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Einleitung und Hintergrund der Erfindung
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Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Erhöhung der Löslichkeit einer Transkriptaseinhibitor-Zusammensetzung und eine Transkriptaseinhibitor-Zusammensetzung, welche gemäß einem solchen Verfahren hergestellt ist. Insbesondere, aber nicht ausschließlich, betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Erhöhung der Löslichkeit von Nevirapin, um dessen Bioverfügbarkeit und Wirksamkeit zu erhöhen. Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin neue Formen von Nevirapin.
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Weiterhin betrifft die vorliegende Erfindung neue kristalline Formen von 11-Cyclopropyl-1-5,11-dihydro-4-methyl-6H-dipyrido[3,2-b:2',3'-e]-[1,4]-diazepin-6-on, welches üblicherweise als Nevirapin bekannt ist. Im Speziellen stellt die vorliegende Erfindung eine neue mikrosphärische (mikrokugelförmige) und/oder nanosphärische (nanokugelförmige) Form-V und eine kristalline Form-VI von Nevirapin bereit.
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Nevirapin ist ein bekanntes antiretrovirales Arzneimittel, welches zur Behandlung von HIV-1 Infektionen und AIDS verwendet wird. Es handelt sich hierbei um einen nicht-nukleosidischen Inhibitor der Reversen Transkriptase und strukturell um ein Mitglied der chemischen Verbindungsklasse der Dipyridodiazepinone.
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Ein erster Nachteil im Zusammenhang mit handelsüblichem Nevirapin liegt darin, dass dieses stark hydrophob und sehr schlecht wasserlöslich ist. Obwohl keine umfangreichen Daten hinsichtlich der Löslichkeit und Permeabilität von Nevirapin vorliegen, klassifiziert die Food and Drug Administration (FDA) Nevirapin als ein Arzneimittel der Klasse II (hohe Permeabilität, geringe Löslichkeit). Die Wasserlöslichkeit von Nevirapin liegt bei neutralem pH bei ungefähr 1 mg/ml, und eine hohe Löslichkeit liegt nur bei pH < 3 vor.
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Derzeit ist Nevirapin in zwei Darreichungsformen erhältlich, nämlich als Tabletten (wasserfreie Form) und als Suspensionen (Hemi- bzw. Halbhydrat). Die mittleren maximalen Partikelgrößen von handelsüblichem Nevirapin sind im Allgemeinen größer als 50 μm.
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Ein weiterer Nachteil im Zusammenhang mit Nevirapin besteht darin, dass aufgrund der verhältnismäßig großen Partikelgrößen und der schlechten Wasserlöslichkeit keine parenteralen Darreichungsformen verfügbar sind. Die Partikelgrößen der handelsüblichen Grundmaterialien von Nevirapin sind für die parenterale Applikation als Suspension ungeeignet. Weiterhin ist Nevirapin aufgrund der Partikelgrößen auch nicht als inhalative und transdermale Darreichungsformen erhältlich.
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Darüber hinaus liegt ein weiterer Nachteil im Zusammenhang mit bekannten Formen von Nevirapin darin, dass deren Bioverfügbarkeit bei höheren Dosen aufgrund einer durch die Löslichkeit begrenzten Absorption abnimmt.
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Die US-Patentanmeldung Nr. 2005/0059653 beschreibt eine kristalline Form-II und Form-III von Nevirapin. Ein Nachteil dieser beiden Formen ist, dass auch diese unter einer schlechten Löslichkeit leiden.
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Die Anmelderin ist Mitanmelderin einer separaten Patentanmeldung im Zusammenhang mit einer weiteren Form von Nevirapin, nämlich der Form-IV. Die neuen Formen von Nevirapin gemäß der vorliegenden Erfindung werden demzufolge als Form-V bzw. Form-VI bezeichnet.
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Aufgabe der Erfindung
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Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung liegt darin, neue Formen von Nevirapin bereitzustellen. Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung liegt darin, ein Verfahren zur Erhöhung der Löslichkeit einer Transkriptaseinhibitor-Zusammensetzung bereitzustellen. Darüber hinaus liegt eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung darin, ein Medikament und Darreichungsformen bereitzustellen, welche gemäß einem solchen Verfahren hergestellt sind und mit denen die zuvor beschriebenen Nachteile überwunden oder zumindest vermindert werden können.
