DE1049385B

DE1049385B - Verfahren zur Herstellung von N-Carbonamidderivaren des 3,5-Dioxopyrazolidins

Info

Publication number: DE1049385B
Application number: DENDAT1049385D
Authority: DE
Inventors: Dr. Dr. h. c. Dr. e. h. Dr. h. c. Otto Bayer Dr. Erwin Müller Leverkusen - Bayerwerk und Dr. med. Werner Grab Gießen Dr. Kuno Wagner
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Publication date: 1959-01-29

Description

23 1 3 8

DEUTSCHES

kl 12 ρ 8/01 P

INTERNAT. KL. C ö7

PATENTAMT

F 16533 IVb/12p

ANMELDETAG: 10. JANUAR 1955

BEKANNTMACHUNG
DEK ANMELDUNG
UND AUSGABE DER
AUSLEGESCHRIFT: 29. J A N U A R 1 9 5 9

Bekanntlich entstehen die 3,5-Dioxopyrazolidine, indem man reaktionsfähige Derivate der Malonsäure bzw. C-substituierter Malonsäuren wie deren Ester, Halogenide oder Esterchloride mit Hydrazin oder substituierten Hydrazinen in Gegenwart eines Kondensationsmittels bzw. eines säurebindenden Mittels zur Reaktion bringt.

Es wurde nun gefunden, daß als Lösungsvermittler wertvolle N-Carbonamidderivate des 3,5-Dioxopyrazolidins dadurch hergestellt werden können, daß Halogenide von Malonsäure bzw. C-substituierten Malonsäuren mit 1,4-substituierten Semicarbaziden oder Thiosemicarbaziden bei Raumtemperatur oder leicht erhöhter Temperatur in wasserfreiem Medium umgesetzt werden.

Zu derselben Verbindungsgruppe gelangt man auch dadurch, daß in 2-Stellung unsubstituierte 3,5-Dioxopyrazolidine mit Isocyanaten bzw. Carbamidsäurechlöriden oder Isothiocyanaten, vorzugsweise mit einem Überschuß derselben und in Abwesenheit von Lösungsmitteln, bei erhöhter Temperatur umgesetzt werden.

Es ist zwar bereits aus Can. J. Chem., 31 (1953), S. 673 bis 684, bekannt, N-Carbonamidderivate des 3,5-Dioxopyrazolidins dadurch herzustellen, daß man C-monosubstituierte Malonsäureester mit basischen 4-monosubstituierten Semicarbaziden in Gegenwart von alkalischen Kondensationsmitteln umsetzt.

Die N-Carbonamidderivate des 3,5-Dioxopyrazolidins, die in 1-Stellung substituiert sind, sind jedoch auf diese Weise nicht zugänglich, da die zur Ringschlußreaktion erforderlichen 1,4-substituierten Semicarbazide infolge ihrer geringen Basizität mit Malonsäureestern auch in Gegenwart von großen Mengen Kondensationsmittel nicht reagieren. Andererseits spalten 3,5-Dioxopyrazolidin-N-carbonamidderivate, die in 1-Stellung substituiert sind, bei der Einwirkung alkalischer Kondensationsmittel ihre Carbonamidgruppe in Form von Isocyanat wieder ab. Demgegenüber bietet das erfindungsgemäße Verfahren, bei dem an Stelle von Malonsäureestern die Malonsäurehalogenide als Ausgangsverbindungen verwendet werden, den Vorteil, daß in Abwesenheit alkalischer Kondensationsmittel und in Abwesenheit von Wasser gearbeitet werden kann. Dadurch ist die Gefahr der Abspaltung der Carbonamidgruppe beseitigt und die Möglichkeit gegeben, auch solche 3,5-Dioxopyrazolidin-N-carbonamidderivate herzustellen, die in 1-Stellung substituiert sind.

