DE10248453A1 - Chalcomycin-Derivate - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft neue Chalcomycin-Derivate, Arzneimittel, die diese oder deren Salze enthalten, und die Verwendung der Chalcomycin-Derivate zur Behandlung von Erkrankungen, insbesondere von Infektionen. Die erfindungsgemäßen Chalcomycin-Derivate sind an den Zuckerresten acyliert und auch Derivate an der 9-Carbonylfunktion.

Description

• Die Erfindung betrifft neue Chalcomycin-Derivate, Arzneimittel die diese oder deren Salze enthalten, und die Verwendung der Chalcomycin-Derivate zur Behandlung von Erkrankungen, insbesondere von Infektionen.
• Chalcomycin ist ein Makrolid Antibiotikum und kann aus Streptomyceten, insbesondere aus Streptomyces bikiniensis isoliert werden und zeigt antibiotische Aktivität.
• Chalcomycin und einige Chalcomycin-Derivate, wie 8-Deoxychalcomycin und 10,11-Dihydrochalcomycin sind bekannt.
• Überraschenderweise wurde gefunden, dass Chalcomycin-Derivate, die an den Zuckerresten acyliert sind potente Arzneimittel darstellen. Dies gilt ebenso für Derivate die zusätzlich an der an der 9-Carbonylfunktion modifiziert sind.
• Die Erfindung betrifft neue Chalcomycin-Derivate der allgemeinen Formel Ia bis Ig:

  

  

  

  wobei jeweils
  R1 H, CO-C₁-C₆-Alkyl,
  R2 H, CO-C₁-C₆-Alkyl,
  X O, NOH, NOR3 mit
  R3 C₁-C₆-Alkyl, C₂-C₆-Alkenyl, Aryl, C₁-C₄-Alkyl-Aryl, Heteroaryl, C₁-C₄-Alkyl-Heteroaryl, Cycloalkyl, C₁-C₄-Alkyl-Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, C₁-C₄-Alkyl-Heterocycloalkyl
  bedeutet, wobei bei den Formeln Ia, Ie, If und Ig R1 und R2 nicht gleichzeitig H bedeuten dürfen, deren Stereoisomere, Tautomere und deren physiologisch verträglichen Salze.
• Bevorzugte Stereoisomere sind die, die der räumlichen Struktur des natürlichen Chalcomycins und seiner Derivate entsprechen.
• Bevorzugt sind Verbindungen der Formel IIa bis IIg

  

  

  