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Zusammenfassung der Erfindung
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Gemäß dem ersten Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine kristalline Form-VI von Nevirapin mit einem Röntgenbeugungsmuster von (2-Theta-Werte in Grad) 9,2953, 11,2023, 12,7019, 12,9796, 13,5273, 15,4670, 17,2597, 19,1038, 19,7267, 21,1303, 22,9381, 25,5589, 26,4913, 27,2150, 27,7283, 29,7134 und 33,8343 Grad 2-Theta bereitgestellt.
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Das Röntgenpulverbeugungsmuster der kristallinen Form-VI von Nevirapin kann eine Übereinstimmung bzw. Gleichheit von mindestens 25% zu dem in 7 dargestellten Röntgenbeugungsmuster aufweisen.
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Vorzugsweise weist die kristalline Form-VI von Nevirapin das in 7 dargestellte Röntgenpulverbeugungsmuster auf.
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Gemäß der vorliegenden Erfindung kann die kristalline Form-VI von Nevirapin weiterhin eine partikuläre bzw. teilchenförmige Form besitzen, wobei die Partikel bzw. Teilchen einen mittleren maximalen Teilchendurchmesser von weniger als 50,0 μm aufweisen.
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Die Partikel der kristallinen Form-VI von Nevirapin können einen mittleren maximalen Durchmesser von weniger als 4 μm, besonders bevorzugt zwischen 0,1 und 4,0 μm, aufweisen.
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Die kristallinen Partikel der kristallinen Form-VI von Nevirapin können in Form von Nanosphären (Nanokugeln) und/oder Mikrosphären (Mikrokugeln) (Form-V) aggregieren.
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Die Nanosphären und/oder die Mikrosphären der Form-V von Nevirapin können mit einer Schutzschicht beschichtet sein.
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Gemäß einem zweiten Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Erhöhung der Löslichkeit einer Transkriptaseinhibitor-Zusammensetzung bereitgestellt, welches die folgenden Schritte umfasst:
- – Überführen der Zusammensetzung in eine Gasphase; und
- – Überführen der Gasphase in eine verhältnismäßig bzw. relativ besser lösliche feste partikuläre Form.
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Weiterhin kann die Transkriptaseinhibibitor-Zusammensetzung erfindungsgemäß vom sublimierenden Typ sein.
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Zudem kann der Schritt des Überführens der Zusammensetzung in die Gasphase gemäß der vorliegenden Erfindung die weiteren Schritte der Sublimation bzw. des Sublimierens der Zusammensetzung und des Abscheidens der Gasphase auf einer Oberfläche in einer verhältnismäßig besser löslichen festen partikulären Form erfassen.
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Der Verfahrensschritt, welcher die Sublimation der Zusammensetzung erlaubt, kann den weiteren Schritt einer Temperaturerhöhung der Zusammensetzung umfassen. Vorzugsweise wird die Temperatur der Zusammensetzung auf mehr als 150°C bei Atmosphärendruck erhöht. Alternativ oder zusätzlich kann der Verfahrensschritt einen weiteren Schritt umfassen, wonach die Zusammensetzung bei einem gegenüber Atmosphärendruck verhältnismäßig geringeren Druck einer Sublimation unterzogen wird.
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Alternativ ist es möglich, dass der Verfahrensschritt des Überführens der Zusammensetzung in die Gasphase den Schritt des Evaporierens bzw. Verdampfens der Zusammensetzung umfasst.
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Weiterhin ist es gemäß der vorliegenden Erfindung möglich, dass der Verfahrensschritt des Überführens der Gasphase in eine verhältnismäßig besser lösliche feste partikuläre Form den Schritt des Abscheidens der Zusammensetzung auf einer Oberfläche umfasst derart, dass die Partikel einen mittleren maximalen Durchmesser von weniger als 50,0 μm aufweisen.
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Vorzugsweise wird die Zusammensetzung derart in einer festen partikulären Form abgeschieden, dass die Partikel einen mittleren maximalen Teilchendurchmesser von weniger als 4 μm, besonders bevorzugt zwischen 0,1 und 4,0 μm, aufweisen.
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Weiterhin kann die Zusammensetzung erfindungsgemäß in einer kristallinen Form abgeschieden werden, und das Verfahren kann die weiteren Schritte umfassen, welche die Aggregation der kristallinen Partikel zur Ausbildung von Mikrosphären erlauben.
