DE1143810B DE 1143810 B DE1143810 B DE 1143810B DE M46034 A DEM46034 A DE M46034A DE M0046034 A DEM0046034 A DE M0046034A DE 1143810 B DE1143810 B DE 1143810B
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Description

  • Verfahren zur Herstellung von neuen per os therapeutisch wirksamen Schiffschen Basen von Ketosteroiden der Androstan-und 19-nor-Androstanreihe Es wurde gefunden, daß bisher unbekannte Steroide der Androstan-und 19-nor-Androstanreihe, die eine oder zwei ß-Hydroxyäthyliminogruppen in 3-und/oder 17-Stellung enthalten, sich durch besonders gute orale Wirksamkeit auszeichnen. Die Einführung einer zweiten ß-Hydroxyäthyliminogruppe in das Steroidmolekül ruft ungefähr eine Verdoppelung der nach Einführung der ersten jS-Hydroxyäthyliminogruppe erzielten Wirkungssteigerung bei oraler Applikation hervor.
  • Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung von neuen, per os therapeutisch wirksamen Schiffschen Basen von Ketosteroiden der Androstan-und 19-nor-Androstanderivate, das darin besteht, daß man ein 3-Keto-, 17-Keto-oder 3, 17-Diketo-androstan-oder-19-nor-androstan-derivat der allgemeinen Formel in der Ri = H oder CH3 ; R2 = H oder OH ; Rs = H, H ; aH, 80H oder =O; R4 = H oder F ; R, = H, H ; H, CH3 (a oder oder CH, ; X = = O oder H, OH ; Y = H, H ; « H, j80H ; aH, O-Acyl ; aAlkyl, OH ; ocVinyl, ßOH oder =O, mit der Maßgabe, daß mindestens einer der Substituenten X und Y =O bedeutet, oder dessen 1-, 4-oder 5-Dehydro-oder 1, 4-bis- bzw.
  • 4, 6-bis-Dehydro-derivat mit ß-Hydroxyäthylamin, zweckmäßig bei erhöhter Temperatur, in an sich bekannter Weise umsetzt.
  • Die Einführung des ß-Hydroxyäthyliminorestes in die genannten Keto-steroide der Androstan-und 19-nor-Androstanreihe bietet z. B. die Möglichkeit, androgen wirksame Verbindungen, die bei oraler Applikation nur eine geringe Wirkung entfalten, in oral hochwirksame Androgene umzuwandeln. Ferner können anabol wirksame Steroide, die zwar ein günstiges Verhältnis von anaboler zu androgener Wirkung aufweisen, bei oraler Applikation aber nur mäßig wirksam sind, durch Einführung des ß-Hydroxyäthyliminorestes in oral wirksame Anabole umgewandelt werden. Wichtig und nicht vorherzusehen war, daß bei den anabol wirksamen Substanzen das Verhältnis von anaboler zu androgener Wirkung nicht nur erhalten bleibt, sondern teilweise sogar verbessert wird. Auch der Charakter anderer pharmakologischer Wirkungen, wie z. B. tumorhemmender, antiöstrogener oder antiosteoporotischer Wirkungen, bleibt bei Einführung des ß-Hydroxyäthyliminorestes erhalten, während die orale Wirksamkeit stark heraufgesetzt wird.
  • Die Reaktion der genannten Ketosteroide mit ß-Hydroxyäthylamin braucht nicht in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt zu werden, da das ß-Hydroxyäthylamin selbst als Lösungsmittel fungieren kann. Um eine ausreichende Reaktionsgeschwindigkeit zu erzielen, erwärmt man zweckmäßig auf Temperaturen zwischen 50 und 120°C. In einigen Fällen kristallisiert die ß-Hydroxyäthylminoverbindung bereits in der Wärme aus, in anderen Fällen erst beim Abkühlen. Ist das nicht der Fall, so verdünnt man das Reaktionsgemisch mit Wasser und isoliert die erwünschte Schiffsche Base in üblicher Weise durch Filtration oder Extraktion. Da sich bei der Umsetzung Wasser bildet, ist es in einigen Fällen günstig, dieses Wasser aus dem Reaktionsgemisch zu entfernen.
  • Zu diesem Zweck arbeitet man mit einem Lösungsmittel, das mit Wasser ein azeotrop siedendes Gemisch bildet, wie Benzol, Chloroform oder Toluol, und destilliert wahrend oder nach der'Umsetzung einen Teil des Lösungsmittels ab.
