DE1103340B

DE1103340B - Verfahren zur Herstellung von Theophyllinderivaten

Info

Publication number: DE1103340B
Application number: DEA30990A
Authority: DE
Inventors: Dipl-Chem Dr Ernst Stieglitz; Guenter Viertel
Original assignee: ARZNEIMITTELFABRIK KREWEL LEUF
Current assignee: ARZNEIMITTELFABRIK KREWEL LEUF
Priority date: 1958-12-19
Filing date: 1958-12-19
Publication date: 1961-03-30

Description

Verfahren zur Herstellung von Theophyllinderivaten Das Theophyllin und verschiedene seiner Derivate sind bekannt wegen ihrer günstigen pharmakologischen Eigenschaften, insbesondere der coronardurchflußerhöhenden und diuresefördernden Wirkung. Die Anwendung dieser Verbindungen wird jedoch meist dadurch beeinträchtigt, daß diese in der Regel in Wasser schwer löslich sind oder, wenn wasserlösliche Derivate vorliegen, in ihrer therapeutischen Wirkung strittig sind.
Es wurde nun gefunden, daß geeignet substituierte basische Nitrile des Theophyllins der allgemeinen Formel in der A eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen in gerader Kette, X ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Methoxygruppe und B eine Dialkylaminogruppe oder eine cyclische Aminogruppe bedeutet, nicht nur die günstigen pharmakologischen Eigenschaften des Theophyllins in erhöhtem Maße besitzen, sondern auch dadurch besonders gut anwendbar sind, daß sich 5 bis 50 Obige wäßrige Lösungen ihrer Salze herstellen lassen.
Die Herstellung solcher Verbindungen erfolgt durch Umsetzung eines Theophyllinyl-(7)-(α-phenyl)-acetonitrils bzw. eines seiner im aromatischen Kern durch ein Halogenatom oder eine Methoxygruppe substituierten Derivate mit einem Aminoalkylhalogenid der allgemeinen Formel Z - A - B, worin Z ein Halogenatom darstellt und A und B die oben angegebene Bedeutung haben, bei Gegenwart eines Alkaliamids oder -metalls in einem inerten Lösungsmittel in der Wärme.
Die Tabelle I zeigt einen Vergleich einiger verfahrensgemäß hergestellter basischer Nitrile des Theophyllins mit Theophyllin. Aus der Tabelle ist ersichtlich, daß einerseits die Toxizität dieser Verbindungen geringer ist als die Toxizität des Theophyllins, andererseits sowohl die coronardurchfluß erhöhende Wirkung als auch die diuresefördernde Wirkung höher sind als beim Theophyllin.

Tabelle II zeigt das Ergebnis der pharmakologischen Vergleichsversuche zwischen der in »Archiv der Pharmazie«, Bd. 290 (1957), S. 16 bis 20, beschriebenen Verbindung Coffeinyl - (8) - a-phenyl-a(ß'-diäthylaminoäthyl) - acetonitril mit einem entsprechenden, verfahrensgemäß hergestellten Theophyllinderivat: Tabelle I

Diurese/weiße

Ratte/S ml

nN Wasser/100 g

ON Toxizität Langendorff- p. o.

weiße Herz/ o

*) Tp - C - CH4 B Maus/ Coronar- Mehr-

s. c./DLo durchfluß/ Dosis aus-

C,H mg/kg EDoo in mg in mg scheidung

gegen

Kontrolle

Theophyllin 200 6 5 +46

B = Diäthyl- 550 0,27 0,2 +71

amino-

B = Dimethyl- 535 0,26 15 +96

amino-

B = Pyrrolodino- 590 0,04 6 +100

B = Morpholino- 420 0,008 8,4 + 105

*) Tp = Theophyllinyl-(7)-rest.

Tabelle II

Diurese/weiße

Toxizi- Langen- Ratte ml

CN tät/ dort Wasser/100 rate g

.C2H weiße Herzl

R C CH2 CR2 N Maus/ Coronar- Oio

s. c./ durchfluß/ Mehr-

CO 111 C2 H 5 DLso ED,, Dosis aus-

mg/kg in mg in mg scheidung

gegen

Ixontrolle

R = Coffeinyl-(8) 112,5 0,03 0,6 -32

1,2 -13

2,4 -22,8

R = Theophyllinyl-(7) 550 0,27 0,2 +71

Beispiel 1 29,5 g Theophyllinyl- (7) - (a-phenyl) -acetonitril werden in 250 ml absolutem Toluol suspendiert und mit 4 g pulverisiertem Natriumamid und 10,8 g ß-Dimethyl aminoäthylchlorid vermischt. Man erhitzt 3 Stunden unter Rückfluß und extrahiert die erkaltete Reaktionsmischung mit 2 n-Salzsäure. Die saure Lösung wird mit 40 0/0iger Natronlauge alkalisch gestellt, die wäßrige Phase verworfen und das halbfeste Reaktionsprodukt gründlich mit Wasser verrieben, bis Kristallisation erfolgt. Nach dem Umkristallisieren aus Wasser-Alkohol (10:1) schmilzt das erhaltene Theophyllinyl- (7) -a-phenyla-(ß'-dimethylaminoäthyl)-acetonitril bei 144 bis 147°C.

