Das mdm2-Gen wurde erstmals in der
spontan transformierten Mauszellinie 3T3DM auf "double minute" Chromosomen identifiziert. Es ist bekannt, dass
das Genprodukt MDM2 Mausfibroblasten transformieren und zu einem
unkontrollierten und tumorauslösenden
Wachstum führen
kann. Das humane mdm2-Gen ist auf dem Chromosomenabschnitt 12g13-14
lokalisiert und gewann an Bedeutung als sich zeigte, dass es einen
wichtigen Gegenspieler für das
p53-Tumorsuppressorgen darstellt. Die gegenseitige Regulation erfolgt über einen "feed-back loop", d.h. das p53-Protein
aktiviert die Transkription des mdm2-Gens und das gebildete MDM2-Protein kann
wiederum den Abbau des P53-Proteins bewirken. Das MDM2-Protein besitzt
eine Ubiquitin-Ligase-Aktivität
für P53,
wodurch letzteres für
den proteosomalen Abbau markiert wird. Hierdurch wird eine sehr
feine Regulation der Expression des P53-Proteins bewirkt, welche
vor allem in der Embryogenese essentiell ist. So sind mdm-2 "knock-out"-Mäuse letal,
aber überleben,
wenn sie zusätzlich
auch kein funktionell aktives p53-Gen tragen. Es ist weiterhin bekannt,
dass neben der Wechselwirkung mit dem p53-Tumorsuppressor MDM2 auch
einen weiteren Tumorsuppressor-Stoffwechselweg
beeinflusst, d.h. den von Rb-E2F-p16INK4A/p19ARF.
So kann MDM2 an das RB-Protein binden und den Rb-vermittelten G1-Zellzyklusarrest
verhindern bzw. direkt mit den Transkriptionsfaktoren E2F1/DP wechselwirken
und einen Übergang
der Zellen in die S-Phase bewirken. Die negative Regulation von
beiden Tumorsuppressorwegen, die in ca. 80% aller Tumoren betroffen sind,
sowie zahlreiche Befunde, die belegen, dass das MDM2-Protein tumorgen
wirkt, favorisieren das mdm2-Gen als ein Ziel für eine Gentherapie.
Zusammenfassend ist festzustellen,
dass spezifische Bereiche von MDM2 mit zahlreichen Proteinen, wie
P53, CBP/p300, pRB, p73, E2F1, DP1, dem L5 ribosomalen Ribonukleoprotein-Partikel, p14ARF
und RNA wechselwirken können.
Die spezifischen Funktionen von MDM2 in der Tumorgenese, dem Zellzyklus
und der Apoptose werden in exzellenten Übersichtsarbeiten diskutiert
(Freedman et al., 1999, Momand et al., 2000, Juven-Gershon and Oren,
1999).
Die Rolle des mdm2 wurde insbesondere
an Sarkomen untersucht, d.h. an bösartigen Tumoren mesenchymalen
Ursprungs. Sarkome weisen mit 20–30% die höchste Amplifikationsrate für das mdm2-Gen unter den malignen
Tumoren auf. Eine Überexpression
von MDM2 in transgenen Mäusen resultiert
in 38% der Fälle
in einer Sarkomentwicklung (unabhängig vom p53-Status). Eine MDM2-Überexpression in Sarkom-Patienten
korreliert signifikant mit einem schlechteren Überleben der betroffenen Patienten,
was in einer multivariaten Coxregressions-Analyse gezeigt werden
konnte (Würl
et al. 1997).
Insgesamt weiß man noch relativ wenig darüber, welche
normalen bzw. tumorspezifischen Stoffwechselwege durch die mdm2-mRNA
bzw. das MDM2-Protein beeinflusst werden. Ein Weg, um die Funktion
von Genen zu untersuchen, besteht in der Analyse der Auswirkung
von Genalterationen. Das mdm2-Gen wurde bisher jedoch nur sehr wenig
auf Genalterationen, d.h. Mutationen oder Polymorphismen untersucht.