  • Nach dem ernndungsgemäßen Verfahren erhält man aus den genannten Ausgangsverbindungen der obengenannten allgemeinen Formel die entsprechenden Schiffschen Basen, worin X. und/oder Y die = N-CH2-CHa-OH-Gruppe bedeuten. So können z. B. die folgenden Verbindungen hergestellt werden : 17- (ß-Hydroxyäthylimino)-5-androsten-3ß-ol, 3, 17-Bis- (-hydroxyäthyliminoX 1, 4-androstadien, 3, 17-Bis- (ß-hydroxyäthylimino)-1, 4-androstadien-11-on, 3, 17-Bis- (ß-hydroxyäthylimino)-1, 4-androstadien-11ß-ol, 3-(ß-Hydroxyäthylimino)-17α-methyl-4-androsten-17ß-ol, 3-(ß-Hydroxyäthylimino)-17α-methyl-androstan-17ß-ol, 3-(ß-Hydroxyäthylimino)-4-androsten, 3- (ß-Hydroxyäthylimino)-17α-methyl-1,4-androstadien-17ß-ol, 3-(ß-Hydroxyäthylimino)-16-methylen-17a-methyl-4-androsten-17ß-ol, 3-(ß-Hydroxyäthylimino)-19-nor-4-androsten-17ß-ol, 3- ;-fluor-17α-methyl-4-androsten-11ß,17ß-diol und 3-(ß-Hydroxyäthylimino)-16-methylen-17a-methyl-1, 4-androstadien-17ß-ol.
  • Die nach der Erfindung erhaltenen neuen, mindestens eine ß-Hydroxyäthyliminogruppe enthaltenden Androstan-bzw. 19-nor-Androstanderivate eignen sich besonders als Arzneimittel für orale Applikationen.
  • Sie können in der Humanmedizin eingesetzt werden und lassen sich zu allen für orale Applikation geeigneten pharmazeutischen Zubereitungsformen, wie Pillen, Tabletten, Dragées, Sirupe, Elixiere, Lösungen usw., verarbeiten.
  • Beispiel 1 17-(ß-Hydroxyäthylimino)-5-androsten-3ß-ol 10 g 5-Dehydroepiandrosteron werden mit 100 ccm frisch rektifiziertem Monoäthanolamin 1 Stunde unter Rühren auf 80°C erwärmt. Die Substanz geht zunächst in Lösung, nach einigen Minuten kristallisiert bereits in derWärme dasß-Hydroxyäthylimino-Produkt aus, das nach Abkühlen abfil'triert wird. Aus dem Filtrat'ldbt sich durch azéotrope Destillation mit Benzol eine Nachausbeute gewinnen. Die Filterkuchen werden mit Wasser gewaschen und im Vakuum über Phosphorpentoxyd getrocknet. Die Rohprodukte werden durch Umkristallisation aus'Methanol'gereinigt.
  • Schmp. 213°C. Das IR-Spektruni zeigt die charakteristische Bande der C = N-Doppelbindung bei 1670 cm-1.
  • Beispiel 2 3, 17-Bis-(ß-hydroxyäthylimino)@, 4-androstadien 10 g 1, 4-Androstadien-3, 17-dion werden in 100 ccm Monoäthanolamin 1 Stunde unter Rühren auf 80°C erwärmt. Bei etwa 60°C geht die Substanz in Lösung.
  • Man läßt erkalten und riihrt den Ansatz in 21 Wasser ein. Die Aüsfällung wird åbfiltriert und im Vakuum über Phosphorpentoxyd getrocknet. Das so erhaltene Rohprodukt kristallisiert man aus Benzol-um. Das reine Bishydroxyäthyliminö-Produkt schmilzt bei 158°C; UV-Absorption: #max = 255 mµ, E1 cm 1 % = 525, # = 19400 (Feinspfit).
  • Beispiel 3 3- (ß-Hydroxyäthylimino)-17 (x-methyl-4-androsten-17j-ol 10 g Methyltestosteron werden mit 100 ccm Monoäthanolamin 2 Stunden auf 80°C erwärmt. Bei 60 bis 65°C geht die Substanz in Lösung. Man läßt abkühlen und verdünnt mit Wasser. Die Ausfällung wird abgesaugt und aus Aceton umkristallisiert. Das reine Produkt schmilzt bei 155°C. UV-Absorption : AmaS = 240 mµ, E1 cm 1 % = 570, # = 18 100 (Feinsprit) ; [a] = +106, 5° (Dioxan).
