DE1083824B - Verfahren zur Herstellung von N-substituierten Carbazolen und deren Salzen - Google Patents

Description

DEUTSCHES

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von N-substituierten Carbazolen der allgemeinen Formel

R-N'

in der R einen niederen Alkylrest bedeutet und der Carbazolring gegebenenfalls durch niedere Alkyl-, Alkoxy- oder Oxygruppen oder durch Halogenatome substituiert ist sowie der Piperidylrest in 3- oder 4-Stellung, wenn x=0 bedeutet, oder in 2-, 3- oder 4-Stellung, wenn χ die Zahl 1 oder 2 darstellt, an das Stickstoffatom des Carbazolrestes gebunden ist, und deren Salzen, bei dem man in an sich bekannter Weise die entsprechenden N-alkylierten Piperidylhalogenide bzw. Piperidylalkylhalogenide, vorzugsweise die Bromide oder Chloride, als Basen oder Salze mit den entsprechenden Carbazolen in Gegenwart von alkalischen Kondensationsmitteln, wie Alkalimetallen, ihren Hydriden, Amiden oder Oxyden, oder Alkylmagnesiumhalogeniden und von indifferenten organischen Lösungsmitteln, wie aromatischen Kohlenwasserstoffen oder höheren Äthern, umsetzt und gegebenenfalls die erhaltenen Basen mit Säuren behandelt.

Die Verfahrensprodukte unterscheiden sich konstitutionsmäßig von dem bekannten 9-(^S-Piperidinoäthyl)-carbazol, das durch Umsetzung von Carbazolkalium mit l~(/?-Chloräthyl)-piperidin hergestellt worden ist.

Die erfindungsgemäß erhaltenen N-substituierten Carbazole zeigen gegenüber vergleichbaren bekannten Verbindungen, z. B. dem 9-(|S-PiperidmoäthyI)-carbazol, überlegene pharmakologische Eigenschaften. Carbazole mit einem N-Alkylpiperidyl-(2)-rest weisen eine starke sympathicomimetische Wirkung auf, Carbazole mit einem N-Alkylpiperidyl-(4)-rest verlängern narkotische Wirkungen und verstärken analgetische Wirkungen des Morphins. Carbazole mit einem N-Alkylpiperidyl-(3)-rest verstärken ebenfalls analgetische Wirkungen desMorphins.

Beispiel 1
9-[N-Methylpiperidyl-(4')]-carbazol

Man bringt in einen 2-1-Kolben mit Rührer, Tropftrichter, Rückflußkühler und Thermometer 65 g Carbazol, 4 g Lithiumhydrid und 800 ecm trockenes Xylol. Unter Rühren wird so lange am Rückfluß gekocht, bis die Wasserstoffentwicklung nachläßt. Dann läßt man unter Rühren und Kochen 68 g N-Methylpiperidyl-(4)-bromid in 500 ecm trockenem Xylol innerhalb von 2 bis 3 Stunden Verfahren zur Herstellung

von N-substituierten Carbazolen

und deren Salzen

Anmelder:

Chemische Fabrik Promonta
Gesellschaft mit beschränkter Haftung,
Hamburg 26, Hammer Landstr. 162-178

Dr. Rolf Kallischnigg, Hamburg,
ist als Erfinder genannt worden

ao langsam zutropfen und kocht schließlich noch 4 Stunden weiter. Dann läßt man abkühlen, zersetzt das Reaktionsgemisch mit wenig Alkohol und anschließend mit reichlich Wasser, scheidet die wäßrige Schicht ab und wäscht die Xylollösung wiederholt mit Wasser. Das 9-[N-Methylpiperidyl-(4')]-carbazol wird der Xylollösung durch Ausschütteln mit verdünnter Essigsäure oder Salzsäure entzogen, die saure wäßrige Lösung mit Aktivkohle gereinigt und mit Natronlauge alkalisch gemacht. Die abgeschiedene Base wird in Äther oder Benzol aufgenommen, die Lösung gegebenenfalls nochmals mit Aktivkohle gereinigt, mit Pottasche getrocknet und eingeengt. Versetzt man den öligen Rückstand mit Benzin, dann kristallisiert das 9-[N-Methylpiperidyl-(4')]-carbazol aus. Durch Umkristallisieren aus Benzin erhält man 33 g (32 % der Theorie) farblose Kristalle vom F. 151 bis 152° C. Die Base gibt mit Säuren lösliche Salze.