Es gibt nach intensiver Litearturrecherche insgesamt nur vier Publikationen
zu diesem Themenkomplex. Dies sind ein Negativbefund (keine Genalterationsfunde)
in humanen Primärtumoren (Silva
et al. 2000), selten auftretende Punkt- und Insertionsmutationen
im Zinkfingerbereich des MDM2 (Schlott et al. 1997), ein Polymorphismus
im 5' untranslatierten
Bereich (Heighway et al. 1994) und ein weiterer Polymorphismus im
Exon 10 im Zinkfingerbereich (Taubert et al. 2000). Dieser Polymorphismus wurde
ausschließlich
für Weichteilsarkome
(im Vergleich zur polymorphen Alleliehäufigkeit bei gesunden Kontrollprobanden)
ermittelt. Der Polymorphismus war mit einem Trend zu einem kürzeren Überleben
(38 Monate gegenüber
57 Monate bei Patienten ohne Polymorphismus) verbunden.
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde,
tumor-assoziierte Mutationen bzw. Polymorphismen des menschlichen
mdm2-Gens zu ermitteln und ihre Korrelationenen mit Krankheitsprädispositionen
festzustellen. Ausgehend von diesen Korrelationen soll ein Verfahren
zur molekulargenetischen Diagnostik dieser Krankheitsprädispositionen
entwickelt werden. Ziel ist die Etablierung eines Modells, in dessen Folge
eine prophylaktische oder palliative Therapie durchführbar wird,
die sowohl chirurgischen als auch medimenkatösen Charakter tragen kann.
Der Erfindung liegt die Erkenntnis
zugrunde, dass der in Codon 354 des Exons 12 des MDM2 Gens (Nucleotid
1373 der Sequenz NM_002392) auftretende Polymorphismus A → G (GAA → GAG) nicht
auf Weichteilsarkome beschränkt
ist, sondern mit der Prädisposition
von verschiedenen malignen Tumorarten korreliert und überraschend
hereditärer Natur
ist, d.h. bereits in der Keimbahn konserviert vorliegt.
Es wurde gefunden, dass dieser Polymorphismus
bevorzugt in bestimmten soliden Tumoren epithelialen Ursprungs (Prostatakarzinom-Entität) korreliert,
aber nicht auf diese beschränkt
ist, sondern auch für
die Suszeptibilität
weiterer solider und hämatologischer
Tumore eine wesentliche Bedeutung besitzt.
Die Erfindung wird gemäß den Ansprüchen realisiert.
Gegenstand der Erfindung ist deshalb ein Verfahren zum Nachweis
einer Tumorsuszeptibilität, das
dadurch gekennzeichnet ist, dass eine Nukleinsäure eines Probanden isoliert
und die Sequenz des menschlichen mdm2-Gens anhand des Basenaustausches
A → G (GAA → GAG) an
der Position 354 des Exons 12 genotypisiert wird, wobei eine hochspezifische
und sehr sensitive Bestimmung des Alleliestatus dieses polymorphen
Genortes (Unterscheidung von Homo- und Heterozygotie) bevorzugt
im Hochdurchsatzverfahren erfolgt.
Die Genotypisierung erfolgt durch
Sequenzierung oder durch andere Methoden, die für die Detektion von Punktmutationen
geeignet sind. Dazu gehören
PCR-gestützte
Genotypisierungsverfahren, wie z.B. allelspezifische PCR, andere
Genotypisierungsverfahren unter Verwendung von Oligonukleotiden
[Beispiele sind „dot
blotting" oder Oligonucleotide
Ligation Assays" (OLA)],
Verfahren unter Verwendung von Restriktionsenzymen und „Single
Nucleotide Polymorphism" (SNP)
Analyse mittels „Matrix-assisted
Laser Desorption/Ionization Mass Spectrometry" (MALDI) sowie prinzipiell jede zur
Verfügung
stehende Methode zur Variantendetektion einschließlich der
Chiptechnologie in all ihren technologischen Ausführungen.