  • Beispiel 4 3, 17-Bis-(ß-hydroxyäthylimino)-1, 4-androstadien-11-on 15 g l-Dehydro-andrenosteron werden mit 150 ccm Monoäthanolamin versetzt und 2 Stunden unter Rühren auf 80°C erwärmt. Nach dem Erkalten verdünnt man mit Wasser und reibt an, worauf Kristallisation erfolgt. Das Rohprodukt vom Schmp. 165°C enthält noch Ausgangsmaterial und wird aus Aceton umkristallisiert ; Schmp. 157°C ; UV-Absorption : #max = 251 bis 252 mµ, E1 cm 1 % = 483, # = 18 600 (Feinsprit); [α]D25 = +204° (Äthanol).
  • Beispiel 5 3- B-Hydroxyäthylimino)-4-androsten 11 g 4-Androsten-3-on werden in 100 ccm Monoäthanolamin unter Rühren bei 110°C gelöst und dann 2 Stunden auf 80°C gehalten. Man läßt abkühlen, saugt die ausgefallenen Kristalle der Schiffschen Base ab, wäscht sie mit Wasser, trocknet sie unter vermindertem Druck und kristallisiert sie aus Benzol um : Schmp. 135 bis 136°C ; [a] D28 = +132° (Chloroform). UV-Absorption : amans = 240 mp, E1 cm 1 % = 593, e = 18 700. Das IR-Spektrum zeigt die charakteristische Bande der konjugierten C= N-Doppelbindung bei 1625-30 cm-1.
  • Beispiel 6 3-(ß-Hydroxyäthylimino)-4-androsten-17ß-ol 10 g Testosteron werden mit 100 ccm Chloroform, 100 ccm Benzol und 2, 4 g Monoäthanolamin 1 Stunde unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Dann destilliert man langsam ab ; beim Abkühlen kristallisiert der Rückstand. Er wird mit Essigester aufgekocht und das Iminoprodukt aus'der noch heißen Lösung abfiltriert ; Schmelzpunkt 146 bis 1489C, [a] D = 128° (Chloroform), #max 240 mµ, E1 cm 1 % = 493.
  • Beispiel 7 3, 17-Bis-(ß-hydroxyäthylimono)-4-androsten 10 g 4-Androsten-3, 17-dion werden mit 100 ccm Chloroform, 100 ccm Benzol und 4, 7 g Monoäthanolamin 1 Stunde unter Rückfluß zum Sieden erhitzt.
  • Dann destilliert man langsam ab und entfernt die letzten Lösungsmittelreste unter vermindertem Druck.
  • Der harzartige Rückstand wird durch Anreiben mit heißem Aceton kristallin erhalten. Schmelzpunkt 118 bis 120°C, [α]D25 = +101° (Chloroform), Amas 240 mp.
  • Beispiel 8 3-(ß-Hydroxyäthylimino)-17α-methyl-4, 6-androstadien-17p-ol 4 g 6-Dehydro-17a-methyltestosteron werden in 100 ccm absolutem Athanol und 30 ccm Benzol gelöst und mit 1, 8 g Monoäthanolamin versetzt. Man engt langsam ein ; beim Abkühlen kristallisiert die Iminoverbindung. Nach dem Umkristallisieren aus Aceton erhält man die reine Verbindung vom Schmelzpunkt 197 bis 200°C. #max 280 mµ, E1 cm 1 % = 840, s = 28 800 (Feinsprit).
  • Beispiel 9 3-(ß-Hydroxyäthylimino)-1,4-androstadien-17ß-ol 7 g 1-Dehydrotestosteron und 1,65 g Monoäthanolamin werden in 100 ccm Äthanol und 100 ccm Benzol gelöst. Man engt ein, zum Schluß unter vermindertem Druck. Der Rückstand kristallisiert beim Verreiben mit Essigester unter Zusatz von etwas Äther. Schmp. 190°C; #max 256 mµ, E1 cm 1 % 529 (Äthanol).
  • Beispiel 10 3- (j8-Hydroxyäthyl)-imino- 16-methylen-17-methyl-1, 4-androstadien-17ß-ol 8,5 g 16-Methylen-17α-methyl-1,4-androstadien-3-on-17ß-ol werden in 200 ccm Äthanol und 100 ccm Toluol gelöst und mit 2, 4 g Monoäthanolamin versetzt. Man destilliert langsam ab und entfernt zum Schluß die Lösungsmittel unter vermindertem Druck.
  • Der Rückstand wird in Chloroform gelöst, die Lösung mehrmals mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand kristallisiert beim Verreiben mit Benzin. Schmelzpunkt = 73°C, Amas = 255 mp, E ; l = 373 (Äthanol).
  • Beispiel 11 3-(ß-Hydroxyäthyl)-imino-17a-methyl-1, 4-androstadien-17ß-ol 7 g 17a-Methyl-l-dehydro-testosteron werden in 100 ccm Athanol und 50 ccm Benzol gelöst und mit 2, 6 g Monoäthanolamin versetzt. Man destilliert langsam ab, zuletzt unter vermindertem Druck.
