DE10255755B4 - Integrierte elektronische Schaltung mit Feldeffekt-Sensoren zum Nachweis von Biomolekülen - Google Patents

Integrierte elektronische Schaltung mit Feldeffekt-Sensoren zum Nachweis von Biomolekülen Download PDF

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Abstract

Integrierte elektronische Schaltung mit einem Feldeffekt-Sensor (104; 304; 504) zum Nachweis wenigstens eines Biomoleküls und mit einem steuerbaren Halbleiterschalter (116; 316; 516) zur Bestimmung eines Leitungszustandes des Feldeffekt-Sensors, bei der der Feldeffekt-Sensor eine Gate-Elektrode (114; 314; 514) mit einem ersten Elektroden-Bereich (336; 536) zur Erzeugung eines elektrischen Feldes für einen Kanal-Bereich (110) und einen zweiten Elektroden-Bereich (134; 338; 538) zur Anlagerung des wenigstens einen Biomoleküls aufweist, wobei eine Oberfläche des zweiten Elektrodenbereichs zur Anlagerung des wenigstens einen Biomoleküls größer ist als eine Oberfläche des ersten Elektrodenbereichs.

Description

  • Die Erfindung betrifft eine integrierte elektronische Schaltung mit zumindest einem Feldeffekt-Sensor zum Nachweis wenigstens eines Biomoleküls, ein Analysesystem sowie ein Verfahren zum Nachweis wenigstens eines Biomoleküls.
  • Aus dem Stand der Technik sind an sich Feldeffekt-Sensoren zum Nachweis von Biomolekülen bekannt: Aus Souteyrand et al. (E. Souteyrand, J. P. Cloarec, J. R. Martin, C. Wilson, I. Lawrence, S. Mikkelsen und M. F. Lawrence, Direct Detection of Hybridization of Synthetic Homo-Oligomer DNA Sequences by Field Effect, J. Phys. Chem. 1997, 101, 2980-2985) ist ein Feldeffekt-Transistor (FET) zur Detektion von DNA bekannt. Zur Durchführung einer Messung wird das Gate des Feldeffekt-Transistors mit einer Messlösung in Kontakt gebracht. Eine daraufhin gegebenenfalls erfolgende Hybridisierung an der Gate-Elektrode wird durch Impedanzmessung des Leitungskanals detektiert. Zur Auswertung der Impedanz-Messungen ist der Feldeffekt-Transistor mit einem Personal Computer (PC) verbunden.
  • Ein entsprechender Affinitäts-Sensor ist auch in US-Patent Nr. 5,869,244 offenbart. Aus der unveröffentlichten Patentanmeldung DE 10163557.5 vom 21.12.2001 mit dem Titel „Transistorbasierter Sensor mit besonders ausgestalter Gatelektrode zur hochempfindlichen Detektion von Analyten" ist eine spezielle Ausgestaltung der Gate-Elektrode eines solchen Feldeffekt-Affinitäts-Sensors zur Erhöhung der Empfindlichkeit bekannt. Die Gate-Elektrode ist so ausgebildet, dass die Kontaktfläche an der Detektionselektrode, an der gegebenenfalls Hybridisierungsereignisse stattfinden, wesentlich größer ist als die Kontaktfläche der Gate-Elektrode zum Leitungskanal hin.
  • Mit solchen vorbekannten Feldeffekt-Affinitäts-Sensoren ist also der Nachweis von Biomolekülen, insbesondere von geladenen Biomolekülen wie zum Beispiel Proteinen, DNA oder RNA möglich.
  • Aus der WO 01/75462 A1 ist ferner eine Sensor-Anordnung und ein Verfahren zum Erfassen eines Zustands eines Transistors einer Sensor-Anordnung bekannt. Eine solche Sensor-Anordnung kann für die Charakterisierung der neuronalen Aktivitäten von einer Vielzahl miteinander gekoppelter biologischer Zellen verwendet werden. Zum Nachweis von Biomolekülen ist diese Sensor-Anordnung jedoch ungeeignet.
    •
  • Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, eine verbesserte integrierte elektronische Schaltung mit einem Feldeffekt-Sensor zum Nachweis wenigstens eines Biomoleküls zu schaffen sowie ein Analysesystem mit einer solchen integrierten Schaltung und ein verbessertes Verfahren zum Nachweis wenigstens eines Biomoleküls.
  • Die der Erfindung zugrunde liegenden Aufgaben werden mit den Merkmalen der unabhängigen Patentansprüche jeweils gelöst. Bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung sind in den abhängigen Patentansprüchen angegeben.
  • Erfindungsgemäß wird dem Feldeffekt-Sensor in der integrierten elektronischen Schaltung ein steuerbarer Halbleiterschalter zugeordnet, der zur Messung des Leitungszustandes des Feldeffekt-Sensors dient. Von besonderem Vorteil ist dabei, dass der Feldeffekt-Sensor und der steuerbare Halbleiterschalter in derselben integrierten elektronischen Schaltung z. B. monolithisch auf einem Chip integriert sind.
  • Über den dem Feldeffekt-Sensor zugeordneten steuerbaren Halbleiterschalter kann der Feldeffekt-Sensor der integrierten Schaltung durch entsprechende Adressierung von außen angesteuert werden. Dies hat den Vorteil, dass sich mehrere Feldeffekt-Sensoren mit jeweils zugeordneten steuerbaren Halbleiterschaltern in derselben integrierten elektronischen Schaltung realisieren lassen, so dass einzelne der Feldeffekt-Sensoren durch entsprechende Adressierung und Ansteuerung über den jeweils zugeordneten steuerbaren Halbleiterschalter zur Durchführung der Messung des Leitungszustandes in einem wahlfreien Zugriff (random access) ansteuerbar sind.
  • Nach einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung hat der Feldeffekt-Sensor eine Gate-Elektrode mit einem Elektrodenbereich zur Erzeugung eines elektrischen Feldes für den Kanal-Bereich, wodurch der Leitungszustand bestimmt wird. Ein zweiter Elektrodenbereich der Gate-Elektrode dient zur Anlagerung des zu detektierenden Biomoleküls. Vorzugsweise werden die Oberflächenverhältnisse der beiden Elektrodenbereiche so gewählt, dass der Elektrodenbereich zur Anlagerung des Biomoleküls wesentlich größer ist als der andere Elektrodenbereich, d. h. z. B. um einen Faktor 10 bis 500 000. Diese Ausgestaltung der Gate-Elektrode hat insbesondere den Vorteil, der Erhöhung der Empfindlichkeit des Feldeffekt-Sensors.
  • Beispielsweise ist ein einzelner Feldeffekt-Sensor so aufgebaut, dass zwischen einer Detektionselektrode aus einem elektrisch isolierendem Material und einem als Dielektrikum ausgebildeten Gateoxid eines Transistors eine Gateelektrode angeordnet ist. Die Gateelektrode weist eine große Kontaktfläche Asens für die Detektionselektrode und eine kleine Kontaktfläche Agate an das Gateoxid des angrenzenden sub-Mikrometer- bzw. Nanotransistors auf.