Ausgehend davon ist das erfindungsgemäße Verfahren
zur Bestimmung eines breiten Spektrums verschiedenster Prädispositionen
geeignet. In einer Ausführungsvariante
der Erfindung dient das Verfahren für den Nachweis des homozygoten
oder heterozygoten Polymorphismus A → G an Position 354 (Exon 12)
als hinreichendes Kriterium für
die genetische Prädisposition
für eine
potentielle Tumorsuszeptibilität,
insbesondere als hinreichendes Kriterium für die genetische Prädisposition
für ein
potentielles Tumorrisiko des betroffenen Probanden und für seine Nachkommen.
In einer bevorzugten Variante ist
das Verfahren anhand des Nachweises des homozygoten oder heterozygoten
Polymorphismus als hinreichendes Kriterium einer potentiellen Tumorsuszeptibilität für solide
epitheliale Tumoren, wie z.B. Prostatakarzinom (PCa), Mammakarzinom,
Zervixkarzinom und/oder Ovarialkarzinom anzuwenden. Besonders bevorzugt
ist das Verfahren für
den Nachweis einer Tumorsuszeptibilität von PCa geeignet.
Es wird dem molekularbiologisch-spezialisierten
Diagnostiker ein universeller hereditärer Tumormarker in die Hand
gegeben.
Entsprechend der Erfindung besteht
in Abhängigkeit
des homozygoten oder heterozygoten Nachweises bestimmter Haplotypen
die Möglichkeit, eine
differenzierte Aussage zur genetischen Prädisposition zu treffen. Dadurch
wird eine molekulargenetisch fundierte genetische Beratung ermöglicht.
Weiterhin stellt das Auffinden dieses
Polymorphismus ggf. die diagnostische Grundlage für präventive
Maßnahmen
dar.
Der Nachweis erfolgt anhand isolierter
Nukleinsäuren,
wobei sowohl DNA als auch RNA verwendet werden kann. Isolierte RNA
wird mit dem Fachmann bekannten Methoden in mRNR und cDNA umgeschrieben.
Anschließend
wird die DNA sequenziert.
Aufbauend auf dieser Erkenntnis können unter
Verwendung dieser variablen (mutierten) Nukelotid-DNA-Sequenz erfindungsgemäß neue Klassen von
Therapeutika entwickelt werden, die auf Gene gerichtet sind, die
die Pathways des mdm2-Gens beeinflussen, und das mdm2-Gen (oder
damit zusammenhängender
Gene) angreifen und via Regulation der Transkription und Translation
sowie zur Beeinflussung von deren Effizienz, vorzugsweise durch Regulation
der Expression, wirken.
Die Pathways des mdm2-Gens beeinflussende
Gene sind z.T. bekannt. Dazu gehören
zum Beispiel:
- – p53–p14
- – Rb-p16INK4A/p19ARF-E2F
- – mdr-1.
Bevorzugt führt dies zur Entwicklung von Therapeutika,
die auf das humane mdm2-Gen gerichtet sind und dieses an der Position
354 A → G Exon
12 im MDM2-Gen angreifen.
Desweiteren sind Gegenstand der Erfindung in
vitro- und in vivo-Testsysteme. Diese Testsysteme exprimieren die
an der Position 354 A → G
Exon 12 mutierte Sequenz des menschlichen mdm2-Gens, und können zur
Untersuchung von Erkrankungen mit Beteiligung des mdm2-Gens dienen,
sowie zur Entwicklung und Testung individuell spezifischer Therapeutika
im allgemeinen.
Solche Testsysteme sind dem Fachmann
bekannt und können
Zellinien, Xenotransplantat- und andere Tiermodelle usw. sein.