Als Halogenide von Malonsäure bzw. C-substituierten Malonsäuren seien Malonylchlorid, ^-Äthoxyäthyl-malonylchlorid, Butylmalonylchlorid oder Phenylmalonylchlorid genannt. 1,4-substituierte Semicarbazide sind z. B. 1,4-Diphenylsemicarbazid, l-Phenyl-4-dimethylsemicarbazid, l-Phenyl-4-a-p3rridylsemicarbazid und 1 -PhenyW-diphe^dsemicarbazid.

Die Umsetzung von 3,5-Dioxopyrazolidinen, welche in 2-Stellung unsubstituiert sind, mit Isocyanaten, Carbamidsäurechloriden oder Isothiocyanaten führt gleichfalls zur Verfahren zur Herstellung

von N-Carbonamidderivaten

des 3,5-Dioxopyrazolidins

Anmelder:

Farbenfabriken Bayer Aktiengesellschaft, Leverkusen-Bayerwerk

Dr. Kuno Wagner,

Dr. Dr. h. c. Dr. e. h. Dr. h. c. Otto Bayer,

Dr. Erwin Müller, Leverkusen-Bayerwerk, und Dr. med. Werner Grab, Gießen,

sind als Erfinder genannt worden

Einführung einer substituierten Carbonsäureamidgruppe. Auch diese Reaktion war gerade bei 3,5-Dioxopyrazolidinen nicht zu erwarten, da bekanntlich der aktive Wasserstoff der Methylengruppe an Isocyanate addiert und ferner die Reaktion der 3,5-Dioxopyrazolidine in ihrer Enolform möglich wäre. Besonders glatt verläuft die Umsetzung ohne Nebenreaktionen und in fast quantitativer Ausbeute, wenn sie ohne Anwendung von Lösungsmitteln oder Katalysatoren mit einem großen Überschuß von Isocyanat, d. h. mit Isocyanat als Lösungsmittel durchgeführt wird.

Es entstehen im allgemeinen schon durch Lösen des substituierten 3,5-Dioxopyrazolidins im Isocyanat und Erwärmen in 2-Stellung durch Carbonamidgruppen substituierte 3,5-Dioxopyrazolidine. Die Reaktion kann mit aliphatischen, hydroaromatischen, aromatischen oder heterocyclischen Mono- oder Diisocyanaten bzw. -carbamidsäurechloriden durchgeführt werden.

In gleicher Weise, aber bei langsamerem Reaktionsablauf, können auch 3,5-Dioxopyrazolidin-thiocarbonsäureamidderivate durch Umsetzung von 3,5-Dioxopyrazolidinen mit .Isothiocyanaten hergestellt werden. Dabei setzt man zweckmäßig ein tertiäres Amin, wie Hexahydrodimethylanilin als Katalysator zu und erwärmt einige Stunden auf über 100⁰C. _____

Zur Umsetzung mit den Isocyanaten, Carbamidsäurechloriden oder Isothiocyanaten eignen sich in 2-Stellung unsubstituierte 3,5-Dioxopyrazolidine, wie 1-Phenyl-3,5-dioxopyrazolidin, 1 -PhenyH-n-butyl-S^-dioxopyrazolidin, 4-Phenyl-3,5-dioxopyrazolidin, 1,4-Diphenyl-3,5-dioxopyrazolidin.

803 74.7/440

Γ .■ ;: .·;■ λ ,1.T_n^iH 3 J 4

In den erfindungsgemäß-erhältlichen'3,5-Dioxopyra? '■ Benzol umkristallisiert und schmilzt bei 98°C. Ausbeute

zolidin-N-carbonsäureamidderivaten können die Carbon- 14,8 g (42% der Theorie),

amidgruppen ähnlich wie die Carbonsäureestergruppen . .

mehr oder, weniger leich}:-. ,abgespalten werden, wobei ·.-.■■ · -Beispiel 4

Isocyanate abspalten; Das geschieht ζ; B. beim Erhitzen 5 46,6'. Gewichtsteile l-Phenyl^-n-butyl-S.S-dioxopyra-

