DE10224892A1 - Substituierte Thiophene, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament - Google Patents

Substituierte Thiophene, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament

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DE10224892A1
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Uwe Heinelt
Armin Hofmeister
Klaus Wirth
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Abstract

Die Erfindung betrifft substituierte Thiophen-Derivate der Formel I DOLLAR F1 worin R1 bis R8 die in den Ansprüchen wiedergegebenen Bedeutungen haben. DOLLAR A Sie dienen zum Herstellen eines Medikaments zur Behandlung von Atemstörungen und des Schnarchens sowie der Verbesserung des Atemantriebes, zur Behandlung von akuten und chronischen Erkrankungen, die durch ischämische und/oder Reperfusionsereignisse ausgelöst werden, zur Behandlung oder Prophylaxe von Erkrankungen des zentralen Nervensystems, des Fettstoffwechsels und des Diabetes, der Blutgerinnung und des Befalls durch Parasiten.

Description

  • Die Erfindung betrifft substituierte Thiophen-Derivate der Formel I,


    worin bedeuten:
    R1 und R2
    unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, -(X)n-CqH2q-Z, Cycloalkyl mit 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, Alkenyl mit 2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkenylalkyl mit 3 oder 4 C-Atomen, Ethinyl oder Alkylalkinyl mit 3 oder 4 C- Atomen;
    n Null oder 1;
    X Sauerstoff, NH, N-CH3, S(O)k
    k Null, 1 oder 2;
    q Null, 1, 2, 3, 4, 5 oder 6;
    Z Wasserstoff oder CmF2m+1;
    m Null, 1, 2, 3 oder 4;
    R3 Wasserstoff, Methyl, F, Cl, Br, I, CN, S(O)k-CH3, -NO2, -O-CH3;
    R4 Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, oder 6 C-Atomen, Alkenyl mit 2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkenylalkyl mit 3 oder 4 C-Atomen, Ethinyl oder Alkylalkinyl mit 3 oder 4 C-Atomen, -CqH2q-Z;
    q Null, 1, 2, 3 oder 4;
    Z Wasserstoff oder Trifluormethyl;
    R5 und R6
    Wasserstoff oder gemeinsam eine Bindung;
    R7 und R8
    unabhängig voneinander (C3-C5)-Alkyl-, (C2-C5)-Alkenyl, (C2-C5)-Alkinyl, (C3-C6)-Cycloalkyl oder (C4-C6)-Cycloalkenyl
    oder
    R7 und R8
    gemeinsam eine Alkylenkette bestehend aus 3 bis 8 C-Atomen;
    wobei deren Wasserstoffatome nicht, teilweise oder vollständig durch Fluoratome ersetzt sein können;
    oder
    R7 und R8
    gemeinsam einen Rest


    wobei R5 und R6 gemeinsam eine Bindung bilden;
    R9, R10 und R11
    unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Methyl, CN, OH, -O-CH3, NO2, NH2 oder -CF3;
    R9 und R12
    Wasserstoff;
    oder
    einer der Substituenten R9 und R12
    Wasserstoff;
    und der andere F, Cl, Br, I, CN, NO2, COOH, CO-NR13R14, SO2-NR13R14, Alkenyl mit 2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkenylalkyl mit 3 oder 4 C-Atomen, Ethinyl, Alkylalkinyl mit 3 oder 4 C- Atomen oder -(X)n-CqH2q-Z;
    R13 und R14
    gleich oder verschieden Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
    n Null oder 1;
    X Sauerstoff, NH, N-CH3, S(O)k;
    k Null, 1 oder 2;
    q Null, 1, 2, 3, 4, 5 oder 6;
    und
    Z Wasserstoff oder CmF2m+1;
    m Null, 1, 2, 3 oder 4;
    sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salzen, sowie deren Trifluoressigsäuresalze.
  • Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin bedeuten:
    R1 und R2
    unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, CH3, CF3, SO2CH3, SO2NH2;
    wobei jedoch höchstens einer der Substituenten R1 und R2 Wasserstoff ist;
    R3 Wasserstoff, F oder Cl;
    R4 Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, oder Cyclopropyl;
    R5 und R6
    Wasserstoff oder gemeinsam eine Bindung;
    R7 und R8
    gemeinsam eine Alkylenkette bestehend aus 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen;
    oder
    R7 und R8
    gemeinsam einen Rest


