DE10255285A1

DE10255285A1 - Selbst formende Phospholipid-Gele

Info

Publication number: DE10255285A1
Application number: DE10255285A
Authority: DE
Inventors: Julia Eva Diederichs
Original assignee: MCS Micro Carrier Systems GmbH
Current assignee: MCS Micro Carrier Systems GmbH
Priority date: 2002-11-26
Filing date: 2002-11-26
Publication date: 2004-06-03
Also published as: JP2006508990A; US20060039978A1; US20120009169A1; AU2003292983A1; EP1565164B1; EP1565164A2; WO2004047790A3; AU2003292983A8; WO2004047790A2

Abstract

Es wurde überraschenderweise festgestellt, dass, im Gegensatz zu anderen Systemen, neutrale und negativ geladene Phospholipide, wenn sie in Wasser zusammengegeben werden, spontan ein Gel bilden, das ausreichend stabil ist, um eingesetzt zu werden, z. B. um in Behälter oder Spritzen gefüllt und auf die menschliche Haut oder auf Körperteile aufgebracht zu werden.

Description

Die Erfindung betrifft selbst-formende Gele bestehend aus natürlichen, halb-synthetischen und synthetischen Phospholipiden und Wasser.
Die Gele können als solche zur feuchtigkeitsspendenden oder beruhigenden Behandlung der Haut, Schleimhaut, natürlicher oder operativ entstandener Körperhöhlungen genutzt werden, oder pharmakologisch aktive Substanzen enthalten, die auf oder in die Haut, Schleimhaut, natürliche oder operativ entstandene Körperhöhlungen oder -kompartimente freigesetzt werden.
Phospholipide werden in Form von Liposomen als topische Arzneisoffträger. (Schreier & Bouwstra, J. Control. Release 30, 1-15, 1994; Cevc, Crit. Rev. Ther. Drug Carrier Syst. 13, 257-288, 1996; Yarosh, Photodermatol. Photoimmunol. Photomed. 17, 203-212, 2001] und als Bestandteile von kosmetischen Zubereitungen wie Cremes und Lotionen (Weiner et al., J. Drug Target. 2, 405-410, 1994] eingesetzt. Gewöhnlich werden Liposome direkt in ihrer wäßrigen, dispersen Form verwendet oder in eine gel-bildende Matrix einschließlich pharmazeutisch verwendeter Basiscremes oder Hydrogele eingearbeitet.
Dennoch sind auch mehrere Arten von Phospholipid Gelen und ihr entsprechender Herstellungsprozesse beschrieben. Ghyczy und Mitarbeiter (Ghyczy et al., EP 0514435 81 ] beschreiben ein alkoholisches Phospholipid Gel mit einem Phospholipidgehalt von 15-30% und 14-20% Alkohol. Dreidimensionale Liposomen Netzwerke aus hochkonzentrierten (60%) halbfesten Phospholipid Dispersionen sind von Brandl und Mitarbeitern entwickelt und charakterisiert worden. (Brandt et al., Adv. Drug Deliv. Rev. 24, 161-164, 1997; Brandt et al., Chem. Phys. Lipids 87, 65-72, 1997; Brandt et al. US 6,399,094 ]. Vesikuläre Phospholipid Gele, die aus 