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Das Verfahren kann den weiteren Schritt des Beschichtens der Mikrosphären mit einer Schutzschicht umfassen.
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Weiterhin kann im Rahmen der vorliegenden Erfindung der Transkriptaseinhibitor in Form von Nevirapin vorliegen.
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Gemäß einem dritten Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine Transkriptaseinhibitor-Zusammensetzung bereitgestellt, welche durch das Verfahren gemäß dem zweiten Aspekt der vorliegenden Erfindung erhältlich ist.
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Der Transkriptaseinhibitor kann in einer parenteralen Darreichungsform bereitgestellt werden.
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Alternativ kann der Transkriptaseinhibitor in Form eines Inhalats bereitgestellt werden.
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Gemäß einer weiteren Alternative kann der Transkriptaseinhibitor in einer oralen Darreichungsform bereitgestellt werden.
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Gemäß einer noch weiteren Alternative ist es möglich, dass der Transkriptaseinhibitor in einer für die transdermale Applikation geeigneten Form bereitgestellt wird.
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Gemäß dem vierten Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine Verwendung einer Transkriptaseinhibitor-Zusammensetzung nach dem ersten Erfindungsaspekt, welche durch das Verfahren gemäß dem zweiten Erfindungsaspekt erhältlich ist, zur Herstellung eines Medikaments für die Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung eines an einem Zustand von Immunschwäche leidenden Patienten bereitgestellt.
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Gemäß dem fünften Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine Verwendung einer Transkriptaseinhibitor-Zusammensetzung nach dem ersten Erfindungsaspekt, welche durch das Verfahren gemäß dem zweiten Erfindungsaspekt erhältlich ist, in einem Verfahren zur Behandlung eines an einem Zustand von Immunschwäche leidenden Patienten bereitgestellt, umfassend den Schritt der Verabreichung einer pharmazeutisch wirksamen Menge einer derartigen Zusammensetzung an einen solchen Patienten.
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Kurze Beschreibung der Figuren
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Die Erfindung wird nun, lediglich rein beispielhaft, unter Bezugnahme auf die beigefügten Figuren weiter beschrieben:
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1: stellt eine schematische Darstellung einer Vorrichtung zur Herstellung eines Medikaments gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung im nichtkommerziellen Maßstab dar;
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2: ist eine rasterelektronenmikroskopische (Scanning Electron Microscope (SEM)) Abbildung von klingenförmigen Kristallen von wasserfreiem Nevirapin, welches aus 20:80 Ethanol:Wasser gemäß dem Stand der Technik rekristallisiert bzw. umkristallisiert wurde;
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3: ist eine SEM-Abbildung von plattenförmigen Kristallen von Nevirapin-Halbhydrat, welches aus 40:60 Ethanol:Wasser gemäß dem Stand der Technik umkristallisiert wurde;
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4: ist eine SEM-Abbildung der mikrosphärischen neuen Form-V von Nevirapin gemäß einem Aspekt der vorliegenden Erfindung, welche nach einem Verfahren gemäß der bevorzugten Ausführungsform eines weiteren Aspekts der vorliegenden Erfindung hergestellt ist;
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5: ist eine SEM-Abbildung (mit Maßangaben) von mikrosphärischem Nevirapin (Form-V), welche die neue kristalline Form-VI von Nevirapin gemäß einem noch weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung zeigt;
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6: ist eine graphische Darstellung von Fourier-Transformation-Infrarot-Spektroskopie(FT-IR)-Spuren von drei Formen von Nevirapin, nämlich mikrosphärischen, wasserfreien und Halbhydrat-Formen;
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7: zeigt übereinander angeordnete Röntgenpulverdiffraktometrien (XRPD), welche herkömmliches wasserfreies Nevirapin mit dessen kristalliner Form-VI vergleichen; und
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8: ist eine SEM-Abbildung der mikrosphärischen Form-V von Nevirapin, wobei die Abbildung die entsprechenden Größen von zwei Partikeln mit 0,17 und 0,88 μm zeigt.
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Beschreibung bevorzugter Ausführungsformen der Erfindung
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Unter Bezugnahme auf 1 wird eine Vorrichtung zum Einsatz in einem Verfahren gemäß einem Aspekt der Erfindung zur Erhöhung der Löslichkeit einer Transkriptaseinhibitor-Zusammensetzung, welche sublimiert, im Allgemeinen mit dem Bezugszeichen 10 bezeichnet.