über den Schmelzpunkt der 3,5-Dioxopyrazolidin- zolidin werden in 70 Gewichtsteilen Phenylisocyanat

N-carbonsäureamidderivate, aber auch durch hydroli- unter Rühren bei 100⁰C gelöst und 5 Minuten auf dieser

sierende Mittel, wobei die zunächst entstehenden Iso- Temperatur gehalten. Nach langsamem Abkühlen auf

cyanate iii Harnstoffe übergeführt werden. Die Beständig- Raumtemperatur erfolgt nach einigen Stunden Kristalli-

keit der Carbonamidgruppemam Stickstoff des Pyrazolidin- io sation des l-PhenyH-n-butyl-S.S-dioxo^-carbonsäureringes ist abhängig von der Art der übrigen Substituenten . anilids in feinen Nadeln. Es wird abgetrennt, mit Petrol-

des Pyrazolidinringes und der Amidgruppe. äther gewaschen und aus wenig Benzol umkristallisiert.

^v Die erfindungsgemäß erhältlichen 3,5-Dibxopyrazolidin- F. 98° C (vgl. Beispiel 3). Ausbeute 45,6 g (65% der

N-carbonsäureamidderivate -eignen sich vorzüglich als Theorie).·-·- - - — ■

Lösungsvermittler von in Wasser schwerlöslichen oder 15 Beisr>iel5

unlöslichen Arzneistoffen. Als besonderer Vorteil ist bei

der Verwendung der erfindungsgemäß erhältlichen 3,5-Di- 17,6 Gewichtsteile gepulvertes l-Phenyl-3,5-dioxo-

oxopyrazolidin-N-carbonsäüreamidderiyate als Lö- pyrazolidin werden in 70 Gewichtsteilen ω-Chlorhexyl-

sungsvermittler an Stelle-der bekannten Salze von isocyanat bei 130⁰C gelöst. Aus der viskosen, gelblich-

3,5-Dioxopyrazolidinen festzustellen, daß den erfindungs- 20 gefärbten Lösung scheidet sich das l-Phenyl-3,5-dioxo-

gemäß herstellbaren Verbindungen die starke osmotische pyrazolidin^-cärbonsäure-ai-chlorhexylamid nach 4 bis

Wirkung in der Lösung fehlt, die bei den bekannten 5 Tagen aus. F. 78 bis 80°C. Ausbeute 18,7 g (55% der

Verbindungen vermutlich :auf Dissoziation der Salze Theorie). ,

zurückzuführen ist. ■ Beispiel 6

17,6 Gewichtsteile gepulvertes l-Phenyl-3,5-dioxo-

In eine Suspension von 22,7 Gewichtsteilen gepulvertem pyrazolidin werden in 70 Gewichtsteilen_...Cyclohexyl-

l^ljTjiphenylsemicarbazid in 150 Volumteilen wasser- Jsj^yjmat^bed 140⁰C gelöst und 10 Minuten auf dieser

freiem Benzol läßt man unter Rühren bei Raumtem- Temperatur gehalten. Beim langsamen Abkühlen der

peratur 14,25 Gewichtsteile Malonylchlorid zutropfen, 30 Lösung kristallisiert fast farbloses l-Phenyl-3,5-dioxo-

wobei die Temperatur der Reaktionsmischung im Verlauf ■■'· pyrazolidin^-carbonsäure-cyclohexylamid aus, das aus

einer halben Stunde auf etwa 35° C ansteigt. Das 1,4-Di- wenig Benzol in farblosen Nadeln vom F. 142 bis 143°C

phenylsemicarbazid geht allmählich in Lösung, und gleich- erhalten wird. Ausbeute 22,5 g (75 % der Theorie),

laufend beginnt die Abscheidung des l-Phenyl-3,5-dioxo- -.

