DE112005003134B4 - Elektrisch aktiver kombinatorisch-chemischer (electrically-active combinatorial-chemical; eacc) Chip zur biochemischen Analytbestimmung - Google Patents

Elektrisch aktiver kombinatorisch-chemischer (electrically-active combinatorial-chemical; eacc) Chip zur biochemischen Analytbestimmung Download PDF

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Abstract

Vorrichtung mit einem Substrat einschließlich einer Anordnung von Transistorsensoren, die eine Mehrzahl von Zellen bilden, einschließlich Reaktionskavitäten, die funktionelle Bindungsgruppen an den Gattern der Transistoren enthalten, wobei die Zellen zum Überwachen eines Parameters eingerichtet sind, der auf eine Analyteigenschaft hinweist, wenn eine Spannung zwischen den Sources und den Drains des Transistors angelegt ist, und dadurch gekennzeichnet, dass die funktionellen Bindungsgruppen an den Gattern der Transistoren in der Mehrzahl von Zellen in verschiedenen Verhältnissen und Dichten vorhanden sind.

Description

  • GEBIET DER ERFINDUNG
  • Ausführungsbeispiele der Erfindung betreffen allgemein das Gebiet der biologischen und/oder chemischen Sensorik. Insbesondere betreffen Ausführungsbeispiele der Erfindung elektrisch aktive kombinatorisch-chemische (EACC) Chips zur biochemischen Analytbestimmung.
  • HINTERGRUNDINFORMATION
  • Derzeit basieren biologische und chemische Analytbestimmungen primär auf besonderen Interaktionen zwischen Analyten mit ihren Bindungspartnern. Um einen Assay mit hohem Durchsatz durchzuführen, müssen eine große Anzahl von molekularen Sonden auf einer Oberfläche immobilisiert werden, um einen Microarray zu bilden. Solche Microarrays werden manchmal als Biochips bezeichnet (z. B. Proteinchips oder Genchips). Das Herstellen einer großen Anzahl von spezifischen Polymersonden (z. B. Antikörpern oder Nukleinsäure) ist jedoch sowohl zeit- als auch kostenaufwändig. Darüber hinaus ist das Immobilisieren der Polymersonden in diskreten kleinen Oberflächenbereichen technisch schwierig und teuer. Daher besteht ein Bedürfnis für einen effizienteren Ansatz zum Herstellen und Immobilisieren von Sonden.
  • Herkömmliche Ansätze zum Erstellen von Biochips beinhalten das chemische Zubereiten polymerer Sonden und darauffolgendes Aufbringen der chemisch vorbereiteten Sonden auf den Chip. Jedoch ist die minimale Kenngröße, die mit diesen Sonden erreichbar ist, gewöhnlich > 100 μm für einen Proteinchip (Array), oder < 1 μm für einen Genchip (Array). Es ist daher erwünscht, zukünftig kleinere Kenngrößen erhältlich zu haben. Während Biochips höherer Dichte im Hinblick auf sowohl Herstellungskosten als auch klinische Effizienz klar erwünscht sind, ist das Herstellen von Biochips hoher Dichte basierend auf kleineren Polymersondenkenngrößen sowohl technisch anspruchsvoll als auch zeitaufwändig. Ein Ansatz ist erwünscht, der die Chipherstellung basierend auf kleineren Sondenkenngrößen erlaubt.
  • Mit Bezug auf die 1A und 1B basieren derzeitige Biochips zur direkten Analytbestimmung (Antikörper-Chips, DNA-Chips, Aptamer-Chips) auf Interaktionen der Analyte mit ihren polymeren Bindungspartnern (Sonden), wobei die zuletzt genannten untereinander einzigartige molekulare Bindungsorte präsentieren. Mit Bezug auf 1A ist ein Bindungspartner (Sonde) 110 auf einem Substrat 120 immobilisiert. Der Bindungspartner 110 bindet dann mit einem Analyt 130, wodurch die Bestimmung des Analyts 130 ermöglicht ist. Dieser Bindungsansatz basiert auf dem Prinzip der Verwendung eines einzelnen, einzigartigen und großen Moleküls für die spezifische Bindung von Analyten. Dieser Ansatz ist sehr spezifisch und akkurat und geht mit kleinen Dimensionen einher. Auf der anderen Seite ist dieser Ansatz sehr kosten- und zeitaufwändig, weil es notwendig ist, analytspezifische Proben oder Bindungspartner zu erhalten und ist grundsätzlich unflexibel. Da auch nur bekannte Sonden verwendet werden um bekannte Analyte zu bestimmen, sind noch nicht identifizierte Anlayte nicht erfassbar. Es ist daher erwünscht, einen Ansatz zu haben, der unbekannte Analyte erfassen kann.
  • Mit Bezug auf 1B sind zwei Arten von Analyten 140, 150 über ein Substrat mittels einer Pufferlösungstroms verteilt. Die Analyte 140, 150 sind auf einer Oberfläche eines Substats 160 räumlich getrennt, wodurch die Trennung von zwei verschiedenen Analyten 140, 150 ermöglicht ist. Die resultierende räumliche Trennung erlaubt die Bestimmung von individuellen Analyten. In diesem Fall basiert die Trennung auf dem Prinzip der Lösungspufferströmung. Dieser Ansatz ist kostengünstig, schnell und flexibel, aber er ist weniger spezifisch und weniger akkurat als erwünscht und geht mit großen Dimensionen einher. Eine andere Technik kann die molekulare Wanderung in einem Gel (Elektrophorese) basierend auf der Größe und dem molekularen Gewicht einbeziehen.
  • Die Proteinbindung an eine Oberfläche kann durch die chemischen Eigenschaften der Oberfläche beeinflusst sein. In dieser Weise wurden Proteinchips mit unterschiedlichen Bindungsoberflächen hergestellt. Chromatographische und spektrographische Bindungsoberflächentechnologien wurden ebenso mit einbezogen, wodurch Biochipbestimmungen üblicherweise durch optische Verfahren eingelesen werden. Wird die Chipkenngröße (Spotgröße) < 1 μm, ist die optische Bestimmung jedoch nicht durchführbar. Daher ist ein Ansatz erwünscht, der die Bestimmung und das Lesen von Biochips höherer Dichte ermöglicht.
  • Elektronische Sensoren für die Molekülbestimmung wurden auch dargestellt. Obwohl solche elektronischen Sensoren das Potential haben, die räumlichen Begrenzungen der optischen Bestimmung zu überwinden, können elektronische Sensoren selbst anscheinend nicht die grundlegenden Kenngrößenbegrenzungen des polymeren Sonden-Analytmodells verhindern.
  • Selbst ausgerichtete Monolayer wurden gezeigt. Die Bildung von gemusterten co-planaren Monolayern, die als Ultradünnschichten bezeichnet werden können, und die Verwendung dieser Muster zum selektiven Binden kolloidaler Katalysatoren und Platten stromloser Metalle ausgewählt bei hoher Auflösung wird untersucht. Weitere Forschung bei der Bildung von Ultradünnschichten für die selektive Adhäsion von verschiedenen Typen von biologischen Zellen geht weiter.
  • In der US 2002/0095073 A1 wird eine diagnostische Vorrichtung, etwa ein Mikroarray, beschrieben, dass zur Differentialdiagnose einer Vielzahl von Symptomen verwendet werden kann.
  • Aus der EP 1 460 130 A1 ist eine potentiometrische DNA Microarrayvorrichtung ebenso wie ein Verfahren zum Analysieren von Nukleinsäure unter Verwendung derselben bekannt.
  • Die US 2003/0113713 A1 offenbart ein Testverfahren, in dem Multiplex-Testmessungen unter Verwendung eines Assay-Moduls mit einer Vielzahl von Assay-Domänen durchgeführt werden.
  • Die US 2004/0235051 A1 betrifft künstliche Rezeptoren und Arrays oder Microarrays künstlicher Rezeptoren, wobei jedes Element des Arrays eine Vielzahl von Bausteinverbindungen enthält, die in der Regel an einer Stelle auf einem Träger immobilisiert sind.
  • Bis jetzt wurden die Anforderungen eines effizienteren Ansatzes zum Herstellen und Immobilisieren von Sonden, kleinerer Sondenkenngrößen, der Möglichkeit unbekannte Analyte zu bestimmen und die Bestimmung und das Lesen von Biochips höherer Dichte nicht vollständig erfüllt. Es ist daher erwünscht, Techniken bereitzustellen, die diese Ziele erreichen.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSBEISPIELE DER ERFINDUNG
  • Die oben genannten Probleme werden gelöst gemäß dem Gegenstand der unabhängigen Ansprüche. Bevorzugte Ausführungsformen ergeben sich aus den Unteransprüchen. Die Zeichnungen, die beiliegen und einen Teil dieser Beschreibung bilden, sind beigefügt, um bestimmte Aspekte der Ausführungsbeispiele der Erfindung darzustellen. Eine klarere Wahrnehmung der Ausführungsbeispiele der Erfindung und der Bestandteile und der Betrieb der Systeme, die mit den Ausführungsbeispielen der Erfindung bereitgestellt sind, werden einfacher ersichtlich sein mit Bezug auf die beispielhaften und daher nicht einschränkenden Ausführungsbeispiele, die in den Zeichnungen dargestellt sind, wobei identische Bezugszeichen dieselben Elemente bezeichnen. Die Ausführungsbeispiele der Erfindung können besser verstanden werden mit Bezug auf eine oder mehrere dieser Zeichnungen und in Kombination mit der hier vorgelegten Beschreibung. Es wird darauf hingewiesen, dass die dargestellten Merkmale in den Zeichnungen nicht notwendigerweise maßstabsgetreu gezeichnet sind. Kurze Beschreibungen sind im Folgenden dargelegt, gefolgt von einer detaillierten Beschreibung der bevorzugten Ausführungsbeispiele im Hinblick auf die erläuternden Zeichnungen.
  • 1A und 1B stellen herkömmliche Techniken zum Binden und Separieren von Analyten dar.