40% Phosphatidylchofin und Cholesterol bestehen, sind als Träger für Zytostatika zur lokalen Behandlung von Krebs angewendet worden (Moog et al., J. Liposome Res. 8, 87-88, 1998; Güthlein et al., J. Liposome Res. 10, 251-252, 2000; Unger et al., WO 99/49716]. Ibscher (Dissertation, Universität Freiburg, Deutschland, 2000; Ibscher & Fridrich, WO 01/13887 A2] entwickelte ein Phospholipid Gel als topischer Träger zur antiviralen Behandlung der Haut bestehend aus Phospholipiden, Alkoholen und Zuckeralkoholen oder Kohlenhydraten. Vesikuläre Systeme bestehend aus einem geringen Phospholipid (2%) und einem hohen Alkohol Gehalt (30%), sogenannte Ethosomen, sind ebenfalls zur topischen Anwendung und zum Transport von aktiven Substanzen in die Haut beschrieben [Touitou et al., J. Control. Release 3, 403-418, 2000; Dayan & Touitou, Biomaterials 21, 1879-1885, 2000; Touitou, WO 95/35095].
Im Gegensatz zu den obigen Systemen wurde überraschenderweise festgestellt, dass neutrale und negativ geladene Phospholipide in niedrigen Konzentrationen gemischt in Wasser spontan Gele bilden, die stabil genug sind, um weiter verarbeitet zu werden, z.B in Behältnisse oder Spritzen gefüllt, und auf die menschliche Haut oder Körper-Kompartimente appliziert zu werden.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Phospholipid-Gel bestehend aus einem neutralen und einem negativ geladenem Phospholipid und Wasser.
Die in der Gelen der vorliegenden Erfindung verwendeten Phospholipide können aus natürlichen, halbsynthetischen oder synthetischen Phospholipiden ausgewählt werden.
Bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung sind in den Unteransprüchen 2 bis 11 beschrieben.
Soja-Phosphatidylcholin in einer Konzentration von 10-20% und Phosphatidylglycerol in einer Konzentration von 2.5-10% formen, wenn sie mit Wasser gemischt werden, spontan ein Gel. Dies kann auch mit Mischungen aus synthetischen Phosphatidylcholin/Phosphatiylglycerol wie Dipalmitoylphosphatidylcholin und Dipalmitoylphosphatidylglycerol oder Dimyristoylphosphatidylglycerol erreicht werden. Das Gel bildet sich spontan aus einem dünnen Lipidfilm, wenn dieser unter sanftem Schütteln in Wasser dispergiert wird.
Dispersion unter starker Scherung und hohem Druck (Hochdruckhomogenisation) ist nicht erforderlich. Organische Lösungsmittel, Detergentien oder Brücken-bildende zweiwertigen Ionen sind ebenfalls nicht notwendig. Aktive Substanzen können in das Gel eingearbeitet werden; insbesondere Substanzen vom Ubiquinone-Typ wie Coenzym Q₁₀ können vorhanden sein ohne die Ausbildung und Stabilität der Gelstruktur zu stören.
Beispiele
Beispiel 1

