DE10308278A1 - Antimikrobielle Wirkstoffe gegen Bakterien, Hefen und Schimmelpilze - Google Patents

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Derivate der Perillasäure und des Perillaalkohols, Verfahren zu deren Herstellung und die Verwendung von Perillasäure, Perillaalkohol und Derivaten davon sowie Perillaaldehyd als antimikrobielle Wirkstoffe gegen Bakterien, Hefen und Schimmelpilze insbesondere zur Herstellung von kosmetischen, dermatologischen oder pharmazeutischen Zubereitungen sowie von Nahrungs- und Futtermittel-Zusammensetzungen. Bei den antimikrobiellen Wirkstoffen handelt es sich um natürliche Oxidationsprodukte des Monoterpens·1,8(9)·-Menthadien (Limonen) und Derivate dieser Oxidationsprodukte.

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Derivate der Perillasäure und des Perillaalkohols, Verfahren zu deren Herstellung und die Verwendung von Perillasäure, Perillaalkohol und Derivaten davon sowie Perillaaldehyd als antimikrobielle Wirkstoffe gegen Bakterien, Hefen und/oder Schimmelpilze insbesondere zur Herstellung von kosmetischen, dermatologischen oder pharmazeutischen Zubereitungen, sowie von Nahrungs- und Futtermittel-Zusammensetzungen. Bei den antimikrobiellen Wirkstoffen handelt es sich um natürliche Oxidationsprodukte des Monoterpens Δ1,8(9)-Menthadien (Limonen) und Derivate dieser Oxidationsprodukte.
  • Seit langem ist bekannt, daß Bakterien, Hefen und Schimmelpilze, die nachfolgend Mikroorganismen genannt werden, organische Materialien, insbesondere bei Feuchtigkeits- oder Luftzutritt, in unerwünschter Weise verändern. Gefährdet sind kosmetische und pharmazeutische Zubereitungen wie Salben, Cremes, Hydrogele, Emulsionen, Pasten, Tinkturen, Aerosole, Zahncremes, Reinigungsmilche oder Säfte, ebenso wie Lebensmittel oder technische Produkte, zum Beispiel Wandanstriche oder Farben. Dabei sind insbesondere solche Zubereitungen, Lebensmittel oder Produkte gefährdet, die entweder selbst wasserhaltig sind oder die im Laufe ihrer Entstehung, Lagerung oder Verwendung Feuchtigkeit ausgesetzt sind.
  • Die Zersetzung von Kohlenhydraten, Eiweißen oder Fetten in solchen Produkten ist schon äußerlich durch das Auftreten von Trübungen, Färbungen und fremdartigen Gerüchen, der Bildung von Schimmelrasen oder dem Aufsteigen von Bläschen erkennbar. Der Befall mit Mikroorganismen führt häufig aber nicht nur zu Veränderungen des äußerlichen Bildes, sondern auch zur Beeinträchtigung der Qualität des befallenen Produkts. Viele Mikroorganismen zerstören nicht nur wertvolle Inhaltsstoffe, sondern produzieren auch gesundheitsschädliche Stoffwechselprodukte. So können z.B. in Kosmetika durch Zersetzung von Fetten oder Ölen hautirritierende Substanzen entstehen.
  • Solche Produkt-Kontaminationen mit Stoffwechselprodukten können durch gram-negative oder gram-positive Bakterien, durch Hefen oder durch Schimmelpilze hervorgerufen werden. Zu den gram-negativen Bakterien gehören beispielsweise Escherichia coli, Salmonella typhimurium oder Pseudomonas aeruginosa. Den gram-positiven Bakterien gehören u.a. Bacillus subtilis, Staphylococcus aureus oder Micrococcus varians an. Als Schimmelpilze werden beispielsweise Gießkannen-, Pinsel- oder Brotschimmelarten der Klasse der Askomyzeten oder Köpfchenschimmelarten der Klasse der Zygomyceten bezeichnet. Bekannte Hefen sind beispielsweise Candida albicans oder Saccharomyces cerevisiae.
  • Um durch diese Organismen verursachte, unerwünschte Veränderungen zu verhindern oder zu verzögern werden den Produkten daher Konservierungsmittel zugesetzt; diese sind antimikrobiell wirksam, wobei der Begriff antimikrobiell sowohl für die Inhibierung des Wachstums und der Vermehrung von Mikroorganismen als auch für die Abtötung vorhandener Mikroorganismen steht.
  • Zahlreiche synthetische Konservierungsstoffe, z.B. in Kosmetika, zeigen allerdings ein hohes Allergiepotential. So reizt Formaldehyd Schleimhäute und Augen, läßt die Haut altern und hat sich in Tierversuchen als krebserregend erwiesen.
  • Auch halogenorganische konservierende Verbindungen mit Chlor, Brom, Fluor oder Jod sind oft hautreizend und können Allergien auslösen. Einige dieser Verbindungen reichern sich in der Umwelt und im Fettgewebe des Menschen an und stehen im Verdacht, krebserregend zu sein.
  • Natürliche Inhaltsstoffe zahlreicher Heil- und Gewürzpflanzen weisen antimikrobielle Eigenschaften auf. Zu diesen Inhaltsstoffen gehören phenolische Verbindungen wie beispielsweise Flavonoide, Catechole oder Coumarine sowie die in diversen ätherischen Ölen vorkommenden Terpene.
  • Zur Gruppe der Terpene gehört auch das Monoterpen Limonen sowie Perillaalkohol, Perillaaldehyd und Perillasäure, die Oxidationsprodukte des Limonens sind. Alle drei Monoterpene sind chirale Verbindungen und kommen als R- und als S-Enantiomer vor. Perillaalkohol ist eine ölige, leicht gelbliche und leicht aromatische Flüssigkeit. Perillaaldehyd ist eine deutlich aromatische Flüssigkeit. Perillasäure bildet farblose, in Ethanol oder DMSO lösliche, in Wasser schwerlösliche Kristalle. Die chemischen Formeln des Limonens, des Perillaalkohols, des Perillaaldehyds und der Perillasäure sind nachstehend dargestellt:
    Figure 00040001
  • Hinsichtlich ihrer antimikrobiellen Eigenschaften verhalten sich diese pflanzlichen Inhaltsstoffe jedoch ganz unterschiedlich. während das natürlich vorkommende Monoterpen Limonen z.B. nur schwache bakteriostatische und nahezu keine bakterizide Wirkung aufweist, stellen andere Monoterpene zum Teil sehr wirksame Bakterizide, Hefizide oder Fungizide dar. Insbesondere Monoterpene mit freien Hydroxylgruppen, wie beispielsweise Carvol, Carvacrol, Terpineol, Geraniol, Thymol, Menthol und solche mit Aldehyd- oder Ketofunktion, wie beispielsweise Citral, Carvon oder Menthon zeigen hingegen signifikante antimikrobielle Wirkung (Inouye et al. Journal of Antimicrobial Chemotherapy 47 (2001) 565–573). Perillaalkohol wurde in der DE 692 18 933 T2 , die auch die Synthese des Perillaalkohols beschreibt, als Bakterien- und Hefen-abtötendes Mittel offenbart.
  • Alkohole und Aldehyde sind seit langer Zeit als antimikrobiell wirksam bekannt. So werden Ethanol oder Propanol ebenso wie Formaldehyd seit langer Zeit als Konser vierungsmittel eingesetzt. Das aromatische Monoterpen Carvacrol weist eine Hydroxylgruppe auf, die sich als essentiell für die antimikrobielle Wirkung der Verbindung herausgestellt hat. Jedoch zeigen weder der Methylester des Carvacrols noch Cymen, das sich von Carvacrol durch das Fehlen der Hydroxylgruppe unterscheidet, antimikrobielle Wirkung (Ultee et al. Applied and Environmental Microbiology 68 (2002) 1561–1568).
  • Ein weiteres Problem bei der Auswahl geeigneter Konservierungsmittel ist, dass antibakterielle Verbindungen normalerweise keine Wirkung gegen Hefen oder Pilze zeigen, während Verbindungen, die gegen Hefen und Pilze wirken, nicht oder nur wenig antibakteriell wirksam sind. Dieses Phänomen findet sich bei vielen Antibiotika wieder. So sind antibakterielle Antibiotika wie Ampicillin oder Streptomycin wirkungslos gegen Pilze, während Hefen- oder Schimmelpilze-abtötende Substanzen wie Nystatin oder Clotrimazol unwirksam gegen Bakterien sind.
  • Aus der Kosmetikindustrie ist bekannt, daß insbesondere gegen den Schimmelpilz Aspergillus wirksame antifungale Verbindungen kaum existieren.
  • Von großem Interesse sind daher antimikrobielle Wirkstoffe, die gleichzeitig gegen gram-negative Bakterien, gram-positive Bakterien, Hefen und Schimmelpilze wirken. Von besonderem Interesse sind dabei vor allem solche auch gegen Schimmelpilze wie Aspergillus wirksamen antimikrobiellen Substanzen, vorzugsweise solche natürlichen Ursprungs.
    •
  • Es ist daher Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Verbindungen bereitzustellen, die gegen Bakterien, Hefen und/oder Schimmelpilze wirksam sind, vorzugsweise von Verbindungen, die gleichzeitig gegen Bakterien, Hefen und Schimmelpilze wirksam sind. Weiter ist es Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Verfahren zur Herstellung derartiger Verbindungen bereitzustellen.