  • Der Rezeptor zur Bindung bzw. Umsetzung des geladenen Biomoleküls ist an der Oberfläche der Detektionselektrode immobilisiert. Bei den zu detektierenden Biomolekülen handelt es sich um Biomoleküle wie Nukleinsäuren (RNA, DNA), Proteine und Substrate von immobilisierten Enzymen. Unter den Begriff Rezeptoren fallen alle Moleküle, die ein solches Biomolekül binden oder umsetzen können, wodurch das Biomolekül nachgewiesen wird. Als Rezeptoren oder Fänger eignen sich insbesondere DNA (z.B. Oligonukleotide und CDNA), RNA und zu DNA analoge Oligomere, die aus zu Nukleosiden analogen Monomeren aufgebaut sind, wie z.B. Peptid Nukleinsäuren (PNA) oder Morpholinonukleinsäuren. Auch Heterooligomere aus natürlichen Nukleosiden und zu Nukleosiden analogen Monomeren können als Fänger dienen.
  • Über die große Fläche der Detektionselektrode ist gewährleistet, dass der Rezeptor sich auf technisch einfache Weise auf deren Oberfläche immobilisieren lässt.
  • Über die kleine Kontaktfläche Agate der Gateelektrode an den Transistor ist gleichzeitig eine hohe Nachweisempfindlichkeit für das Biomolekül gegeben, da der erfindungsgemäße Sensor über die Verwendung isolierender Materialien immer eine Reihenschaltung zweier Kondensatoren umfast. Der ersten Kondensator ist zwischen Detektionselektrode und Gateelektroden-Material, der zweite Kondensator ist zwischen Gateelektroden-Material und Silizium-Substrat angeordnet.
  • Zur Bereitstellung des ersten Kondensators besteht die Detektionselektrode aus einem isolierendem Material. Die Detektionselektrode kann beispielsweise aus SiO2 bestehen. SiO2 ist ein guter Isolator. Das Material lässt sich auch in sehr dünnen Schichten auftragen. Kleinste Ladungsänderungen an der Oberfläche der Detektionselektrode durch Bindung eines geladenen Biomoleküls an ein immobilisiertes Rezeptormolekül können so bei hoher Empfindlichkeit über den ersten Kondensator in Richtung des Transistors übertragen werden. Darüber hinaus sind Biomoleküle wie z. B. Nukleinsäuren, Antikörper und Enzyme als Rezeptoren über Verfahren, welche Stand der Technik innerhalb der Silanchemie bilden, gut auf SiO2 immobilisierbar.
  • Neben SiO2 als Material für die Detektionselektrode sind auch Ta2O5, Al2O3 oder Si3N4 besonders geeignet. Die Materialien sind ebenfalls gute Isolatoren. Sie eignen sich darüber hinaus in besonderer Weise als pH-sensitive Materialien für den Nachweis von Substraten als Biomoleküle, die im Verlauf einer Reaktion mit einem immobilisierten Enzym, beispielsweise mit Dehydrogenasen, umgesetzt werden. Hierdurch kommt es zu einer nachweisbaren lokalen Änderung des pH-Wertes an der Detektionselektrode, wodurch das geladene Biomolekül nachgewiesen wird.
  • In einer vorteilhaften Ausgestaltung der Erfindung wird als Gateelektrodenmaterial hochleitendes Polysilizium eingesetzt. Dies bewirkt vorteilhaft, dass das Gateelektroden-Material kapazitiv an die Detektionselektrode angekoppelt ist. Es ist eine gute Signalübertragung von der Detektionselektrode zur Gateelektrode gewährleistet . Selbstverständlich ist das Material der Gateelektrode nicht auf Polysilizium beschränkt. Vielmehr können alle in Frage kommenden Materialien mit guter Leitfähigkeit für die Gateelektrode verwendet werden.
  • Die Gateelektrode und die Detektionselektrode können über eine oder mehrere Schichten miteinander verbunden sein. Im Bereich zwischen Gateelektrode und Detektionselektrode kann als Oberfläche der Gateelektrode eine Silizidschicht angeordnet sein. Die Silizidschicht kann z. B. durch Aufsputtern von Wolfram auf das Polysilizium und anschließendem Tempern erzeugt werden. Es kann aber auch nach Aufsputtern von Titan eine Schicht aus Titansilizid als Oberfläche der Gateelektrode angeordnet sein. Vorteilhaft sind die vorgenannten Silizide sehr gute Leiter. Sie verhindern einen Ionenfluss an den Transistor und erhöhen die Haltbarkeit des Transistors.
  • In einer besonders vorteilhaften Ausgestaltung der Erfindung liegt eine Schichtenfolge aus Polysilizium, Wolframsilizid sowie SiO2 zur Bildung eines ersten Kondensators vor. Auf dem Polysilizium ist die Schicht aus Wolframsilizid, welche die Oberfläche der Gateelektrode bildet, angeordnet. Polysilizium und Wolframsilizid zusammen bilden dabei die Gateelektrode. Eine derartige Schichtenfolge mit SiO2 als isolierendes Material für die Detektionselektrode führt zur kapazitiven Anbindung der Gateelektrode an die Detektionselektrode.
  • Nach einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist dem Feldeffekt-Sensor ein weiterer steuerbarer Halbleiterschalter zugeordnet. Der weitere steuerbare Halbleiterschalter ist mit einer seiner Leitungselektroden mit der Gate-Elektrode des Feldeffekt-Sensors elektrisch verbunden. Durch Ansteuerung des weiteren steuerbaren Halbleiterschalters kann ein elektrisches Potenzial an die Gate-Elektrode des Feldeffekt-Sensors angelegt werden. Auf diese Art und Weise lassen sich beispielsweise die Interaktionsparameter für die Detektion des Biomoleküls, insbesondere die Hybridisierungsparameter für die Detektion von DNA, festlegen; ferner kann über die Potenzial-Steuerung der Gate-Elektrode des Feldeffekt-Sensors eine Elektrofokussierung geladener Biomoleküle durchgeführt werden.
  • Auch bei dieser Ausführungsform ist besonders vorteilhaft, dass der weitere steuerbare Halbleiterschalter ebenfalls Teil der integrierten elektronischen Schaltung ist. Wenn mehrere Feldeffekt-Sensoren in der integrierten elektronischen Schaltung vorhanden sind, kann jedem der Feldeffekt-Sensoren ein weiterer steuerbarer Halbleiterschalter zugeordnet werden, um die Gate-Elektroden der Feldeffekt-Sensoren jeweils unabhängig voneinander durch wahlfreien Zugriff anzusteuern.
  • Nach einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist im Detektionsbereich des Feldeffekt-Sensors eine Elektrode angeordnet. Die Elektrode ist mit einem weiteren steuerbaren Halbleiterschalter der integrierten elektronischen Schaltung und zwar mit einer dessen Leitungselektroden elektrisch verbunden. Durch entsprechende Ansteuerung der Elektrode über den weiteren Halbleiterschalter kann eine elektrochemische Reaktion im Detektionsbereich des Feldeffekt-Sensors, d. h. im Bereich der Gate-Elektrode, die mit der Messlösung kontaktiert, angeregt werden.
  • Durch entsprechende Ansteuerung der Elektrode über den weiteren Halbleiterschalter kann beispielsweise eine in situ-Synthese eines Fängermoleküls für das nachzuweisende Biomolekül durchgeführt werden. Alternativ kann eine Schutzgruppe eines an der Detektionselektrode immobilisierten Linkers elektrochemisch entfernt werden. An dieser Stelle kann sich dann ein Fängermolekül an den Linker anlagern bzw. durch eine entsprechende Reaktion kovalent an den Linker gebunden werden.