Im folgenden wird die Erfindung am
Beispiel des Nachweises einer Tumorsuszeptibilität von Prostatakarzinomen (PCa)
näher erläutert, ohne
dass sie darauf beschränkt
werden soll.
Bei der Durchführung der Analysen ausgewählter und
präoperativ
gewonnener Blut-DNA-Proben von Patienten mit urologischen Tumor-Proben wurde
bei Patienten mit diagnostiziertem primären PCa mit entsprechender
Familienanamnese (keine Hinweise auf familiäre PCa-Fälle) und entsprechender Therapie
(überwiegend
lokal begrenzte PCa, die mittels radiaker Prostatektomie unter kurativem
Behandlungsziel entfernt worden sind; seltener Fälle von mittels Chemotherapie
behandelten hormonrefraktären
PCa) ein gegenüber
der Normalbevölkerung
der Bundesrepublik Deutschland erhöhter Heterozygotiegrad für den mdm2-SNP
A → G an
der Position 354 (Exon 12) detektiert.
In sukzessiv erweiterten Analysen
konnten bisher in 31 von 229 untersuchten DNA-Proben (13,5%) der
Polymorphismus eindeutig nachgewiesen werden. Aus diesem Untersuchungsgut
kann eindeutig geschlussfolgert werden, dass die mdm2-Polymorphismusrate
gegenüber
der Normalbevölkerung
mehr als verdoppelt ist (unter der Annahme, dass sich unter den
Kontrollprobanden, die zur Bestimmung des Heterozygotiegrades in
der gesunden und jungen Normalbevölkerung herangezogen worden
waren, auch männliche
Probanden mit einem nicht prädiktiv
definierbaren PCa-Risiko befinden). Dieses Ergebnis bedeutet, dass
der heterozygote Genlocus ein potentieller Tumorsuszeptilitätsfaktor
für Patienten
mit sporadischem PCa darstellt.
Interessant war weiterhin die Beobachtung, dass
in zwei DNA-Proben
von Patienten mit fortgeschrittenen PCa homozygote Allelieresultate
(beide Allele entsprachen dem Polymorphismus A → G an der Position 354 (Exon
12) auftraten.
Es konnten bestehende Probleme in
der HTS-Anwendung für
ein molekulares Screening zum Nachweis des individualspezifischen
Allelstatus am zu untersuchenden mdm2-Genlocus gelöst werden. Die
Bestimmung des zu untersuchenden mdm-2 Polymorphismus wurde mit
hoher Sensitivität
und bei exakter Typisierung von vorliegender Homo bzw.-Heterozygotie
in Patienten-DNA parallel durchgeführt. Die gewählte Methodik
ist einfach und schnell in der Durchführung und zeichnet sich durch
einen hohen Grad an Reproduzierbarkeit und Robustheit aus.
Das Verfahren kann darüber hinaus
hochintegrativ an eine vollautomatische DNA Extraktion aus kernhaltigen
Blutzellen gekoppelt werden und ist potentiell ebenfalls separat
oder in Kombination mit der molekularen Probenvorbereitung vollständig automatisierbar.
Das bevorzugte Nachweisverfahren basiert auf einem DNA-ELISA und
nachfolgender indirekt enzymatischen Detektion des Hybridisierungsergebnisses
im 96-well Format. Diese bevorzugte Ausführungsvariante eines DNA-ELISAs
soll weitere Verfahrensmöglichkeiten
zum molekularen Screenings des zu untersuchenden mdm2-Locus allerdings
nicht einschränken.