  • Diese Aufgabe wird überraschenderweise durch die Verbindungen gemäß der Ansprüche 1 bis 39 und die Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen gemäß der Ansprüche 62 bis 65 gelöst. Die Verwendung von Verbindungen, die gleichzeitig gegen Bakterien, Hefen und Schimmelpilze wirksam sind, sowie diese Verbindungen enthaltende kosmetische, dermatologische und pharmazeutische Präparate, Lebensmittel und Pflanzenschutzmittel sowie technischen Zubereitungen, sind gemäß den Ansprüchen 40 bis 61 ebenfalls Bestandteil der Erfindung.
  • Die gestellte Aufgabe wird dabei durch Verwendung von Perillaalkohol, Perillasäure und davon abgeleitete Verbindungen, wie Ester, Amide und Hydroxycarbonsäureamidester, sowie durch Perillaaldehyd gelöst.
  • Gegenstand der Erfindung sind insbesondere Verbindungen der allgemeinen Formel I
    Figure 00060001
    bei der R CR1R2O(CO)R3, COOR4, CONR5R6, COO(CH2)nCONR7R8, COR9 oder COO(CH2)nCOR10 ist, wobei
    R1 und R2 jeweils unabhängig von einander Wasserstoff oder ein linearer oder verzweigter Alkyl-Rest sind,
    R3 Wasserstoff oder ein linearer oder verzweigter Alkyl-Rest, Alkenyl-Rest, Alkinyl-Rest, ein cycloaliphatischer Rest, ein mono-, di-, tri- oder polycyclischer Aryl-Rest, ein Alkylrest einer verzweigten oder unverzweigten, gesättigten oder ungesättigten Mono-, Di-, Tri-, oder Polycarbonsäure oder – Fettsäure, die gegebenenfalls ein- bis mehrfach hydroxyliert, sulfoniert oder aminiert ist, ist,
    R4 ein linearer oder verzweigter Alkyl-Rest, Alkenyl-Rest, Alkinyl-Rest, ein cycloaliphatischer Rest, ein mono-, di-, tri- oder polycyclischer Aryl-Rest, ein Alkylrest einer verzweigten oder unverzweigten, gesättigten oder ungesättigten Mono-, Di-, Tri-, oder Polycarbonsäure, die gegebenenfalls ein- bis mehrfach hydroxyliert ist, ist,
    R5 und R6 jeweils unabhängig von einander Wasserstoff, ein Alkyl-, ein Hydroxyalkyl-, Aminoalkyl-, Alkylaminoalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Sulfoalkyl-, Alkoxyalkyl-, Alkoxycarbonyl-, Alkoxycarbonylalkyl- oder Carboxyalkyl-Rest sind, wobei der Alkylrest ein linearer oder verzweigter Alkanyl-, Alkenyl-, Alkinyl-Rest, ein aromatischer oder cycloaliphatischer Rest ist,
    n eine ganze Zahl von 1 bis 22 ist und
    R7 und R8 unabhängig von einander Wasserstoff, ein Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Aminoalkyl-, Alkylaminoalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Sulfoalkyl-, Alkoxyalkyl-, Alkoxycarbonyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Carboxyalkyl- oder Carboxy-Rest sind, wobei der Alkylrest ein linearer oder verzweigter Alkanyl-, Alkenyl-, Alkinyl-Rest, ein aromatischer oder cycloaliphatischer Rest ist oder R7 und R8 gemeinsam ein cyclisches System bilden, das gegebenenfalls auch die Heteroatome O, S, N enthält und gegebenenfalls ein- bis mehrfach durch lineare oder verzweigte Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Hydroxyalkyl-, Hydroxy-, Carboxy-, Alkoxycarboxy-, Aminocarbonyl-Gruppen substituiert ist,
    R9 und R10 jeweils der Rest einer Aminosäure ist, der über seine NH2-Gruppe an das Carbonylkohlenstoffatom gebunden ist,
    sowie Salze derselben.
  • Hier und im folgenden sind jeweils sowohl die R- als auch die S-Konfigurationen der Verbindungen sowie Gemische derselben, einschließlich racemischer Gemische, eingeschlossen. Die Bezeichnung R/S gekennzeichnet kennzeichnet somit sowohl die R- als auch die S-Konfiguration von Verbindungen sowie Gemische dieser, einschließlich racemischer Gemische.
  • Soweit die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Salzbildung befähigt sind, werden unter 'Salzen' im Wesentlichen Säureadditionssalze bzw. Salze mit anorganischen Säuren aber auch Salze mit Basen verstanden. Bevorzugt sind insbesondere wasserlösliche Salze mit Säuren wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Kohlensäure, Schwefelsäure, Toluolsulfonsäure. Beispiele für bevorzugte basische Salze sind Lithium-, Natrium-, Kalium-, Calcium-, Aluminium-, Magnesium- und Ammoniumsalze.
  • Die Erfindung betrifft insbesondere von R- und S-Perillaalkohol abgeleitete Verbindungen der Formel I, bei der R CR1(R2)O(CO)R3 ist, wobei R1, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben.
  • Die Erfindung betrifft somit gemäß einem ersten Aspekt Ester der Formel II
    Figure 00090001
    wobei
    R1 und R2 die vorstehende Bedeutung haben und
    R3 Wasserstoff oder ein linearer oder verzweigter Alkyl-Rest, Alkenyl-Rest, Alkinyl-Rest, ein cycloaliphatischer Rest, ein mono-, di-, tri- oder polycyclischer Aryl-Rest, ein Alkylrest einer verzweigten oder unverzweigten, gesättigten oder ungesättigten Mono-, Di-, Tri-, oder Polycarbonsäure oder – Fettsäure, die gegebenenfalls ein- bis mehrfach hydroxyliert, sulfoniert oder aminiert ist, ist,
    sowie Salze derselben.
  • Unter 'linearer oder verzweigter Alkylrest' wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung ein Kohlenwasserstoffrest der allgemeinen Formel CnH2n+1. verstanden. Explizit eingeschlossen sind die Reste Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek. Butyl, tert. Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl, Decyl, Dodecyl, Eicosanyl und Octacosanyl.
  • Nicht einschränkende Beispiele für ein erfindungsgemäßes lineares oder verzweigtes Alkenyl sind Propenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 3-Pentenyl, 1,3-Hexadienyl u.a., d.h. für einen Kohlenwasserstoffrest, der eine oder mehrere C-C-Doppelbindungen enthält.
  • 'Alkinyl' steht für z.B. Propinyl, 2-Butinyl, 3-Butinyl, 4-Hexinyl, 1-Decinyl u.a., d.h. für einen Kohlenwasserstoffrest, der eine oder mehrere C-C-Dreifachbindungen enthält.
  • Es versteht sich, daß auch Kohlenwasserstoffreste eingeschlossen sind, die sowohl Doppel- als auch Dreifachbindungen enthalten.
  • Unter cycloaliphatischen Resten sind allgemein cyclische aliphatische Kohlenwasserstoff-Ringsysteme zu verstehen, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert sind, z.B. durch Alkyl-, Halogen-, Hydroxy- und/oder Amino-Gruppen.
  • Der Begriff 'Aryl' kann mono-, di-, tri- oder polycyclisches Aryl wie beispielsweise Phenyl, Naphthyl, Indenyl, Fluorenyl, Biphenylyl, Indacenyl u.a. sein und bezeichnet allgemein einzelne aromatische Kohlenstoffringe oder kondensierte aromatische Ringsysteme, die gegebenenfalls ein- oder mehr fach substituiert sind, wie z.B. durch Alkyl-, Halogen-, Hydroxy- und/oder Amino-Gruppen.
  • Nichtlimitierende Beispiele für die vorstehend und im folgenden genannten verzweigten oder unverzweigten, gesättigten oder ungesättigten Mono-, Di-, Tri- oder Polycarbonsäuren oder Fettsäuren sind:
    Ameisensäure, Essigsäure, Propansäure, Buttersäure, Valeriansäure, Hexansäure, Sorbinsäure, Ascorbinsäure, Laurinsäure, Palmitinsäure, Stearinsäure, Heptansäure, Octansäure, Pelagonsäure, Stearinsäure, Ölsäure, Palmitinsäure, Linolsäure, Linolensäure , Aconitsäure, Adipinsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Malonsäure, Äpfelsäure, Fumarsäure, Phthalsäure, Adipinsäure, Pimelinsäure, Azelainsäure oder Sebacinsäure.
  • Darüber hinaus können die vorgenannten Säuren auch ein bis fünffach hydroxyliert sein. Beispiele für derartige Säuren sind u.a. Glykolsäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Hydroxybuttersäure, Weinsäure, Zitronensäure, Isozitronensäure und Glycerinsäure.
  • Des weiteren können die vorgenannten Säuren auch sulfoniert oder aminiert sein, d.h. eine Sulfo- bzw. Amino-Guppe tragen. Beispiele für sulfonierte Säuren sind u.a. Sulfoessigsäure, 3-Sulfopropansäure, 3-Sulfobutansäure, Homocysteinsäure u.a. Beispiele für aminierte Säuren sind Aminosäuren wie Glycin, Alanin, Glutamin u.a.