  • Auch hierbei ist wiederum besonders vorteilhaft, dass jedem der Feldeffekt-Sensoren der integrierten elektronischen Schaltung ein solcher weiterer steuerbarer Halbleiterschalter zugeordnet werden kann, sodass die entsprechenden Elektroden der Feldeffekt-Sensoren durch wahlfreien Zugriff angesteuert werden können. Auf diese Art und Weise ist es möglich, unterschiedliche Fängermoleküle durch Anlegen entsprechender Signalsequenzen an die integrierte elektronische Schaltung an den der Messlösung ausgesetzten Bereichen der Gate-Elektroden der Feldeffekt-Sensoren in situ zu synthetisieren oder anzulagern.
  • Nach einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung sind die Feldeffekt-Sensoren mit dem oder den jeweils zugeordneten steuerbaren Halbleiter schaltern matrixförmig in der integrierten elektronischen Schaltung angeordnet. Bei einer solchen matrixförmigen Anordnung kann das an sich für DRAMs bekannte Wordline-Bitline-Prinzip angewendet werden (vergleiche US-Patent Nr. 3,387,286):
    Jeder Halbleiterschalter der Feldeffekt-Sensoren wird mit einer Wort-Leitung und mit einer Bit-Leitung verbunden. Durch Adressierung eines Wort-/Bit-Leitungspaares wird so ein wahlfreier Zugriff auf die Feldeffekt-Sensoren der Matrix zur Messung des Leitungszustands und/oder zur Anlegung eines elektrischen Potenzials und/oder zur Anregung einer elektrochemischen Reaktion ermöglicht.
  • Nach einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung erfolgt die Adressierung eines der Feldeffekt-Sensoren der Matrix durch Eingabe einer logischen Adresse, die dann zur Auswahl eines Wort-/Bit-Leitungspaares dekodiert wird.
  • Nach einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung hat die integrierte elektronische Schaltung einen Steuereingang zur Auswahl eines Betriebsmodus, je nachdem ob sich eine eingegebene Adresse eines Feldeffekt-Sensors auf die Messung des Leitungszustands, die Potenzialeinstellung der Gate-Elektrode des Feldeffekt-Sensors oder die Anregung einer elektrochemischen Reaktion bezieht.
  • Nach einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist die erfindungsgemäße integrierte elektronische Schaltung Teil eines Analysesystems. Das Analysesystem hat Programmmittel zur Ansteuerung der Feldeffekt-Sensoren, um ein bestimmtes Analyseprogramm durchzuführen. Vorzugsweise ist das gesamte Analysesystem auf einem einzigen Chip integriert (sog. „System on Chip"), d. h. auch die Programmmittel zur Ansteuerung der Feldeffekt-Sensoren können Teil derselben integrierten elektronischen Schaltung wie die Feldeffekt-Sensoren selbst sein. Dies ist besonders vorteilhaft, um z. B. tragbare Analysegeräte zu realisieren.
  • Vorteilhafte Einsatzgebiete der vorliegenden Erfindung sind insbesondere die molekulargenomische Diagnostik von Krankheiten und genetischen Anlagen, die Stratifizierung von Patienten durch die Analyse von „single nuclear Polymorphisms" sowie die genaue Steuerung von Therapien. Weitere wichtige Anwendungsgebiete sind die Erforschung von Krankheiten, die Entdeckung von Genommarkern und die Entwicklung neuer Medikamente auf der Basis von pharmokogenomischer Forschung.
  • Besonders vorteilhaft ist dabei, dass aufgrund der Verwendung von Feldeffekt-Sensoren eine Markierung mit einem signalgebenden Molekül nicht erforderlich ist. Ferner kann eine Empfindlichkeit erreicht werden, die in vielen Fällen eine Genamplifikation (PCR) der Nukleinsäuren unnötig macht. Dadurch wird eine robuste, artefaktfreie und automatisierbare Analyse ermöglicht.
  • Der technologische Ansatz der Erfindung ermöglicht ein Zurückgreifen auf an sich bekannte halbleitertechnologische Verfahren, die eine entsprechend hohe Integrationsdichte erlauben. Aufgrund dessen sind Chips mit einer Sensor-Dichte von z. B. über 10 000 Feldeffekt-Sensoren pro cm2 realisierbar. Ein solches elektronisches "Hochdichte-Array" lässt sich besonders vorteilhaft für die pharmakogenomische Forschung einsetzen. Beispielsweise lässt sich über ein solches Hochdichte-Array das gesamte Genom eines Organismus repräsentieren.
  • Von besonderem Vorteil ist dabei, dass beispielsweise 256 Messpunkte auf einer sehr kleinen Chipfläche von zum Beispiel 1 mm2 oder weniger realisiert werden können. Aufgrund der sehr kleinen Chipfläche sind die Diffusionswege in der Messlösung entsprechend kurz, so dass sich die Analysezeit ebenfalls verkürzt Von weiterem besonderem Vorteil ist bei der Erfindung, dass auch die Kalibrierung der einzelnen Feldeffekt-Sensoren auf elektronischem Wege durch externe Ansteuerung der Feldeffekt-Sensoren im wahlfreien Zugriff erfolgen kann. Zur Durchführung der Kalibrierung können beispielsweise zunächst die relevanten Transistorparameter der Feldeffekt-Sensoren erfasst werden.
  • Zur Durchführung einer Messung werden die Sensorflächen mit Fängermolekülen bestückt. Die Anzahl dieser Fängermoleküle an einer Sensorfläche bestimmt dabei zugleich die auftretende maximale Ladung an der Sensorfläche, wenn sich geladene Biomoleküle an die Fängermoleküle anlagern. Um eine quantitative Aussage über die Konzentration der betreffenden geladenen Biomoleküle in der Messlösung treffen zu können, ist es daher erforderlich, die Anzahl der Fängermoleküle an der Sensorfläche zu bestimmen.
  • Dies kann so erfolgen, dass nach der Aufbringung der Fängermoleküle auf die Sensorflächen der Leitungszustand, wie zum Beispiel die Impendanz des Kanalgebiets, messtechnisch erfasst werden, um so eine quantitative Aussage über die Anzahl und die elektrische Aktivität der Fängermoleküle an den Sensorflächen zu erlangen. Aus einer gemessenen Änderungen der Impendanz des Leitungs-Kanals nach Aufbringen der Messlösung, ist daher eine quantitative Aussage über die Konzentration der nachzuweisenden geladenen Biomoleküle in der Messlösung möglich. Aufgrund der wahlfreien Zugriffsmöglichkeit auf die einzelnen Feldeffekt-Sensoren eines erfindungsgemäßen Biochips können daher aufwendige Kalibrierungsverfahren wie etwa in DE 100 25 580 A1 entfallen.
  • Nach einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird zur Realisierung der Feldeffekt-Sensoren eine sogenannte Double-Gate MOSFET – Struktur verwendet. Der Vorteil von Double-Gate MOSFETs ist, dass prinzipbedingt Kurz-Kanal-Effekte vermieden werden. Ferner können auch die Exemplarstreuungen der Feldeffekt-Transistoren verringert werden, da das Kanalgebiet nur leicht oder auch undotiert sein kann. Dadurch wird der Einfluss der sta tistischen Schwankung der Dotierung auf die Exemplarstreuung reduziert bzw. eliminiert. Aufgrund dessen sind mit einer solchen Transistorstruktur besonders genaue quantitative Messungen möglich. Ein Double-Gate MOSFET ist beispielsweise an sich aus der DE 198 46 063 A1 bekannt.