Beispiel 2
9-[N-Methylpiperidyl-(3')-methyl]-carbazol

Man bringt in einen 2-1-Kolben mit Rührer, Einfüllöffnung, Rückflußkühler und Thermometer 62 g Carbazol, 47 g Natriumoxyd und 11 trockenes Tetrahydronaphthalin und erwärmt 1 Stunde unter kräftigem Rühren auf 150 bis 165° C. Dann gibt man im Laufe von 2 Stunden 100 g feingepulvertes N-Methylpiperidyl-(3)-methylbromid-hydrobromid in kleinsten Portionen hinzu. Die halogenhaltige Base wird im Reaktionsgefäß durch das überschüssige Natriumoxyd in Freiheit gesetzt. Nach beendeter Zugabe läßt man noch 1 bis 2 Stunden weiterreagieren. Dann wird das Reaktionsprodukt abgekühlt, mit Wasser zersetzt und reichlich mit Wasser gewaschen. Das 9-[N-Methylpiperidyl-(3')-methyl]-carbazol wird der Tetrahydronaphthalinlösung mit verdünnter Essigsäure entzogen. Nach der Behandlung der wäßrigen

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Lösung mit Aktivkohle.scheidet man das 9-[N-Methyl- N-Methylpiperidyl-(4)-methylbromid in 500 ecm Toluol,

piperidyl-(3')-methyl]-carbazolmit-Lauge oder Ammoniak - die man kurz zuvor auf üblichem Wege aus dem Hydro-

ab, nimmt das Öl in Äther auf, trocknet mit Pottasche bromid gewonnen hat, zufließen. Nach einer weiteren

und fällt die Base durch Einleiten von Chlorwasserstoff Stunde ist die Umsetzung beendet. Die Toluollösung

als Hydroehlorid aus. Nach; dem Umkristallisieren aus 5 wird mit etwas Alkohol, dann mit Wasser zersetzt und

Alkohol—Essigester erhältjnan 73g (65% der Theorie) reicUich mit Wasser gewaschen. Das9-[N-Methylpiperidyl-

farblose Kristalle vom F. 250 bis 251° C. (4')-methyl]-carbazol wird in verdünnter Essigsäure auf-