  • Die Erfindung betrifft ferner insbesondere von R- oder S-Perillasäure abgeleiteten Verbindungen der Formel I, bei der R COOR4 ist, wobei R4 die oben angegebene Bedeutung hat.
  • Dies schließt insbesondere Ester der Formel III
    Figure 00120001
    ein, wobei
    R4 ein linearer oder verzweigter Alkyl-Rest, Alkenyl-Rest, Alkinyl-Rest, ein cycloaliphatischer Rest, ein mono-, di-, tri- oder polycyclischer Aryl-Rest, ein Alkylrest einer verzweigten oder unverzweigten, gesättigten oder ungesättigten Mono-, Di-, Tri-, oder Polycarbonsäure ist, wobei die Carbonsäure gegebenenfalls ein- bis mehrfach hydroxyliert ist,
    sowie Salze derselben.
  • Beispiele für erfindungsgemäße lineare oder verzweigte Alkylreste sind: Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek. Butyl, tert. Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl, Decyl, Dodecyl, Eicosanyl und Octacosanyl.
  • Nicht einschränkende Beispiele für ein erfindungsgemäßes lineares oder verzweigtes Alkenyl sind Propenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 3-Pentenyl, 1,3-Hexadienyl u.a., d.h. für einen Kohlenwasserstoffrest, der eine oder mehrere C-C-Doppelbindungen enthält.
  • 'Alkinyl' steht für z.B. Propinyl, 2-Butinyl, 3-Butinyl, 4-Hexinyl, 1-Decinyl u.a., d.h. für einen Kohlenwasserstoffrest, der eine oder mehrere C-C-Dreifachbindungen enthält.
  • Es versteht sich, daß auch Kohlenwasserstoffreste eingeschlossen sind, die sowohl Doppel- als auch Dreifachbindungen enthalten.
  • Unter 'cycloaliphatischen Resten' sind allgemein cyclische aliphatische Kohlenwasserstoff-Ringsysteme zu verstehen, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert sind, z.B. durch Alkyl-, Halogen-, Hydroxy- und/oder Amino-Gruppen.
  • 'Aryl' kann mono-, di-, tri- oder polycyclisches Aryl wie beispielsweise Phenyl, Naphthyl, Indenyl, Fluorenyl, Biphenylyl, Indacenyl u.a. sein und der Begriff bezeichnet allgemein einzelne aromatische Kohlenstoffringe oder kondensierte aromatische Ringsysteme, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert sind, wie z.B. durch Alkyl-, Halogen-, OH- und/oder NH2-Gruppen.
  • Die oben genannten Mono-, Di-, Tri- oder Polycarbonsäuren können, wie bereits erwähnt, einfach oder mehrfach hydroxyliert sein. Insbesondere geeignet sind z.B. ein- bis fünffach hydroxylierte Carbonsäuren, vor allem Glykolsäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Hydroxybuttersäure, Weinsäure, Zitronensäure, Isozitronensäure und Glycerinsäure.
  • Gemäß einer weiteren Ausführungsform betrifft die Erfindung Amide der Formel IV
    Figure 00140001
    wobei
    R5 und R6 die oben angegebene Bedeutung haben.
  • Insbesondere bevorzugt sind Amide, bei denen R5 und R6 unabhängig voneinander Wasserstoff, ein Alkyl-, ein Hydroxyalkyl-, Aminoalkyl-, Alkylaminoalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Sulfoalkyl-, Alkoxyalkyl-, Alkoxycarbonyl-, Alkoxycarbonylalkyl- oder Carboxyalkyl-Rest sind, wobei der Alkylrest, wie oben bereits unter Formel III detailliert erläutert, ein linearer oder verzweigter Alkanyl-, Alkenyl-, Alkinyl-Rest, ein aromatischer oder cycloaliphatischer Rest sein kann.
  • Hydroxyalkyl- steht für einen vorstehend genannten Alkylrest, der hydroxyliert ist. Beispielsweise sei hier Hydroxyethyl genannt.
  • Aminoalkyl-, Alkylaminoalkyl-, Dialkylaminoalkyl stehen jeweils für einen vorstehend genannten Alkylrest der eine Aminogruppe trägt, die mono- aber auch dialkyliert sein kann. Beispiele sind der Aminoethyl- und der Dimethylaminoethylrest.
  • Unter Sulfoalkyl wird ein vorstehend genannter Alkylrest verstanden, der eine Sulfogruppe trägt. Ein Beispiel ist der Sulfoethylrest.
  • Alkoxyalkyl steht für einen vorstehend genannten Alkylrest, an den eine Alkoxygruppe gebunden ist. Beispiele hierfür sind der Ethoxyethyl- und der Ethoxypropylrest.
  • Alkoxycarbonyl steht für einen Carbonylrest an den eine Alkoxygruppe gebunden ist. Beispiele sind der Methoxycarbonyl- und der Ethoxycarbonylrest.
  • Alkoxycarbonylalkyl steht für einen vorstehend genannten Alkylrest an den eine Alkoxycarbonylgruppe gebunden ist. Beispiele hierfür sind der Ethoxycarbonylmethyl- und der Methoxycarbonylmethylrest.
  • Beispiele für bevorzugte Verbindungen sind: R/S-Perillamid, R/S-N-Methylperillamid, R/S-N,N-Dimethylperillamid, R/S-N-Ethylperillamid, R/S-N,N-Diethylperillamid, R/S-N-Hydroxyethylperillamid, R/S-N,N-Di(Hydroxyethyl)perillamid, R/S-N-Ethoxycarbonylperillamid, R/S-N,N-Diethoxycarbonylperillamid und R/S-N-Methoxycarbonyl-Methylperillamid.
  • Eine weitere Ausführungsform der Erfindung betrifft Hydroxycarbonsäureamidester der R-Perillasäure und der S-Perillasäure der Formel V
    Figure 00160001
    wobei
    n eine ganze Zahl von 1 bis 22 ist und
    R7 und R8 die oben angegebene Bedeutung haben,
    sowie Salze derselben.
  • Insbesondere bevorzugt sind Hydroxycarbonsäureamidester der R- oder S-Perillasäure, bei denen R7 und R8 unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Aminoalkyl-, Alkylaminoalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Sulfoalkyl-, Alkoxyalkyl-, Alkoxycarbonyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Carboxyalkyl- oder Carboxy-Rest sind, wobei der Alkylrest, wie oben bereits unter Formel III detailliert erläutert, ein linearer oder verzweigter Alkanyl-, Alkenyl-, Alkinyl-Rest, ein aromatischer oder cycloaliphatischer Rest ist oder R7 und R8 gemeinsam ein cyclisches System bilden, das gegebenenfalls auch die Heteroatome O, S, N enthält und gegebenenfalls ein- bis mehrfach durch lineare oder verzweigte Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Hydroxyalkyl-, Hydroxy-, Carboxy-, Alkoxycarboxy-, Aminocarbonyl-Gruppen substituiert ist.
  • Beispiele für ein derartiges cyclisches (substituiertes) System sind u.a. Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, 4-Piperidinol und Piperazin.
  • Beispiele für bevorzugte Verbindungen sind:
    R/S-Glycolamidperillat, R/S-N-Hydroxyethylglycolamidperillat, R/S-N-Aminoethyl-glycolamidperillat, R/S-N-Methylglycolamidperillat, R/S-N-Ethylglycolamidperillat, R/S-N,N-Dimethylglycolamidperillat und R/S-N,N-Diethylglycolamidperillat.
  • Eine weitere Ausführungsform der Erfindung betrifft Amide der R-Perillasäure und der S-Perillasäure der Formel VI
    Figure 00170001
    wobei
    R9 der Rest einer Aminosäure ist, der über seine NH2-Gruppe an das Carbonylkohlenstoffatom gebunden ist,
    oder deren Salze.
  • Vorzugsweise handelt es sich um die Aminosäuren Glycin, Alanin, Cystein, Serin, Threonin, Asparagin, Glutamin, Aspartat und Glutamat.
  • Eine weitere Ausführungsform der Erfindung betrifft Hydroxycarbonsäureamidester der R-Perillasäure und der S-Perillasäure der Formel VII
    Figure 00180001
    wobei
    R10 der Rest einer Aminosäure, ist, der über seine NH2-Gruppe an das Carbonylkohlenstoffatom gebunden ist,
    oder deren Salze.
  • Vorzugsweise handelt es sich um die Aminosäuren Glycin, Alanin, Cystein, Serin, Threonin, Asparagin, Glutamin, Aspartat und Glutamat.
  • Gegenstand der Erfindung sind demnach auch alle Derivate der R/S-Perillasäure und des R/S-Perillaalkohols gemäß der Formeln II bis VII, welche gegen Bakterien und/oder Hefen und/oder Schimmelpilze wirksam sind.
  • Die Erfindung betrifft insbesondere all diejenigen Verbindungen, die gegen Bakterien und/oder Hefen und/oder Schimmelpilze besser wirken als R/S-Limonen und/oder R/S-Perillaalkohol.
  • Bevorzugte Verbindungen gemäß Formel II sind beispielsweise:
    Ester des R/S-Perillaalkohols und einer verzweigten oder unverzweigten, gesättigten oder ungesättigten Mono-, Di-, Tri- oder Polycarbonsäure oder -Fettsäure welche hydroxyliert, sulfoniert oder amidiert sein kann.