  • Von weiterem besonderem Vorteil ist die bei Verwendung eines Double-Gate MOSFETs erreichbare Empfindlichkeit, da zum Schalten eines solchen MOS-FETs nur wenige Elektronen erforderlich sind. Wegen der Kleinheit des Kanal-Gebiets im Nanometerbereich ist bei Verwendung von Double-Gate MOSFETs Strukturen die Verwendung einer T- oder trichterförmig ausgebildeten Gateelektrode besonders vorteilhaft, um die Anlagerung der geladenen Biomoleküle zu erleichtern.
  • Im Weiteren werden bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung mit Bezugnahme auf die Zeichnungen näher erläutert. Es zeigen:
  • 1 eine integrierte elektronische Schaltung mit einem Feldeffekt-Sensor und einem steuerbaren Halbleiterschalter,
  • 2 eine integrierte elektronische Schaltung mit einer Matrix aus Feldeffekt-Sensoren und jeweils zugeordneten steuerbaren Halbleiterschaltern, die über Wort- und Bit-Leitungen ansteuerbar sind,
  • 3 eine integrierte elektronische Schaltung mit einem Feldeffekt-Sensor, der eine T-förmige Gate-Elektrode aufweist, deren elektrisches Potenzial einstellbar ist,
  • 4 eine integrierte elektronische Schaltung mit einer Matrix aus Feldeffekt-Sensoren mit einer Gate-Elektrode, deren elektrischen Potenzial einstellbar ist,
  • 5 eine integrierte elektronische Schaltung mit einer zusätzlichen Elektrode zur Anregung einer elektrochemischen Reaktion,
  • 6 ein Flussdiagramm einer Ausführungsform eines ertindungsgemäßen Verfahrens,
  • 7 eine Variante des Verfahrens der 6.
    •
  • Die 1 zeigt eine integrierte elektronische Schaltung 100, die auf einem Substrat 102 realisiert ist. Bei dem Substrat 102 kann es sich beispielsweise um einen Silizium-Wafer handeln. Es können jedoch auch andere Substrate zum Einsatz kommen.
  • Die integrierte elektronische Schaltung 100 beinhaltet einen Feldeffekt-Sensor 104 mit einem Source-Gebiet 106 und einem Drain-Gebiet 108. Zwischen dem Source-Gebiet 106 und dem Drain-Gebiet 108 befindet sich ein Kanal-Gebiet 110, in dem sich ein Leitungs-Kanal ausbilden kann. Oberhalb des Kanal-Gebiets 110 befindet sich ein Dielektrikum 112, welches die Gate-Elektrode 114 des Feldeffekt-Sensors 104 gegenüber dem Substrat 102 elektrisch isoliert.
  • Neben dem Feldeffekt-Sensor 104 befindet sich ein steuerbarer Halbleiterschalter, der als Transistor 116 ausgebildet ist. Der Transistor 116 hat ein Source-Gebiet 118 und ein Drain-Gebiet 120. Dazwischen befindet sich ein Kanal-Gebiet 122 zur Ausbildung eines Leitungs-Kanals, wenn der Transistor 116 über die auf dem Dielektrikum 124 befindliche Gate-Elektrode entsprechend angesteuert wird.
  • Das Drain-Gebiet 108 des Feldeffekt-Sensors 104 und das Source-Gebiet 118 des Transistors 116 sind über eine Leitung 128 der integrierten elektronischen Schaltung 100 miteinander elektrisch verbunden. Die Gate-Elektrode 126 des Transistors 116 ist mit einer Steuerungsleitung 130 elektrisch verbunden. Ferner ist das Drain-Gebiet 120 des Transistors 116 mit einer Messleitung 132 e lektrisch verbunden. Vorzugsweise ist das Source-Gebiet 106 des Feldeffekt-Sensors 104 z.B. mit einem festen elektrischen Potenzial verbunden.
  • Auf dem Feldeffekt-Sensor 104 und dem Transistor 116 befindet sich eine isolierende Schutzschicht, die eine Öffnung für die Oberfläche 134 der Gate-Elektrode 114 aufweist. Auf diese Art und Weise kann eine Messlösung mit der Oberfläche 134 der Gate-Elektrode 114 des Feldeffekt-Sensors 104 in Kontakt gebracht werden.
  • Zum Nachweis eines Biomoleküls wird also eine Messlösung mit der Oberfläche 134 in Kontakt gebracht. Wenn es daraufhin an der Oberfläche 134 zu Bindungsereignissen, beispielsweise im Fall von DNA zu Hybridisierungsereignissen kommt, führt die entsprechende Ladungsträgerdichte auf der Gate-Elektrode 114 dazu, dass sich ein Leitungskanal in dem Kanal-Gebiet 110 ausbildet. Über die Steuerungsleitung 130 kann der Transistor 116 eingeschaltet werden, um den Leitungszustand des Feldeffekt-Sensors 104 über die Leitungen 128 und 132 zu erfassen. Beispielsweise kann die Impedanz, z. B der Ohmsche Widerstand, des Leitungskanals in dem Kanal-Gebiet 110 gemessen werden, um darauf basierend eine quantitative Aussage über die Anzahl der Hybridisierungsereignisse und damit über die vorliegende Konzentration des Biomoleküls zu gewinnen. Alternativ wird lediglich eine Feststellung getroffen, ob der Kanal des Feldeffekt Sensors leitend oder nicht-leitend ist. Zur Abtastung des zeitlichen Verlaufs der Hybridisierungsereignisse an der Oberfläche 134 kann der Transistor 116 über die Steuerungsleitung 130 wiederholt ein- und ausgeschaltet werden.
  • Grundsätzlich kann zur Herstellung der integrierten elektronischen Schaltung 100 auf an sich bekannte Technologien zur Herstellung integrierter elektronischer Schaltungen zurückgegriffen werden. Besonders geeignet sind hierfür CMOS-Fertigungsprozesse, insbesondere bipolar CMOS (BICMOS)-Fertigungstechnologien. Diese Fertigungstechnologien haben den weiteren Vorteil, dass sie besonders kostengünstig sind.
  • Zur Erreichung eines hohen Integrationsgrades ist es vorteilhaft, den Feldeffekt-Sensor 104 und/oder den Transistor 116 als vertikale Nano-MOSFETs auszubilden. Im Gegensatz zu der Darstellung in der 1 verläuft bei einem vertikalen MOSFET das Kanal-Gebiet senkrecht entlang einer in die Tiefe geätzten Stufe. Auch die Source-Drain-Kontakte sind tiefenversetzt. Bei der Verwendung eines Nano-MOSFETs ist dessen Empfindlichkeit im Bereich einiger Elektronen zur Steuerung des Gates von besonderem Vorteil.