- - - - - - ■ - - . . genommen, mit Aktivkohle gereinigt und dann durch

Beispiel ό Zugabe von Lauge oder Ammoniaklösung wieder ab-• 9-[N-Äthylpiperidyl-(3')-methyl]-carbazol ₁₀ geschieden. Man nimmt das Öl in Äther auf und fällt die In einen 2-1-Kolben mit Rührer, Rückflußkühler, Base als Hydroehlorid durch Einleiten von Chlorwasser-Tropftrichter und Thermometer bringt man 59 g Carbazol stoff. Durch Umkristallisieren aus Alkohol—Dioxan in 300 ecm Dibutyläther und, läßt unter Rühren und Er- erhält man 83 g (72 % der Theorie) 9-CN-Methylpiperidylwärmen eine dibutylätherische Losung von Äthyl- (4')-methyl]-carbazol-hydrochlorid, das Kristalldioxan magnesiumbromid, hergestellt aus 12,7 g Magnesium- 15 enthält und bei 85° C schmilzt,
spänen und 57 g Äthylbromid, langsam zufließen. Nach . ~.
Beendigung der Äthanentwieklung läßt man bei 120 bis . Beispiel 6
140° C innerhalb von einer Stunde 72 g N-Äthylpiperidyl- 9-[N-Äthylpiperidyl-(4')-methyl]-carbazol
(3)-methylbromid in 400 ecm Dibutyläther, die man In einem 2-1-Kolben mit Einfüllvorrichtung, Rückunmittelbar vorher aus 100 g N-Äthylpiperidyl-(3)- 20 flußkühler und Thermometer erhitzt man unter gutem methylbromid-hydrobromid durch Alkalischmachen und Rühren 58 g Carbazol und 50 g Natriumoxyd in 600 ecm Aussalzen mit Pottasche gewonnen hat, zufließen. trockenem Xylol zum Kochen. Dann gibt man im Laufe Man läßt dann noch 1 Stunde weiterkochen und zersetzt von 2 bis 3 Stunden 100 g feingepulvertes N-Äthylschließlich das Reaktionsprodukt mit Wasser. Die Äther- piperidyl-(4)-methylbromid-hydrobromid in kleinsten lösung wird reichlich mit Wasser gewaschen, gegebenen- 25 Portionen hinzu. Nach beendeter Zugabe wird noch falls mit schwacher Ammoniaklösung behandelt, das 1 Stunde weitergekocht, dann mit Wasser zersetzt und mit 9-[N-Äthylpiperidyl-(3')-methyl}-carbazol in verdünnter reichlich Wasser gewaschen. Man entzieht der Xylol-Essigsäure aufgenommen und mit Aktivkohle gereinigt. lösung das 9-[N-Äthylpiperidyl-(4')-methyl]-carbazol mit Die Base wird dann mit Natronlauge abgeschieden, in verdünnten Säuren, reinigt die Salzlösung mit Aktivkohle Äther aufgenommen, getrocknet und durch Einleiten 30 und scheidet die Base mit Laugen oder Ammoniak als von Chlorwasserstoff als Hydroehlorid ausgefällt. Durch Öl ab. Es wird in Äther aufgenommen, mit Pottasche Umkristallisieren aus Alkohol—Essigester erhält man getrocknet und durch Einleiten von Chlorwasserstoff 48 g (42 °/₀ der Theorie) 9-[N-Äthylpiperidyl-(3')-methyl]- als Hydroehlorid gefällt. Nach dem Umkristallisieren carbazol-hydrochlorid mit einem F. 218° C. Das ent- aus Alkohol—Essigester erhält man 60,7 g (53 % der sprechende Hydrobromid (aus Methanol) schmilzt bei 35 Theorie) des kristallisierten 9-[N-Äthylpiperidyl-(4')-me-238° C, thyl]-carbazol-hydrochlorids mit dem F. 167 bis 169° C.

^BeisP^{iel 4} Beispiel 7

9-[N-n-Propylpiperidyl-(3')-methyl]-carbazol 9-[N-Methylpiperidyl-(2')-methyl]-carbazol
In einen 2-1-Kolben mit Rührer, Rückflußkühler, 40 Man bringt in einen 2-1-Kolben mit Rührer, Rückfluß-Tropftrichter und Thermometer bringt man 79g Carbazol, kühler, Tropftrichter und Thermometer 62 g Carbazol, 27 g Natriumamid und 600 g trockenes Xylol. Unter 4 g Lithiumhydrid und 600 ecm trockenes Xylol und kocht Rühren läßt man so lange am Rückflußkühler kochen, so lange, bis die Wasserstoffentwicklung nachläßt. Dann bis die Ammoniakentwicklung nachläßt. Dann läßt man tropft man im Laufe von 2 Stunden 70 g N-MethylimLaufeeinerStunde82gN-n-Propylpiperidyl-(3)-methyl-45 piperidyl-(2)-methylbromid in 500 ecm Xylol, die man chlorid in 500 ecm Xylol, die mit kurz vorher aus 100 g unmittelbar vorher auf üblichem Wege aus 100 g des N-n-Propylpiperidyl-(3)-methylchlorid-hydrochlorid auf völlig beständigen Hydrobromids gewonnen hat, zu und üblichem Wege freigesetzt hat, zufließen. Man läßt noch kocht anschließend noch 1 Stunde weiter. Dann läßt man 2 Stunden weiterkochen, zersetzt dann mit etwas Alkohol abkühlen, zersetzt das Reaktionsprodukt mit etwas und schließlich mit Wasser, wäscht die Xylollösung mit 50 Alkohol und dann mit reichlich Wasser, wäscht mit viel viel Wasser und entzieht ihr das 9-[N-n-Propylpiperidyl- Wasser nach und bringt das 9-[N-Methylpiperidyl-(3')-methyl]-carbazol mit verdünnter Essigsäure. Die (2')-methyl]-carbazol durch Ausschütteln mit verdünnten wäßrige saure Lösung wird mit Aktivkohle behandelt, Säuren in Wasser. Die wäßrige Lösung wird mit Kohle mit Natronlauge alkalisch gemacht und das abgeschiedene gereinigt und alkalisch gemacht. Das abgeschiedene Öl Öl im Äther aufgenommen. Nach dem Trocknen der 55 wird in Äther aufgenommen, nochmals mit Aktivkohle ätherischen Lösung mit Pottasche wird die Base durch gereinigt und der Äther abdestilliert. Der Rückstand Einleiten von Chlorwasserstoff als Hydroehlorid gefällt. kristallisiert aus. Durch Umkristallisieren aus Benzin Dieses wird aus Alkohol — Essigester umkristallisiert. erhält man 46 g (45 °/₀ der Theorie) 9-[N-Methylpiperidyl-Man erhält 115 g (71 % der Theorie) 9-[N-n-Propylpiper- (2')-methyl]-carbazol mit einem F. 106 bis 107° C. Das idyl-ß'J-methylj-carbazol-hydrochlorid mit dem F. 227 60 Hydroehlorid (aus Isopropanol) schmilzt bei 237 bis 239° C.