  • Solche bevorzugten Ester des R/S-Perillaalkohols sind beispielsweise:
    R/S-Perillylmalat, R/S-Perillylsuccinat, R/S-Perillylbutyrat, R/S-Perillyltartrat, R/S-Perillylcitrat, R/S-Perillylglycolat oder R/S-Perillylglycerat.
  • Bevorzugte Verbindungen gemäß Formel III sind:
    Ester der R/S-Perillasäure mit einem linearen oder verzweigten oder cyclischen Alkylrest oder Carboxyalkylrest einer Carbonsäure oder aromatischem Rest.
  • Solche bevorzugten Ester sind beispielsweise:
    R/S-Methylperillat, R/S-Ethylperillat, R/S-Propylperillat, R/S-Butylperillat, R/S-Hexadienylperillat, R/S-Phenylperillat, R/S-Glycylperillat, R/S-Hydroxybutylperillat, R/S-Citrylperillat oder R/S-Glycerylperillat.
  • Bevorzugte Verbindungen gemäß der Formeln IV und VI sind beispielsweise:
    Perillamide, die sich von der R/S-Perillasäure und verschiedenen Aminen ableiten, beispielsweise auch Aminosäuren, entsprechend der Formeln IV und VI.
  • Solche bevorzugten Verbindungen sind beispielsweise:
    Perillamid, N-Methylperillamid, N,N-Dimethylperillamid, N-Ethylperillamid, N,N-Diethylperillamid, N-Hydroxyethylperillamid, N,N-Di(Hydroxyethyl)perillamid, N-Ethoxycarbonylperillamid, N,N-Diethoxycarbonylperillamid und N-Methoxycarbonyl-Methylperillamid.
  • Bevorzugte Verbindungen gemäß Formel V und VII sind beispielsweise:
    Hydroxycarbonsäureamidester der R/S-Perillasäure, entstanden aus der Veresterung der R/S-Perillasäure mit einem Hydroxycarbonsäureamid.
  • Solche bevorzugten Verbindungen sind beispielsweise:
    R/S-Glycolamidperillat, R/S-N-Hydroxyethylglycolamidperillat, R/S-N-Aminoethylglycolamidperillat, R/S-N-Methylglycolamidperillat, R/S-N-Ethylglycolamidperillat, R/S-N,N-Dimethylglycolamidperillat oder R/S-N,N-Diethylglycolamidperillat.
  • Ein wesentlicher Aspekt der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der vorgenannten Verbindungen, zur Bekämpfung von Bakterien, Hefen und/oder Schimmelpilzen. Gemäß einer weiteren Ausführungsform betrifft die Erfindung auch die Verwendung von Perillasäure, Perillaaldehyd oder Perillaalkohol zur Bekämpfung von Schimmelpilzen, sowie die Verwendung von Perillaaldehyd zur Bekämpfung von Hefen und/oder Schimmelpilzen. Dabei ist es besonders bevorzugt, wenn der Perillaaldehyd in Form von Perillaöl vorliegt. Unter Perillaöl ist ein durch Wasserdampfdestillation oder vergleichbare Extraktionsmethoden gewonnenes Öl aus der Pflanze Perilla frutescens, bevorzugt ein als „Perilla Herb Oil" bekanntes Öl, zu verstehen.
  • Insbesondere ist ein wesentlicher Aspekt der Erfindung die Verwendung einer oder mehrerer Verbindungen der Formel II, III, IV, V, VI und/oder VII unter Berücksichtigung der durch die Derivatisierung optimierten spezifischen Wirkung gegen gram-negative oder gram-positive Bakterien und/oder Hefen und/oder Schimmelpilze. Überraschenderweise können durch die Derivatisierungen von Perillaalkohol oder Perillasäure neue Verbindungen mit neuen, spezifischen Wirkungen gegen grampositive und/oder gram-negative Bakterien und/oder Hefen und/oder Schimmelpilzen hergestellt werden. So zeigen erfindungsgemäße Verbindungen der Formel V, beispielsweise R- oder S-Glycolamidperillat, besonders gute Wirkung gegen grampositive und gram-negative Bakterien, gegen Hefen und gegen Schimmelpilze, insbesondere gegen gram-negative Bakterien, gegen Hefen und im besonderen Maße gegen Schimmelpilze. Verbindungen der Formel II, beispielsweise S-Perillylsuccinat, zeigen bessere antibakterielle Wirkung gegen grampositive Bakterien als S-Perillaalkohol. Erfindungsgemäße Verbindungen der Formel III, beispielsweise R- oder S-Methylperillat oder R- oder S-Ethylperillat zeigen spezifisch gegen gram-positive Bakterien bessere Wirkung als R- oder S-Perillasäure. Überraschenderweise wirken insbesondere gegen Schimmelpilze sowohl R/S-Perillasäure, R/S-Perillaalkohol, erfindungsgemäße Verbindungen der Formel V, insbesondere R- oder S-Glycolamidperillat und erfindungsgemäße Verbindungen der Formel II, insbesondere R- oder S-Perillylsuccinat.
  • Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung einer oder mehrerer Verbindungen der Formeln I, II, III, IV, V, VI und/oder VII, von Perillasäure, Perillaaldehyd oder Perillaalkohol zur Herstellung von Zusammensetzungen zur Bekämpfung von Bakterien, Hefen und/oder Schimmelpilzen.
  • Dabei sind eine Verwendung von Perillaalkohol und/oder Perillasäure zur Herstellung einer Zusammensetzung zur Bekämpfung von Schimmelpilzen und eine Verwendung von Perillaaldehyd zur Herstellung einer Zusammensetzung zur Bekämpfung von Hefen und/oder Schimmelpilzen besonders bevorzugt.
  • Erfindungsgemäß ist eine Verwendung bevorzugt, bei der die Zusammensetzung ein Mittel zur Konservierung kosmetischer, dermatologischer oder pharmazeutischer Präparate ist.
  • Erfindungsgemäß ist eine Verwendung bevorzugt, bei der die Zusammensetzung ein Mittel zur Konservierung wasserhaltiger Zubereitungen ist.
  • Erfindungsgemäß ist eine Verwendung bevorzugt, bei der die Zusammensetzung ein/eine Salbe, Creme, Hydrogel, Emulsion, Lotion, Paste, Tinktur, Shampoo, Aerosol, Zahncreme, Reinigungsmilch, Seife, Mundwasser oder Saft ist.
  • Erfindungsgemäß ist eine Verwendung bevorzugt, bei der die Zusammensetzung ein Mittel zur Konservierung von Lebensmitteln ist.
  • Erfindungsgemäß ist eine Verwendung bevorzugt, bei der die Zusammensetzung ein Mittel zur Konservierung von Obst, Gemüse und lebenden Tieren ist.
  • Erfindungsgemäß ist eine Verwendung besonders bevorzugt, bei der die lebenden Tiere Hummern, Muscheln oder Austern sind.
  • Ein weiterer bevorzugter Aspekt ist eine Verwendung, bei der die Zusammensetzung ein Mittel zur Behandlung von Hüllen, Häuten oder Pellen von Käse oder Wurstwaren ist, um das Wachstum von Bakterien, Hefen und/oder Schimmelpilzen zu verhindern, die die Genießbarkeit, Haltbarkeit und gesundheitliche Unbedenklichkeit beeinträchtigen.
  • Eine weitere Verwendung ist besonders bevorzugt, bei der die Zusammensetzung ein Pflanzenschutzmittel ist.
  • Ebenfalls besonders bevorzugt ist eine Verwendung wie oben beschrieben, bei der die Zusammensetzung ein pharmazeutisches Präparat ist.
  • Gemäß einer weiteren Verwendung ist die Zusammensetzung ein Mittel zur Konservierung technischer Zubereitungen wie Farben, Lacke, Holzschutzmittel, Leime oder ein gegen Wandschimmel wirksamer Bestandteil von Wandschimmelentfernungspräparaten.
  • Bei den genannten Verwendungen ist es besonders vorteilhaft, wenn eine oder mehrere Verbindungen der Formeln I bis VII, Perillasäure, Perillaaldehyd und/oder Perillaalkohol in einer Gesamt-Konzentration von 0,001 bis 10 Gew.%, insbesondere 0,1 bis 2 Gew.%, in der Zubereitung vorliegen.
  • Ein besonderer Vorzug der erfindungsgemäßen Verwendung von Verbindungen der Formel I bis VII, von Perillasäure, Perillaaldehyd oder Perillaalkohol liegt darin, daß auf den Einsatz herkömmlicher, insbesondere aber mehrerer verschiedener Konservierungsmittel verzichtet werden kann, da für die vorgenannten Wirksubstanzen im Rahmen der vorliegenden Erfindung sowohl antibakterielle Wirkung als auch Wirkung gegenüber Hefen und Schimmelpilzen nachgewiesen wurde. Gerade im Hinblick auf den kritischen Verbraucher von z.B. Kosmetika ist es ein weiterer Vorteil, daß es sich bei Perillasäure, Perillaaldehyd und Perillaalkohol um in der Natur vorkommende Verbindungen handelt.
  • Kosmetische, dermatologische oder pharmazeutische Präparate, Lebensmittel oder Pflanzenschutzmittel sowie technische Zubereitungen wie Farben, Lacke, Holzschutzmittel oder Wandschimmelentfernungsmittel, die eine oder mehrere Verbindungen der Formeln I bis VII sowie gegebenenfalls zusätzlich Perillasäure, Perillaaldehyd und/oder Perillaalkohol enthalten, bilden einen weiteren Aspekt der Erfindung.