  wobei die Reste R1, R2 und X die oben angegebenen Bedeutungen der Formeln Ia bis Ig besitzen.
• Bevorzugt sind Verbindungen der Formeln Ia bis Ig und IIa bis IIg, wobei der Rest R1 die Bedeutung CO-C₁-C₆-Alkyl annimmt.
• Bevorzugt sind außerdem Verbindungen der Formeln Ia bis Ig und IIa bis IIg, wobei der Rest R2 die Bedeutung CO-C₁-C₆-Alkyl annimmt.
• Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formeln Ia bis Ig und IIa bis IIg, wobei der Rest R1 die Bedeutung COCH₃ oder COCH₂CH₃, insbesondere COCH₂CH₃ annimmt.
• Ebenso besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formeln Ia bis Ig und IIa bis IIg, wobei der Rest R2 die Bedeutung COCH₃ oder COCH₂CH₃, insbesondere COCH₂CH₃ annimmt.
• Insbesondere bevorzugt sind Verbindungen der Formeln Ia bis Ig und IIa bis IIg, bei denen R1 und R2 die gleiche Bedeutung annehmen.
• Bevorzugt sind Verbindungen der Formeln Ia bis Ig und IIa bis IIg, wobei der Rest X die Bedeutung von 0 annimmt.
• Die Erfindung betrifft außerdem Arzneimittel enthaltend obige Verbindungen der Formel I oder II neben den üblichen Träger und Hilfsstoffen.
• Bevorzugt sind auch die oben genannten Arzneimittel in Kombination mit weitere Wirkstoffen zur Behandlung von Infektionen.
• Diese erfindungsgemäßen Verbindungen werden zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet, die zur Behandlung oder Prävention von Infektionen dienen. Insbesondere zur Behandlung von Infektionen, die durch gram positive Bakterien, wie Staphylococcen, z.B. Staphylococcus aureus, ausgelöst werden. Die Chalcomycin Derivate sind auch gegen Bacillus subtilis aktiv.
• In der Beschreibung und den Ansprüchen gelten für die einzelnen Substituenten folgende Definitionen:
  Der Term „Alkyl" für sich oder als Teil eines anderen Substituenten bedeutet ein lineares oder verzweigtes Alkylketten-Radikal der jeweils angegebenen Länge. So bedeutet C_1–4-Alkyl z.B. Methyl, Ethyl, 1-Propyl, 2-Propyl, 2-Methyl-2-propyl, 2-Methyl-1-propyl, 1-Butyl, 2-Butyl, C_1–6-Alkyl z.B. C_1–4-Alkyl, Pentyl, 1-Pentyl, 2-Pentyl, 3-Pentyl, 1-Hexyl, 2-Hexyl, 3-Hexyl, 4-Methyl-l-pentyl oder 3,3-Dimethyl-butyl.
• Der Term „Alkenyl" für sich oder als Teil eines anderen Substituenten bedeutet ein lineares oder verzweigtes Alkylketten-Radikal mit eine oder mehreren C=C-Doppelbindungen der jeweils angegebenen Länge, wobei mehrere Doppelbindungen bevorzugt konjugiert sind. So bedeutet C_2–6-Alkenyl z.B. Ethenyl, 1-Propenyl, 2-Propenyl, 2-Methyl-2-propenyl, 2-Methyl-l-propenyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, 1,3-Butdienyl, 2,4-Butdienyl, 1-Pentenyl, 2-Pentenyl, 3- Pentenyl, 1,3-Pentdienyl, 2,4-Pentdienyl, 1,4-Pentdienyl, 1-Hexenyl, 2-Hexenyl, 1,3-Hediexyl, 4-Methyl-1-pentenyl oder 3,3-Dimethylbutenyl.
• Der Term „Halogen" steht für Fluor, Chlor, Brom, Jod, bevorzugt Brom und Chlor.
• Der Term „Cycloalkyl" für sich oder als Teil eines anderen Substituenten beinhaltet ungesättigte (einfach oder mehrfach, bevorzugt einfach) oder gesättigte, cyclische Kohlenwasserstoffgruppen, mit 3 bis 10 C-Atomen, bevorzugt 3 bis 8 C-Atomen, wie z.B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclohex-2-enyl, Cyclohex-3-enyl, Cyclohex-2,4-dienyl, 4-Methyl-cyclohexyl, 3-Methylcyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl. Gesättigte Cycloalkyle sind bevorzugt. Die Cycloalkyle können substituiert sein mit bis zu 3 Substituenten, bevorzugt bis zu 1 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander die Bedeutung C₁-C₆-Alkyl, OH, NO₂, CN, CF₃, OR11, SH, SR11, C₁-C₆-Alkylhydroxy, C₁-C₆-Alkyl-OR11, COOH, COOR11, NH₂, NHR11, NR11R12, Halogen, Aryl, C₁-C₄-Alkylaryl, Heteroaryl, C₁-C₄-Heteroalkylaryl haben können, wobei die Reste R11 und R12 unabhängig von einander C₁-C₁₀-Alkyl, Cycloalkyl, C₁-C₄-Alkyl-Cycloalkyl bedeuten können.
• Der Term „Heterocycloalkyl" für sich oder als Teil eines anderen Substituenten beinhaltet Cycloalkylgruppen worin bis zu zwei CH₂-Gruppen durch Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatome ersetzt sein können und eine oder zwei weitere CH₂-gruppe durch eine oder zwei Carbonylfunktion(en), Carbothionylfunktion(en) oder eine Carbonylfunktion und eine Carbothionylfunktion ersetzt sein kann, z.B. Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin oder