  • 1C stellt die Verwendung einer Mehrzahl von verschiedenen Bindungsgruppen zum Bestimmen eines Analyts dar, das ein Ausführungsbeispiel der Erfindung darstellt.
  • 2 stellt eine Draufsicht und teilweise geschnittene Ansichten eines kombinatorisch-chemischen Chips dar, der ein Ausführungsbeispiel der Erfindung darstellt.
  • 3A–3C stellen einen kombinatorischen Druckkopf, eine seitliche Ansicht von gefüllten Reaktionskavitäten und eine seitliche Ansicht von gemischten selbst aufgebauten Monolayern dar, die die Ausführungsbeispiele der Erfindung darstellen.
  • 4 stellt vier chemische Strukturen selbst aufgebauter Monolayer dar, die über einem zweidimensionalen Array angeordnet sind, darstellend ein Ausführungsbeispiel der Erfindung.
  • 5 stellt eine Gruppe von vier multichemikalischen Gradientenarealen dar, die ein Ausführungsbeispiel der Erfindung angeben.
  • 6A und 6B zeigen strukturelle Diagramme eines Feldeffektsensors und eines Kapazität-/Impedanzsensors, die Ausführungsbeispiele der Erfindung darstellen.
  • 7 zeigt ein Diagramm eines Sensors für statisch-elektrische oder Kapazität-/Impedanzmessungen, die ein Ausführungsbeispiel der Erfindung darstellen.
  • 8A–8C zeigen statisch-elektrische Bestimmung eines Analyts, darstellend ein Ausführungsbeispiel der Erfindung.
  • 9A zeigt eine schematische Wiedergabe eines Substrats aus Silizium oder Glas, das mit einem selbstausgerichteten Monolayer von Trichlorphenylsilan modifiziert ist, ein Ausführungsbeispiel der Erfindung darstellend.
  • 9B zeigt eine schematische Darstellung eines ersten selbstausgerichteten Monolayers (Self Aligned Monolayer; SAM) von Trichlorphenylsilan, ausgesetzt ungefähr 50 mJ ultraviolettem Licht bei ~250 nm in reiner Raumluft (~10% der Dosis um alle Phenylgruppen zu entfernen), ein Ausführungsbeispiel der Erfindung darstellend.
  • 9C zeigt eine schematische Wiedergabe von co-planaren selbstausgerichteten Monolayern nach anfänglichem Aussetzen und Bilden eines zweiten selbstausgerichteten Monolayers (SAM2), darstellend ein Ausführungsbeispiel der Erfindung.
  • 9D stellt eine schematische Wiedergabe einer finalen Zusammensetzung eines SAM, SAM2 & SAM3 Beispiels dar, nach Verwendung von zweimaliger Belastung von ungefähr 50 mJ (anfängliche Belastung) und 100 mJ (folgende Belastung) von ultraviolettem Licht bei ~250 nm, ein Ausführungsbeispiel der Erfindung darstellend.
  • 10A und 10B zeigen DNA basierte selbstaufbauende Beispiele, darstellend Ausführungsbeispiele der Erfindung.
  • 11 zeigt ein quervernetztes Polymerbeispiel, das ein Ausführungsbeispiel der Erfindung darstellt.
  • 12A und 12B zeigen Beispiele von Co-Polymerisierung und Kettenübertragung, die Ausführungsbeispiele der Erfindung darstellen.
  • 13A–13D zeigen thiol-PEG basierte Beispiele, die Ausführungsbeispiele der Erfindung darstellen.
  • Die Ausführungsbeispiele der Erfindung und verschiedene Merkmale und vorteilhafte Details werden mit Bezug auf diese nicht einschränkenden Ausführungsbeispiele, die in den beiliegenden Zeichnungen dargestellt und in der folgenden Beschreibung eingehend erläutert sind, ausführlicher erklärt. Beschreibungen von gut bekannten Ausgangsmaterialien, Verarbeitungstechniken, Komponenten und Ausrüstung sind weggelassen, damit die Ausführungsbeispiele der Erfindung im Detail nicht unnötig verschleiert werden. Es versteht sich jedoch, dass die detaillierte Beschreibung und die besonderen Beispiele, die bevorzugte Ausführungen der Erfindung angeben, lediglich zur Darstellung und nicht zur Einschränkung angegeben werden. Verschiedene Ersetzungen, Modifikationen, Hinzufügungen und/oder Neuanordnungen innerhalb des Wesens und/oder Umfangs des grundlegenden erfinderischen Konzepts werden dem Fachmann aus dieser Offenbarung ersichtlich sein.
  • Die hier angegebenen Beschreibungen der Erfindungen und der bevorzugten und alternativen Ausführungsbeispiele mögen im Hinblick auf die folgenden Definitionen besser verstanden werden:
    Der Ausdruck „nicht-polymer” betrifft polyatomare organische Moleküle, die keine sich wiederholenden Einheiten haben, die entweder identisch oder nicht identisch sind.
  • Der Ausdruck „Proteinchip” betrifft zwei- oder dreidimensionale Vorrichtungen, die immobilisierte Proteinspezies (2 oder mehrere Proteine) beinhalten, die in regelmäßigen Mustern oder unregelmäßigen Mustern angeordnet sind.
  • Der Ausdruck „optische Messstruktur” betrifft eine Vorrichtung, die Photonen von anderen Objekten aufnimmt und sie in elektrische Signale umwandelt.
  • Der Ausdruck „Reaktionskavität” betrifft einen 3D Raum, der Reaktionspartner aufnehmen kann und chemische oder biochemische Reaktionen durchzuführen erlaubt, üblicherweise mit Abmessungen im Nanometer- oder Mikrometermassstab.
  • Der Ausdruck „Kenngröße” betrifft die Dimensionen eines individuellen Merkmals eines vorgegebenen Arrays. Beispielsweise kann ein Proteinarray 100 Proteinspots haben. Daher sind die Proteinspots die Merkmale des Proteinarrays. Die Dimension eines vorgegebenen Spots ist die Kenngröße des Spots. Er kann bemessen sein durch die Fläche, den Durchmesser oder die Seitenlänge.
  • Der Ausdruck „über ein thiol-basiertes Reaktionsprodukt gebunden” betrifft die Bildung einer kovalenten Bindung unter Einbeziehen einer Schwefelwasserstoffgruppe (--SH). Diese kann vorkommen zwischen organischen Verbindungen oder zwischen einer Thiol enthaltenden organischen Verbindung und Metallen wie etwa Gold und Silber.
  • Ein Substrat einer Vorrichtung in Übereinstimmung mit einem bevorzugten Ausführungsbeispiel beinhaltet eine Anordnung von Regionen, die mehrere Zellen bildet. Jede dieser Zellen beinhaltet eine Reaktionskavität, die mehrere funktionelle Bindungsgruppen enthält. Das Substrat weist ein festes Material auf, das eine Stütze wie auch eine funktionelle Oberfläche bietet. Das Substrat kann hergestellt sein aus irgendeinem verschiedener Materialien und bevorzugten anorganischen Materialien, wie etwa Siliziumwafer, Glas, Metall (z. B. Aluminium) oder organischen Materialien wie etwa Kunststoff (z. B. Polycarbonat). Die Oberfläche des Substrats ist bevorzugt mit Metall (Gold) oder einem Polymer (PEG) oder beidem beschichtet. Funktionelle Gruppen auf der Oberfläche können Amingruppen oder Carboxylgruppen beinhalten.
  • Die mehreren funktionellen Bindungsgruppen können an das Substrat über hybridisierte DNA, ein quervernetztes Polymer, ein Co-Polymer, ein Seitenkettenübertragungspolymer und/oder ein thiol-basierten Reaktionsprodukt gebunden sein. Die Zellen beinhalten bevorzugt eine analytsensitive Struktur, wie etwa einen elektrischen Messkreis oder eine optische Messstruktur.
  • Die Zellen mögen jeweils einen Proteinchip oder Genchip mit einer Kenngröße von bevorzugte zwischen 0,5 μm und 500 μm und bevorzugt weniger als annähernd 100 μm umfassen. Die Zellen mögen jeweils einen elektrisch aktiven kombinatorisch-chemischen (EACC) Chip zur biochemischen Analytbestimmung umfassen. Die Analytbestimmung kann ohne Sonde sein. Die Gruppen können nicht-polymere Komponenten beinhalten.
  • Die Anordnung mag einen ersten Dichtegradienten einer ersten Gruppe in einer ersten Richtung und weiterhin einen zweiten Dichtegradienten einer zweiten Gruppe in einer zweiten Richtung aufweisen. Die zweite Richtung kann annähernd senkrecht zur ersten Richtung sein. Darüber hinaus können vier bedeutende Richtungen sein, z. B. bei einer Ansicht von oben: links nach rechts, rechts nach links, oben nach unten, unten nach oben.
  • Das Substrat kann Silizium mit einer Oberfläche, die mit Silanen modifiziert ist, umfassen, wobei die Silane Phenyl beinhalten. Die mehreren Gruppen können eine positiv geladene Gruppe und eine negativ geladene Gruppe und/oder eine polare Gruppe und eine unpolare Gruppe aufweisen.
  • Ein Verfahren zum Bestimmen eins Analyts verwendet ein Substrat einschließlich einer Anordnung von Regionen, die mehrere Zellen bilden. Jede der Zellen weist eine Reaktionskavität auf, die mehrere funktionelle Bindungsgruppen enthält. Ein Kanal kann zwischen einer Source und einem Drain gebildet sein, obwohl nicht notwendigerweise, oder eine Region kann zwischen einem Paar von Elektroden gebildet sein. Eine Spannung wird zwischen Source und Drain oder dem Paar von Elektroden angelegt. Ein Parameter, der auf eine Analyteigenschaft hinweist, wird überwacht, wenn die Spannung angelegt ist. Jede der Zellen kann ein Analyt aufweisen, das an einen selbstaufbauenden Monolayer gebunden ist, um einen Kanal oder eine Region zwischen Source und Drain oder einem Paar von Elektroden zu bilden.