  • Dabei sind solche kosmetischen, dermatologischen oder pharmazeutischen Präparate, Lebensmittel, Pflanzenschutzmittel oder technische Zubereitungen bevorzugt, die einen oder mehrere der vorgenannten Wirkstoffe in einer Gesamt-Konzentration von 0,001 bis 10 Gew.%, vorzugsweise von 0,1 bis 2 Gew.%, enthalten.
  • Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Formel II, bei denen man Perillaalkohol mit organischen Säuren oder Fettsäuren bzw. deren Halogenide oder Anhydride chemisch oder enzymatisch acyliert, bilden einen weiteren Bestandteil der vorliegenden Erfindung.
  • Ebenso sind Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach den Formeln III, IV, V, VI oder VII Gegenstand der vorliegenden Erfindung, wobei man Perillasäure mit Alkoholen oder hydroxylierten Carbonsäuren chemisch oder enzymatisch verestert oder Perillasäure mit Aminen oder Aminosäuren amidiert oder Perillasäure mit einem Chlorcarbonsäureamid verestert. Für N-substituierte Chlorcarbonsäureamide wird das Verfahren in der Weise abgewandelt, daß man die Amidfunktion einer Verbindung. der Formel III, bei der R4 ein Alkenylrest wie Propenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 3-Pentenyl oder 1,3-Hexadienyl, oder ein Alkinylrest, wie Propinyl, 2-Butinyl, 3-Butinyl, 4-Hexinyl oder 1-Decinyl, ist, durch basenkatalysierte Hydrolyse in die entsprechende Carbonsäure und nachfolgend durch Halogenierungsagenzien in das entsprechende Carbonsäurechlorid überführt, welches anschließend mit einem entsprechenden N-substituierten Amin umgesetzt wird.
  • Die Erfindung wird nachfolgend anhand von Beispielen erläutert.
    •
  • Beispiel 1:
  • Darstellung von R-Glycolamidperillat
  • 3,11 g R-Perillasäure wurden in 50 ml Ethylacetat gelöst und mit 5,75 ml Triethylamin, 571 mg Natriumiodid und 3,84 g 2-Chloracetamid versetzt. Das Gemisch wurde für 6 h unter Rückfluß erhitzt. Nachdem der Ansatz abgekühlt war, wurde er filtriert und das Filtrat je 2-mal mit 2%-iger Natriumthiosulfatlösung, 2%-iger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Ethylacetat abgezogen. Der Rückstand (3,33 g) stellte das saubere Produkt dar. Die Ausbeute an R-Glycolamidperillat betrug 80%.
  • Beispiel 2:
  • Darstellung von S-Glycolamidperillat
  • 3,11 g S-Perillasäure wurden in 50 ml Ethylacetat gelöst und mit 5,75 ml Triethylamin, 571 mg Natriumiodid und 3,84 g 2-Chloracetamid versetzt. Das Gemisch wurde 6 h unter Rückfluß erhitzt. Nachdem der Ansatz abgekühlt war, wurde er filtriert und das Filtrat je 2-mal mit 2%-iger Natriumthiosulfatlösung, 2%-iger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Ethylacetat abgezogen. Der Rückstand (3,75 g) stellte das saubere Produkt dar. Die Ausbeute an 5-Glycolamidperillat betrug 90%.
  • Beispiel 3:
  • HPLC-Analytik der Glycolamidperillate
  • Die HPLC-Analytik des R- und des S-Glycolamidperillats erfolgte unter folgenden Laufbedingungen: LiChrospher RP-8-Säule; 40°C; 1 ml/min; Eluent: 20% Wasser, 32% Ammoniumacetat (pH 5), 48% Methanol im Gradient auf 100 Methanol; = 220 nm
  • Beispiel 4:
  • Darstellung von R-N,N-Diethylglycolamidperillat
  • 3,11 g R-Perillasäure wurden in 50 ml Ethylacetat gelöst und mit 5,75 ml Triethylamin, 571 mg Natriumiodid und 6,14 g N,N-Diethyl-2-chloracetamid versetzt. Das Gemisch wurde für 6 h unter Rückfluß erhitzt. Nachdem der Ansatz abgekühlt war, wurde er filtriert und das Filtrat je 2-mal mit 2%-iger Natriumthiosulfatlösung, 2%-iger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Ethylacetat abgezogen. Der Rückstand (5,66 g) stellte das saubere Produkt dar. Die Ausbeute an R-N,N-Diethylglycolamidperillat betrug 85%.
  • Beispiel 5:
  • Darstellung von S-N,N-Diethylglycolamidperillat
  • 3,11 g S-Perillasäure wurden in 50 ml Ethylacetat gelöst und mit 5,75 ml Triethylamin, 571 mg Natriumiodid und 6,14 g N,N-Diethyl-2-chloracetamid versetzt. Das Gemisch wurde für 6 h unter Rückfluß erhitzt. Nachdem der Ansatz abgekühlt war, wurde er filtriert und das Filtrat je 2-mal mit 2%-iger Natriumthiosulfatlösung, 2%-iger Natriumhydrogencarbonat- Lösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Ethylacetat abgezogen. Der Rückstand (5,46 g) stellte das saubere Produkt dar. Die Ausbeute an S-N,N-Diethylglycolamidperillat betrug 82%.
  • Beispiel 6:
  • HPLC-Analytik der N,N-Diethylglycolamidperillate
  • Die HPLC-Analytik des R- und des S-N,N-Diethylglycolamidperillats erfolgte unter folgenden Laufbedingungen: LiChrospher RP-8-Säule; 40°C; 1 ml/min; Eluent: 20% Wasser, 32% Ammoniumacetat (pH 5), 48% Methanol im Gradient auf 100% Methanol; = 220 nm
  • Beispiel 7:
  • Darstellung von R-Methylperillat
  • 1 g R-Perillasäure wurde in 20 ml Dichlormethan gelöst, mit 1,75 ml (2,86 g) Thionylchlorid versetzt und 2 h unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wurden das Lösungsmittel und überschüssiges Thionylchlorid abdestilliert. Der Rückstand wurde in 10 ml Methanol suspendiert und bei Raumtemperatur (20°C) über Nacht gerührt. Das Methanol wurde anschließend abdestilliert. Die verbleibende ölige Flüssigkeit stellte das reine Produkt dar. Die Ausbeute an R-Methylperillat (1,01 g) betrug 92%.
  • Beispiel 8:
  • Darstellung von S-Methylperillat
  • 1 g S-Perillasäure wurde in 20 ml Dichlormethan gelöst, mit 1,75 ml (2,86 g) Thionylchlorid versetzt und 2 h unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wurden das Lösungsmittel und überschüssiges Thionylchlorid abdestilliert. Der Rückstand wurde in 10 ml Methanol suspendiert und bei Raumtemperatur (20 °C) über Nacht gerührt. Das Methanol wurde anschließend abdestilliert. Die verbleibende ölige Flüssigkeit stellte das reine Produkt dar. Die Ausbeute an S-Methylperillat (0,91 g) betrug 83%.
  • Beispiel 9:
  • HPLC-Analytik der Methylperillate
  • Die HPLC-Analytik des R- und des S-Methylperillats erfolgte unter folgenden Laufbedingungen: LiChrospher RP-8-Säule; 40°C; 1 ml/min; Eluent: 40% Ammoniumacetat (pH 5), 60% Methanol; = 220 nm.
  • Beispiel 10:
  • Darstellung von R-Ethylperillat (enzymatisch)
  • 83 mg (0,5 mmol) Perillasäure wurden in einem 25 ml- Schlenk-Rohr in 5 ml t-Butanol suspendiert. Nachfolgend wurden 29 μl (0,5 mmol) Ethanol und 100 mg Lipase (Candida antarctica, Novozym® 435) im Stickstoffstrom hinzugegeben. Der Ansatz wurde für 144 Stunden bei 60 °C gerührt. Zur Reaktionskontrolle wurden während der Reaktion kontinuierlich 10 μl Proben entnommen und diese chromatographisch (HPLC) analysiert. Nach Abbruch der Reaktion wurde das Lösungsmittel abgezogen und das Reaktionsgemisch chromatographisch aufgetrennt. Es wurden 19,4 mg Ethylperillat gewonnen, die Ausbeute betrug 20 %.
  • Beispiel 11
  • HPLC-Analytik des R-Ethylperillats
  • Die HPLC-Analytik des R- und des S-Ethylperillats erfolgte unter folgenden Laufbedingungen: LiChrospher RP-8-Säule; 40°C; 1 ml/min; Eluent: 40% Ammoniumacetat (pH 5), 60% Methanol; = 220 nm.
  • Beispiel 12
  • Chromatographische Reinigung des R-Ethylperillats
  • Die chromatographische Aufreinigung von R-Ethylperillat erfolgte an einer präparativen RP-Phase (C18; ODS-AQ) unter folgenden Laufbedingungen: RT, 5 ml/min; Eluent: 40 Ammoniumacetat (pH 5), 60 % Methynol, = 220 nm.