2-carbonsäureanilids in kristallisierter Form. Nach 35 Beispiel 7

2stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird ein 17,6 Gewichtsteile, gepulvertes l-Phenyl-3,5-dioxotrockener Stickstoffstrom durch die Reaktionsmischung pyrazolidin werden in 80 Gewichtsteilen _p-Äthoxygeleitet, reichlich Chlorwasserstoff abgeblasen und das _pjienylisocyanat unter Rühren bei 140⁰C gelöst und Reaktionsprodukt abgetrennt. Aus Benzol kristallisiert 5 Minuten'auf"dieser" Temperatur gehalten. Nach langes: in rf arblosen, kleinen Nadeln vom F. 152 bis 153⁰C. 40 samem Erkalten wird der zu einem Kristallbrei erstarrte Ausbeute" 14,7 g (50% der Theorie). Kolbeninhalt abgesaugt, mit Petroläther gewaschen, aus v" ':■'■ ' ^: Benzol umkristallisiert und das l-Phenyl-3,5-dioxo-■:/.■■... Beishiel 2 pyrazolidin-2-carbonsäure-p-äthoxyanilid in farblosen ;■;:.:-· ^p Nadeln vom F. 153° C erhalten. Ausbeute 27,1 g (80% : 35,2 Gewichtsteile gepulvertes I^hjn^3j5^ioxop_yra- 45 der Theorie).

zolidin werden in 119 Gewichtsteilen Phenvlisocyanat Rpisnicl 8 ■

tinteTRühren bei 130 bis 140⁰C unter Feuchtigkeits- ' r-eispieio

ausschluß gelöst und 10 Minuten auf dieser Temperatur 12,4 Gewichtsteile gepulvertes 1-Carbäthoxy-

gehalten, wobei bereits die Abscheidung des 1-Phenyl- 4-phenyl-3,5-dioxopyrazolidin werden unter Rühren bei

3,5-dioxo-2-carbonsäureanilids einsetzt. Nach dem lang- 50 140⁰C in 80 Gewichtsteiien^T^igry^s^cj^iiatgelöst. Nach

samen. Erkalten wird der zu einem Kristallbrei erstarrte ■ dem Abkühlen auf Raumtemperatur und 12stündigem

Kolbeninhalt abgesaugt, mit niedrigsiedendem Petrol- Stehen wird das Reaktionsprodukt durch Zusatz von

äther gewaschen und aus Benzol umkristallisiert. F. 152 Petroläther ausgefällt. Durch Umkristallisieren aus; bis 153°C (vgl. Beispiel 1). Ausbeute 46 g (78% der Benzol erhält man das l-Carbäthoxy^-phenyl-S.S-dioxo-

Theorie). . . 55 pyrazolidin-2-carbonsäureanilid vom F. 185 bis 186⁰C.¹

■■■■'■■■■■ .Beispiels- ' ■ , Ausbeute 14,8 g (54% der Theorie).

■ In eine Suspension von 22,7 Gewichtsteilen gepul- : Beispiel 9

vertem 1,4-Diphenylsemicarbazid in 100 Volumteüen 17,6 Gewichtsteile gepulvertes 4-Phenyl-3,5-dioxo-

wasserfreiem Benzol werden bei Raumtemperatur unter 60 pyrazolidin "werden unter Rühren in 100 Gewichtsteilen

Rühren 19,9 Gewichtsteile n-Butylmalonylchlorid ein- Phenylisocyanat auf 14O⁰C erhitzt und 10 Minuten bei

getropft. Nach etwa 2 Stunden ist fast vollständige HTese7~*Temperätur gehalten, wobei Lösung und Ab-

Lösung und Umsetzung des 1,4-Diphenylsemicarbazids scheidung des schwerlöslichen ^-Phenyl-S.S-dioxopyra-

eingetreten. Nach Abblasen von in Benzol gelöstem zolidin-l^-dicarbonsäuredianilids erfolgt. Es wird aus