  • Ein Verfahren zum Herstellen eines Analytsensors verwendet ein Substrat einschließlich einer Anordnung von Regionen, die eine Mehrzahl von Zellen bilden, wobei jede eine Reaktionskavität aufweist. Mehrere funktionelle Bindungsgruppen sind an jede Reaktionskavität gebunden. Eine analytsensitive Struktur ist aufgebaut einschließlich dem Substrat mit der Anordnung von Regionen. Ein Analyt ist bevorzugt an die mehreren funktionellen Bindungsgruppen einer jeden Reaktionskavität gebunden.
  • Das Aufbauen der analytsensitiven Struktur kann das Aufbauen einer Quelle und eines Drains für jede Reaktionskavität beinhalten, derart, dass jede Reaktionskavität, obwohl nicht notwendigerweise, einen Kanal zwischen der Source und dem Drain bildet und Anschließen einer Spannungsquelle und eines Überwachungssystems zwischen der Source und dem Drain oder es kann aufweisen ein Paar von Elektroden für jede Reaktionskavität und Anschließen einer Spannungsquelle und eines Überwachungssystems zwischen dem Paar von Elektroden. Es kann auch das Aufbauen einer optischen Messstruktur beinhalten.
  • Das Verfahren kann das Modifizieren einer Oberfläche des Substrats mit Silanen beinhalten und die Silane können Phenyl umfassen. Änderungsverfahren können jede Änderung von Techniken einschließen, wie etwa Adsorptions- oder Ladungsinteraktionen.
  • Ein erster Gradient einer ersten Gruppe kann in einer ersten Richtung des Arrays gebildet sein und ein zweiter Gradient einer zweiten Gruppe kann in einer zweiten Richtung des Arrays gebildet sein. Die erste und die zweite Richtung können senkrecht zueinander sein. Eine dritte und eine vierte Richtung würden diejenigen gegenüberliegend der ersten und zweiten Richtung beinhalten.
  • Eine Vorrichtung in Übereinstimmung mit einem Ausführungsbeispiel der Erfindung weist ein Substrat auf, das eine Anordnung von Regionen beinhaltet, die mehrere Zellen definieren, wobei jede der Zellen eine Reaktionskavität aufweist, die mehrere funktionelle Bindungsgruppen enthält. Ein anderes Ausführungsbeispiel betrifft ein Verfahren zum Bestimmen eines Analyts mit Bereitstellen eines Substrats einschließlich einer Anordnung von Regionen, die mehrere Zellen bestimmen. Jede dieser Zellen weist eine Reaktionskavität auf, die mehrere funktionelle Bindungsgruppen beinhaltet und bildet einen Kanal zwischen einer Source und einem Drain oder bildet eine Region zwischen einem Paar von Elektroden. In einem Verfahren in Übereinstimmung mit diesem Ausführungsbeispiel ist eine Spannung zwischen der Source und dem Drain und dem Paar von Elektroden angelegt und ein Parameter, der auf eine Analyteigenschaft hinweist, ist überwacht, wenn die Spannung anliegt.
  • Ein anderes Ausführungsbeispiel beinhaltet ein Verfahren zum Herstellen eines elektrisch aktiven kombinatorisch-chemischen Chips zur biochemischen Analytbestimmung, mit den Schritten Bereitstellen eines Substrats einschließlich einer Anordnung von Regionen, die mehrere Zellen bestimmen, wobei jede eine Reaktionskavität aufweist. Mehrere funktionelle Bindungsgruppen werden an jede Reaktionskavität gebunden. In einem Vorgang in Übereinstimmung mit diesem Ausführungsbeispiel wird ein Analyt an die mehreren funktionellen Bindungsgruppen einer jeden Reaktionskavität gebunden und eine analytsensitive Struktur wird aufgebaut einschließlich dem Substrat mit der Anordnung von Regionen. Die Reaktionskavitäten können mit verschiedenen funktionellen Bindungsgruppen oder verschiedenen Molekülen, die verschiedene Gruppen beinhalten, verbunden sein.
  • Das Problem des Erzeugens einer großen Anzahl von spezifischen Sonden, Immobilisieren dieser in kleinen Oberflächenbereichen und Anwenden der Chips an Proben, die unbekannte Analyte beinhalten, adressierend, kann ein Ausführungsbeispiel der Erfindung einen Ansatz „ohne Sonde” einführen. Ein Ausführungsbeispiel der Erfindung kann die Oberflächeneigenschaften verändern, um selektiv Proteine und/oder andere Moleküle anzuziehen. Ein Ausführungsbeispiel der Erfindung kann das Erzeugen eines Bindungsorts mit mehreren kleinen Molekülen (Bindungskomponenten) beinhalten. Kleine Moleküle und/oder Bindungskomponente sind beabsichtigt, nicht polymere Moleküle zu bedeuten (z. B. können Hetero-Oligomere sein). Um dieses zu erreichen, kann eine begrenzte Anzahl von Bindungskomponenten (z. B. Gruppen oder Moleküle, die kovalent gebunden oder adsorbiert sind) in verschiedenen Verhältnissen und Dichten verwendet werden, um eine große Anzahl von verschiedenen chemischen Matrizes zu erhalten, die verschiedene Bindungspotentiale für verschiedene Analyte haben. Die mit diesem Verfahren hergestellten Biochips können kombinatorisch chemische (CC) Chips genannt werden.
  • Ein Ausführungsbeispiel der Erfindung kann mehrere kleine Verbindungen (Bindungskomponenten) verwenden, um Anordnungen von kombinatorisch chemischen Matrizes für die spezifische Analytbindung und Bestimmung aufzubauen. Die Bestimmungen können optisch, elektronisch oder elektrisch erreicht werden. Daher kann ein Ausführungsbeispiel der Erfindung die kosten- und zeitaufwändige Erzeugung von spezifischen Sonden beseitigen und erlaubt auch die Bestimmung von noch nicht identifizierten Analyten. Ein Ausführungsbeispiel der Erfindung ist nützlich zur Profilierung von Proben und ist insbesondere nützlich für die Analysen von Proteinen, wie auch anderen Bioanalyten.
  • Mit Bezug auf 1C ist ein Grundelement eines AECC Chipausführungsbeispiels der Erfindung dargestellt. Ein Substrat 170 kann eine strukturelle Stütze bereitstellen. Eine erste Bindungsgruppe 181 ist an das Substrat 170 gebunden. Eine zweite Bindungsgruppe 182 ist auch an das Substrat 170 in einem zwischenmolekularen Abstand von der ersten Bindungsgruppe 171 gebunden. Ein Analyt 190 bindet sowohl an die erste Bindungsgruppe 181 als auch die zweite Bindungsgruppe 182. Der zwischenmolekulare Abstand zwischen der ersten Bindungsgruppe 181 und der zweiten Bindungsgruppe 182 entspricht dem zwischenmolekularen Abstand zwischen den Bindungsorten des Analyts 190. Dieses Ausführungsbeispiel der Erfindung basiert auf dem Prinzip der Verwendung verschiedener Moleküle (Bindungsgruppen) zur spezifischen Bindung von Analyten. Dieses Ausführungsbeispiel der Erfindung ist sehr flexibel, sehr kompakt, empfindlich, schnell, in vernünftiger Weise spezifisch und genau. Die Identifizierung des Analyts hängt vom Bindungsmuster des Analyts in den Reaktionskavitäten der Vorrichtung und der a-priori-Information ab, die von bekannten Analyten abgeleitet wurde.
  • Ein Ausführungsbeispiel der Erfindung kann aufweisen: eine Chipoberfläche, die in mehrere Unterbereiche (Regionen) unterteilt ist, wobei jede Unterregion eine Kombination verschiedener Bindungskomponenten beschichtet sein kann, wobei die Bindungskomponenten organische Verbindungen sein können; die verschiedenen Bindungskomponenten können in Größe, Zusammensetzung und Anordnung funktioneller Gruppen variieren; die Verhältnisse und Dichte der Bindungskomponenten kann zwischen den verschiedenen Teilbereichen verschieden sein und diese Teilbereiche können durch X-Y Koordinaten identifizierbar (indiziert) sein.
  • In einem Ausführungsbeispiel der Erfindung erfordert das Binden eines Analyts an einen Teilbereich das Vorhandensein von zwei oder mehreren Bindungskomponenten. Ein elektrisches Potential kann individuell angelegt sein oder individuell von jedem Teilbereich erfasst werden; die Analytbindung kann elektrisch oder elektronisch erfasst werden; und diese Bestimmungsverfahren können verwendet werden zum Analysieren (Profilieren) von biologischen oder chemischen Proben.
  • Ein Ausführungsbeispiel der Erfindung kann einen Chip mit einer ebenen Oberfläche mit einer Anordnung von Teilbereichen aufweisen; jeder dieser Teilbereiche kann einen oder mehrere Mikro- oder Nano-Wells (i. e. Reaktionskavitäten) aufweisen. Unter jedem solcher Teilbereiche oder Wells kann ein elektronischer Sensor oder elektrische Struktur(en) sein (z. B. Transistoren oder Elektroden für elektrische Bestimmungen). Verschiedene Chemikalien (z. B. 2, 3, 4 oder mehr) können auf die Oberfläche gegeben sein. Werden diese in verschiedenen Verhältnissen und verschiedenen Dichten verwendet, kann eine große Anzahl von Kombinationen von Chemikalien (Permutationen) erzeugt werden. Ein einfacher Weg um verschiedene Verhältnisse zu erzeugen, ist es, verschiedene Gradienten von den Bindungskomponenten zu erzeugen, wobei die Gradienten einer der Bindungskomponenten entsprechen.
  • Mit Bezug auf 2 ist eine Ausgestaltung der Erfindung als Multi-Chemischer-Gradienten (multi-chemical-gradients; MCG) Chip 200 dargestellt. Der obere Anteil der Figur stellt eine Draufsicht und der unter Anteil der Figur stellt eine teilweise Schnittansicht dar. In diesem Ausführungsbeispiel sind A, B, C und D vier verschiedene chemische Verbindungen. Wie dargestellt variieren A-B Gradient(en) von rechts nach links und sind dargestellt durch den horizontalen Doppelpfeil. Wie dargestellt variieren C-D Gradient(en) zwischen oben und unten und sind dargestellt durch den vertikalen Doppelpfeil. In diesem Ausführungsbeispiel beinhaltet eine Oberfläche des Substrats 220 des Chips 200 eine Anordnung von Regionen, wobei jede einen Teilbereich 230 bildet. Jede der Teilregionen 230 beinhaltet eine Sensoreinheit 240, die wiederum einen Nano-Well 250 (Reaktionskavität) und einen Halbleiter oder elektrischen Sensor 260 aufweist.