  • Beispiel 13:
  • Darstellung von S-Perillylsuccinat
  • 100 mg Bernsteinsäureanhydrid wurden mit 79,2 mg DMAP in 10 ml Dichlormethan gelöst und mit 80 μl S-Perillaalkohol versetzt und für 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wurde mit 0,5 N Salzsäure und anschließend mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Dichlormethan abdestilliert. Es blieben 105,3 mg Perillylsuccinat zurück, die Ausbeute betrug 89%.
  • Beispiel 14:
  • HPLC-Analytik von S-Perillylsuccinat
  • Die HPLC-Analytik des S-Perillylsuccinats erfolgte unter folgenden Laufbedingungen: LiChrospher RP-8-Säule; 40°C; 1 ml/min; Eluent: 60% Methanol: 40% Wasser im Gradienten auf 100% MeOH; = 210 nm.
  • Beispiel 15:
  • Bestimmung der Hydrophobizität
  • Zur Bestimmung der Hydrophobizität, die Aufschluss über die Wasserlöslichkeit einer Verbindung gibt, wurde der Verteilungskoeffizient in Wasser/Octanol (log Po/w) mit Hilfe des Programms Interactive LogKow (SRC's KowWin Program), basierend auf der Publikation von Meylan und Howard (J. Pharm. Sci. 84 (1995) 83–92) ermittelt.
  • Je größer ein log Po/w ist, desto mehr Anteile der Verbindung lösen sich in Octanol, je kleiner der log Po/w ist, desto mehr Anteile lösen sich in Wasser. Ein großer log Po/w weist auf eine hydrophobere, ein kleiner log Po/w auf eine hydrophilere und somit wasserlöslichere Verbindung hin.
  • Folgende log Po/w-Werte wurden ermittelt:
    Verbindung log Po/w
    R/S-Perillasäure 3,59
    R/S-Glycolamidperillat 2,38
    R/S-N,N-Diethylglycolamidperillat 4,04
    R/S-Methylperillat 3,88
    R/S-Ethylperillat 4,37
    R/S-Perillaalkohol 3,36
    R/S-Perillylmalat 3,62
    R/S-Perillylsuccinat 4,11
    R/S-Perillaaldehyd 3,34
    R/S-Limonen 4,83
  • Beispiel 16:
  • Bestimmung der antimikrobiellen Wirkung im Agar-Diffusionstest (Disc-Agar-Diffusion-Assay)
  • Dieser Assay wurde eingesetzt, um die Wachstumshemmung von gram-negativen und gram-positiven Bakterien, von Hefen und von Schimmelpilzen zu testen.
  • Beim Agar-Diffusionstest ergeben sich durch die Diffusion eines antimikrobiellen Wirkstoffs von einem Filterblättchen in ein festes, beimpftes Medium wachstumsfreie Hemmhöfe. Die Größe des Hemmhofes ist abhängig von der antimikrobiellen Wirkung. Die Testung erfolgte auf einem nach DIN 58940 standardisierten Referenzmedium, dem Müller-Hinton-Agar. Verwendet wurden Petrischalen mit 9 cm Durchmesser, in die 20 +/– 1 ml Medium eingefüllt wurden.
  • Verwendet wurden folgende Teststämme (bei angegebener Inkubationstemperatur): Bacillus subtilis DSM 347 (gram-positiv; 30°C), Staphylococcus aureus DSM 346 (gram-positiv; 37°C), Micrococcus luteus DSM 1790 (gram-positiv; 30°C), Escherichia coli DSM 498 (gram-negativ; 37°C), Pseudomonas aeruginosa DSM 1117 (gram-negativ; 37°C), Candida kefyr DSM 70073 (Hefe; 30°C), Candida albicans DSM 1665 (Hefe; 30°C), Aspergillus niger DSM 1988 (Schimmelpilz; 30°C).
  • Folgende Verbindungen wurden auf ihre antimikrobielle Wirkung getestet:
    R-Perillasäure, S-Perillasäure, S-Glycolamidperillat, R-Glycolamidperillat, R-N,N-Diethyl-glycolamidperillat, R-Methylperillat, S-Methylperillat, R-Ethylperillat, S-Perillaalkohol, S-Perillylsuccinat, S-Perillaaldehyd.
  • Als Referenzsubstanzen wurden folgende in der Kosmetikindustrie als Konservierungsmittel verwendete Substanzen eingesetzt:
    Phenylethanol, R-Limonen.
  • Die Bakterien und der Hefepilz wurden als Vorkultur mit definierter Zellzahl auf den Müller-Hinton-Agar aufgegeben und ausplattiert. Pro Platte wurden etwa 5 × 105 CFUs (colony forming units) aufgegeben. Vom Aspergillus niger wurde eine ausreichende Menge einer Stammkulturplatte entnommen und auf Müller-Hinton-Agar ausplattiert. Nach dem Trocknen der beimpften Platten wurden Filterblättchen (Cellulose, Sorte 740e, Schleicher & Schüll; Durchmesser 6 mm) mit leichtem Druck aufgelegt.
  • Die Testsubstanzen werden als 5%-ige Lösung in Dimethylsulfoxid (mit 0,1% Tween 20) gelöst und jeweils 10 μl auf ein Filterblättchen auf getropft. Nach einer anschliessenden Inkubation (24 h) wurden die Durchmesser der wachstumsfreien, klaren Hemmhöfe (abzüglich der 6 mm Filterplättchen-Durchmesser) gemessen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 dargestellt:
    Figure 00340001
  • Beispiel 17:
  • Bestimmung der minimalen Hemmkonzentration (MHK)
  • Es wurde die Makrodilutionsmethode mit einem Gesamtvolumen von 2 ml Müller-Hinton-Bouillon angewandt. Zur Bestimmung der MHK wurde jeweils eine Reihe an Teströhrchen mit definiertem Organismen-Inokulum (1 × 105 CFU/ml), gleichem Volumen an Müller-Hinton-Bouillon (1,98 ml) und gleichem Volumen an unterschiedlich konzentrierten Wirkstofflösungen (20 μl) gefüllt. Die minimale Hemmkonzentration (MHK) stellt die niedrigste Konzentration (in %) eines Wirkstoffs dar, die die in-vitro-Vermehrung von Bakterien oder Hefen innerhalb der festgelegten Zeitspanne von 48 h verhindert.
  • Die Vermehrung der Mikroorganismen wurde über Messung der optischen Dichte bei 600 nm (OD600) photometrisch bestimmt. Die MHK entspricht der Konzentration des Wirkstoffs, bei der keine Zunahme der OD600 nach 48 h Inkubation festgestellt wurde.
  • Verwendet wurden folgende Teststämme (und Inkubationstemperaturen):
    Bacillus subtilis DSM 347 (gram-positiv; 30°C), Micrococcus luteus DSM 1790 (gram-positiv; 30°C), Escherichia coli DSM 498 (gram-negativ; 37°C), Candida kefyr DSM 70073 (Hefe; 30°C).
  • Schimmelpilze können unter den Bedingungen dieser Methode nicht kultiviert werden.
  • Folgende Verbindungen wurden auf ihre antimikrobielle Wirkung getestet:
    R-Perillasäure, S-Perillasäure, S-Glycolamidperillat, R-Glycolamidperillat, R-N,N-Diethyl-glycolamidperillat, R-Methylperillat, S-Methylperillat, R-Ethylperillat, S-Perillaalkohol, S-Perillylsuccinat, S-Perillaaldehyd.
  • Als Referenzsubstanzen wurden folgende in der Kosmetikindustrie als Konservierungsmittel verwendete Substanzen eingesetzt:
    Phenylethanol, R-Limonen.
  • Es wurden folgende Wirkstoffkonzentrationen (im 2 ml-Ansatz) eingesetzt:
    0,01 bis 0,1% (in 0,01-Schritten); 0,1 bis 0,5% (in 0,05% Schritten).
  • Tabelle 2: Ergebnisse der Makrodilutionstests zur Bestimmung der minimalen Hemmkonzentration (MHK).
  • Dargestellt ist diejenige Wirkstoffkonzentration (in % v/v, bezogen auf 2 ml Gesamtvolumen), bei der keine Zunahme der OD600 nach 48 h Inkubation festgestellt wurde. Eingesetzt wurden jeweils 20 μl einer Wirkstoff-Lösung in Dimethylsulfoxid (mit 0,1% Tween 20). Inkubiert wurde 48 h. Die Testung erfolgte in 1,98 ml Müller-Hinton-Bouillon.
    Figure 00370001
  • Beispiel 18:
  • Herstellung von Formulierungen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen als antimikrobielle Substanzen enthalten
  • Die folgenden Formulierungen wurden mit R- oder S-Perillasäure, Hydroxycarbonsäureamidestern der R- oder S-Perillasäure, Amiden der R- oder S-Perillasäure, Estern der R- oder S-Perillasäure, R- oder S-Perillaalkohol oder Estern des R- oder S-Perillaalkohols zubereitet. Im Folgenden wird für all die genannten Substanzen der Begriff „Perilla- Verbindung" verwendet, der Begriff "Formulierungen" wird hier als Synonym zum Begriff "Zubereitungen" verwendet.
  • Die Verbindungen können in den Formulierungen beispielsweise als Konservierungsmittel oder als Wirksubstanzen gegen bestimmte Bakterien, Hefen oder Schimmelpilze dienen. Versetzt man die Formulierungen mit den erfindungsgemäßen Verbindungen, so können die Substanzen Bakterien, Hefen oder Schimmelpilze abtöten oder deren Wachstum verhindern.