Die Ausbeute beträgt 5401o der Theorie. Das Hydrochlorid ist mit etwa 50 0/, in Wasser löslich.
Beispiel 2 Aus 59 g Theophyllinyl-(7)-(a-phenyl)-acetonitril, 15,6g Natriumamid und 29,8 g S-Diäthylaminoäthylchlorid in 250 ml Toluol wurden auf analoge Weise nach Umkristallisation aus Alkohol in 50 obiger Ausbeute erhalten: Theophyllinyl - (7) a - phenyl - a - (ß' - diäthylaminoäthyl) -acetonitril (F. = 127 bis 129°C). Das Hydrochlorid ist mit über 30 01o in Wasser löslich.
Beispiel 3 Aus 29,5g Theophyllinyl-(7)-(a-phenyl)-acetonitril, 4g Natriumamid und 15 g fl-Morpholinoäthylchlorid in 250 oil Toluol wurde auf analoge Weise in 4701,iger Ausbeute nach Umkristallisation aus Alkohol erhalten: Theophyllinyl- (7) -a-phenyl-a- (ß'-morpholinoäthyl) -acetonitril (F.
= 160 bis 161"C). Das Hydrochlorid ist mit etwa 100/o in Wasser löslich.
Beispiel 4 Ein dem Beispiel 3 analoger Ansatz mit 13,4 g ß-Pyrrolidinoäthylchlorid an Stelle des ß-Alorpholinoäthylchlorids ergab nach Umkristallisation aus Alkohol in 43 0/0iger Ausbeute: Theophyllinyl-(7)-α-phenyl-α-(ß'-pyrrolidinoäthyl)-acetonitril (F. = 171 bis 172"C). Das Hydrochlorid ist mit etwa 100/o in Wasser löslich.
Beispiel 5 Ein dem Beispiel 3 analoger Ansatz mit 15 g ß-Piperidinoäthylchlorid an Stelle des ß-Morpholinoäthylchlorids ergab nach Umkristallisation aus Alkohol in 50°/Oiger Ausbeute: Theophyllinyl- (7) -a-phenyl-a- (ß'-piperidinoäthyl)-acetonitril (F. = 170 bis 171"C). Das Hydrochlorid ist mit etwa 501o in Wasser löslich.
Beispiel 6 Ein dem Beispiel 3 analoger Ansatz mit 12,2 g y-Dimethylaminopropylchlorid an Stelle des ß-Morpholinoäthylchlorids ergab nach Umkristallisieren aus Äthanol-Petroläther: Theophyllinyl- (7) -a-phenyl-a- (y-dimethylaminopropyl) -acetonitril (F. = 137 bis 139°C).
Die Ausbeute beträgt 31,6 0/o der Theorie.
Beispiel 7 Ein dem Beispiel 3 analoger Ansatz mit 12,2 g l-Dimethylamino-2-chlorpropan an Stelle des ß-Morpholinoäthylchlorids ergab nach Umkristallisieren aus Äthanol-Wasser und Isopropanol: Theophyllinyl-(7)-a-phenyla-[l '-dimethylaminopropyl-(2')]-acetonitril. (F. = 199 bis 2010C).
Die Ausbeute beträgt 21 01o der Theorie.

Claims

PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von Theophyllinderivaten der allgemeinen Formel in der A eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen in der geraden Kette, X ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Methoxygruppe und B eine Dialkylaminogruppe oder eine cyclische Aminogruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man Theophyllinyl - (7) -(a-phenyl)-acetonitril bzw. eines seiner im aromatischen Kern durch den Rest X substituierten Derivate in einem inerten Lösungsmittel bei Gegenwart eines Alkaliamids oder -metalls in der Hitze mit einem Aminoalkylhalogenid der allgemeinen Formel Z - B - A umsetzt, in der Z für ein Halogenatom steht und A und B die vorstehend angegebene Bedeutung haben, und die erhaltenen Produkte gegebenenfalls in ihre Salze oder quartären Verbindungen überführt.

In Betracht gezogene Druckschriften: »Archiv der Pharmazie«, Bd. 290 (1957), S. 16 bis 20.