  • Bezugnehmend auf die 3A–3C können die Chemikalien (z. B. Verbindungen der Bindungskomponenten und Lösungen/Transporter) auf die Oberfläche der Wells durch Druckverfahren aufgebracht sein. Bezugnehmend auf 3A ist ein Druckkopf 310 an ein Paar von Mischern 320 angeschlossen, wobei jeder wiederum an ein Paar von Vorratsbehältern 330 angeschlossen ist. Der Druckkopf 310 kann ein vorbestimmtes Verhältnis von A/B/C/D an eine Substratoberfläche 340 abgeben. Bezugnehmend auf 3B ist eine Mehrzahl von gefüllten Bindungskavitäten 350 oberhalb einer Mehrzahl von Sensoren 360 auf dem Substrat angeordnet. Bezugnehmend auf 3C sind bevorzugt selbstaufbauende Monolayer (Self-Assembled Monolayer; SAM) 370 in jedem Well (Reaktionskavität 350) gebildet. Zum Beispiel kann der Boden des Wells mit Gold beschichtet sein, eine von Thiol-Polyethylen Glycol (PEG) abgeleitete Verbindung kann als basische Komponente verwendet werden und Verbindungen mit ähnlicher (oder derselben) Grundstruktur(en) zusammen mit zusätzlichen funktionellen Gruppen am anderen Ende der ähnlichen Grundstrukturmoleküle sind die Bindungskomponenten und werden zusammen mit der Basiskomponente verwendet, um einen gemischten SAM (selbstaufbauenden Monolayer) zu bilden. Die funktionellen Gruppen, die mit den Bindungskomponenten in Verbindung stehen, spielen die Bindungsrolle bei der Analytbindung.
  • Bezugnehmend auf 4 sind vier schematische Beispiele von kombinatorisch chemischen Strukturen dargestellt. Die organischen Verbindungen, die als Bindungskomponenten verwendet sind, haben verschiedene funktionelle Gruppen. Positiv geladene (PC) Komponenten sind üblicherweise Komponenten mit Aminogruppen. Negativ geladene (NC) Komponenten können diejenigen sein, die Carboxylgruppen, Sulfatgruppen und Phosphatgruppen enthalten. Komponenten, die hydrophob (unpolar) (NP) sind, können diejenigen mit Benzolringstrukturen und Alkylketten sein. Andere Komponenten, die hydrophil (polar (P)) sind, können auch verwendet werden, wie etwa Komponenten mit Hydroxygruppen, Aminogruppen oder organischen Verbindungen mit Heteroatomen (z. B. Stickstoff, Sauerstoff). Organische Verbindungen mit Halogenatomen können ebenso verwendet werden. Verbindungen mit reaktiven Verbindungsgruppen können auch verwendet werden wie etwa Verbindungen mit einer Thiolgruppe oder einer Aldehydgruppe. Kurze Peptide, einschließlich nicht natürliche Aminosäuren und Oligonukleotide (einschließlich derjenigen mit modifizierten Strukturen) können gemeinsam mit anderen organischen Verbindungen verwendet werden. Andere Faktoren können bei der Herstellung von CC Chips ebenso berücksichtigt werden, z. B. molekulare Kettenlänge, Position von funktionellen Gruppen, Abstand zwischen funktionellen Gruppen, Anzahl von funktionellen Gruppen pro Molekül, Verhältnis von gemischten funktionellen Gruppen pro Molekül, Anordnung von gemischten funktionellen Gruppen in einem Molekül. Diese Faktoren sind bei der Erzeugung dreidimensionaler Bindungsorte wichtig.
  • Bezugnehmend auf 5 kann ein CC Chip auch mit mehr als vier chemischen Bedingungen (unabhängige Variablen) hergestellt werden. Beispielsweise können die Bindungskomponenten (funktionelle Gruppen) in einem Molekül strukturell angeordnet sein, um eine kontextabhängige Bedingung zu liefern. In dieser Weite kann eine zusätzliche Bedingung die molekulare Kettenlänge sein. Die Position von funktionellen Gruppen in einem Molekül kann eine andere Bedingung sein. Der Abstand zwischen funktionellen Gruppen kann eine Bedingung sein. Die Anzahl von funktionellen Gruppen pro Molekül kann eine Bedingung sein. Das Verhältnis von gemischten funktionellen Gruppen pro Molekül kann eine Bedingung sein. Die Anordnung von gemischten funktionellen Gruppen pro Molekül kann auch eine Bedingung sein. Ebenso kann die Gesamtdichte von funktionellen Gruppen auf der Oberfläche (Region) eine Bedingung sein.
  • Bezugnehmend auf die 6A–6B, 7 und 8A–8C, können verschiedene elektrische/elektronische Sensoren zusammen mit einem CC Chip verwendet werden. Optische Sensoren können ebenso zusammen mit einem CC Chip verwendet werden. In dem Fall eines elektrisch/elektronischen Sensors, kann der Chip als ein elektrisch aktiver CC Chip oder EACC Chip bezeichnet werden. Beispielsweise können Feldeffekttransistorsensoren, Kapazitäts- und Impedanzsensoren und/oder statisch-elektrische Sensoren im Chip integriert sein. Idealerweise ist je ein Sensor mit je einer Reaktionskavität verbunden und jeder der Sensoren ist unabhängig steuerbar.
  • Bezugnehmend auf 6A ist ein Feldeffektmessungsausführungsbeispiel dargestellt. Ein Analyt 610 in einer Reaktionskavität 620 mit einem wässrigen Puffer ist an einen SAM Layer 630 gebunden, um einen Kanal 640 auf einem Substrat 650 zu bilden. Der Kanal 640 ist zwischen einer Source 640 und einem Drain 650 angeordnet, die beide an eine Spannungsquelle und ein an ein Überwachungssystem 660 angeschlossen sind. Bezugnehmend auf 6B ist ein Ausführungsbeispiel einer Kapazität oder Impedanzmessung dargestellt. Der Analyt 610 ist wiederum an dem SAM Layer 630 gebunden, um den Kanal 640 auf dem Substrat 650 zu bilden. In diesem Ausführungsbeispiel ist der Kanal 640 zwischen einer ersten Elektrode 670 und einer zweiten Elektrode 675 angeordnet, die beide an eine Spannungsquelle und an ein Überwachungssystem 660 angeschlossen sind.
  • Bezugnehmend auf 7 ist ein Ausführungsbeispiel einer co-planaren Elektroden statischelektrischen oder Kapazitäts-/Impedanzmessung dargestellt. Ein sich selbst ausgerichteter Monolayer 710 ist an eine Bodenoberflächenelektrode 720 angeschlossen. Die Bodenoberflächenelektrode 720 ist an einen Sourceanschluss 725 angeschlossen. Eine obere Oberflächenelektrode 730 ist gegenüber des sich selbst ausrichtenden Monolayers 710 gegenüber einer Reaktionskavität mit wässrigem Puffer angeordnet.
  • Probenbindung: jede biochemische oder chemische Probe kann verwendet werden, vorausgesetzt, dass Chips mit Affinitätsoberflächen verwendet werden. Bedingungen für die Probenbindung und das Waschen können ähnlich derjenigen sein, die in Standardchromatographievorgängen verwendet werden: Ionenaustausch, Größenausschluss, Affinitätsbindung, Reverse Phase Bindung (z. B. variierender pH, Ionenstärke, Lösungskonzentration). Probenkonzentrationen, Bindungszeit und Waschbedingungen können auch von den Standardprozeduren verändert werden. Ein mikrofluidisches System (oder mikroelektromechanisches System (MEMS)) kann mit dem Chip kombiniert werden.
  • Bestimmung: Feldeffekt, Kapazität und Impedanz können für jede Reaktionskavität überwacht werden, vorausgesetzt geeignete elektrische/elektronische Strukturen sind im Chip hergestellt. Ein externer Chipleser wird bevorzugt zum Sammeln und Analysieren der Daten verwendet. 8A–8C zeigen ein Beispiel der Bestimmungen basierend auf statischelektrischer Anziehung. Nach selektivem Binden und Waschen wird ein elektrisches Potential zwischen einer oberen Oberfläche des Chips 810 und einer unteren Oberfläche des Chips 820 angelegt. Nach Trocknen durch Vakuum werden elektrische Ladungen um die Moleküle herum gebildet. Die Ladungen bewirken, dass die Moleküle sich in Richtung der oberen Oberfläche bewegen (fliegen). Weil die obere Platte einen Widerstand (Ladungsdetektor) entsprechend demjenigen in der Bodenplatte haben kann, können die molekulare Ladung und das Fliegen reguliert und unabhängig von demjenigen in anderen Reaktionskavitäten erfasst werden.
  • Mehrere Widerstände können in einer Zelle (Reaktionskavität) mit den Gattern des Widerstands mit den Bindungsmolekülen angeschlossen sein. Ein SAM Layer mag aufgrund der Wichtigkeit des Abstands zwischen den Analyten und der Gatteroberfläche nicht notwendig sein (i. e. je näher desto besser). Die Bindung der Analyte nahe dem Gatter kann die Elektrodenverteilung beeinflussen und daher die Leitfähigkeit des Widerstands (zwischen Source und Drain). Eine andere Art von Struktur in einer Zelle (Kavität) ist eine Kombination von elektronischem Sensor (Widerstand) und elektrischem Sensor (Elektrode zur Widerstandsmessung).
  • Die Datenauswertung kann auf der Voraussetzung basieren, dass keine bestimmte Sonde oder Bindungspartner benötigt sind. Daher sollten die erhaltenen Daten mit Referenz- oder Kontrollproben oder mit normalisierten Daten verglichen werden. Algorithmen können trainiert und verwendet werden, um diese besonderen Probleme anzugehen.