    wobei R5 und R6 gemeinsam eine Bindung bilden;
    und R10 und R11
    unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor oder Chlor;
    R9 und R12
    Wasserstoff;
    oder
    einer der Substituenten R9 und R12
    Wasserstoff;
    und der andere F, Cl, Br, CN, COOH, CO-NR13R14, SO2- NR13R14 oder -(X)n-CqH2q-Z;
    R13 und R14
    gleich oder verschieden Wasserstoff oder Methyl;
    n Null oder 1;
    X Sauerstoff, NH, N-CH3 oder S(O)k;
    k Null, 1 oder 2;
    q Null, 1, 2, 3 oder 4;
    Z Wasserstoff oder CF3;
    sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salzen, sowie deren Trifluoressigsäuresalze.
  • Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin bedeuten:
    R1 und R2
    unabhängig voneinander F, Cl, Br, CH3 oder CF3;
    R3 Wasserstoff;
    R4 Wasserstoff;
    R5 und R6
    Wasserstoff oder gemeinsam eine Bindung;
    R7 und R8
    gemeinsam eine Alkylenkette bestehend aus 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen;
    oder
    R7 und R8
    gemeinsam einen Rest


    wobei R5 und R6 gemeinsam eine Bindung bilden;
    R9, R10 und R11
    unabhängig voneinander Wasserstoff oder Fluor;
    R9 und R12
    Wasserstoff;
    oder
    einer der Substituenten R9 und R12
    Wasserstoff;
    und der andere F, Cl, Br oder -(X)n-CqH2q-Z;
    n Null oder 1;
    X Sauerstoff, NH, N-CH3 oder S(O)k;
    k Null, 1 oder 2;
    q Null oder 1,
    Z Wasserstoff oder CF3;
    sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salzen, sowie deren Trifluoressigsäuresalze.
  • Ganz besonders bevorzugt sind folgende Verbindungen der Formel I:
    trans-R,R-2-Chlor-3N-(3a,4,5,6,7,7a-hexahydro-1H-2-benzimidazolyl)-4- methyl-3-thienylamin Hydrochlorid,
    trans-R,R-2-Brom-3N-(3a,4,5,6,7,7a-Hexahydro-1H-2-benzimidazolyl)-4- methyl-3-thienylamin Hydrochlorid,
    2-Chlor-3N-(2-benzimidazolyl)-4-methyl-3-thienylamin Hydrochlorid,
    2-Brom-3N-(2-benzimidazolyl)-4-methyl-3-thienyamin Hydrochlorid,
    2-Chlor-3N-(4-methyl-2-benzimidazolyl)-4-methyl-3-thienylamin Hydrochlorid, und
    2-Chlor-3N-(5-fluor-2-benzimidazolyl)-4-methyl-3-thienylamin Hydrochlorid.
  • Als Säureadditionssalze kommen dabei Salze aller pharmakologisch verträglichen Säuren in Frage, beispielsweise Halogenide, insbesondere Hydrochloride, Lactate, Sulfate, Citrate, Tartrate, Acetate, Phosphate, Methylsulfonate, p-Toluolsulfonate, Adipinate, Fumarate, Gluconate, Glutamate, Glycerolphosphate, Maleinate und Pamoate. Diese Gruppe entspricht auch den physiologisch akzeptablen Anionen; aber auch Trifuoracetate.
  • Enthalten die Verbindungen der Formel I ein oder mehrere Asymmetriezentren, so können diese sowohl S als auch R konfiguriert sein. Die Verbindungen können als optische Isomere, als Diastereomere, als Racemate oder als Gemische derselben vorliegen.
  • Die Verbindungen der Formel I können weiterhin als Tautomere oder als Gemisch tautomerer Strukturen vorliegen.
  • Dabei ist vor allem an folgende Tautomere gedacht:


  • Die bezeichneten Kohlenstoffreste bzw. teilweise oder vollständig fluorierten oder substituierten Kohlenstoffreste können sowohl geradkettig als auch verzweigt vorliegen.
  • Beschrieben werden auch Methoden zur Herstellung der verwendeten Verbindungen. So lassen sich die durch Formel I beschriebenen Substanzen in dem Fachmann bekannter Weise aus den zugrundeliegenden Isothiocyanaten II und den entsprechenden Diaminen III herstellen.