In der bevorzugten Ausführungsvariante (DNA-ELISA)
wurden aus der zuvor isolierten genomischen DNA aus den zu untersuchenden
Patienten-Blutproben mittels PCR-Technologie doppelsträngige DNA-Fragmente
generiert, welche den zu untersuchenden mdm2-Genlocus flankieren. Das für die PCR
Verwendung findende Primerpaar enthielt dabei einen Primer welcher
an seiner 5'-Position biotinyliert
war. Das generierte PCR-Fragment ist damit nach Amplifikation ebenfalls
biotinyliert. Das PCR-Fragment wird nachfolgend an die Oberfläche einer
Streptavidin beschichteten 96-Well Mikrotestplatte überführt und über die
Biotinylierung an der Plattenoberfläche kovalent gebunden. Das
an der Plattenoberfläche
gebundene doppelsträngige DNA-Fragment
wird nach Zugabe einer NaOH-Lösung
denaturiert und der nichtgebundene DNA-Einzelstrang mittels eines
kurzen Waschschrittes entfernt. Der kovalent gebundenen DNA-Einzelstrang dient
nachfolgend als Zielsequenz für
eine basenkomplementäre
Hybridisierungsreaktion zur Genotypisierung des mdm2 Status. Hybridisiert
wird nachfolgend jeweils mit zwei FITC-markierten Oligonukleotidsonden/Probenamplifikat,
welche basenkomplementär
zu den beiden potenziell möglichen
mdm2-Allelvarianten am zu untersuchenden mdm2-Locus sind. Der Nachweis
der Hybridisierungsreaktion erfolgt indirekt enzymatisch über eine
enzymkonjugierte Anti-FITC-Antikörperreaktion
mit anschließendem Substratumsatz.
Der Nachweis des vorliegenden Allelstatus erfolgt über die
Auswertung der nach Ablauf der Reaktion entstandenen Farbumschläge bzw.
deren Intensitäten
in den jeweiligen Wells. Anhand der Farbmuster kann eindeutig über das
Vorliegen von homozygoten bzw. heterozygoten Merkmalsträgern entschieden
werden. Das Verfahren gestattet es, mit einer 96-Well-Platte 48
Patienten-DNAs simultan zu untersuchen. Die Reproduzierbarkeit und
die Robustheit des Verfahrens wurden im Rahmen der untersuchten
großen
Probenumfänge
einschließlich durchgeführter Blindserien
bewiesen. Mittels zusätzlicher
DNA Sequenzierung wurden die im DNA-ELISA generierten Ergebnisse
bei einer Reihe der Proben eindeutig verifiziert.
Das Testergebnis wurde für alle auffälligen Proben
und einer repäsentativen
Probenzahl unauffälliger
Proben reevaluiert und 100%ig durch ein anderes anerkanntes Nachweissystem
(direkte PCR-DNR-Sequenzierung, ALF Express, PharmaciaBiotech) unabhängig bestätigt.
Darüber hinaus wurden in weiteren
Blindexperimenten multiple DNA-Aliquots gleicher Probanden sowie
Negativkontrollen in abhängigen
und unabhängigen
Versuchsserien bestimmt. Auch diese Untersuchungen ergaben vollständig übereinstimmende
qualitative Ergebnisse, was die Sensititivität des gewählten Nachweisverfahrens belegt.
Momentan laufen weiterführende
Studien, mit denen endgültige
statistische Auswertungen für
mehr als 400 Patienten mit nachweisbarem sporadischen PCa erfolgen.
Laufende Untersuchungen zu anderen
Karzinomtypen belegten die Assoziation des Auftretens dieses Genpolymorphismus
mit einer gehäuften
Tumorrate für
weitere solide epitheliale Tumorentitäten. So wurde z.B. in 5 von
bisher 32 untersuchten Blut-DNA-Proben (15,6% von Patienten mit
Mamma, Zervix- oder Ovarialkarzinomen, ein heterozygoter mdm2-Alleliestatus
nachgewiesen.