Chlorwasserstoff mit einem trockenen Stickstoffstrom 65 viel Essigester umkristallisiert und schmilzt bei 240⁰C.

wird' die gelblichgefärbte Benzollösung von geringen Ausbeute 24g (58% der Theorie).

unlöslichen Anteilen abgetrennt und bis zur leichten . -im

Trübung mit niedrigsiedendem Petroläther versetzt. Das Beispiel IU

sfchin dichten, verfilzten Nädelchen absetzende 1-Phenyl- 25,2 Gewichtsteile gepulvertes 1 ^-Diphenyl-S.S-dioxo-

4-n-butyl-3,5-dioxo-2-carbonsäureanilid wird ,aus wenig 70 pyrazohdin werden unter Rühren in 100 Gewichtsteilen

Phenylisocyanat bei 140⁰C gelöst. Beim langsamem Erkalten erfolgt Kristallisation des 1,4-Diphenyl-3,5-dioxo-2-carbonsäureanilids in feinen Nadeln, die, aus Benzol umkristallisiert, bei 147°C schmelzen. Ausbeute 17,4 g (48% der Theorie).

Beispiel 11

20 Gewichtsteile gepulvertes _l;Phenyj-3,5^dioxqpyrazolidin werden in einer Mischung von 200 Gewichtsteilen Phenylsenföl und 2 Gewichtsteilen Hexahydrodimethylanüin unter Rühren bei 14O⁰C gelöst, 4 Stunden bei dieser Temperatur gehalten und anschließend die heiße Lösung von geringen unlöslichen Anteilen abdekaiitiert. Bald setzt dichte Abscheidung des Reaktionsproduktes ein. Es wird von rötlichgefärbten Verunreinigungen durch Waschen mit kaltem Methanol befreit, .anschließend aus viel Äthanol umkristallisiert und in gelblichgefärbten Nadeln vom F. 22O⁰C erhalten. Ausbeute 8,8g (25% der Theorie).

Beispiel 12

In eine Suspension von 48,6 Gewichtsteilen gepulvertem 1,4-Diphenylthiosemicarbazid in 300 Volumteilen Benzol werden unter Rühren bei Raumtemperatur 28,3 Gewichtsteile Malonylchlorid eingetropft. Nach 2 Stunden wird Chlorwasserstoff durch einen trockenen Stickstoffstrom -abgeblasen, die benzolische Lösung von ungelösten Anteilen abnitriert und mit Petroläther das Reaktionsprodukt in pulvriger Form ausgefällt. Aus einer Benzol-Petroläther-Mischung kristallisiert das 1-Phenyl-S.S-dioxopyrazolidin-2-thiocarbonsäureanilidin kleinen Nadeln vom F. 84 bis 85⁰C. Ausbeute 12,3 g (20% der Theorie).

Beispiel 13

17,6 Gewichtsprozent 1-Phenyl-3,5-dioxopyrazolidin werden unter Rühren in 70 Gewichtsteilen Dimethylcarbamidsäurechlorid bei 12O⁰C gelöst, wobei bald Chlorwasserstoffentwicklung einsetzt. Es wird 3 Stunden bei 120⁰C gehalten; die erkaltete, bräunlichgefärbte Lösung wird mit 200 ecm Äther verdünnt und von harzig ausfallenden Nebenprodukten abgetrennt. Nach Zusatz von Petroläther bis zur leichten Trübung wird das Dimethyl-■carbamidsäurepyrazolidinderivat im Verlauf von 24 Stunden in langen, gelblichen Nadeln vom F. 110 bis 111°C erhalten. Ausbeute 9,9 g (31 % der Theorie).