  • Der Rückstand wird in Chloroform aufgenommen, die Lösung 3mal mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt.
  • Der Rückstand kristallisiert aus Petroläther. Schmelzpunkt = 64°C, #max = 257 mµ, E1 cm 1 % = 390 (Äthanol).
  • Beispiel 12 3-(ß-Hydroxyäthyl)-imino-androstan-4-on-17ß-ol-17-propionat 2, 2 g 4-Hydroxy-testosteron-17-propionat werden in 50 ccm Athanol und 50 ccm Chloroform gelöst, mit 410 mg Monoäthanolamin und mit 50 ccm Benzol versetzt. Man engt langsam ein, zum Schluß unter vermindertem Druck. Der Rückstand kristallisiert aus Essigester. Schmelzpunkt = 163°C, #max = 308 bis 309 mtz, #1 cm 1 % = 70, 9 (Äthanol).
  • Beispiel 13 3, 17-Bis-(ß-hydroxyäthyl)-imino-9α-fluor-1, 4-androstadien-1 lß-ol 2g 9a-Fluor-1, 4-androstadien-3, 17-dionz-ol werden in 50 ccm Athanol und 50 ccm Benzol gelöst und mit 1, 6 g Monoäthanolamin versetzt. Man destilliert ab, zum Schluß unter vermindertem Druck, und kristallisiert den Rückstand aus Aceton-Essig- ester um. Schmelzpunkt = 181°C, Amaz = 251 bis 252 mµ, E1 cm 1 % = 452 (Äthanol).
  • Beispiel 14 Analog Beispiel 6 wird aus 9a-Fluor-4-androsten-3-on-llß, 17ß-diol das 3-(ß-Hydroxyäthylimino)-9α-fluor-4-androsten-11ß,17ß-diol hergestellt. Fp. 200 bis 206°C (Aceton), #max 239 mµ, E1 cm 1 % 469.
  • Beispiel 15 Analog Beispiel 12 wird aus 4-Hydroxy-testosteron das 3-(ß-Hydroxyäthylimono)-androstan-4-on-17ß-ol hergestellt. Fp. 72°C, #max 308 bis 309 mµ, E1 cm 1 % 56 (Äthanol).
  • Beispiel 16 Analog Beispiel 13 wird aus 9a-Fluor-4-androsten-3, 17-diol-11ß-ol das 3, 17-Bis- (ß-hydroxyäthylimino)-9α-fluor-4-androsten-11ß-ol hergestellt. F. 188°C, #max 238 bis 239 mµ. E1 cm 1 % 380 (Äthanol).
  • Beispiel 17 3- (ß-Hydroxyäthyl)-imino-17α-äthyl-19-nor-4-androsten-17ß-ol 5 g 17a-Athyl-19-nor-testosteron werden in einem Gemisch von 50 ccm Chloroform und 50 ccm absolutem Äthanol gelöst, mit 1, 1 g ß-Hydroxyäthylamin und mit 50 ccm Benzol versetzt. Man destilliert langsam ab und zieht unter vermindertem Druck zum Rückstand ab. Der Rückstand kristallisiert beim Verreiben mit Normalbenzin : 4, 7g 3- (ß-Hydroxyäthyl)-imino-17α-äthyl-19-nor-4-androsten-17ß-ol vom Schmelzpunkt 87°C (Zersetzung) ; [a] 024 = +14° (Chloroform); #max = 241 mµ; E1 cm 1 % = 382 (96%iger Äthanol); IR-Banden bei 1635 cm-1.
  • Beispiel 18 3-(ß-Hydroxyäthyl)-imino-19-nor-4-androsten-17ß-ol-acetat 5,8 g 19-nor-Testosteron-17-acetat werden in 50 ccm absolutem Äthanol gelöst und mit 1,2 g frisch destilliertem ß-Hydroxyäthylamin sowie 50 ccm trockenem Benzol versetzt. Man destilliert langsam ab und zieht zum Schluß unter vermindertem Druck zum Rückstand ab, der aus Äther kristallisiert. Man erhält 3, 9 g Kristalle von 3- (ß-Hydroxyäthyl)-imino-19-nor-4-androsten-17ß-ol-17-acetat vom Schmelzpunkt 108°C ; [α]D24 = +4° (Chloroform); #max = 239 mµ; E1 cm 1 % = 390 (96%iges Äthanol); IR-Banden bei 1740 und 1640 cm-1.