  • Die 2 zeigt eine integrierte elektronische Schaltung 200. Die integrierte elektronische Schaltung 200 beinhaltet die integrierte elektronische Schaltung 100 der 1 sowie weitere prinzipiell gleich aufgebaute integrierte elektronische Schaltungen 202 bis 216. Die integrierten elektronischen Schaltungen 100 und 202 bis 216 sind matrixförmig in Zeilen und Spalten angeordnet. In einem praktischen Anwendungsfall kann eine große Anzahl weiterer solcher integrierter elektronischer Schaltungen in der Matrix vorhanden sein, wie z.B. insgesamt 16, 256 oder auch über 10 000 integrierte elektronische Schaltungen bei einem Flächenbedarf für jeden Feldeffekt-Sensor einschliesslich dessen kompletter Beschaltung im Bereich von ca. 100 bis 500 μm2 oder weniger.
  • Die Steuerungsleitung 130 ist mit den Gate-Elektroden der entsprechenden Transistoren der integrierten elektronischen Schaltungen 206, 212 derselben Spalte wie die integrierte Schaltung 100 elektrisch verbunden. Über die Steuerungsleitung 130 können daher sämtliche integrierte elektronische Schaltungen 100, 206, 212 in der betreffenden Spalte der Matrix angesteuert werden. Die Steuerungsleitung 130 kann daher auch als "Wort-Leitung" bezeichnet werden. Für die weiteren Spalten der Matrix ist jeweils eine weitere Wort-Leitung vorhanden, d.h. die Wort-Leitungen 218 und 220.
  • Entsprechend verhält es sich für die Messleitung 132: Die Messleitung 132 ist mit den Drain-Gebieten der Transistoren der weiteren integrierten elektronischen Schaltungen 202, 204, die sich in derselben Zeile der Matrix wie die in tegrierte elektronische Schaltung 100 befinden, elektrisch verbunden. Über die Messleitung 132 kann also der Leitungszustand sämtlicher Feldeffekt-Sensoren der integrierten elektronischen Schaltungen 100, 202, 204 derselben Zeile der Matrix gemessen werden. Deshalb wird im weiteren die Messleitung 132 auch als "Bit-Leitung" bezeichnet.
  • Für jede der weiteren Zeilen der Matrix ist eine weitere Bit-Leitung vorgesehen, d.h. Bit-Leitungen 222 und 224.
  • Die Wort-Leitungen 130, 218, 220 sind mit entsprechenden Treibern 226 verbunden; auch die Bit-Leitungen 132, 222, 224 sind mit Treibern 228 verbunden sowie mit Messverstärkern für die Impedanzmessung bzw. für die Bestimmung eines leitenden oder nicht-leitenden Zustands.
  • Die integrierte elektronische Schaltung 200 hat ferner einen Adresspuffer 230. Über den Adresspuffer kann eine logische Adresse zur Adressierung einer der integrierten elektronischen Schaltungen 100, 202 bis 216 eingegeben werden. Eine solche Adresse wird von der Steuerung 232 dekodiert. Die Steuerung 232 wählt dann die der dekodierten Adresse entsprechenden Treiber aus, um die adressierte integrierte elektronische Schaltung über das entsprechende Wort-Leitungs-/Bit-Leitungs-Paar anzusteuern, um den Leitungszustand des entsprechenden Feldeffekt-Sensors zu messen. Das Messergebnis wird dann über den Datenpuffer 234 ausgegeben.
  • Die integrierte elektronische Schaltung 200 kann ferner einen Programmspeicher 236 aufweisen. In dem Programmspeicher 236 befindet sich ein Analyseprogramm, welches eine Messsequenz für die Abfrage des Leitungszustandes der verschiedenen Feldeffekt-Sensoren der integrierten elektronischen Schaltungen 100, 202 bis 216 aufweist. In diesem Fall erfolgt also die Adressierung nicht durch Eingabe über den Adresspuffer, sondern durch die von dem in dem Programmspeicher 236 befindlichen Programm vorgegebenen Adressierungssequenz.
  • Die 3 zeigt eine weitere Ausführungsform einer integrierten elektronischen Schaltung 300. Elemente der 3, die Elementen der 1 entsprechen, sind mit ähnlichen Bezugszeichen gekennzeichnet, wobei jeweils 200 hinzuaddiert wurde.
  • Im Unterschied zu der Gate-Elektrode 114 der 1 ist die Gate-Elektrode 314 der 3 T-förmig oder trichterförmig ausgebildet. Die Gate-Elektrode 314 hat einen Elektrodenbereich 336, der auf dem Dielektrikum 312 aufliegt. Ferner hat die Gate-Elektrode 314 einen Elektrodenbereich 338 zur Ausbildung einer Detektionsfläche. Auf dem Elektrodenbereich 338 befindet sich eine Detektionselektrode 340, die durch eine Wolframsilizit- oder Titansilizit-Schicht von dem Elektrodenbereich 338 getrennt sein kann. Diese Ausbildung der Detektionselektrode 340 an sich ist in der DE 10163557.5 offenbart.
  • Die Gate-Elektrode 314 ist mit einer Leitung 342 mit einem Drain-Gebiet 344 eines weiteren Transistors 346 elektrisch verbunden. Auch der weitere Transistor 346 ist als Feldeffekt-Transistor ausgebildet und hat ein Source-Gebiet 348 sowie eine Gate-Elektrode 350 auf einem Dielektrikum 352. Die Gate-Elektrode 350 ist mit einer Steuerungsleitung 354 verbunden und das Source-Gebiet 348 mit einer Potenzialleitung 356.
  • Durch Einschalten des Transistors 346 über die Steuerungsleitung 354 kann über die Potenzialleitung 356 und die Leitung 342 ein bestimmtes elektrisches Potenzial an die Gate-Elektrode 314 des Feldeffekt-Sensors 304 angelegt werden. Hierüber lassen sich Interaktionsparameter, insbesondere Hybridisierungsparameter, mit Bezug auf die Messlösung festlegen. Ferner kann durch Anlegen eines geeigneten Potenzials an die Gate-Elektrode 314 auch eine Elektrofokussierung durchgeführt werden. Entsprechende Verfahren zur Einstellung von Hybridisierungsparametern und zur Elektrofokussierung sind an sich aus dem Stand der Technik bekannt, vergleiche insbesondere US-Patent Nr. 5,849,846 und US-Patent Nr. 6,017,696.
  • Die Steuerung des Potentials der Gate-Elektrode 314 über den Transistor 346 kann z.B. wie folgt verwendet werden: Zunächst werden die Sensorflächen mit Fängern bestückt, wobei die Fänger kovalente Bindungen mit einem Linker auf den Sensorflächen eingehen. Wenn die Fänger z.B. eine negative Ladung aufweisen, so wird an die Gate-Elektrode 314 ein ebenfalls negatives Potential angelegt. Dadurch werden die kovalent gebundenen Fänger abgestoßen und stehen im wesentlichen senkrecht von den Sensorflächen ab. In dieser Position können sich in der Messlösung nachzuweisende Biomoleküle besonders gut an die Fänger anlagern. Nach einem für die Hybridisierung ausreichendem Zeitraum wird ein positives Potential an die Gate-Elektrode 314 angelegt, so dass die hybridisierten Moleküle an die Sensorflächen gezogen werden und sich dort dicht an die Sensoroberflächen anlagern. Aufgrund dessen hat die angelagerte Ladung einen besonders starken Einfluss auf das Kanal-Gebiet 310, so dass sich die Empfindlichkeit erhöht.