Beispiel 14

In eine Suspension von 89,5 Gewichtsteilen 1-Phenyl-4-dimethylsemicarbazid in 450 Volumteilen wasserfreiem Benzol werden bei Raumtemperatur unter Rühren und unter Einleiten eines Stickstoffstroms 70,5 Gewichtsteile Malonylchlorid langsam eingetropft, wobei die Temperatur der Reaktionsmischung im Verlauf einer halben Stunde etwa auf 35° C ansteigt und starke Chlorwasserstoffentwicklung einsetzt. Das l-Phenyl-4-dimethylsemicarbazid geht langsam in Lösung, und bald beginnt die Abscheidung von l-Phenyl-S^-dioxopyrazolidin-^-carbonsäuredimethylamid. Nach 5 Stunden ist die Hauptmenge des gebildeten Chlorwasserstoffs vertrieben. Das abgetrennte Reaktionsprodukt wird mit wenig kaltem Methanol von gefärbten Verunreinigungen befreit. Aus Methanol kristallisiert die Verbindung in farblosen Nadeln, die bei 184 bis 185° C unter Zersetzung schmelzen. Ausbeute 67,8 g (55% der Theorie).

Beispiel 15

In eine Suspension von 89,5 Gewichtsteilen 1-Phenyl-4-dimethylsemicarbazid in 450 Volumteilen wasserfreiem Benzol werden wie im vorhergehenden Beispiel 108 Gewichtsteile Phenylmalonylchlorid eingetropft. Nach 6 Stunden wird das Reaktionsprodukt abgetrennt und das 1 ^-Diphenyl-S.S-dioxopyrazolidin^-carbonsäuredimethylamid in η-Natronlauge aufgenommen, von kleinen Anteilen nicht umgesetztem l-Phenyl-4-dimethylsemi-

ao carbazid getrennt und durch Ansäuern der alkalischen Lösung mit η-Salzsäure wieder ausgefällt. Aus Benzol kristallisiert es in seidigen, verfilzten Nadeln vom F. 186 bis 187°C. Ausbeute 96,5 g (60% der Theorie).

Beispiel 16

In eine Suspension von 89,5 Gewichtsteilen 1-Phenyl-4-dimethylsemicarbazid in 600 Volumteilen wasserfreiem Benzol werden bei Raumtemperatur unter Rühren und unter Einleiten eines Stickstoffstroms 99,5 Gewichtsteile n-Butylmalonylchlorid eingetropft. Anschließend wird die Temperatur der Reaktionsmischung auf 40⁰C erhöht und 4 Stunden bei dieser Temperatur gehalten, bis die Hauptmenge des Chlorwasserstoffs entfernt ist. Die benzolische Lösung wird im Vakuum eingeengt und der harzartige Rückstand mit η-Natronlauge aufgenommen; nach dem Ansäuern mit verdünnter Salzsäure fällt das 1 -Phenyl-4-n-butyl-3,5- dioxopyrazolidin-2-carbonsäuredimethylamid in öliger, schlecht kristallisierender Form an, wird aber nach Extraktion mit Äther beim längeren Stehen der ätherischen Lösung kristallin erhalten. Aus Wasser kristallisiert es in langen Nadeln vom F. 92 bis 93⁰C. Ausbeute 68 g (45% der Theorie).

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von N-Carbonamidderivaten des 3,5-Dioxopyrazolidins, dadurch gekennzeichnet, daß entweder Halogenide von Malonsäure bzw. C-substituierten Malonsäuren mit 1,4-substituierten Semicarbaziden oder Thiosemicarbaziden bei Raumtemperatur oder leicht erhöhter Temp eratur in wasserfreiem Medium umgesetzt werden oder daß in 2-Stellung unsubstituierte 3,5-Dioxopyrazolidine mit Isocyanaten bzw. Carbamidsäurechloriden oder Isothiocyanaten, vorzugsweise mit einem Überschuß derselben und in Abwesenheit von Lösungsmitteln, bei erhöhter Temperatur umgesetzt werden.

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