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Die Vorrichtung 10 umfasst einen herkömmlichen Sublimationsfinger, welcher einen rohrförmigen äußeren Glasbehälter 12 zur Aufnahme einer Transkriptaseinhibitor-Zusammensetzung in Form von Nevirapin 14 aufweist. Weiterhin weist die Vorrichtung 10 einen rohrförmigen inneren Glasbehälter 16 auf, welcher konzentrisch innerhalb des äußeren Glasbehälters 12 angeordnet ist.
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Der äußere Behälter 12 weist eine obere Öffnung 18 (in welche der innere Behälter 16 bündig und durch einen Schliff 20 abgedichtet aufgenommen ist) und einen Anschluss 21 auf.
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Der innere Behälter 16 ist mit einem sich konzentrisch in dem inneren Behälter 16 erstreckenden Einlassrohr 22 ausgerüstet, welches eine Auslassöffnung 24 in Richtung des unteren Endes des inneren Behälters 16 aufweist. Der innere Behälter 16 ist weiterhin mit einem Auslassrohr 26 in Richtung eines gegenüberliegenden oberen Endes des inneren Behälters 16 ausgerüstet. Durch das Einlassrohr 22, den inneren Behälter 16 und das Auslassrohr 26 wird ein Durchlass bzw. Kanal 28 für ein Kühlmittel 30, wie Wasser mit einer Temperatur unterhalb von 10°C, gebildet. Der innere Behälter 16 bildet zudem eine oberhalb des Nevirapins 14 angeordnete äußere Kondensationsoberfläche 31.
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Während des Einsatzes bzw. der Verwendung wird herkömmliches Nevirapin 14 in fester wasserfreier Form über die Öffnung 18 auf den Boden des äußeren Behälters 12 eingebracht und auf eine Temperatur oberhalb von 150°C erhitzt. Das Nevirapin 14 sublimiert in eine Gasphase 32, welche einen Sublimationsbereich A in dem äußeren Behälter 12 oberhalb des festen Nevirapins 14 füllt. Das zuvor erwähnte Kühlmittel 30 wird zeitgleich durch den Durchlass bzw. Kanal 28 geleitet, wie mit Pfeilen B gekennzeichnet, um die Innenseite des inneren Behälters 16 und damit dessen äußere Kondensationsoberfläche 31 zu kühlen.
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Die Kondensationsoberfläche 31 wird somit gekühlt, während sie mit der Gasphase 32 von Nevirapin in der Sublimationszone A in Kontakt steht, so dass das Nevirapin in der Gasphase 32 kondensiert und folglich auf der Kondensationsoberfläche 31 als feste Partikel in Form von kristallinem Nevirapin (Form-VI) abgeschieden wird.
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Gemäß einer alternativen Ausführungsform der Erfindung wird der Druck innerhalb des äußeren Behälters 12 unterhalb von Atmosphärendruck reduziert, indem der Einlass bzw. Anschluss 21 an eine Vakuumpumpe angeschlossen wird (nicht gezeigt). Hierdurch würde das Nevirapin 14 bei Temperaturen unterhalb von 150°C zu sublimieren beginnen, was, wie die Anmelderin annimmt, zu einer vergleichsweise höheren Ausbeute an pharmazeutisch aktivem Endprodukt führen könnte.
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Die Anmelderin hat herausgefunden, dass die Nanosphären und Mikrosphären 34 (Form-V), welche sich auf der Kondensationsoberfläche 31 bilden, einen mittleren maximalen Durchmesser von weniger als 50 μm besitzen, was wesentlich kleiner ist als der mittlere maximale Durchmesser von handelsüblichem Nevirpain. Insbesondere wurde herausgefunden, dass die Nanosphären und Mikrosphären 34 einen mittleren maximalen Durchmesser im Bereich zwischen 0,1 bis 4,0 μm besitzen. Die Anmelderin hat herausgefunden, dass durch Veränderung der Verfahrensparameter, wie weitere Reduzierung der Temperatur der Kondensationsoberfläche 31, sogar kleinere Nanosphären mit einem mittleren maximalen Durchmesser von 0,17 und 0,88 μm gebildet werden (wie in 8 dargestellt). Die Ausbildung von Mikrosphären und/oder Nanosphären verbessert in unerwarteter Weise die Wasserlöslichkeit und demzufolge die Bioverfügbarkeit und deren Wirksamkeit im Vergleich zu wasserfreien und Halbhydrat-Formen von Nevirapin gemäß dem Stand der Technik erheblich. Durch FT-IR-Analysen wurde das Endprodukt als Nevirapin mit vergleichsweise sehr hoher chemischer Reinheit und nicht das Vorliegen eines Abbauprodukts bestätigt.