  • Die 4 zeigt eine der 2 entsprechende integrierte elektronische Schaltung 300 mit einer Matrix der integrierten elektronischen Schaltungen der 3. Einander entsprechende Elemente wurden wiederum mit ähnlichen Bezugszeichen gekennzeichnet.
  • Im Unterschied zu der Ausführungsform der 2 sind in der Ausführungsform der 4 für jeden integrierten elektronischen Schaltkreis 300, 402 bis 416 zwei Wort-Leitungs-/Bit-Leitungs-Paare vorhanden. Mit dem einem Wort-Leitungs-/Bit-Leitungs-Paar wird ein Feldeffekt-Sensor ausgewählt, um dessen Leitungszustand zu bestimmen.
  • Mit dem anderen Wort-Leitungs-/Bit-Leitungs-Paar wird dagegen ein Feldeffekt-Sensor ausgewählt, um dessen elektrisches Potenzial einzustellen, beispielsweise für die Zwecke der Einstellung der Hybridisierungsparameter oder zur Durchführung einer Elektrofokussierung. Beispielsweise erfolgt die Messung des Leitungszustandes des Feldeffekt-Sensors der integrierten elektronischen Schaltung 408 über die Wort-Leitung 418 und die Bit-Leitung 422. Dagegen erfolgt die Einstellung des elektrischen Potenzials der Gate-Elektrode des Feldeffekt-Sensors der integrierten elektronischen Schaltung 408 über die Wort-Leitung 438 und die Bit-Leitung 442. Entsprechendes gilt für die weiteren integrierten elektronischen Schaltungen der Matrix.
  • Vorzugsweise hat die Steuerung 432 einen externen Eingang zur Festlegung eines Betriebszustand mit Bezug auf eine über den Adresspuffer 430 eingegebene Adresse. Über die Spezifizierung des Betriebszustands kann festgelegt werden, ob eine Adresse zur Messung des Leitungszustandes oder zur Einstellung eines bestimmten elektrischen Potenzials an einer über die Adresse ausgewählten Gate-Elektrode eines Feldeffekt-Sensors eingegeben wurde. Alternativ kann eine Messsequenz bzw. eine Sequenz zur Einstellung von Hybridisierungsparametern oder zur Elektrofokussierung durch ein oder mehrere in dem Programmspeicher 436 befindliche Programme festgelegt werden.
  • Die 5 zeigt eine weitere Ausführungsform einer integrierten elektronischen Schaltung 500. Elemente der 5, die Elementen der 3 entsprechen, sind mit ähnlichen Bezugszeichen gekennzeichnet, wobei jeweils 200 hinzuaddiert wurde.
  • Im Bereich der Detektionselektrode 540 befindet sich an der Gate-Elektrode 514 eine weitere Elektrode 558. Diese kann die Detektionselektrode 540 beispielsweise ring- oder rechteckförmig umgeben, je nach der Form der DetektiAonselektrode 540.
  • Anstelle einer einzelnen weiteren Elektrode 558 können auch zwei Elektroden vorgesehen sein, die dann als Anode und Kathode zur Anregung einer elektrochemischen Reaktion dienen können. Wenn nur eine weitere Elektrode 558 vorhanden ist, fungiert die Messlösung als Gegenelektrode.
  • Die Elektrode 558 ist mit einer Leitung 560 mit dem Drain-Gebiet 544 des Transistors 546 verbunden. Wenn der Transistor 546 über die Steuerungsleitung 554 eingeschaltet wird, kann über die Potenzial-Leitung 556 und die Leitung 560 eine elektrische Spannung an die Elektrode 558 angelegt werden. Auf diese Art und Weise kann eine elektrochemische Reaktion in der Messlösung angeregt werden.
  • Hierbei kann es sich beispielsweise um Redox- oder Charge-Transferreaktionen handeln. Solche Reaktionen können verwendet werden, um z. B. in-situ Fängermoleküle auf der Detektionselektrode 540 zu synthetisieren. Insbesondere können Schutzgruppen von Molekülen schrittweise abgespalten werden, um ein DNA-Fängermolekül zu synthetisieren. Alternativ kann elektrochemisch die Schutzgruppe eines Linkers abgespalten werden, um ein Fängermolekül anzulagern.
  • Beispielsweise kann sich an der Detektionselektrode 540 ein Linker befinden, insbesondere ein Monomer mit einer Schutzgruppe. Durch Anlegung einer Spannung an die Elektrode 558 wird durch eine elektrochemische Reaktion die Entfernung einer Schutzgruppe ausgelöst. Dadurch kann ein in der Messlösung befindliches Monomer eine Verbindung mit dem Monomer an der Detektionselektrode 540, dessen Schutzgruppe elektrochemisch entfernt worden ist, eingehen, sodass es zu einer Verkettung der Monomere kommt. Das verkettete Monomer hat seinerseits an einem Ende ebenfalls eine Schutzgruppe, die wiederum durch Anlegung eines entsprechenden Potenzials an der Elektrode 558 elektrochemisch entfernt werden kann, sodass es zu einer weiteren Verkettung kommt, usw. Auf diese Art und Weise lässt sich also ein gewünschtes Fängermolekül durch schrittweise Verkettung von Monomeren in-situ an der Detektionselektrode 540 synthetisieren. Zum schrittweisen Aufbau des Fängermoleküls werden die miteinander verketteten Monomere an der Detektionselektrode vorzugsweise kovalent oder auch elektrostatisch immobilisiert.
  • Integrierte elektronische Schaltungen des Typs der integrierten Schaltung 500 der 5 können entsprechend der Ausführungsformen der 2 und 4 matrixförmig angeordnet werden, um einen wahlfreien Zugriff auf einzelne der Feldeffekt-Sensoren zur Messung des Leitungszustands oder zur Anregung einer elektrochemischen Reaktion durchzuführen. Die Anlegung einer Signalsequenz an die Elektrode 558 kann dabei programmgesteuert erfolgen, um automatisch die erforderlichen Fängermoleküle an den Detektionselektroden zu synthetisieren.
  • Ferner ist es auch möglich die Ausführungsformen der 3 und 5 miteinander zu kombinieren, wenn für jeden Feldeffekt-Sensor drei Wort-/Binde-Leitungspaare vorhanden sind. In diesem Fall gibt es für jede integrierte elektronische Schaltung der Matrix drei Betriebszustände:
    • (i) Messung des Leitungszustands des Feldeffekt-Sensors,
    • (ii) Anlegung eines Potenzial an die Gate-Elektrode des Feldeffekt-Sensors zur Einstellung von Hybridisierungsparametern oder zur Elektrofokussierung oder
    • (iii) Anregung einer elektrochemischen Reaktion, insbesondere zur in situ-Synthese von Fängermolekülen.
  • Anstatt für jeden der Transistoren ein eigenes Wort/Bitleitungspaar vorzusehen, ist es auch möglich eine einzelne Matrix von Wort/Bitleitungen zu multiplexen, wobei über die Eingabe des Betriebszustand der jeweilige Transistor des adressierten Feldeffekt-Sensors ausgewählt wird.