Zum Nachweis der Spezifität der beschriebenen
PCR-ELISA-Analyseresultate
wurde eine Probanden-Subpopulation mit bekanntem Alleliestatus zum
polymorphen mdm2-Genort reevaluiert. Zusätzlich wurde versucht, durch
eine Vergrößerung der Kontrollgruppe
die genaue Heterozygotiefrequenz in der Normalbevölkerung
(alle in dieser Arbeit beschriebenen DNA-Proben stammen von gesunden Kontrollprobanden
bzw. Tumorpatienten aus dem Einzugsgebiet Sachsen und Sachsen-Anhalts
aus den Jahren 1996–2001
und wurden mit schriftlicher Einwilligung der Patienten gewonnen
und nach der DNA-Präparation
anonymisiert archiviert) definieren zu können. Die dafür eingesetzten
DNA-Proben stammen ausschliesslich von Blutspendern mit entsprechend
harten Einschlusskriterien für
die entsprechenden Blutspenden (kein Nachweis einer Tumorerkrankung
zum Spendetermin bzw. davor, keine bekannten familiären Erkrankungen,
keine erhöhte
natürliche
Exposition gegenüber
Bestrahlung und anderen mutagenen/kanzerogenen Stoffen im beruflichen bzw.
privaten Bereich).
Von 108 Blut-DNA-Proben normaler
Probanden, die anteilig bereits von Taubert et al. (2000) mittels
Sequenzierung und Restriktionsverdau unabhängig auf den mdm2-Polymorphismus
untersucht worden waren, konnten alle damals detektierten heterozygoten
DNA-Proben mittels PCR-ELISA eindeutig verifiziert werden. Weiterhin
konnten die Polymorphismen-Befunde
von 31 DNA-Proben von WTS-Geweben aus dieser Vorstudie mit einer
100%igen Spezifität
bestätigt
werden. Darüber
hinaus wurden von einigen dieser WTS-Patienten (n = 6), deren Tumorgewebe-DNA
den mdm2-Polymorphismus aufwies, korrespondierende DNA-Blutproben
analysiert, die wiederum alle positiv in der Detektion waren. Somit kann
davon ausgegangen werden, dass die an WTS-Patienten-Gewebe-DNA-Proben
detektierten Polymorphismen mit hoher Wahrscheinlichkeit alle hereditärer Natur
sind, d.h. der Polymorphismus ist in der Keimbahn konserviert.
Das Prostatakarzinom (PCa) ist die
zweithäufigste
Krebserkrankung des Mannes in Mitteleuropa und hat aufgrund seiner
steigenden Inzidenz in den letzten Jahren immer mehr an Bedeutung
gewonnen. In den USA stellt sie mittlerweile die am häufigsten
diagnostizierte Tumorart dar und repräsentiert nach dem Lungenkarzinom
die Tumorentität mit
der höchsten
Tumorbedingten Sterberate. Die Krankheit wird in 80% der Fälle bei
Männern über 65 Jahren
diagnostiziert. Während
das lokal begrenzte PCa durch die Entfernung der Prostata heilbar
ist, kann bei lokal fortgeschrittenen und metastasierenden Tumoren
nicht mehr von einer kurativen Behandlung ausgegangen werden. Die
3-Jahres-Überlebensraten
liegen beim metastasierten Tumor nur bei 40%. Die Metastasierung
erfolgt beim PCa über
die Blut- oder Lymphbahnen. Die primären Ansiedlungsorte der lymphogenen
Metastasierung sind die pelvinen Lymphknoten. Hämatogene Mikrometastasen betreffen
vornehmlich das Skelettsystem und hier vor allem Becken und Wirbelsäule, aber
auch einzelne Organe, wie die Leber und die Lunge. Beim metastasierten
PCa zielen operative und medikamentöse Therapien auf die Unterdrückung der
Bildung bzw. der Wirkung des Hormons Testosteron, welches maßgeblich
die Proliferation der Prostata- und PCa-Zellen fördert. Die korrekte Bestimmung
des Tumorstadiums, d.h. ob es sich noch um ein lokal begrenztes
oder bereits metastasiertes PCa handelt, ist daher ganz entscheidend
für die
nachfolgende Therapieform. Die derzeitigen Untersuchungsmethoden, die
bei der Primärdiagnostik
des PCa angewendet werden, sind die digitale rektale Untersuchung,
die Bestimmung des Tumormarkers PSA (prostataspezifisches Antigen)
im Serum und bei einer Entnahme von Biopsiematerial, deren histopathologische
Begutachtung sowie im Einzelfall die diagnostisch pelvine Lymphadenektomie
und ggf. MRT und CT sowie Knochenszintigrafie. Eine beginnende Metastasierung
(disseminierte PCa-Zellen im Blut, geringer Befall von regionären Lymphknoten)
kann bis zum heutigen Zeitpunkt diagnostisch im Blut nicht bzw.