1A: 180 mg Soja-Phosphatidylcholin und 20 mg Ei-Phosphatidylglycerol werden als dünner Film an einer Glaswand abgeschieden. Es werden 1 ml destilliertes Wasser dazu gegeben und der Behälter auf einem Schüttler bei niedriger Geschwindigkeit geschüttelt bis sich ein Gel gebildet hat. Das Gel wird in eine Spritze überführt und bei 4°C gelagert.
1B: Der selbe Vorgang wird durchgeführt um ein Gel aus 190 mg Phosphatidylcholin und 10 mg Phosphatidylglycerol zu formen.,
1C: Der selbe Vorgang wird durchgeführt um ein Gel aus 195 mg Phosphatidylcholin und 5 mg Phosphatidylglycerol zu formen.
1D: Der selbe Vorgang wird durchgeführt um ein Gel aus 90 mg Phosphatidylcholin und 10 mg Phosphatidylglycerol zu formen.
1E: Der selbe Vorgang wird durchgeführt um ein Gel aus 360 mg Phosphatidylcholin und 40 mg Phosphatidylglycerol zu formen.

Beispiel 2

2A: 150 mg Dipalmitoylphosphatidylcholin und 15 mg Dimyristoylphosphatidylglycerol werden als dünner Film an einer Glaswand abgeschieden. Es werden 1 ml destilliertes Wasser dazu gegeben und der Behälter auf einem Schüttler bei niedriger Geschwindigkeit geschüttelt bis sich ein Gel gebildet hat. Das Gel wird in eine Spritze überführt und bei 4°C gelagert
2B: Der selbe Vorgang wird durchgeführt um ein Gel aus 100 mg Dipalmitoylphosphatidylcholin und 10 mg Dimyristoylphosphatidylglycerol zu formen.
2C: Der selbe Vorgang wird durchgeführt um ein Gel aus 60 mg Dipalmitoylphosphatidylcholin und 6 mg Dimyristoylphosphatidylglycerol zu formen.

Beispiel 3
180 mg Dipalmitoylphosphatidylcholin und 20 mg Dimyristoylphosphatidylglycerol werden mit 30 mg Coenzyme Q₁₀ in Chloroform vereinigt. Das organische Lösungsmittel wird unter Vakuum verdampft und die verbleibende Phospholipid-Q₁₀ Mischung als dünner Film an einer Glaswand abgeschieden. Es werden 1 ml destilliertes Wasser dazu gegeben und der Behälter auf einem Schüttler bei niedriger Geschwindigkeit geschüttelt bis sich ein Gel gebildet hat. Das Gel wird in eine Spritze überführt und bei 4°C gelagert.

Claims

Phospholipidgel bestehend aus einem neutralen und einem negativ geladenen Phospholipid und Wasser.
Phospholipidgel nach Anspruch 1, worin die beiden Phospholipid Komponenten entweder natürlichen, halb-synthetischen oder synthetischen Ursprungs sind.
Phospholipidgel nach Anspruch 1 oder 2, worin die beiden Phospholipide ausgewählt sind aus Di(C₈-C₂₂-acyl)phosphatidylcholin, bevorzugt Dipalmitoylphosphatidylcholin, und Di(C₈-C₂₂-acyl)phosphatiylglycerol, bevorzugt Dipalmitoylphosphatidylcholin.
Phospholipidgel nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin Gesamtphospholipidkonzentration im Bereich von 6-40 Gewichtsprozent liegt.
Phospholipidgel nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin das Verhältnis von Phosphatidylcholin zu Phosphatidylglycerol im Bereich von 10:1 bis 10:0.25 liegt.
Phospholipidgel nach einem der Ansprüche 1 bis 4, welches eine pharmakologisch aktive Substanz enthält.
Phospholipidgel nach Anspruch 6, worin die aktive Substanz ein Steroid, ein nichtsteroidales Antiphlogistikum, ein Antibiotikum oder ein Antioxidants ist.
Phospholipidgel nach Anspruch 7, wo das Steroid ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Cholesterol, Hydrocortison oder Dexamathason, das nicht-steroidale Antiphlogistikum ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Ibuprofen, Diclofenac, Flurbiprofen oder Nabumeton, das Antibiotikum ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Tetracyclin oder eines seiner Derivate, einem Aminoglykosid wie z.B. Gentamycin oder Neomycin, einem Macrolid-Antibiotikum wie z.B. Erythromycin, einem Nitroimidazol Derivat wie z.B. Metronidazol oder Flucidinsäure, ein antibiotisches Peptid oder einem antibiotisches Oligonukleotid, das Antioxidans ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Vitamin E oder Coenzym Q₁₀.
Phospholipidgel nach einem der Ansprüche 1 bis 8 entstanden durch jegliche nützliche Herstellungstechnik inklusive Schütteln, Vortexen, mischen mit einem Rührer, Extrusion und Homogenisation.
Verwendung des Phospholipidgels nach einem der Ansprüche 1 bis 9 als feuchtigkeitsspendende oder beruhigende Substanz auf normaler oder erkrankter Haut oder Schleimhaut.
Verwendung des Phospholipidgels nach einem der Ansprüche 1 bis 9 als Träger für Arzneistoffe oder kosmetische Substanzen zur Anwendung auf der Haut, Schleimhaut, in natürlichen oder operativ entstandenen Körperhöhlungen oder Körperkompartimenten erreichbar durch lokale oder parenterale Applikation.