  • Die nachfolgenden Formulierungen stellen nur einige erfindungsgemäße Beispiele bevorzugter Ausführungformen dar. Es können zahlreiche Abwandlungen dieser Beispiele ausgeführt werden, folglich sind all diese Abwandlungen gemäß des Umfangs und Wesens der Erfindung mit einzuschließen.
    Figure 00380001
    Figure 00390001

Claims (65)

  1. Verbindung der allgemeinen Formel I
    Figure 00400001
    bei der R CR1R2O(CO)R3, COOR4, CONR5R6, COO(CH2)nCONR7R8, COR9 oder COO(CH2)nCOR10 ist, wobei R1 und R2 jeweils unabhängig von einander Wasserstoff oder ein linearer oder verzweigter Alkyl-Rest sind, R3 Wasserstoff oder ein linearer oder verzweigter Alkyl-Rest, Alkenyl-Rest, Alkinyl-Rest, ein cycloaliphatischer Rest, ein mono-, di-, tri- oder polycyclischer Aryl-Rest, ein Alkylrest einer verzweigten oder unverzweigten, gesättigten oder ungesättigten Mono-, Di-, Tri-, oder Polycarbonsäure oder -Fettsäure, die gegebenenfalls ein- bis mehrfach hydroxyliert, sulfoniert oder aminiert ist, ist, R4 ein linearer oder verzweigter Alkyl-Rest, Alkenyl-Rest, Alkinyl-Rest, ein cycloaliphatischer Rest, ein mono-, di-, tri- oder polycyclischer Aryl-Rest, ein Alkylrest einer verzweigten oder unverzweigten, gesättigten oder ungesättigten Mono-, Di-, Tri-, oder Polycarbonsäure, die gegebenenfalls ein- bis mehrfach hydroxyliert ist, ist, R5 und R6 jeweils unabhängig von einander Wasserstoff, ein Alkyl-, ein Hydroxyalkyl-, Aminoalkyl-, Alkylaminoalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Sulfoalkyl-, Alkoxyalkyl-, Alkoxycarbonyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Carboxyalkyl-Rest sind, wobei der Alkylrest ein linearer oder verzweigter Alkanyl, Alkenyl-, Alkinyl-Rest, ein aromatischer oder cycloaliphatischer Rest ist, n eine ganze Zahl von 1 bis 22 ist und R7 und R8 unabhängig von einander Wasserstoff, ein Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Aminoalkyl-, Alkylaminoalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Sulfoalkyl-, Alkoxyalkyl-, Alkoxycarbonyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Carboxyalkyl- oder Carboxy-Rest sind, wobei der Alkylrest ein linearer oder verzweigter Alkanyl-, Alkenyl-, Alkinyl-Rest, ein aromatischer oder cycloaliphatischer Rest ist oder R7 und R8 gemeinsam ein cyclisches System bilden, das gegebenfalls auch die Heteroatome O, S, N enthält und gegebenenfalls ein- bis mehrfach durch lineare oder verzweigte Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Hydroxyalkyl-, Hydroxy-, Carboxy-, Alkoxycarboxy-, Aminocarbonyl-Gruppen substituiert ist, R9 und R10 jeweils der Rest einer Aminosäure sind, sowie Salze derselben.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, bei der R CR1(R2)O(CO)R3 ist, mit der allgemeinen Formel II
    Figure 00420001
    wobei R1 und R2 die vorstehende Bedeutung haben und R3 Wasserstoff oder ein linearer oder verzweigter Alkyl-Rest, Alkenyl-Rest, Alkinyl-Rest, ein cycloaliphatischer Rest, ein mono-, di-, tri- oder polycyclischer Aryl-Rest, ein Alkylrest einer verzweigten oder unverzweigten, gesättigten oder ungesättigten Mono-, Di-, Tri-, oder Polycarbonsäure oder -Fettsäure, die gegebenenfalls ein- bis mehrfach hydroxyliert, sulfoniert oder aminiert ist, ist, sowie Salze derselben.
  3. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Alkylrest Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek. Butyl, tert. Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl, Decyl, Dodecyl, Eicosanyl oder Octacosanyl ist.
  4. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Alkenylrest Propenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 3-Pentenyl oder 1,3-Hexadienyl ist.
  5. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Alkinylrest Propinyl, 2-Butinyl, 3-Butinyl, 4-Hexinyl oder 1-Decinyl ist.
  6. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass R3 ein cycloaliphatischer Rest ist.
  7. Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass der cycloalipahtische Rest ein- oder mehrfach durch Alkyl-, Halogen-, Hydroxy- und/oder Aminogruppen substituiert ist.
  8. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Arylrest ein mono-, di-, tri- oder polycyclischer Arylrest ist.
  9. Verbindung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß der Arylrest Phenyl, Naphthyl, Indenyl, Fluorenyl, Biphenylyl oder Indacenyl ist.
  10. Verbindung nach einem der Ansprüche 8 oder 9, dadurch gekennzeichnet, daß der Arylrest ein- oder mehrfach durch Alkyl-, Halogen-, OH- und/oder NH2-Gruppen substituiert ist.
  11. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Carbonsäure oder Fettsäure Ameisensäure, Essigsäure, Propansäure, Buttersäure, Valeriansäure, Hexansäure, Sorbinsäure, Ascorbinsäure, Laurinsäure, Palmitinsäure, Stearinsäure, Heptansäure, Octansäure, Pelagonsäure, Ölsäure, Palmitinsäure, Linolsäure, Linolensäure , Aconitsäure, Adipinsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Malonsäure, Äpfelsäure, Fumarsäure, Phthalsäure, Pimelinsäure, Azelainsäure oder Sebacinsäure ist.
  12. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Carbonsäure Glykolsäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Hydroxybuttersäure, Weinsäure, Zitronensäure, Isozitronensäure oder Glycerinsäure ist.
  13. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Carbonsäure eine Aminosäure ist.
  14. Verbindung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass die Carbonsäure Alanin, Glycin oder Glutamin ist.
  15. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Carbonsäure eine Sulfonsäure ist.
  16. Verbindung nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass die Carbonsäure Sulfoessigsäure, 3-Sulfopropansäure, 3-Sulfobutansäure oder Homocysteinsäure ist.
  17. Verbindung nach Anspruch 1, bei der R COOR4 ist, mit der allgemeinen Formel III
    Figure 00440001
    wobei R4 ein linearer oder verzweigter Alkyl-Rest, Alkenyl-Rest, Alkinyl-Rest, ein cycloaliphatischer Rest, ein mono-, di-, tri- oder polycyclischer Aryl-Rest, ein Alkylrest einer verzweigten oder unverzweigten, gesättigten oder ungesättigten Mono-, Di-, Tri-, oder Polycarbonsäure ist, wobei die Carbonsäure gegebenenfalls ein- bis mehrfach hydroxyliert ist, sowie Salze derselben.
  18. Verbindung nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass der Alkylrest Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek. Butyl, tert. Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl, Decyl, Dodecyl, Eicosanyl oder Octacosanyl ist.
  19. Verbindung nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass der Alkenylrest Propenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 3-Pentenyl oder 1,3-Hexadienyl ist.
  20. Verbindung nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass der Alkinylrest Propinyl, 2-Butinyl, 3-Butinyl, 4-Hexinyl oder 1-Decinyl ist.
  21. Verbindung nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass R4 ein cycloaliphatischer Rest ist.
  22. Verbindung nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass der cycloalipahtische Rest ein- oder mehrfach durch Alkyl-, Halogen-, Hydroxy- und/oder Aminogruppen substituiert ist.
  23. Verbindung nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß der Arylrest ein mono-, di-, tri- oder polycyclischer Arylrest ist.
  24. Verbindung nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß der Arylrest Phenyl, Naphthyl, Indenyl, Fluorenyl, Biphenylyl oder Indacenyl ist.
  25. Verbindung nach einem der Ansprüche 23 oder 24, dadurch gekennzeichnet, dass der Arylrest ein- oder mehrfach durch Alkyl-, Halogen-, OH- und/oder NH2-Gruppen substituiert ist.
  26. Verbindung nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß die Carbonsäure eine ein- bis fünffach hydroxylierte Carbonsäure ist.
  27. Verbindung nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß die Carbonsäure Glykolsäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Hydroxybuttersäure, Weinsäure, Zitronensäure, Isozitronensäure oder Glycerinsäure ist.
  28. Verbindung nach Anspruch 1, bei der R CONR5R6 ist, mit der allgemeinen Formel IV
    Figure 00470001
    wobei R5 und R6 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, ein Alkyl-, ein Hydroxyalkyl-, Aminoalkyl-, Alkylaminoalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Sulfoalkyl-, Alkoxyalkyl-, Alkoxycarbonyl-, Alkoxycarbonylalkyl- oder Carboxyalkyl-Rest sind, wobei der Alkylrest ein linearer oder verzweigter Alkanyl-, Alkenyl- oder Alkinyl-Rest, ein aromatischer oder cycloaliphatischer Rest ist, sowie Salze derselben.