Hs 228° C. . .

_. . . ₁ _ Beispiel 8

^eispie 9-{^-[N-Methylpiperidyl-(2')]-äthyl}-carbazol

9-[N-Methylpiperidyl-(4')-meth_yl]-carbazol _{Man brfngt} ^ ^ ₂₄__Kolben ^ _{Rührerj Rückfluß}.

Man bringt in einen 2-1-Drehhalskolben mit Rührer, 65 kühler, Tropftrichter und Thermometer 59 g Carbazol, Rückflußkühler, Tropftrichter und Thermometer 62 g 20 g Natriumamid und 600 ecm trockenes Toluol. Unter Carbazol und 10 g feingepulvertes Natrium in 700 ecm gutem Rühren wird so lange gekocht, bis die Ammoniaktrockenem Toluol und kocht unter heftigem Rühren so entwicklung nachläßt. Dann läßt man im Laufe einer lange am Rückfluß, bis die Reaktionslösung homogen Stunde 71 g /3-[N-Methylpiperidyl-(2)]-äthylbromid in geworden ist. Dann läßt man innerhalb einer Stunde 70 g 70 600 ecm Toluol,, die man kurz zuvor aus dem entsprechen-

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den Hydrobromid in Freiheit gesetzt hat, zutropfen und 2 Stunden unter Rühren am Rückfluß. Dann läßt man kocht dann noch 1 Stunde weiter. Dann zerstört man das im Laufe einer Stunde 70 g frisch bereitetes N-Methylunverbrauchte Natriumamid mit Alkohol und zersetzt piperidyl-(2)-methylbromid in 500 ecm Xylol zutropfen, das Reaktionsprodukt mit Wasser und wäscht zur Ent- kocht 1 Stunde weiter und kühlt ab. Das Reaktionsfernung wasserlöslicher Anteile reichlich mit Wasser. 5 produkt wird zersetzt und reichlich mit Wasser ge-Das 9-{/3-[N-Methylpiperidyl-(2')]-äthyl}-carbazol wird waschen. Das 9-[N-Methylpiperidyl-(2')-methyl]-2-chlorder Toluollösung mit verdünnter Essigsäure entzogen, carbazol erhält man.durch Ausschütteln der Xylollösung mit Kohle gereinigt und mit Laugen in Freiheit gesetzt. mit verdünnten Säuren, Alkalischmachen der wäßrigen Das abgeschiedene Öl nimmt man in Äther auf, trocknet Lösung mit Laugen oder Ammoniak und Extrahieren mit es mit Pottasche, behandelt nochmals mit Kohle und io Äther. Die mit Pottasche getrocknete, basische Ätherdestilliert den Äther ab. Das 9-{/?-[N-Methylpiperidyl- lösung wird vom Lösungsmittel befreit und der kristalline (2')]-]äthyl}-carbazol kristallisiert aus und wird aus Essig- Rückstand aus Benzin und Essigester umkristallisiert, ester umkristallisiert. Man erhält 70 g (69% der Theorie) Man erhält das9-[N-Methylpiperidyl-(2')-methyl]-2-chlorder Base mit dem F. 123-bis 124° C, die sich in Säuren carbazol mit einem F. 124 bis 126° C in einer Ausbeute gut löst. 15 von 38 °/₀ der Theorie.