  • Die 6 zeigt ein entsprechendes Flussdiagramm zum Nachweis von Biomolekülen mittels eines erfindungsgemäßen Sensors. In dem Schritt 600 werden die Feldeffekt-Sensoren der Sensor-Matrix mit Fängermolekülen bestückt. Dies kann beispielsweise durch Mikropipettierung erfolgen. Alternativ kann auch eine photo-chemische in situ-Synthese auf den einzelnen Feldeffekt-Sensoren erfolgen. Eine solche photo-chemische in situ-Synthetisierung ist an sich bekannt aus US-Patent Nr. 5,143,854, 5,384,261, 5,424,186, 5,445,934 und 6,922,963.
  • Danach wird in dem Schritt 602 eine Messlösung auf die Sensor-Matrix aufgebracht. Daraufhin werden in dem Schritt 604 für die einzelnen Sensoren der Sensor-Matrix die Interaktionsparameter mit der Mess-Lösung eingestellt. Dies kann durch wahlfreien Zugriff auf die Sensoren erfolgen.
  • In dem Schritt 606 wird ein Leitungszustand der einzelnen Sensoren der Sensor-Matrix abgefragt. Hierzu wird beispielsweise eine Impedanz-Messung des jeweiligen Kanal-Gebiets durchgeführt. Auch diese Messung kann durch wahlfreien Zugriff auf die einzelnen Sensoren erfolgen. Der Schritt 606 kann mehrfach durchgeführt werden, um einen zeitlichen Verlauf der Impedanz der Kanal-Gebiete abzutasten. Aus einem solchen zeitlichen Verlauf lassen sich analytische Rückschlüsse ziehen.
  • Die 7 zeigt eine alternative Ausführungsform des Verfahrens der 6. Im Unterschied zu dem Verfahren der 6 erfolgt in dem Schritt 700 eine elektrochemische in situ-Synthese von Fängermolekülen. Dies erfolgt über eine entsprechende Ansteuerung der Elektroden (vergleiche Elektrode 558 der 5) der Feldeffekt-Sensoren. Von Vorteil ist bei dieser Ausführungsform, dass die Sensorflächen sehr viel kleiner gewählt werden können als bei einer Aufbringung der Fängermolekühle durch Mikrodosierung oder Mikropipettierung. Insbesondere wird es hierdurch möglich, eine Sensor-Matrix mit z.B. über 10 000 Feldeffekt-Sensoren und einer entsprechenden Anzahl unterschiedlicher Fängermoleküle zu realisieren.
  • Die weiteren Schritte 702 bis 706 laufen im Prinzip gleich ab wie die entsprechenden Schritte 602 bis 606 der 6.
    • 100
    integrierte elektronische Schaltung
    102
    Substrat
    104
    Feldeffekt-Sensor
    106
    Source-Gebiet
    108
    Drain-Gebiet
    110
    Kanal-Gebiet
    112
    Dielektrikum
    114
    Gate-Elektrode
    116
    Transistor
    118
    Source-Gebiet
    120
    Drain-Gebiet
    122
    Kanal-Gebiet
    124
    Dielektrikum
    126
    Gate-Elektrode
    128
    Leitung
    130
    Steuerungsleitung, Wortleitung
    132
    Messleitung, Bit-Leitung
    134
    Oberfläche
    200
    integrierte elektronische Schaltung
    202
    integrierte elektronische Schaltung
    204
    integrierte elektronische Schaltung
    206
    integrierte elektronische Schaltung
    208
    integrierte elektronische Schaltung
    210
    integrierte elektronische Schaltung
    212
    integrierte elektronische Schaltung
    214
    integrierte elektronische Schaltung
    216
    integrierte elektronische Schaltung
    218
    Wortleitung
    220
    Wortleitung
    222
    Bit-Leitung
    224
    Bit-Leitung
    226
    Treiber
    228
    Treiber und Messverstärker
    230
    Adresspuffer
    232
    Steuerung
    234
    Datenpuffer
    236
    Programmspeicher
    300
    integrierte elektronische Schaltung
    302
    Substrat
    304
    Feldeffekt-Sensor
    306
    Source-Gebiet
    308
    Drain-Gebiet
    310
    Kanal-Gebiet
    312
    Dielektrikum
    314
    Gate-Elektrode
    316
    Transistor
    318
    Source-Gebiet
    320
    Drain-Gebiet
    322
    Kanal-Gebiet
    324
    Dielektrikum
    326
    Gate-Elektrode
    328
    Leitung
    330
    Wortleitung
    332
    Bit-Leitung
    336
    Elektrodenbereich
    338
    Elektrodenbereich
    340
    Detektorenelektrode
    342
    Leitung
    344
    Drain-Gebiet
    346
    Transistor
    348
    Source-Gebiet
    350
    Gate-Elektrode
    352
    Dielektrikum
    354
    Steuerungsleitung
    356
    Potenzialleitung
    400
    integrierte elektronische Schaltung
    402
    integrierte elektronische Schaltung
    404
    integrierte elektronische Schaltung
    406
    integrierte elektronische Schaltung
    408
    integrierte elektronische Schaltung
    410
    integrierte elektronische Schaltung
    412
    integrierte elektronische Schaltung
    414
    integrierte elektronische Schaltung
    416
    integrierte elektronische Schaltung
    418
    Wort-Leitung
    420
    Wort-Leitung
    422
    Bit-Leitung
    424
    Bit-Leitung
    426
    Treiber
    428
    Treiber und Messverstärker
    430
    Adresspuffer
    432
    Steuerung
    434
    Datenpuffer
    436
    Programmspeicher
    438
    Wortleitung
    440
    Wortleitung
    442
    Bit-Leitung
    444
    Bit-Leitung
    500
    integrierte elektronische Schaltung
    502
    Substrat
    504
    Feldeffekt-Sensor
    506
    Source-Gebiet
    508
    Drain-Gebiet
    512
    Dielektrikum
    514
    Gate-Elektrode
    516
    Transistor
    518
    Source-Gebiet
    520
    Drain-Gebiet
    524
    Dielektrikum
    526
    Gate-Elektrode
    528
    Leitung
    530
    Steuerungsleitung
    532
    Messleitung
    536
    Elektrodenbereich
    548
    Source-Gebiet
    550
    Gate-Elektrode
    552
    Dielektrikum
    554
    Steuerungsleitung
    556
    Potenzialleitung
    558
    Elektrode
    560
    Leitung

Claims (21)

  1. Integrierte elektronische Schaltung mit einem Feldeffekt-Sensor (104; 304; 504) zum Nachweis wenigstens eines Biomoleküls und mit einem steuerbaren Halbleiterschalter (116; 316; 516) zur Bestimmung eines Leitungszustandes des Feldeffekt-Sensors, bei der der Feldeffekt-Sensor eine Gate-Elektrode (114; 314; 514) mit einem ersten Elektroden-Bereich (336; 536) zur Erzeugung eines elektrischen Feldes für einen Kanal-Bereich (110) und einen zweiten Elektroden-Bereich (134; 338; 538) zur Anlagerung des wenigstens einen Biomoleküls aufweist, wobei eine Oberfläche des zweiten Elektrodenbereichs zur Anlagerung des wenigstens einen Biomoleküls größer ist als eine Oberfläche des ersten Elektrodenbereichs.
  2. Integrierte elektronische Schaltung nach Anspruch 1, wobei die Gate-Elektrode einen im Wesentlichen T-förmigen oder einen trichterförmigen Querschnitt aufweist.