  29. Verbindung nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, dass R5 und R6 unabhängig voneinander ein Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isobutyl-, Propenyl-, Propinyl-, Hydroxyethyl-, Aminoethyl-, Dimethylaminoethyl-, Sulfoethyl-, Ethoxyethyl-, Ethoxypropyl-, Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Ethoxycarbonylmethyl- oder ein Methoxycarbonylmethylrest sind.
  30. Verbindung nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, dass sie R/S-Perillamid, R/S-N-Methylperillamid, R/S- N,N-Dimethylperillamid, R/S-N-Ethylperillamid, R/S-N,N-Diethylperillamid, R/S-N-Hydroxyethylperillamid, R/S-N,N-Di(Hydroxyethyl)perillamid, R/S-N-Ethoxycarbonylperillamid, R/S-N,N-Diethoxycarbonylperillamid und R/S-N-Methoxycarbonyl-Methylperillamid ist.
  31. Verbindung nach Anspruch 1, bei der R COO(CH2)nCONR7R8 ist, mit der allgemeinen Formel V
    Figure 00480001
    wobei n eine ganze Zahl von 1 bis 22 ist und R7 und R8 unabhängig voneinander Wasserstoff, ein Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Aminoalkyl-, Alkylaminoalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Sulfoalkyl-, Alkoxyalkyl-, Alkoxycarbonyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Carboxyalkyl- oder Carboxy-Rest sind, wobei der Alkylrest ein linearer oder verzweigter Alkanyl-, Alkenyl- oder Alkinyl-Rest, ein aromatischer oder cycloaliphatischer Rest ist oder R7 und R8 gemeinsam ein cyclisches System bilden, das gegebenenfalls die Heteroatome O, S und/oder N enthält und gegebenenfalls ein- bis mehrfach durch lineare oder verzweigte Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Hydroxyalkyl-, Hydroxy-, Carboxy-, Alkoxycarboxy- oder Aminocarbonyl-Gruppen substituiert ist, sowie Salze derselben.
  32. Verbindung nach Anspruch 31, dadurch gekennzeichnet, dass R7 und R8 unabhängig voneinander ein Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isobutyl-, Propenyl-, Propinyl-, Hydroxyethyl-, Aminoethyl-, Dimethylaminoethyl-, Sulfoethyl-, Ethoxyethyl-, Ethoxypropyl-, Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Ethoxycarbonylmethyl- oder ein Methoxycarbonylmethylrest sind.
  33. Verbindung nach Anspruch 31, dadurch gekennzeichnet, dass das cyclische System ein heterocyclisches System mit O, S und/oder N ist.
  34. Verbindung nach Anspruch 31, dadurch gekennzeichnet, dass das heterocyclische System Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, 4-Piperidinol oder Piperazin ist.
  35. Verbindung nach Anspruch 31, dadurch gekennzeichnet, dass sie R/S-Glycolamidperillat, R/S-N-Hydroxyethylglycolamidperillat, R/S-N-Aminoethyl-glycolamidperillat, R/S-N-Methylglycolamidperillat, R/S-N-Ethylglycolamidperillat, R/S-N,N-Dimethylglycolamidperillat oder R/S-N,N-Diethylglycolamidperillat ist.
  36. Verbindung nach Anspruch 1, bei der R COR9 ist, mit der allgemeinen Formel VI
    Figure 00500001
    wobei R9 der Rest einer Aminosäure ist, der über seine NH2-Gruppe an das Carbonylkohlenstoffatom gebunden ist, sowie Salze derselben.
  37. Verbindung nach Anspruch 36, dadurch gekennzeichnet, dass die Aminosäure Glycin, Alanin, Cystein, Serin, Threonin, Asparagin, Glutamin, Aspartat oder Glutamat ist.
  38. Verbindung nach Anspruch 1, bei der R COO(CH2)nCOR10 ist, mit der allgemeinen Formel VII
    Figure 00500002
    wobei n eine ganze Zahl von 1 bis 22 ist und R10 der Rest einer Aminosäure ist, der über seine NH2-Gruppe an das Carbonylkohlenstoffatom gebunden ist, sowie Salze derselben.
  39. Verbindung nach Anspruch 38, dadurch gekennzeichnet, dass die Aminosäure Glycin, Alanin, Cystein, Serin, Threonin, Asparagin, Glutamin, Aspartat oder Glutamat ist.
  40. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 39 zur Bekämpfung von Bakterien, Hefen und/oder Schimmelpilzen.
  41. Verwendung von Perillaalkohol und/oder Perillasäure zur Bekämpfung von Schimmelpilzen.
  42. Verwendung von Perillaaldehyd zur Bekämpfung von Hefen und/oder Schimmelpilzen.
  43. Verwendung nach Anspruch 42, dadurch gekennzeichnet, dass Perillaaldehyd in Form von Perillaöl vorliegt, wobei unter Perillaöl ein durch Wasserdampfdestillation oder vergleichbare Extraktionen gewonnenes Öl aus Perilla frutescens zu verstehen ist.
  44. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 39 zur Herstellung von Zusammensetzungen zur Bekämpfung von Bakterien, Hefen und/oder Schimmelpilzen.
  45. Verwendung von Perillaalkohol und/oder Perillasäure zur Herstellung von Zusammensetzungen zur Bekämpfung von Schimmelpilzen.
  46. Verwendung von Perillaaldehyd zur Herstellung von Zusammensetzungen zur Bekämpfung von Hefen und/oder Schimmelpilzen.
  47. Verwendung nach einem der Ansprüche 44 bis 46, dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung ein Mittel zur Konservierung kosmetischer, dermatologischer oder pharmazeutischer Präparate ist.
  48. Verwendung nach Anspruch 47, dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung ein Mittel zur Konservierung wasserhaltiger Zubereitungen ist.
  49. Verwendung nach Anspruch 47, dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung ein/eine Salbe, Creme, Hydrogel, Emulsion, Lotion, Paste, Tinktur, Shampoo, Aerosol, Zahncreme, Reinigungsmilch, Seife, Mundwasser oder Saft ist.
  50. Verwendung nach einem der Ansprüche 44 bis 46, dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung ein Mittel zur Konservierung von Lebensmitteln ist.
  51. Verwendung nach Anspruch 50, dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung ein Mittel zur Konservierung von Obst, Gemüse und lebenden Tieren ist.
  52. Verwendung nach Anspruch 51, bei der die lebenden Tiere Hummern, Muscheln oder Austern sind.
  53. Verwendung nach Anspruch 50, dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung ein Mittel zur Behandlung von Hüllen, Häuten oder Pellen von Käse oder Wurstwaren ist, um das Wachstum von Bakterien, Hefen und/oder Schimmelpilzen zu verhindern, die die Genießbarkeit, Haltbarkeit und gesundheitliche Unbedenklichkeit beeinträchtigen.
  54. Verwendung nach einem der Ansprüche 44 bis 46, dadurch gekennzeichnet daß die Zusammensetzung ein Pflanzenschutzmittel ist.
  55. Verwendung nach einem der Ansprüche 44 bis 46, dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung ein Mittel zur Konservierung technischer Zubereitungen, Farben, Lacke, Holzschutzmittel, Leime und/oder ein gegen Wandschimmel wirksamer Bestandteil von Wandschimmelentfernungspräparaten ist.
  56. Verwendung nach einem der Ansprüche 40 bis 55, dadurch gekennzeichnet, dass in der Zusammensetzung eine oder mehrere Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 39, Perillasäure, Perillaaldehyd und/oder Perillaalkohol in einer Gesamt-Konzentration von 0,001 bis 10 Gew.% enthalten ist/sind.
  57. Verwendung nach Anspruch 56, dadurch gekennzeichnet, dass die Konzentration 0,1 bis 2 Gew.% beträgt.
  58. Kosmetisches, dermatologisches oder pharmazeutisches Präparat, dadurch gekennzeichnet, dass es eine oder mehrere Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 39 enthält.
  59. Lebensmittel, Pflanzenschutzmittel oder Konservierungsmittel für technische Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet, dass es eine oder mehrere Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 39, Perillasäure, Perillaaldehyd und/oder Perillaalkohol enthält.
  60. Präparat, Lebensmittel, Pflanzenschutzmittel oder Konservierungsmittel für technische Zubereitungen nach einem der Ansprüche 58 oder 59, dadurch gekennzeichnet, dass es eine oder mehrere der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 39, Perillasäure, Perillaaldehyd und/oder Perillaalkohol in einer Gesamt-Konzentration von 0,001 bis 10 Gew.% enthält.
  61. Präparat, Lebensmittel, Pflanzenschutzmittel oder Konservierungsmittel für technische Zubereitungen nach Anspruch 60, dadurch gekennzeichnet, dass die Konzentration 0,1 bis 2 Gew.% beträgt.
  62. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 2 bis 16, dadurch gekennzeichnet, dass man Perillaalkohol mit organischen Säuren, Fettsäuren oder deren Halogeniden oder Anhydriden chemisch oder enzymatisch acyliert.
  63. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 17 bis 27, dadurch gekennzeichnet, dass man Perillasäure mit Alkoholen oder hydroxylierten Carbonsäuren chemisch oder enzymatisch verestert.
  64. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 28 bis 30 oder 36 bis 37, dadurch gekennzeichnet, dass man Perillasäure mit Aminen oder Aminosäuren amidiert.
  65. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 31 bis 35 oder 38 bis 39, dadurch gekennzeichnet, dass man Perillasäure mit einem Chlorcarbonsäureamid verestert.
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