  • Ausführungsbeispiele der Erfindung sind anwendbar zur klinischen, Forschungs-, pharmazeutischen, landwirtschaftlichen und Umweltsicherung. Proben mögen vor dem Inkontaktbringen mit einem Chip der Fraktionierung und Anreicherung bedürfen. Verschiedene Chips können für dieselbe Probe verwendet werden, um die vollständige Information von Interesse zu erhalten.
  • Die Erfindung kann das Modifizieren der Oberfläche aus Glas oder Silizium mit Silanen beinhalten, die Phenyl oder andere aromatische Reste enthalten, die eine Absorption von ungefähr 260 nm und weniger haben. Diese Materialien können einen sich selbst aufbauenden Monolayer (SAM) unter Verwendung von standardmikroelektronischen Verarbeitungstechniken bilden, wie etwa diejenigen, die verwendet werden, um die Adhäsion von Fotolack in Standardhochdurchsatzverarbeitungs-(High Volume Manufacturing; HVM)verfahren zu verbessern.
  • Bezugnehmend auf 9A ist ein Ausführungsbeispiel der Erfindung dargestellt, das einen sich selbst ausrichtenden Monolayer (SAM) auf einem Substrat aus Silizium, Kieselsäure oder Metalloxiden aufweist. In dem Fall einfach aromatischer Gruppen kann R beispielsweise Wasserstoff, Amin, Ethylendiamin, Cyan, Methyl oder Fluorgruppen sein. Daher kann der ursprüngliche SAM verschiedene Eigenschaften haben, die die Oberflächenenergie, Polarität und das Vermögen zusätzliche Reste anzubringen bestimmen oder nur ein relativ träges Reaktionswell zu sein, gekennzeichnet durch eine Startoberfläche zum weiteren Modifizieren unter Verwendung tief ultravioletten Lichts (DUV). Ein Ausführungsbeispiel der Erfindung kann eine Phenylgruppe (R=H) verwenden, z. B. dargestellt in den 9A–9D.
  • Wurde das Substrat einmal behandelt, kann es auf einem herkömmlichen und leicht kommerziell erhältlichen DUV Scanner oder Stepper ausgesetzt werden (geflutet oder unter Verwendung einer Hochauflösungsmaske). Weil die Si-C Bindung die schwächste Bindung in dem SAM ist, erfolgt der Aufbruch dieser Bindung und die Phenylgruppe wird flüchtig. In Umgebungsatmosphäre reagiert das Si-Radikal mit O2 und H2O, um SiOH zu bilden. Es ist wichtig festzuhalten, dass dieses dieselbe Oberfläche wie die ursprüngliche Substratoberfläche ist, aber vor der Bildung der SAM und es ist nun um ein Si Atom schmaler. Die Dosis in mJ/cm2 um alle diese Phenylgruppen vollständig zu entfernen, ist in mehreren Veröffentlichungen gut dokumentiert und in der Größenordnung von 200 bis 1000 mJ/cm2 und ist ebenso unabhängig von der Art der aromatischen und der organischen Gruppe, die für den Original SAM gewählt ist. Beispielsweise kann angenommen werden, dass 500 mJ/cm2 die Dosis zum Entfernen all der Phenylgruppen ist.
  • Bezugnehmend auf 9B ist die resultierende Oberfläche dargestellt, nachdem das Substrat und SAM 50 mJ/cm2 ausgesetzt wurde. Nach dem Aussetzen sind ~10% der Oberfläche nun für einen zu bildenden zweiten SAM erhältlich. Es ist wichtig festzuhalten, dass in diesem Beispiel das zweite SAM Material keine aromatische Gruppe haben darf und daher nicht durch folgendes DUV Aussetzen berührt wird, weil es im Wesentlichen im DUV Spektrum, i. e. oberhalb ~200 nm eine Absorption hat. In diesem Beispiel ist Perfluorooctyldimethylchlorosilan als das nächste SAM Bildungsmaterial (SAM2) verwendet. Die Behandlung der offenliegenden Oberfläche mit SAM2 wird eine neue Oberfläche enthaltend ~10% von SAM2 und 90% der Original Phenylsilan SAM wie in 9C dargestellt, ergeben.
  • In diesem Beispiel ist ein zusätzliches Aussetzen/eine zusätzliche SAM Bildung unter Verwendung eines Trimethoxysilan N-(2-Aminoethyl-3-Aminopropyl) Trimethoxysilan SAM3 durchgeführt, aber dieser Vorgang kann fortgesetzt werden, um eine sehr große Vielfalt von gut definierten Strukturen zu bilden. In diesem Beispiel ist ein zweites Aussetzen 100 mJ und wird ~20% der verbleibenden Phenylgruppen entfernen und darauffolgende Behandlung mit SAM3 wird eine Oberfläche mit ~20% SAM3, ~10% SAM2 und ~70% des Original SAM wie in 9D dargestellt, erzeugen.
  • Dieser Vorgang kann fortgesetzt werden, um mehr SAMs bekannter Konzentration auf die Oberfläche zu bringen und darauffolgende Oberflächenchemie kann ausgeführt sein, um biorelevante Chemie, wie etwa Antikörper, DNA oder RNA an den geeigneten R Gruppen auf dem SAM zu befestigen. Die Oberfläche kann daher sehr einfach in Anordnungen gemustert sein und auch eine hohe Auflösung (< 100 nm Linie/Raum) innerhalb einer Anordnung. Dieses Ausführungsbeispiel der Erfindung macht es möglich, Anordnungen von gut definierter Oberflächenchemie mit minimalen Strichkreuzen oder Masken zu erzeugen. Ist es beispielsweise gewünscht, kleine Bereiche auf (100 μm Quadrate) gut definierter, aber unterschiedlicher Oberflächenkonzentrationen der drei SAMs, die oben beschrieben wurden, auf reinen Si Metalloxiden oder Glas herzustellen, können die folgenden Techniken verwendet werden. Die Oberfläche kann mit photosensitiven Trichlorophenylsilan behandelt werden und dann via einen 10 μm × 10 μm Array mit Dosensteigerungen von 5 mJ/cm2 (i. e. ~1% der oben angenommenen Dosen die benötigt sind, um alle Phenylgruppen zu beseitigen) über einen Bereich von 0–500 mJ/cm2 auszusetzen. Darauf kann SAM2 Bildung ausgeführt werden resultierend in einer 10 × 10 Anordnung enthaltend ein Verhältnis der ersten zwei SAMs von ungefähr 0% bis ungefähr 100% über die Anordnung. Das zweite Aussetzen kann dann ausgeführt werden aber in umgekehrter räumlicher Anordnung der Steigerungen oder mit jedem gewünschten Dosisbereich, um die verschiedenen Oberflächen bekannter Zusammensetzung zu ergeben. Insbesondere mit einem umgekehrten Aussetzen beginnend bei 500 mJ und mit denselben Schritten auf 0 hingehend, würde das Ergebnis 10 × 10 Anordnungen sein, die ~100% SAM2 & SAM3, aber ~0% des ursprünglichen SAM enthalten.
  • In einem weiteren Beispiel kann ein Ausführungsbeispiel der Erfindung jedoch denselben Bereich und die nicht umgekehrte Dosis verwenden und dieses würde in einer Anordnung resultieren mit ungefähr 100% Original SAM und mit SAM2 & SAM3 zunehmend in Konzentration von jeweils 1% bis sie jeweils ~50% erreichen auf der Oberflächenkonzentration auf halbem Weg durch die Anordnung. Von dort an würde SAM2 fortsetzen, sich um 1% zu steigern und SAM3 würde mit 1% sinken mit ~0% desselben ursprünglichen, wobei der Rest der Konzentration der Oberfläche bis 100% SAM2 beim letzten Belastungsfeld erreicht wird. Die Variationen in diesem sub-generischen Szenario sind enorm. Dieselben oben beschriebenen Beispiele können mit 193 nm Belastung ausgeführt sein, welches die aromatisch photosensitiven SAMs effizienter machen, aber ebenso viele der nicht aromatischen SAMs weniger sensitiv auf die folgenden Belastungen machen, aber da diese so wenig absorbieren, werden sie weniger bei der photochemischen Trennung involviert sein und daher werden sie nur zur Bestimmung der finalen Zusammensetzung der Oberfläche beitragen.
  • Während sie nicht auf einen besonderen Leistungsindikator oder diagnostischen Identifizierer beschränkt sind, können die bevorzugten Ausführungsbeispiele der Sensoranordnung einzeln durch Testen der Anwesenheit des Erkennens mit Hinblick auf eine bekannte Konzentration eines Zielanalyts identifiziert werden. Der Test für die Anwesenheit des Erkennens kann ausgeführt sein ohne übermäßiges Experimentieren durch die Verwendung eines einfachen und herkömmlichen Widerstandspektroskopieexperiments. Unter den anderen Wegen, in welchen Ausführungsbeispiele gesucht werden, mit den Attributen einer Erkennungsanleitung, kann das nächste bevorzugte Ausführungsbeispiel auf der Anwesenheit eines charakteristischen IR Spektroskopiesignals basiert sein.
  • Ausführungsbeispiele des elektrisch aktiven kombinatorisch chemischen Chips für die biochemische Analytbestimmung können durch Rasterelektronmikroskopie-(Scanning Electron Microscope; SEM)Schnitte identifiziert werden. Ausführungsbeispiele des elektrisch aktiven kombinatorisch chemischen Chips zur biochemischen Analytbestimmung können ebenso durch Materialanalyse von Vorrichtungen identifiziert werden, die Sensoren enthalten unter Verwendung von Techniken wie etwa Auger Spektroskopie und/oder dynamischer Sekundärionen-Massenspektroskopie.