Beispiel 9. ..- . -

9-[N-Methylpiperidyl-(2')-methyl]-3-methyl-carbazol .... Beispiel 12

Man bringt in einen 2-1-Kolben mit Rührer, Rückfluß- 9-[N-Methyl_Piperidyl-(3')]-carbazol

kühler, Tropftrichter und Thermometer 80 g 3-Methyl- 20 Man bringt in einen 2-1-Kolben mit Rührer, Rückfluß-

carbazol, 21 g Natriumamid und 500 ecm trockenes Xylol. kühler und Tropf trichter 88 g Carbazol, 29 g Natrium-

Nach 2stündigem Kochen am Rückflußkühler läßt man amid und 600 ecm Xylol. Nach 2stündigem Rühren und

im Laufe einer Stunde eine frisch aus dem entsprechenden Kochen läßt man im Laufe einer Stunde eine aus 100 g

Hydrobromid bereitete, gut gekühlte Lösung von 70 g N-Methylpiperidyl-(3)-chlorid-hydrochlorid bereitete Lö-

N-Methylpiperidyl-(2)-methylbromid in 500 ecm Xylol zu- 25 sung von 78 g N-Methylpiperidyl-(3)-chlorid in 400 ecm

tropfen. Dann läßt man noch 1 Stunde weiterkochen, kühlt Xylol zutropfen und kocht abschließend noch 2 Stunden

ab und zersetzt das Reaktionsprodukt zuerst mit wenig weiter. Dann zersetzt man das Reaktionsprodukt mit

Alkohol und dann mit Wasser. Die Xylollösung wird zur wenig Alkohol und dann mit viel Wasser, wäscht die

Entfernung quartärnisierter Anteile reichlich mit Wasser Xylollösung gut mit Wasser und entzieht ihr das

gewaschen, mit verdünnter Essigsäure ausgeschüttelt 30 9-[N-Methylpiperidyl-(3')]-carbazol mit verdünnter Essig-

und das als Acetat in die wäßrige Schicht übergegangene säure. Die essigsaure Lösung wird mit Äther ausge-

9-[N-Methylpiperidyl-(2')-methyl]-3-methyl-carbazol mit schüttelt, mit Aktivkohle gereinigt und mit Lauge

Aktivkohle gereinigt. Man scheidet die Base durch alkalisch gemacht. Die abgeschiedene Base wird in Äther

Alkalischmachen mit Laugen wieder ab, nimmt das Öl in aufgenommen, mit Pottasche getrocknet und gegebenen-

Äther auf, trocknet es mit Pottasche und destilliert das 35 falls nochmals mit Aktivkohle behandelt. Der nach dem

Lösungsmittel ab. Der kristalline Rückstand wird aus Abdestillieren des Äthers verbleibende Rückstand wird

Benzin und dann aus Essigester umkristallisiert. Man mit Benzin aufgekocht, und die erhaltenen Kristalle

erhält in 41°/₀iger Ausbeute das 9-[N-Methylpiperidyl- werden aus Benzin umkristallisiert. Man erhält 81 g

(2')-methyl]-3-methyl-carbazol mit dem F. 112 bis 113⁰C. (52% der Theorie) 9-[N-Methylpiperidyl-(3')]-carbazol

. 40 mit dem F. 79 bis 8O⁰C.