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Die Anmelderin hat SEM-Abbildungen (4 und 5) angefertigt, welche kristallines Nevirapin (Form-VI) zeigen, welches zu Nanosphären und Mikrosphären 34 (Form-V) mit mittleren Größen im Bereich von 0,1 bis 4 μm aggregiert ist. Ein vorläufiges Löslichkeitsexperiment hat gezeigt, dass die Aggregation von Nanosphären und Mikrosphären gegenüber der herkömmlichen wasserfreien Form von Nevirapin mindestens 30% löslicher und gegenüber der herkömmlichen Halbhydratform 140% löslicher ist.
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Die Anmelderin hat weiterhin eine SEM-Abbildung (8) von Nanosphären (Form-V) mit mittleren Größen im Bereich von 0,17 und 0,88 μm angefertigt.
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Im Zusammenhang mit der Temperatur der Kondensationsoberfläche 31 wurde zudem überraschenderweise beobachtet, dass sich auf der Oberfläche der Nanosphären und Mikrosphären 34 zusätzliche Nanokristalle 36 (Form-VI) bilden und dass diese Nanokristalle in Abhängigkeit von den Herstellungsbedingungen zur Ausbildung von Nanosphären und/oder Mikrosphären aggregieren. Die Nanosphären und/oder Mikrosphären neigen untereinander zur Ausbildung eines Aggregats, und demzufolge wird vorgeschlagen, die Nanosphären und/oder Mikrosphären kurz nach ihrer Bildung mit einer Schutzschicht zu beschichten, um derartige Aggregationen zu begrenzen und um somit deren Löslichkeit und Bioverfügbarkeit weiter zu erhöhen. Eine derartige Beschichtung könnte in Form von Schellack oder eines biokompatiblen wasserlöslichen Polymers sein. Die Beschichtung der Sphären mit Polymeren oder anderen biokompatiblen Substanzen wird zur Verringerung der Aggregation der Sphären untereinander, zur Verbesserung der Pulvereigenschaften und zur Verbesserung oder Verringerung der Löslichkeit eingesetzt. Eine weitere Anwendung liegt darin, eine pH-abhängige Löslichkeit und zielgerichtete Abgabe bzw. Freisetzung des Arzneimittels, beispielsweise an den Dünndarm oder Dickdarm, sicherzustellen.
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Die einzelnen Kristalle 36 besitzen individuelle mittlere maximale Durchmesser, welche wesentlich kleiner sind als diejenigen der Nanosphären und Mikrosphären 34. Somit werden entsprechend einem weiteren Schritt der Erfindung Kristallaggregate gebildet, deren maximale mittlere Durchmesser der einzelnen Kristalle 36 geringer als 0,5 μm sind. Es wird erwartet, dass die nanokristalline (Form-VI) von Nevirapin sogar einen weiteren Anstieg der Wasserlöslichkeit und Bioverfügbarkeit/Wirksamkeit zeigen würde.
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Es wird davon ausgegangen, dass verschiedene Verfahren zur Entfernung der Mikrosphären, Nanosphären oder Kristalle bei ihrer Bildung eingesetzt werden können, um deren Zusammenlagerung oder Aggregation zu begrenzen.
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Es wird weiterhin davon ausgegangen, dass anstelle einer Kondensationsoberfläche 31 alternative Gewinnungsverfahren eingesetzt werden können, wie Sammeln aus der Gasphase in einer Flüssigkeitsfalle, alternativ mittels elektrischer Ladung oder weiterhin alternativ mittels eines Vortex (alle vorgenannten Verfahren nicht gezeigt).