  • Ausführungsbeispiele der Erfindung können Impedanzsspektroskopie, Amperometrie und andere elektrochemische Techniken beinhalten, die verwendet werden, um eine Antwort vom adsorbierten Analyt durch die Elektroden/Sonden zu erzeugen. Ausführungsbeispiele der Erfindung können die Verwendung von optischen Techniken beinhalten, so kann etwa FTIR Spektroskopie verwendet werden, um die funktionellen Gruppen von analysierten chemischen Spezies zu identifizieren.
  • Besondere Ausführungsbeispiele der Erfindung werden nun durch die folgenden, nicht begrenzenden Beispiele weiter beschrieben, die dazu dienen, verschiedene Merkmale im Detail darzustellen. Die folgenden Beispiele sind angeführt, um ein Verständnis der Wege zu erleichtern, in denen die Ausführungsbeispiele der Erfindung ausgeführt sein können. Es sollte gewürdigt werden, dass die Beispiele, die folgen, Ausführungsbeispiele darstellen, die sich in der Ausführung der Ausführungsbeispiele der Erfindung als funktionsfähig herausgestellt haben und daher bevorzugte Arten für die Umsetzung der Ausführungsbeispiele der Erfindung bildend angesehen werden können. Jedoch sollte anerkannt werden, dass bei den beispielhaften Ausführungsbeispielen, die offenbart sind, viele Änderungen ausgeführt werden können, während ein gleiches oder ähnliches Ergebnis erhalten wird ohne sich vom Wesen und Umfang der Ausführungsbeispiele der Erfindung zu lösen. Entsprechend sind die Beispiele nicht beabsichtigt, den Umfang der Ausführungsbeispiele der Erfindung zu begrenzen.
  • BEISPIELE
  • BEISPIEL 1
  • Bezug nehmend auf die 10A und 10B ist eine DNA basierte selbstaufbauende Struktur für eine Affinitätsbindungsanordnung vorgesehen. Ein einsträngiges Oligonukleotid mit einer oder mehreren „codierenden Regionen” und einem Bindungsliganden A1 ist auf einem der Spots auf einer Anordnungsoberfläche (10A) immobilisiert. Die Bindungsliganden beinhalten bevorzugt kleine Moleküle, wie etwa Biotin, Pyridin, Furan, Imidazol, Pyran, Benzol, Purin, Pyrimidin, Benzoesäure, Anilin, Styrol, Phenol, Tryptophan oder andere Verbindungen von Interesse oder wie vom Fachmann verstanden. Das Oligonukleotid ist von ungefähr 20 bis ungefähr 100 Basen lang und jede codierende Region beinhaltet von ungefähr 10 bis ungefähr 10 DNA Basen mit spezifischen Sequenzen; während die Bindungsliganden kleine Moleküle sind, wie etwa Biotin, Pyridin, Furan, Imidazol, Pyran, Benzol, Purin, Pyrimidin, Benzoesäure, Anilin, Styrol, Phenol, Tryptophan oder jede andere Verbindung von Interesse. Die Liganden können an den Oligonukleotiden durch bekannte Chemie befestigt werden, z. B. N-Hydroxysuccinimidester (NHS) vermittelte Konjugation (10B), 1-Ethyl-3-(3-Dimethylaminopropyl)Carbodiimid (EDC) katalysierte Amidbildung und reduktive Aminierung.
  • Allgemein gibt es mehrere Wege, um DNA zu immobilisieren. Ein erster würde Ladungsanziehung auf eine positiv geladene Oberfläche sein, wie etwa mit Polylysin beschichtete Oberfläche. Ein zweiter würde kovalente Befestigung über ein molekulares Ende sein, wie etwa eine Thiolbefestigungsreaktion mit einem Metall. Eine Amingruppe der DNA würde mit einer Carboxygruppe auf einer Oberfläche reagieren. Ein dritter Weg geht mit spezifischer Bindung einher. Beispielsweise kann Biotin auf DNA durch Streptavidin auf der Oberfläche eingefangen werden.
  • Nach der Immobilisierung wurde ein zweites einsträngiges Oligonukleotid mit einer oder mehreren „codierenden Regionen” und Ligand B1 mit dem Substrat in Verbindung gebracht. Das Oligonukleotid kann 20–100 Basen lang sein und jede codierende Region kann 10–20 DNA Basen mit spezifischer Frequenz beinhalten. Eine der codierenden Regionen des zweiten Oligonukleotids sollte mit einer der codierenden Regionen komplementär sein. Unter Hybridisierungsbedingungen (z. B. Inkubation bei 37°C für 1 Stunde in 2 × SSC Puffer: 0,03 M Natriumzitrat, 0,3 M NaCl, pH ungefähr 7,0) hybridisieren die zwei Oligonukleotide und daher werden die zwei Liganden A1 und B1 lokalisiert.
  • Zusätzliche Schritte können ausgeführt sein, um mehr Liganden-Oligonukleotide zur Oberfläche hinzuzufügen, resultierend in einer Ansammlung von Liganden A1, B1, C1... die im Arrayspot bei bestimmter Ausrichtung angeordnet sind. An anderen Arrayspots können andere Liganden oder verschiedene Kombinationen von Liganden angewendet werden, um eine einzigartige Sammlung von Liganden zu erzeugen. Daher kann ein Bindungsarray basierend auf DNA Selbstzusammenbau erzeugt werden.
  • Lösungen, die im Ligandenaufnahmeschritt und dem Spottingschritt verwendet werden können, beinhalten Wasser, Salzpufferlösungen wie etwa SSC und organische Lösungsmittel, in denen Oligonukleotide löslich sind, wie etwa Methanol und DMF (Dimethylformamid). Für den Hybridisierungsschritt können Pufferlösungen wie etwa SSC, Citrat, Borat und Phosphat mit bis zu 50% Formamid oder Harnstoff verwendet werden. Dasselbe Format kann verwendet werden, um PNA und RNA selbstaufbauende Arrays zu erzeugen.
  • BEISPIEL 2
  • Bezug nehmend auf 11 beinhaltet ein Ausführungsbeispiel der Erfindung eine quervernetzte polymerbasierte Struktur für ein Affinitätsbindungsarray. Ein kleiner Molekülligand A1 wurde in einem quervernetzbarem Polymer, wie etwa Poly(Acrylamid)-Co-Poly(Acrylsäure) aufgenommen und ein anderer Ligand B1, C1 wurde in andere quervernetzbare Polymere individuell aufgenommen. Das quervernetzbare Polymer wurde ausgewählt aus synthetischen Polymeren wie etwa Polyacrylamid, Polyacrylsäure, Polyallylamin, Polyvinylalkohol und natürlichen Polymeren, wie etwa Polysaccharid und DNA.
  • Bezugnehmend auf die 12A und 12B sind zwei mögliche Aufnahmeverfahren Copolymerisierung (12A) und Kettenübertragung (12B). Im Copolymerisationsverfahren wurde ein reaktives Monomer zum Polymerisierungsmix zugegeben und das resultierende Co-Polymer wurde mit Ligand A1, B1 über die reaktiven funktionellen Gruppen NHS-Ester in Reaktion gebracht. Beim Kettenübertragungsverfahren wurden die Liganden an ein Kettenübertragungsreagenz, wie etwa Thiol, gebunden und dadurch am Ende der Polymerkette aufgenommen. Andere Polymerfunktionalisierungsverfahren, wie etwa Post-Polymerisationsreaktionen können auch verwendet werden.
  • Eine Mischung der Liganden-beladenen quervernetzbaren Polymere wurde auf einem Arrayspot abgesetzt und ein Quervernetzer wie etwa 1,4-Diaminobutan wurde eingeführt, nachdem die Polymere durch EDC (1-Ethyl-3-(3-Dimethylaminopropyl)Carbodiimid) aktiviert worden waren. Das resultierende quervernetzte Polymer hat die befestigten Liganden (A1, B1, C1...) im Arrayspot angeordnet. Bei Verwendung dieses Verfahrens war jeder Arrayspot mit einem unterschiedlichen Satz von Liganden angeordnet und ein Affinitätsarray wurde aufgebaut.
  • Bevorzugte und alternative Lösungsmittel, die beim Ligandenaufnahmeschritt, dem Spottingschritt und den Quervernetzungsschritten einschließlich wasserbasierter Lösungsmittel, wie etwa Wasser und Pufferlösungen, wie etwa Citrat, Borat und Phosphat; und organische Lösungsmittel, wie etwa DMF (Dimethylformamid), Ethylalkohol, Methanol, Isopropanol und THF (Tetrahydrofuran) verwendet waren und/oder konnten. Andere Quervernetzungsverfahren, wie etwa Glutaraldehyd-Quervernetzung von Aminen oder photo-initiierte Radikalquervernetzung von Polyacrylamid kann auch verwendet werden.
  • BEISPIEL 3
  • Bezug nehmend auf die 13A–13D beinhaltet ein Ausführungsbeispiel der Erfindung das Erzeugen kombinatorischer chemischer Strukturen. PEG-basierte Thiolverbindungen mit kombinatorischen chemischen Strukturen wurden hergestellt aus Thiol-PEG-Amin oder Thiol-PEG-Carboxylat. DCC = N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid. Das molekulare Gewicht dieser chemischen Thiol-PEG Strukturen war von 200 bis 5000, mit 3–100 sich wiederholenden PEG Einheiten. Die oben genannten Reaktionen wurden in Wasser, wasserbasierten Pufferlösungen, wie etwa Natriumphosphatlösungen und organischen Lösungsmitteln wie etwa DMF und THF ausgeführt.
  • Grundsätzlich können, wie in Beispiel 3, PEG Polymere vorteilhaft verwendet werden, bevor die Oberflächenräume oder Lücken auf einem Chip gefüllt werden. Dieses kann nicht spezifische Bindungen reduzieren. Weist ein Ende der PEG Polymere Thiolgruppen auf, die an Goldoberflächen befestigt werden können, können sich die PEG Moleküle in einem Monolayer auf der Goldoberfläche selbst aufbauen. Hat ein Teil der PEG Polymere funktionelle Gruppen (z. B. Examingruppen), wird die Chipoberfläche durch die Amingruppen, deren Dichte in % des aminenthaltenden PEG Polymers bestimmt ist, funktionalisiert sein.