  • Das hierbei intermediär gebildete Thioharnstoff-Derivat wird mittels Methyliodid (Synthesis, 1974, 41-42) oder Carbodiimid (Synthesis, 1977, 864-865) zur entsprechenden Verbindung der Formel I cyclisiert. Die hierbei verwendeten Isothiocyanate II können, falls nicht käuflich erhältlich, in literaturbekannter Weise aus den entsprechenden Anilinen durch dem Fachmann bekannte Methoden, z. B. durch Behandeln mit Thiophosgen (J. Med. Chem., 1975, 18, 90-99) oder Thiocarbonyldiimidazol (Justus Liebigs Ann. Chem., 1962, 657, 104) hergestellt werden.
  • Neben den oben beschriebenen Isothiocyanaten II lassen sich auch die Isocyanate IV


    erfolgreich mit Aminen vom Typ der Formel III zu Verbindungen der Formel I umsetzen. Dabei wird das intermediär gebildete Harnstoffderivat mit Phosphoroxychlorid zu den entsprechenden Verbindungen der Formel I cyclisiert.
  • Bei der vorliegenden Erfindung konnte überraschend gezeigt werden, dass die beschriebenen Verbindungen potente Inhibitoren des Natrium-/Wasserstoff- Austauschers (NHE), insbesondere des NHE3, darstellen.
  • Die bisherigen uns bekannten NHE3-Inhibitoren leiten sich von Verbindungen des Acylguanidin-Typs (EP-OS 825 178, HOE 96/F226), Norbornylamin-Typs (DE 199 60 204.2- HMR 99/L 073), 2-Guanidino-chinazolin-Typs (WO 01 79 186 A1 oder Benzamidin-Typs (WO 01 21582 A1, WO 01 72 742 A1) ab. Das ebenfalls als NHE3-Inhibitor beschriebene Squalamin (M. Donowitz et al. Am. J. Physiol. 276 (Cell Physiol. 45): C136-C144) wirkt nicht unmittelbar wie die Verbindungen nach Formel I, sondern erreicht seine maximale Wirkstärke erst nach einer Stunde.
  • Das den hier beschriebenen Verbindungen ähnliche Clonidin ist als schwacher NHE- Inhibitor bekannt. Allerdings ist seine Wirkung auf den NHE3 der Ratte mit einer IC50 von 620 µM äußerst moderat. Stattdessen weist es eine gewisse Selektivität für den NHE2 auf, an dem es eine IC50 von 42 µM besitzt (J. Orlowski et al J. Biol. Chem. 268, 25536). Es ist daher eher als NHE2-Inhibitor zu bezeichnen. Neben der schwachen NHE-Wirkung besitzt das Clonidin eine hohe Affinität zum adrenergen alpha2-Rezeptor und Imidazolin I1-Rezeptor, wodurch eine starke blutdrucksenkende Wirkung vermittelt wird (Ernsberger et al Eur. J. Pharmacol. 134, 1, 1987).
  • Dem Clonidin ähnliche Verbindungen mit einem Thiophen- statt dem Phenylring sind aus der DOS 19 41 761 bekannt. Diese bekannten Verbindungen unterscheiden sich von den hier beschriebenen Strukturen der Formel I durch erheblich kleinere Reste R7 und R8 und insbesondere dadurch, dass R7 und R8 keinen gemeinsamen Ring bilden können.
  • Durch diese Unterschiede in den Substituenten R7 und R8 können die unerwünschten durch alpha-Adrenoceptorwirkung vermittelten Herz-Kreislaufeffekte eliminiert werden. Gleichzeitig werden infolge der Substitutionsunterschiede die NHE-inhibierenden Eigenschaften der hier beschriebenen Verbindungen bis in den mikromolaren und submikromolaren Bereich verstärkt, während die aus DOS 19 41 761 bekannten Verbindungen keine oder nur extrem schwach ausgeprägte NHE- inhibierende Effekte zeigen.
  • Verbindungen der Formel I zeichnen sich durch gesteigerte NHE3-Aktivität aus.
  • Der NHE3 wird im Körper verschiedener Spezies bevorzugt in der Galle, dem Darm und in der Niere gefunden (Larry Friegel et al. Biochem. Cell. Biol. 76: 735-741, 1998), ließ sich aber auch im Gehirn nachweisen (E. Ma et al. Neuroscience 79: 591-603).
  • Aufgrund dieser unerwarteten NHE-inhibitorischen Eigenschaften eignen sich die Verbindungen der Formel I zur Prävention und Behandlung von Krankheiten, die durch eine Aktivierung bzw. durch einen aktivierten NHE verursacht werden. Die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen betrifft die Prävention und die Behandlung akuter und chronischer Krankheiten in der Veterinär- und in der Humanmedizin.