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Zum Vergleich von Form-V mit zwei bekannten handelsüblichen Formen von Nevirapin, nämlich wasserfreiem und Halbhydrat-Nevirapin, wurde eine FTIR-Überlagerung (FTIR Overlay) angefertigt (6). 6 zeigt, dass die Spektren der Mikrosphären 34 und der wasserfreien Form ähnlich sind. Dies ist ein Hinweis dafür, dass die Mikrosphären 34 reines Nevirapin enthalten und dass während der Herstellung von Form-V des Nevirapins keine Zersetzung stattgefunden hat.
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Darüber hinaus hat die Anmelderin ein Röntgenbeugungsmuster der Kristalle 36 angefertigt und herausgefunden, dass die Kristalle das in 7 abgebildete Röntgenbeugungsmuster aufweisen.
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Es wird angenommen, dass Nevirapin in mikrosphärischer und nanosphärischer Form (Form-V) oder mikro-/nanokristalliner Form (Form-VI) erhebliche Vorteile gegenüber den Formen des Standes der Technik aufweisen könnte. Zum Beispiel wurde herausgefunden, dass ein erfindungsgemäßes Verfahren das Endprodukt in einer Form bereitstellt, welche für bislang nicht mögliche Verabreichungs- bzw. Darreichungsformen geeignet ist. Beispielsweise könnte das Nevirapin in kristalliner Form einem unter einem Zustand von Immunschwäche, wie einer HIV-Infektion oder AIDS, leidenden Patienten in parenteraler Darreichungsform und insbesondere mittels Injektion verabreicht werden. Alternativ könnte es in Form eines Inhalats verabreicht werden. Als weitere Alternative könnte es in einer oralen Darreichungsform bereitgestellt werden. Gemäß einer noch weiteren Alternative könnte es in einer Form, welche für die transdermale Verabreichung bzw. Applikation geeignet ist, bereitgestellt werden.
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Es wird davon ausgegangen, dass die Vorrichtung 10 für die Herstellung eines Medikaments gemäß der vorliegenden Erfindung lediglich auf experimenteller Basis im Labor geeignet ist und dass für die Herstellung eines Medikaments gemäß der Erfindung im kommerziellen oder industriellen Maßstab eine gänzlich andersartige Vorrichtung konstruiert und entwickelt werden müsste. Es wird angenommen, dass die Hauptelemente für die erfolgreiche Herstellung des erfindungsgemäßen Medikaments in der Erhöhung der Temperatur der Zusammensetzung zum Erreichen eines ausreichenden Grades der Sublimation und in der Reduzierung des Drucks in der Sublimationszone zur Beschleunigung der Sublimation bei verhältnismäßig geringen Temperaturen; und in einer Oberfläche mit einer Temperatur, welche verhältnismäßig geringer ist als die Temperatur der Sublimationszone, liegen. Zusätzlich wird angenommen, dass die Abscheidung der Zusammensetzung aus der Gasphase ebenfalls durch den Einsatz statischer Aufladung; eines Vortex; oder durch das Sammeln des Produkts in einer Flüssigkeitsfalle erzielt werden kann.
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Im Falle einer Flüssigkeitsfalle könnte die Gasphase durch eine Flüssigkeit, in welcher Nevirapin schlecht löslich ist, in Form von Bläschen geleitet werden. Diese Flüssigkeit könnte auf eine verhältnismäßig geringere Temperatur als die Gasphase gekühlt werden, so dass sich in der Flüssigkeit die Mikrosphären ausbilden würden.
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Im Falle des Einsatzes von elektrostatischer Aufladung wird die Gasphase von einem statisch aufgeladenen Objekt (gekühlt oder anderweitig) angezogen, um in partikulärer Form gesammelt zu werden.
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Im Falle eines Vortex wird die Gasphase kontinuierlich mithilfe eines Luft/Gas-Stroms extrahiert und in einer Auffangvorrichtung mit oder ohne den Einsatz von Ableiteinrichtungen gesammelt. Das Vortexen könnte mit einem Kühlen auf eine Temperatur, welche verhältnismäßig geringer ist als die der Nevirapin-Gasphase, kombiniert werden.
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Es wird ebenfalls angenommen, dass die oben beschriebenen Verfahren in verschieden Kombinationen eingesetzt werden können.
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Es wird weiterhin davon ausgegangen, dass Abweichungen von der vorliegend beschriebenen Erfindung im Detail möglich sind, ohne dass der Rahmen der beigefügten Ansprüche verlassen wird.