  • Beispiel 19 3- (ß-Hydroxyäthyl)-imino-9a-nuor-17o (-methyl-4-androsten-1 #, 17ß-diol 2 g 9α-Fluor-11ß-hydroxy-17α-methyl-testosteron werden in 50 ccm absolutem Äthanol und5 50 ccm Chloroform gelöst und mit 0, 4 g ß-Hydroxyäthylamin sowie 50 ccm Benzol versetzt. Man engt langsam ein und läßt abkühlen. Das auskristallisierende 3- (ß-Hydroxyäthyl)-imino-9a-fluor-17a-methyl-4-androsten-11ß, 17ß-diol (2, 2 g) wird abfiltriert, mit Essigester gewaschen und getrocknet. Die Substanz kann durch Umkristallisation aus Methanol weiter gereinigt werden. Schmp. 167° C (190° C Zersetzung). IR-Banden bei 1630 cm-1.
  • Beispiel 20 3- (-Hydroxyäthyl)-imino-17-methylandrosten-17ß-ol 5 g 17a-Methyl-androstan-3-on-17ß-ol werden in einem Gemisch von 50 ccm absolutem Athanol und 50 ccm Chloroform gelöst und mit 1, 11 g ß-Hydroxyäthylamin sowie mit 50 ccm Benzol versetzt. Man destilliert langsam zur Trockne ab, zum Schluß unter vermindertem Druck. Der Rückstand wird aus Essigester umkristallisiert. Man erhält 4, 2 g 3-(ß-Hydroxyäthyl)-imino-17a-methyl-androstan-17ß-ol, das in der isomeren Form, d. h. also als 17a-Methylandrostan-17ß-ol-3-spiro-2'-oxazolidin, vorliegen dürfte. Schmp. 140°C ; [a] D24 = -2° (Chloroform) ; keine UV-Absorption oberhalb 220 mp ; keine IR-Banden zwischen 1800 und 1600 cm-1.
  • Beispiel 21 3-(ß-Hydroxyäthyl)-imino-androstan-4-on-17ß-ol-17-(ß-cyclohexyl)-propionat 2 g 4-Hydroxy-testosteron-17-(ß-cyclohexyl)-propionat vom Schmp. 176°c, [α]D24 = +91° (Chloroform ; dargestellt durch die hier nicht beanspruchte Veresterung von 4-Hydroxy-testosteron mit 1, 2Mol Octahydrozimtsäurechlorid), werden in einem Gemisch von je 50 ccm Athanol und Chloroform gelöst und mit 0, 3 g ß-Hydroxyäthylamin sowie 50 ccm Benzol versetzt. Man destilliert zur Trockne, zum Schluß unter vermindertem Druck. Der Rückstand wird aus Petroläther umkristallisiert : 1, 4g 3- (ß-Hydroxyäthyl)-imino-adrostan-4-on-17ß-ol-17-(ß-cyclohexyl)-propionat vom Schmelzpunkt I23 ° C ; [α] D24 = +57° (Chloroform); #max = 310 mµ, E1 cm 1 % = 62 (96%iges Äthanol); IR-Banden bei 1730, 1660 und 1630 cm-1.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen, per os therapeutisch wirksamen Schiffschen Basen von Ketosteroiden der Androstan-und 19-nor-Androstanreihe, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 3-Keto-, 17-Keto-oder 3, 17-Diketo-androstanoder-19-nor-androstan-derivat der allgemeinen Formel in der Ri = H oder CH3 ; R2 = H oder OH ; R3 = H, H ; αH, #OH oder =O ; R4 = H oder F ; R5 = H, H ; H, CH3 (a oder ß) oder = CH2 ; X = =O oder H, OH ; Y = H, H ; oc H, ßOH; αH,ßO-Acyl, αAlkyl, #OH ; aVinyl, #OH oder =O, mit der Maßgabe, daß mindestens einer der Substituenten X und Y = O bedeutet, oder dessen 1-, 4-oder 5-Dehydro-oder 1, 4-bis-bzw. 4, 6-bis-Dehydro-derivat mit ß-Hydroxyäthylamin, zweckmäßig bei erhöhter Temperatur, in an sich bekannter Weise umsetzt.
    In Betracht gezogene Druckschriften : USA.-Patentschrift Nr. 2 863 885 ; Bull. Soc. Chim. France, 1958, S. 488 bis 490.
DEM46034A 1960-07-23 1960-07-23 Verfahren zur Herstellung von neuen per os therapeutisch wirksamen Schiffschen Basen von Ketosteroiden der Androstan- und 19-nor-Androstanreihe Pending DE1143810B (de)

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US2863885A (en) * 1958-02-10 1958-12-09 Upjohn Co 17-isonitrosoandrostanes

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