  • Eine praktische Anwendung von Ausführungsbeispielen der Erfindung, die einen Wert innerhalb der Technologie hat, ist die Integration chemischer und/oder biologischer Sensorik mit Computing und Kommunikation. Es gibt nahezu unzählige Verwendungen für die Ausführungsbeispiele dieser Erfindung.
  • Ausführungsbeispiele der Erfindung sind kosteneffektiv und vorteilhaft aus wenigstens den folgenden Gründen. Ein Ausführungsbeispiel der Erfindung vermeidet die Notwendigkeit zur spezifischen Sondensynthese wie auch die ortsspezifische Immobilisierung und dass nur eine begrenzte Anzahl von kleinen Chemikalien in verschiedenen Kombinationen verwendet werden kann. Ein Ausführungsbeispiel der Erfindung kann den Vorteil der einfacheren Chipherstellung haben. Ein Ausführungsbeispiel der Erfindung kann eine kompakte Größe und eine hohe Kapazität haben. Die elektrische Erfassung ermöglicht die Herstellung von Chips mit einer sehr hohen Teilbereichsdichte (Proteinchip mit Kenngröße < 1 μm), kein optisches System und der Chipleser kann daher sehr kompakt sein. Ein Ausführungsbeispiel der Erfindung kann daher flexibel und für Proben verschiedener Zusammensetzung und aus verschiedenen Quellen sein. Ein Ausführungsbeispiel der Erfindung kann den Vorteil haben, noch nicht identifizierte Analyte zu erfassen, dadurch, dass unbekannte Verbindungen an die EACC Chips binden können und erfasst werden. Allgemein verbessern Ausführungsbeispiele der Erfindung die Qualität und/oder reduzieren die Kosten verglichen mit vorherigen Ansätzen.
  • Die Ausdrücke „ein” oder „eine”, wie hier verwendet, sind definiert als ein oder mehr als ein. Der Ausdruck Mehrzahl, wie hier verwendet, ist definiert als zwei oder mehr als zwei aufweisend. Der Ausdruck ein anderes, wie hier verwendet, ist definiert als wenigstens ein zweites oder mehr. Die Ausdrücke „umfassend” (umfasst, umfasste), „einschließlich” (enthält, enthielt) und/oder „hat” (hat, hatte), wie hier verwendet, sind als offene Sprache definiert, (benötigen beispielsweise, was folgend genannt ist, aber offen für die Einbeziehung unspezifizierter Verfahren, Strukturen und/oder Bestandteile auch in großen Mengen). Die Ausdrücke „bestehend” (besteht, bestand) und/oder „zusammengesetzt” (zusammengesetzt), wie hier verwendet, schließen das genannte Verfahren, die Vorrichtung oder Zusammensetzung der Bestandteile von Verfahren, Strukturen und/oder Bestandteile anderer als die genannten mit der Ausnahme von Ergänzungen, Beifügungen und/oder Verunreinigungen ein, die gewöhnlich damit assoziiert sind. Die Nennung des Ausdrucks „essenziell” mit anderen Ausdrücken „bestehen” oder „zusammengesetzt” bestimmen das genannte Verfahren, Vorrichtung und/oder Zusammensetzung, nur offen für den Einschluss spezifizierter Verfahren, Strukturen und/oder Bestandteile, die nicht die grundlegenden neuen Eigenschaften der Zusammensetzung materiell beeinflussen. Der Ausdruck angeschlossen, wie hier verwendet, ist definiert als verbunden, obwohl nicht notwendigerweise direkt und nicht notwendigerweise mechanisch. Der Ausdruck jede, wie hier verwendet, ist definiert als anwendbare Bestandteile eines Satzes oder wenigstens eines Teilsatzes von anwendbaren Bestandteilen des Satzes. Der Ausdruck annähernd, wie hier verwendet, ist definiert als wenigstens nahe an einem bestimmten Wert (z. B. bevorzugt innerhalb 10%, besonders bevorzugt innerhalb 1% und am meisten bevorzugt innerhalb 0,1% davon). Der Ausdruck im Wesentlichen, wie hier verwendet, ist definiert als größtenteils, aber nicht notwendigerweise vollständig von dem, was spezifiziert ist. Der Ausdruck im Allgemeinen, wie hier verwendet, ist definiert als wenigstens einem bestimmten Zustand angenähert. Der Ausdruck anwenden, wie hier verwendet, ist definiert als einrichten, bilden, verpacken, installieren und/oder ausführen. Der Begriff Mittel, wie hier verwendet, ist definiert als Hardware, Firmware und/oder Software zum Erreichen eines Ergebnisses. Der Begriff Programm oder der Ausdruck Computerprogramm, wie hier verwendet, ist definiert als eine Sequenz von Anweisungen, die zum Ausführen auf einem Computersystem eingerichtet sind. Ein Programm oder Computerprogramm kann eine Subroutine, eine Funktion, eine Prozedur, eine Objektmethode, eine Objektimplementation, eine ausführbare Anweisung, ein Applet, ein Servlet, einen Sourcecode, einen Objektcode, eine Shared Library/Dynamic Load Libary und/oder andere Sequenzen von Anweisungen, die für die Ausführung auf einem Computer und einem Computersystem eingerichtet sind, beinhalten.
  • All die offenbarten Ausführungsbeispiele der Erfindung, die hier offenbart sind, können ohne unnötiges Experimentieren im Licht der Erfindung hergestellt und verwendet werden. Ausführungsbeispiele der Erfindung sind nicht durch hier genannte theoretische Äußerungen begrenzt. Obwohl der „Best Mode” zum Ausführen der Ausführungsbeispiele der Erfindung, die von dem Erfinder/den Erfindern erdacht sind, offenbart ist, ist die Anwendung der Ausführungsbeispiele der Erfindung hierauf nicht begrenzt. Entsprechend wird es der Fachmann zu schätzen wissen, dass die Ausführungsbeispiele der Erfindung anders ausgeführt sein können als hier im Besonderen beschrieben.
  • Es ist augenscheinlich, dass verschiedene Ersetzungen, Änderungen, Hinzufügungen und/oder Neuanordnungen der Merkmale der Ausführungsbeispiele der Erfindung vorgenommen werden können, ohne vom Wesen und/oder Umfang des zugrundeliegenden erfinderischen Konzepts abzuweichen. Es wird erachtet, dass das Wesen und/oder der Umfang des zugrundeliegenden erfinderischen Konzepts, wie er durch die beigefügten Ansprüche und ihre Äquivalente definiert ist, all solche Ersetzungen, Modifikationen, Hinzufügungen und/oder Neuanordnungen abdeckt.
  • All die offenbarten Elemente und Merkmale eines jeden offenbarten Ausführungsbeispiels können miteinander kombiniert werden oder substituiert werden mit offenbarten Elementen und Merkmalen von jedem anderen offenbarten Ausführungsbeispiel, mit der Ausnahme, dass sich solche Elemente und Merkmale gegenseitig ausschließen. Änderungen können in den Schritten und in der Abfolge von Schritten, die die hier beschriebenen Verfahren definieren, vorgenommen werden.
  • Obwohl der hier beschriebene Sensorarray ein separates Modul sein kann, ist es augenscheinlich, dass der Sensorarray/die Sensorarrays in dem System integriert sein kann, mit dem es assoziiert ist (sie assoziiert sind). Ähnlich ist es offensichtlich, dass obwohl die Handheldvorrichtung, die hier beschrieben ist, ein separates Modul sein kann, die Handheldvorrichtung(en) in einem System integriert sein kann, das mit diesem assoziiert ist (sind).
  • Der Sensorarray kann einen Array von Transistorsensoren aufweisen. Verschiedene chemische Strukturen (Gruppen oder Moleküle) können an den Gattern der Transistoren angeordnet sein. Eine Probe kontaktiert bevorzugt jede der Gatter assoziierten Strukturen. Ein Satz von vorbestimmten chemischen Strukturen ist mit einem Satz von Transistoren assoziiert. Verschiedene Analyte interagieren mit den vorbestimmten chemischen Strukturen unterschiedlich derart, dass die Muster einzigartig sind. Bindungsmuster werden durch die Transistoren in elektrische Signale übersetzt. Die Analyte in der Probe können durch das Muster der elektrischen Signale der Transistoren im Hinblick auf die Gatter assoziierten chemischen Zusammensetzungen identifiziert werden. Eine Datenbank ist bevorzugt unter Verwendung von Standardanalyten vorher aufgebaut und Computermustererkennung ist zur Identifizierung verwendet.
  • Die individuellen Komponenten müssen nicht in den offenbarten Formen gebildet sein oder in den offenbarten Konfigurationen kombiniert sein, sondern können in allen Formen und/oder in allen Konfigurationen kombiniert vorgesehen sein. Die individuellen Komponenten, müssen nicht aus den offenbarten Materialien hergestellt sein sondern können aus allen geeigneten Materialien hergestellt sein. Homologe Übersetzungen können die hier beschriebenen Substanzen ersetzen. Agenzien, die sowohl chemisch als auch physiologisch ähnlich sind, können die hier beschriebenen Agenzien ersetzen, wenn dieselben oder ähnliche Ergebnisse erreicht würden.
  • Während exemplarische Zeichnungen und besondere Ausführungsbeispiele der vorliegenden Erfindung beschrieben und dargestellt wurden, versteht es sich, dass der Umfang der vorliegenden Erfindung nicht auf die diskutierten besonderen Ausführungsbeispiele begrenzt ist. Daher sollten die Ausführungsbeispiele eher als illustrierend, denn als einschränkend angesehen werden und es versteht sich, dass Variationen bei diesen Ausführungsbeispielen vom Fachmann vorgenommen werden können, ohne sich vom Umfang der vorliegenden Erfindung, wie in den beigefügten Ansprüchen und deren strukturellen und funktionellen Äquivalenten dargelegt, und ausgeführt werden können.
  • Bei den Verfahren, die gemäß der Erfindung und/oder bevorzugter Ausführungsbeispiele hier ausgeführt werden können und die oben beschrieben wurden und/oder im Folgenden beansprucht sind, wurden die Handlungen beschrieben in ausgewählter typographischer Abfolge. Jedoch wurde die Abfolge so ausgewählt und zur typographischen Zweckmäßigkeit angeordnet und ist nicht beabsichtigt, eine besondere Abfolge zum Ausführen der Handlungen vorzugeben.