υeispiel IU _{Die gemäß den Beispielen 2j} 5 _una 7 erhaltenen N-sub-

9-[N-Methylpiperidyl-(2')-methyl]-3-methoxy-carbazol stituierten Carbazole wurden mit dem bekannten 9-{ß-In einen 2-1-Kolben mit Rührer, Rückflußkühler und Piperidinoäthyl)-carbazol in pharmakologischer Hinsicht Tropftrichter bringt man 87 g 3- JIf ethoxy-carbazol, verglichen. Dabei erwies sich die bekannte Verbindung, 4 g Lithiumhydrid und 500 ecm ToIu öl und kocht so 45 von einer gewissen spasmolytischen Wirkung abgesehen, lange unter Rühren am Rückfluß, bi s die Wasserstoff- als pharmakologisch ziemlich indifferent. Dagegen zeichentwicklung nachgelassen hat. Dann 1 äßt man im Laufe neten sich die nach dem Verfahren der Erfindung hereiner Stunde 70 g frisch aus dem stab ilen Hydrobromid gestellten Verbindungen bei guter Verträglichkeit durch bereitetes N-Methylpiperidyl-(2)-methylbromid in 500 ecm wichtige pharmakologische Eigenschaften aus. Das Toluol zutropfen, kocht noch 1 Stunde weiter und läßt 50 9-[N-Methylpiperidyl-(2')-methyl]-carbazol besitzt überabkühlen. Dann wird das Reaktionsgemisch mit Wasser raschenderweise starke sympathicomimetische Eigenzersetzt, die Toluollösung mit viel Wass er gewaschen und schäften, deren Vorkommen weder in der Carbazolreihe schließlich mit einer verdünnten, schwachen Säure, z. B. noch bei verwandten Verbindungsreihen (z. B. Pheno-Essigsäure, Milchsäure, Weinsäure oder Zitronensäure, thiazin- oder Acridanderivaten) bekannt ist. Diese ausgeschüttelt. Die wäßrige saure Lösung wird mit 55 sympathicomimetischen Eigenschaften übertreffen in Aktivkohle gereinigt und mit Ammoniak, Alkalilaugen ihrer Wirkungsweise die typischen, therapeutisch wert- oder Alkalicarbonat alkalisch gemacht. Die ölig abg e- vollen Sympathicomimetica, da ihre Wirkung auch nach schiedene Base wird in Äther aufgenommen, mit Pott- der Behandlung mit adrenolytischen Mitteln bestehenasche getrocknet und nochmals mit Aktivkohle gereinigt. bleibt. Das9-[N-Methylpiperidyl-(4')-methyl]-carbazolver-Der nach dem Abdestillieren des Äthers hinterbleibende 60 längert, im Gegensatz zu dem bekannten 9-(/S-Piperidino-Rückstand wird aus Essigester—Benzin umkristallisiert. äthyl)-carbazol, narkotische Wirkungen. Das 9-[N-Methyl-Man erhält in 45%iger Ausbeute das 9-[N-Methyl- piperidyl-(3')-methyl]-carbazol und das 9-[N-Methylpiperidyl-(2')-methyl]-3-methoxy-carbazol mit dem F. 90 piperidyl-(4')-methyl]-carbazol verstärken analgetische bis 92° C. Wirkungen des Morphins in verschiedenen Versuchs-Beispiel 11 ⁶5 anordnungen wesentlich stärker als die bekannte Vero rvr in- λ ι · -j 1 m>\ j-t, η η τ.ι t- ι bindung. Überraschenderweise war diese Verstärkung 9-[N-Methylpipendyl-(2 )-methyl]-2-chlor-carbazol _der Morphinwirkung schon mit sehr kleinen Dosen mög-

In einen 2-1-Kolben mit Rührer, Rückflußkühler und lieh, die in einzelnen Versuchsanordnungen in der Größen-Tropftrichter bringt man 88 g 2-Chlorcarbazol, 20 g Ordnung der verwendeten Morphindosen oder sogar noch Natriumamid und 600 ecm Xylol und kocht das Gemisch 70 niedriger lagen.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung von N-substituierten Carbazolen der allgemeinen Formel

   10

   R—Ν;

   in der R einen niederen Alkylrest bedeutet und der Carbazolring gegebenenfalls durch niedere Alkyl-, Alkoxy- oder Oxygruppen oder durch Halogenatome

   substituiert ist sowie der Piperidylrest in 3- oder 4-Stellung, wenn χ = O bedeutet, oder in 2-, 3- oder 4-Stellung, wenn χ die Zahl 1 oder 2 darstellt, an das-Stickstoffatom des Carbazolrestes gebunden ist, und deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise die entsprechenden N-alkylierten Piperidylhalogenide bzw. Piperidylalkylhalogenide als Basen oder Salze mit den entsprechenden Carbazolen in Gegenwart von alkalischen Kondensationsmitteln oder Alkylmagnesiumhalogeniden und von indifferenten organischen Lösungsmitteln umsetzt und gegebenenfalls die erhaltenen Basen mit Säuren behandelt.

   In Betracht gezogene Druckschriften:
   Chemical Abstracts, Bd. 49 (1955), Spalte 5468.

   © 009 547/409 6.