  3. Integrierte elektronische Schaltung nach einem der vorhergehenden Ansprüche 1 bis 2 mit einem weiteren steuerbaren Halbleiterschalter (346) zur Anlegung eines elektrischen Potenzials an die Gate-Elektrode des Feldeffekt-Sensors.
  4. Integrierte elektronische Schaltung nach einem der vorhergehenden Ansprüche 1 bis 3 mit mindestens einer Elektrode (558) zur Anregung einer elektrochemischen Reaktion in einem Detektionsbereich des Feldeffekt-Sensors und mit einem weiteren steuerbaren Halbleiterschalter (546) zur Ansteuerung der Elektrode.
  5. Integrierte elektronische Schaltung nach Anspruch 4, bei der die zumindest eine Elektrode zur Anregung einer elektrochemischen Reaktion zur in situ-Synthese eines Fängers für den Nachweis wenigstens eines Biomoleküls ausgebildet ist.
  6. Integrierte elektronische Schaltung nach einem der vorhergehenden Ansprüche 1 bis 5 mit mehreren Feldeffekt-Sensoren (100, 202, 204, 206, 208, 210, 212, 214, 216; 300, 402, 404, 406, 408, 410, 412, 414, 416), wobei jedem der Feldeffekt- Sensoren zumindest ein steuerbarer Halbleiterschalter (116; 316, 346; 516, 546) zugeordnet ist, sodass ein wahlfreier Zugriff auf die Feldeffekt-Sensoren ermöglicht ist.
  7. Integrierte elektronische Schaltung nach Anspruch 6, wobei die Feldeffekt-Sensoren und die Halbleiterschalter matrixförmig angeordnet sind.
  8. Integrierte elektronische Schaltung nach Anspruch 7, wobei die Steuerelektroden der Halbleiterschalter derselben Spalte der Matrix mit einer ersten Leitung (130, 218, 220; 354, 330, 438, 418, 440, 420) elektrisch verbunden sind und wobei eine der Leitungs-Elektroden der Halbleiterschalter derselben Zeile der Matrix mit einer zweiten Leitung (132, 222, 224; 332, 356, 422, 442, 424, 444) elektrisch verbunden sind.
  9. Integrierte elektronische Schaltung nach Anspruch 8, mit ersten Treibern (226; 426) für die ersten Leitungen, mit zweiten Treiber (228; 428) für die zweiten Leitungen und mit Messverstärkern (228; 428) für die zweiten Leitungen.
  10. Integrierte elektronische Schaltung nach Anspruch 8 oder 9, bei der jedem der Feldeffekt-Sensoren ein weiterer Halbleiterschalter (346; 546) zugeordnet ist, und wobei die Steuerelektroden der weiteren Halbleiterschalter in derselben Spalte der Matrix mit einer dritten Leitung (354, 438, 440; 554) elektrisch verbunden sind und eine der Leitungs-Elektroden der weiteren Halbleiterschalter derselben Zeile der Matrix mit einer vierten Leitung (356, 442, 444; 556) elektrisch verbunden sind.
  11. Integrierte elektronische Schaltung nach einem der vorhergehenden Ansprüche 6 bis 10 mit Mitteln (230; 430) zur Eingabe einer logischen Adresse zur Auswahl eines der Feldeffekt-Sensoren, Mitteln (232; 432) zur Dekodierung der logischen Adresse und zur Auswahl einer der ersten und der zweiten Leitungen, um den Leitungszustand des dem betreffenden Halbleiterschalter zugeordneten Feldeffekt-Sensors zu bestimmen.
  12. Integrierte elektronische Schaltung nach Anspruch 11 mit Mitteln zur Auswahl einer der dritten und vierten Leitungen zur Ansteuerung des weiteren Halbleiterschalters, der mit der ausgewählten dritten und vierten Leitung verbunden ist.
  13. Integrierte elektronische Schaltung nach einem der vorhergehenden Ansprüche 1 bis 12 mit zumindest einem Steuereingang zur Auswahl eines Betriebsmodus aus zumindestens einem ersten und einem zweiten Betriebsmodus, wobei eine Steuerung (232; 432) so ausgebildet ist, dass in dem ersten Betriebsmodus der Leitungszustand bestimmt wird und in dem zweiten Betriebsmodus ein Potenzial angelegt wird oder die Elektrode zur Anregung einer elektrochemischen Reaktion angesteuert wird.
  14. Integrierte elektronische Schaltung nach einem der vorhergehenden Ansprüche 1 bis 13, wobei der Feldeffekt-Sensor ein vertikales Kanalgebiet aufweist.
  15. Analysesystem zum Nachweis mehrerer Biomoleküle mit einer integrierten Schaltung nach einem der vorhergehenden Ansprüche 1 bis 14 und mit Programmmitteln (236; 436) zur Durchführung eines Analyseprogramms.
  16. Verfahren zum Nachweis wenigstens eines Biomoleküls mit folgenden Schritten: – Bestückung der Gate-Elektroden von Feldeffekt-Sensoren einer integrierten elektronischen Schaltung mit Fängern für das wenigstens eine Biomolekül, – Inkontaktbringen einer Messlösung mit den Gate-Elektroden, – Bestimmung eines Leitungszustandes eines der Feldeffekt-Sensoren durch Ansteuerung eines dem auszuwählenden Feldeffekt-Sensor zugeordneten steuerbaren Halbleiterschalters über mit dem steuerbaren Halbleiterschalter verbundenen Wort- und Bit-Leitungen, wobei die Gate-Elektroden jeweils einen ersten Elektroden-Bereich zur Erzeugung eines elektrischen Feldes für einen Kanal-Bereich und einen zweiten Elektroden-Bereich zur Anlagerung des wenigstens einen Biomoleküls aufweisen, und eine Oberfläche des zweiten Elektroden-Bereichs zur Anlagerung des wenigstens einen Biomoleküls größer ist als eine Oberfläche des ersten Elektrodenbereichs.
  17. Verfahren nach Anspruch 16, wobei die Bestückung der Gate-Elektroden durch in-situ Synthese des oder der Fänger oder reaktive Kopplung des oder der Fänger durch Anregung einer elektrochemischen Reaktion über den Feldeffekt-Sensoren zugeordnete Elektroden erfolgt.
  18. Verfahren nach Anspruch 16 oder 17, wobei die Einstellung von Interaktionsparametern, insbesondere von Hybridisierungsparametern, durch Anlegen eines Potenzials an eine Gate-Elektrode eines über Wort- und Bit-Leitungen ausgewählten Feldeffekt-Sensors erfolgt.
  19. Verfahren nach Anspruch 16, 17 oder 18, wobei durch Anlegung eines Potenzials an eine Gate-Elektrode eines über Wort- und Bit-Leitungen ausgewählten Feldeffekt-Sensors eine Elektrofokussierung durchgeführt wird.
  20. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche 16 bis 19, wobei die Bestückung der Gate-Elektroden folgendermaßen erfolgt: – durch Anregung einer elektrochemischen Reaktion über den Feldeffekt-Sensoren zugeordnete Elektroden werden auf der Sensorfläche immobilisierte Linker aktiviert oder entschützt, – Fängermoleküle werden an die aktivierten oder entschützten Linkermoleküle angelagert oder kovalent gebunden.
  21. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche 16 bis 21, wobei der steuerbare Halbleiterschalter wiederholt eingeschaltet wird, um den zeitlichen Verlauf der Anlagerung von Biomolekülen zu erfassen.
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