  • Die beigefügten Ansprüche sollen nicht interpretiert werden als Mittel plus Funktionseinschränkungen, wenn nicht solche Beschränkungen ausdrücklich in einem bestimmten Anspruch unter Verwendung der Ausdrücke „Mittel für” und/oder „Schritt zum” genannt sind. Subgenerische Ausführungsbeispiele der Erfindung sind durch die beigefügten unabhängigen Ansprüche und deren Äquivalente beschrieben. Besondere Ausführungsbeispiele der Erfindung sind von den beigefügten abhängigen Ansprüchen und deren Äquivalenten abgeleitet.

Claims (43)

  1. Vorrichtung mit einem Substrat einschließlich einer Anordnung von Transistorsensoren, die eine Mehrzahl von Zellen bilden, einschließlich Reaktionskavitäten, die funktionelle Bindungsgruppen an den Gattern der Transistoren enthalten, wobei die Zellen zum Überwachen eines Parameters eingerichtet sind, der auf eine Analyteigenschaft hinweist, wenn eine Spannung zwischen den Sources und den Drains des Transistors angelegt ist, und dadurch gekennzeichnet, dass die funktionellen Bindungsgruppen an den Gattern der Transistoren in der Mehrzahl von Zellen in verschiedenen Verhältnissen und Dichten vorhanden sind.
  2. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die mehreren funktionellen Bindungsgruppen über hybridisierte DNA an das Substrat gebunden sind.
  3. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die mehreren funktionellen Bindungsgruppen an das Substrat über ein quervernetztes Polymer gebunden sind.
  4. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die mehreren funktionellen Bindungsgruppen über ein Copolymer oder ein Seitenkettenübertragungspolymer oder eine Kombination dieser an das Substrat gebunden sind.
  5. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die mehreren funktionellen Bindungsgruppen über ein thiol-basiertes Reaktionsprodukt an das Substrat gebunden sind.
  6. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Mehrzahl von Zellen jeweils einen elektrischen Messschaltkreis beinhalten.
  7. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Mehrzahl von Zellen jeweils eine optische Messstruktur aufweist.
  8. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Mehrzahl von Zellen einen Proteinchip mit einer Kenngröße zwischen 0,5 μm und 500 μm aufweist.
  9. Vorrichtung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Mehrzahl von Zellen einen Proteinchip mit einer Kenngröße von weniger als annähernd 100 μm aufweist.
  10. Vorrichtung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Mehrzahl von Zellen einen Proteinchip mit einer Kenngröße von weniger als annähernd einem μm aufweist.
  11. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Mehrzahl von Zellen jeweils einen elektrisch-aktiven, kombinatorisch-chemischen (electrically-active combinatorial-chemical; EACC) Chip aufweist, der für die biochemische Analytbestimmung geeignet ist.
  12. Vorrichtung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass die Analytbestimmung das Bilden eines Bindungsorts mit einer oder mehreren Bindungsgruppen einschließt.
  13. Vorrichtung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass die Bindungsgruppen nicht-polymere Komponenten umfassen.
  14. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Anordnung von Transistorsensoren einen ersten Dichtegradienten einer ersten Bindungsgruppe in einer ersten Richtung oder in der entgegengesetzten Richtung oder einer Kombination davon umfasst.
  15. Vorrichtung nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass die Anordnung von Transistorsensoren einen zweiten Dichtegradienten einer zweiten Bindungsgruppe in einer zweiten Richtung oder in der entgegengesetzten Richtung oder einer Kombination davon umfasst.
  16. Vorrichtung nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass die zweite Richtung annähernd senkrecht zur ersten Richtung ist.
  17. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Substrat Silizium mit einer mit Silanen modifizierten Oberfläche umfasst.
  18. Vorrichtung nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass die Silane Phenyl enthalten.
  19. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Bindungsgruppen eine positiv geladene Gruppe und eine negativ geladene Gruppe aufweisen.
  20. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Bindungsgruppen eine polare Gruppe und eine nicht-polare Gruppe aufweisen.
  21. Vorrichtung nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass die Bindungsgruppen eine positiv geladene Gruppe und eine negativ geladene Gruppe aufweisen.
  22. Vorrichtung nach Anspruch 1, weiter umfassend ein Analyt, wobei die Vorrichtung gekennzeichnet ist durch einen Kanal, der durch das Analyt definiert ist, das an einen sich selbst-aufgebauten Monolayer gebunden ist.
  23. Vorrichtung nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch verschiedene chemische Strukturen, die an den Gattern des Transistors angeordnet sind.
  24. Vorrichtung nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, dass ein Satz von vorbestimmten chemischen Strukturen mit einem Satz von Transistoren verknüpft ist.
  25. Vorrichtung nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, dass die Zellen derart eingerichtet sind, dass Bindungsmuster in erzeugte elektrische Signale übersetzt werden, wenn Source-Drain-Spannungen angelegt sind, die sich abhängig von den verschiedenen vorbestimmten chemischen Strukturen unterscheiden.
  26. Vorrichtung nach Anspruch 25, weiter gekennzeichnet durch einen prozessor-basierten Analysierer zum Identifizieren von Analyten in einer Probe durch Analysieren der durch die Transistoren erzeugten Muster elektrischer Signale in Bezug auf die gatter-verknüpften chemischen Zusammensetzungen.
  27. Vorrichtung nach Anspruch 26, weiter gekennzeichnet durch eine vorgebildete Datenbank von Standardanalyten, wobei der Analysierer zur Identifizierung Computermustererkennung verwendet.
  28. Verfahren zum Bestimmen eines Analyts mit den Schritten: – Bereitstellen eines Substrats einschließlich einer Anordnung von Regionen, die eine Mehrzahl von Zellen bilden, wobei jede der Mehrzahl von Zellen eine Reaktionskavität aufweist, die mehrere funktionelle Bindungsgruppen an dem Gatter eines Transistors enthalten, und wobei die mehreren funktionellen Bindungsgruppen an dem Gatter des Transistors in der Mehrzahl von Zellen in verschiedenen Verhältnissen und Dichten vorhanden sind; – Anlegen einer Spannung zwischen Source und Drain; und – Überwachen eines Parameters, der eine Analyteigenschaft anzeigt, wenn die Spannung angelegt ist.
  29. Verfahren nach Anspruch 28, weiter gekennzeichnet durch Identifizieren des Analyts durch ein Signalmuster von der Mehrzahl der Zellen.
  30. Verfahren nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, dass vormals erhaltene oder Datenbank-Information als Referenz verwendet wird.
  31. Verfahren nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, dass jede der Vielzahl von Zellen ein Analyt aufweist, das an einen selbst aufgebauten Monolayer gebunden ist.
  32. Verfahren nach Anspruch 31, dadurch gekennzeichnet, dass das Analyt, das an den selbst aufgebauten Monolayer gebunden ist, einen Kanal bildet.
  33. Verfahren zum Herstellen eines Analytsensors, mit den Schritten: – Bereitstellen eines Substrats einschließlich einer Anordnung von Regionen, die eine Mehrzahl von Zellen bilden, wobei jede eine Reaktionskavität aufweist, wobei jede der Mehrzahl von Zellen einen Transistor mit einem Gatter aufweist; – Binden mehrerer funktioneller Bindungsgruppen an jedes Gatter, wobei die mehreren funktionellen Bindungsgruppen an den Gattern der Transistoren in der Mehrzahl von Zellen in verschiedenen Verhältnissen und Dichten vorhanden sind; und – Aufbauen einer analyt-sensitiven Struktur einschließlich dem Substrat mit der Anordnung von Regionen.
  34. Verfahren nach Anspruch 33, dadurch gekennzeichnet, dass das Aufbauen der analytsensitiven Struktur das Aufbauen einer Source und eines Drains für jede Reaktionskavität derart umfasst, dass jede Reaktionskavität einen oder mehrere Kanäle zwischen der Quelle und dem Abfluss bilden, und Anschließen einer Spannungsquelle und eines Überwachungssystems zwischen Source und Drain des Transistors.
  35. Verfahren nach Anspruch 34, dadurch gekennzeichnet, dass wenigstens eine Reaktionskavität mehrere Kanäle bildet.
  36. Verfahren nach Anspruch 35, dadurch gekennzeichnet, dass mehrere Kanäle dieselbe Probe kontaktieren.
  37. Verfahren nach Anspruch 33, dadurch gekennzeichnet, dass das Bilden der analytsensitiven Struktur das Aufbauen eines Paars von Elektroden für jede Reaktionskavität und Anbinden einer Spannungsquelle und eines Überwachungssystems zwischen dem Paar von Elektroden umfasst.
  38. Verfahren nach Anspruch 33, dadurch gekennzeichnet, dass das Bilden der analytsensitiven Struktur das Aufbauen einer optischen Messstruktur einschließlich dem Substrat der Anordnung oder Regionen umfasst.
  39. Verfahren nach Anspruch 33, weiter gekennzeichnet durch Modifizieren einer Oberfläche des Substrats mit Silanen.
  40. Verfahren nach Anspruch 39, wobei die Silane Phenyl beinhalten.
  41. Verfahren nach Anspruch 33, weiter gekennzeichnet durch Aufbauen eines ersten Gradienten einer ersten Gruppe in einer ersten Richtung der Anordnung oder in der entgegengesetzten Richtung oder einer Kombination davon.
  42. Verfahren nach Anspruch 41, weiter gekennzeichnet durch Aufbauen eines zweiten Gradienten einer zweiten Gruppe in einer zweiten Richtung der Anordnung oder in der entgegengesetzten Richtung oder einer Kombination davon.
  43. Verfahren nach Anspruch 33, wobei der Analytsensor weiter ein Analyt umfasst, weiter gekennzeichnet durch Binden eines Analyts an die mehreren funktionellen Bindungsgruppen jeder Reaktionskavität.
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