  
• Die Heterocycloalkyle können wie die Cycloalkyle substituiert sein.
• Der Term „Aryl" für sich oder als Teil eines anderen Substituenten beinhaltet aromatische Ringsysteme mit bis zu 3 Ringen, bei denen mindestens 1 Ringsystem aromatisch ist und die mit bis zu 3 Substituenten, bevorzugt bis zu 1 Substituenten substituiert sind, wobei die Substituenten unabhängig voneinander die Bedeutung C₁-C₆-Alkyl, OH, NO₂, CN, CF₃, OR11, SH, SR11, C₁-C₆-Alkylhydroxy, C₁-C₆-Alkyl-OR11, COOH, COOR11, NH₂, NHR11, NR11R12, Halogen haben können, wobei die Reste R11 und R12 unabhängig von einander C₁-C₁₀-Alkyl, Cycloalkyl, C₁-C₉-Alkyl-Cycloalkyl bedeuten können, substituiert sind.
• Bevorzugte Aryle sind neben Phenyl und 1-Naphtyl und 2-Naphtyl:

  
• Der Term „Heteroaryl" für sich oder als Teil eines anderen Substituenten beinhaltet aromatische Ringsysteme mit bis zu 3 Ringen, und bis zu 3 gleichen oder verschiedenen Heteroatomen N, S, O, bei denen mindestens 1 Ringsystem aromatisch ist und die mit bis zu 3 Substituenten, bevorzugt bis zu 1 Substituenten substituiert sind, wobei die Substituenten unabhängig voneinander die Bedeutung C₁-C₆-Alkyl, OH, NO₂, CN, CF₃, OR11, SH, SR11, C₁-C₆-Alkylhydroxy, C₁-C₆-Alkyl-OR11, COOH, COOR11, NH₂, NHR11, NR11R12, Halogen haben können, wobei die Reste R11 unabhängig von einander die oben angegebenen Bedeutungen haben können.
• Bevorzugte Heteroaryle sind:

  
• Der Term „Ringsystem" bezieht sich im Allgemeinen auf 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 gliedrige Ringe. Bevorzugt sind 5 und 6 gliedrige Ringe. Des weiteren sind Ringsysteme mit einem oder 2 anellierten Ringen bevorzugt.
• Die Verbindungen der Formeln I oder II können als solche oder falls sie acidische oder basische Gruppen aufweisen in Form ihrer Salze mit physiologisch verträglichen Basen oder Säuren vorliegen. Beispiele für solche Säuren sind: Salzsäure, Zitronensäure, Trifluoressigsäure, Weinsäure, Milchsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Essigsäure, Ameisensäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Hydroxybernsteinsäure, Schwefelsäure, Glutarsäure, Asparaginsäure, Brenztraubensäure, Benzoesäure, Glucuronsäure, Oxalsäure, Ascorbinsäure und Acetylglycin. Beispiele für Basen sind Alkaliionen, bevorzugt Na, K, Erdalkaliionen, bevorzugt Ca, Mg, Ammoniumionen.
• Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in üblicher Weise oral verabfolgt werden. Die Applikation kann auch i.v., i.m., mit Dämpfen oder Sprays durch den Nasen-Rachenraum erfolgen.
• Die Dosierung hängt vom Alter, Zustand und Gewicht des Patienten sowie von der Applikationsart ab. In der Regel beträgt die tägliche Wirkstoffdosis pro Person zwischen etwa 0.1 μg/kg und 1 g/Kg bei oraler Gabe. Diese Dosis kann in 2 bis 4 Einzeldosen oder einmalig am Tag als Slow-release-Form gegeben werden.
• Die neuen Verbindungen können in den gebräuchlichen galenischen Applikationsformen fest oder flüssig angewendet werden, z.B. als Tabletten, Filmtabletten, Kapseln, Pulver, Granulate, Dragees, Lösungen, oder Sprays. Diese werden in üblicher Weise hergestellt. Die Wirkstoffe können dabei mit den üblichen galenischen Hilfsmitteln wie Tablettenbindern, Füllstoffen, Konservierungsmitteln, Tablettensprengmitteln, Fließreguliermitteln, Weichmachern, Netzmitteln, Dispergiermitteln, Emulgatoren, Lösungsmitteln, Retardierungsmitteln, Antioxidantien und/oder Treibgasen verarbeitet werden (vgl. H. Sucker et al.: Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978). Die so erhaltenen Applikationsformen enthalten den Wirkstoff normalerweise in einer Menge von 0,1 bis 99 Gew.-%.
• Experimenteller Teil
• Die Verbindungen der Formeln I und II können vollsynthetisch nach bekannten Methoden hergestellt werden. Einfacher lassen sie sich aus zugänglichen Ausgangssubstanzen, wie Chalcomycin oder bekannten Chalcomycin Derivaten nach an sich bekannten Methoden semisynthetisch herstellen, z.B. durch Acylierung. Beispielsweise kann dies im Falle der Propionsäure ester mit Propionylclorid, Propionsäure oder Propionsäureanhydrid. Die Oximierung und Deoxigenierung kann ebenfalls nach Standardmethoden erfolgen.
• Die erfindungsgemäßen Substanzen können z.B. durch folgende Synthese hergestellt werden:

  
• Chalcomycin (1a) und Chalcomycin B (1b) (erfindungsgemäße Verbindung der Formel Ia mit R gleich Ethyl) können isoliert bzw. nach den angegebenen Methoden hergestellt werden.
• 
• Die physikalischen Daten der Verbindungen 1a und 1b sind wie folgt.
• Tabelle 1: Physikalisch-chemische Eigenschaften der Chalcomycine (1a und 1b)

  
• Tabelle 2: ¹³C NMR Daten von Chalcomycin (1a) und Chalcomycin B (1b) in Deuteriochloroform (125 MHz)

  
• Tabelle 3. Antimikrobielle Aktivität von 1a, 1b, und Erythromycin (E) im Agar Diffusionstest (Durchmesser der Inhibitionszone in mm bei 10 μg/9 mm ⌀ Platte).

  
• Tabelle 4. Antimikrobielle Aktivität von 1a, 1b nach der Verdünnungsmethode; MIC (μg/ml)

  

Claims (11)

1. Verbindungen gemäß einer der allgemeinen Formel Ia bis Ig:

   

   

   

   wobei jeweils R1 H, CO-C₁-C₆-Alkyl, R2 H, CO-C₁-C₆-Alkyl, X 0, NOH, NOR3 mit R3 C₁-C₆-Alkyl, C₂-C₆-Alkenyl, Aryl, C₁-C₄-Alkyl-Aryl, Heteroaryl, C₁-C₄-Alkyl-Heteroaryl, Cycloalkyl, C₁-C₄-Alkyl-Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, C₁-C₄-Alkyl-Heterocycloalkyl bedeutet, wobei bei den Formeln Ia, Ie, If und Ig R1 und R2 nicht gleichzeitig H bedeuten dürfen, deren Stereoisomere, Tautomere und deren physiologisch verträglichen Salze.
2. Verbindungen gemäß Anspruch 1, wobei Formel Ia bis Ig, die Stereochemie von Formel IIa bis IIg

   

   

   

   annimmt.
3. Verbindungen der Formel Ia bis Ig, IIa bis IIg gemäß Anspruch 1 oder 2, bei denen die Reste R1 die Bedeutung CO-C₁-C₆-Alkyl annimmt.
4. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, bei denen die Reste R2 die Bedeutung CO-C₁-C₆-Alkyl annimmt.
5. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, bei denen die Reste R1 die Bedeutung COCH₃ oder COCH₂CH₃, insbesondere COCH₂CH₃ annimmt.
6. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, bei denen die Reste R2 die Bedeutung COCH₃ oder COCH₂CH₃, insbesondere COCH₂CH₃ annimmt.
7. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, bei denen die Reste R1 und R2 die gleiche Bedeutung annimmt.
8. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei X die Bedeutung von O annimmt.
9. Arzneimittel enthaltend Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 8 neben den üblichen Träger und Hilfsstoffen.
10. Arzneimittel nach Anspruch 9 in Kombination mit weiteren Wirkstoffen zur Behandlung von Infektionen.
11. Verwendung von Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Infektionen.