im Falle der Lymphknoten ausschließlich postoperativ durch eine
histopathologische Untersuchung nachgewiesen werden. Die zum präoperativen
Nachweis zur Verfügung
stehenden bildtechnischen Verfahren (CT, MRT) haben eine geringe
Sensitivität,
die zwischen 22–26%
liegt und erlauben nur die Darstellung von ausgedehnten Metastasen.
Da die Metastasierung in einer deutlichen Abhängigkeit zum Tumorstadium,
Tumorvolumen und Tumorgrad steht, sind dies neben der histologischen Differenzierung
(Gleason Score) die wichtigsten Faktoren, die derzeit für eine Prognose
der Patienten herangezogen werden.
Die Bestimmung des Tumormarkers PSA (prostataspezifisches
Antigen) ist neben der digitalen rektalen Untersuchung eine sehr
selektive und sensitive Standardmethode zur Früherkennung eines PCa. Das prostataspezifische
Antigen ist jedoch kein karzinomspezifischer, sondern ein gewebespezifischer
Marker der Prostata. Erhöhte
PSA-Serumwerte deuten auf das Vorhandensein eines PCa hin. Die Differenzierung
zwischen BPH und Karzinom mit Hilfe des PSA-Wertes fällt besonders
im Bereich zwischen 2–10
ng/ml schwer, da die BPH mit steigendem Alter häufiger auftritt und der PSA-Wert
aufgrund des natürlichen
Prostatawachstums mit zunehmendem Alter ansteigt. Die Expression
von PSA wird durch die Hormone Testosteron und Dihydrotestosteron
(DHT) reguliert. Bei einer hormonellen Behandlung von Patienten
(Hemmung der Wirkung von Testosteron, Dihydrotestosteron), kommt
es zu einem Abfall des PSA-Wertes im Serum.
Aufgrund der gesundheitspolitischen
Bedeutung des PCa (insbesondere in den westlichen Industrieländern),
dem Fehlen tumorspezifischer Marker sowie der bekannten tumorbiologischen
und zellulären
Heterogenität
des Tumors gibt es eine intensive Suche auf dem Gebiet der klinischen
Forschung zum PCa, die u.a. auf die Identifizierung weiterer genetischer
und epigenetischer Kofaktoren für
das sporadische und hereditäre
PCa fokussiert ist. Insbesondere in den USA gibt es gut charakterisierte
Familien mit einer erhöhten
PCA-Inzidenz, die weitreichende humangenetische Studien zum (familiären) PCa
erlauben.
Die vorliegende Erfindung offenbart
einen universellen hereditären
Tumormarker mit dem Polymorphismus A → G (GAA → GAG) an der Position 354 des
Exons 12 des mdm2-Gens insbesondere für PCa. Es wurde gezeigt, dass
der Polymorphismus eine strenge Assoziation zum PCa zeigt. Mit der
Detektion dieses Polymorphismus kann eine Erhöhung der Aussage hinsichtlich
einer genetischen Prädisposition
für Pca
und möglicher
assoziierter Krankheitsbilder erzielt werden.
Referenzen:
- – Freedman
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- – Juven-Gershon
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- – Momand
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is enhanced by positivity in soft tissue sarcomas. Diagn Mol Pathol
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