  • So eignen sich die erfindungsgemäßen Inhibitoren des NHE zur Behandlung von Krankheiten, die durch Ischämie und durch Reperfusion hervorgerufen werden. Die hier beschriebenen Verbindungen sind infolge ihrer pharmakologischen Eigenschaften als antiarrhythmische Arzneimittel mit cardioprotektiver Komponente zur Infarktprophylaxe und der Infarktbehandlung sowie zur Behandlung der angina pectoris hervorragend geeignet, wobei sie auch präventiv die pathophysiologischen Vorgänge beim Entstehen ischämisch induzierter Schäden, insbesondere bei der Auslösung ischämisch induzierter Herzarrhythmien, inhibieren oder stark vermindern. Wegen ihrer schützenden Wirkungen gegen pathologische hypoxische und ischämische Situationen können die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen der Formel I infolge Inhibition des zellulären Na+/H+- Austauschmechanismus als Arzneimittel zur Behandlung aller akuten oder chronischen durch Ischämie ausgelösten Schäden oder dadurch primär oder sekundär induzierten Krankheiten verwendet werden. Dies betrifft ihre Verwendung als Arzneimittel für operative Eingriffe, z. B. bei Organ-Transplantationen, wobei die Verbindungen sowohl für den Schutz der Organe im Spender vor und während der Entnahme, zum Schutz entnommener Organe beispielsweise bei Behandlung mit oder deren Lagerung in physiologischen Badflüssigkeiten, wie auch bei der Überführung in den Empfängerorganismus verwendet werden können. Die Verbindungen sind ebenfalls wertvolle, protektiv wirkende Arzneimittel bei der Durchführung angioplastischer operativer Eingriffe beispielsweise am Herzen wie auch an peripheren Gefäßen.
  • Entsprechend ihrer protektiven Wirkung gegen ischämisch induzierte Schäden sind die Verbindungen auch als Arzneimittel zur Behandlung von Ischämien des Nervensystems, insbesondere des ZNS, geeignet, wobei sie z. B. zur Behandlung des Schlaganfalls oder des Hirnödems geeignet sind.
  • Darüber hinaus eignen sich die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen der Formel I ebenfalls zur Behandlung von Formen des Schocks, wie beispielweise des allergischen, cardiogenen, hypovolämischen und des bakteriellen Schocks.
  • Weiterhin induzieren die Verbindungen eine Verbesserung des Atemantriebes und werden deshalb zur Behandlung von Atmungszuständen bei folgenden klinischen Zuständen und Krankheiten herangezogen: Gestörter zentraler Atemantrieb (z. B. zentrale Schlafapnoen, plötzlicher Kindstod, postoperative Hypoxie), muskulärbedingte Atemstörungen, Atemstörungen nach Langzeitbeatmung, Atemstörungen bei Adaptation im Hochgebirge, obstruktive und gemischte Form der Schlafapnoen, akute und chronische Lungenkrankheiten mit Hypoxie und Hyperkapnie.
  • Zusätzlich erhöhen die Verbindungen den Muskeltonus der oberen Atemwege, so dass das Schnarchen unterdrückt wird.
  • Eine Kombination eines NHE-Inhibitors mit einem Carboanhydrase-Hemmer (z. B. Acetazolamid), wobei letzterer eine metabolische Azidose herbeiführt und dadurch bereits die Atmungstätigkeit steigert, erweist sich als vorteilhaft durch verstärkte Wirkung und verminderten Wirkstoffeinsatz.
  • Außerdem eignen sich die hier beschriebenen Verbindungen als Medikamente zur Therapie und Prophylaxe von Erkrankungen und Störungen, die durch Übererregbarkeit des Zentralnervensystems ausgelöst, insbesondere zur Behandlung von Erkrankungen des epileptischen Formenkreises, zentral ausgelöster klonischer und tonischer Spasmen, psychische Depressionszustände, Angsterkrankungen und Psychosen. Dabei können die hier beschriebenen NHE- Inhibitoren allein angewandt werden oder in Kombination mit anderen antiepileptisch wirkenden Substanzen oder antipsychotischen Wirkstoffen, oder Carboanhydratasehemmern, beispielweise mit Acetazolamid, sowie mit weiteren Inhibitoren des NHE oder des natrium-abhängigen Chlorid-Bicarbonat-Austauschers (NCBE).
  • Es hat sich gezeigt, dass die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen eine milde abführende Wirkung besitzen und demzufolge vorteilhaft als Abführmittel oder bei drohender Darmverstopfung verwendet werden können.
  • Außerdem können die erfindungsgemäßen Verbindungen vorteilhaft zur Prävention und Therapie von akuten und chronischen Erkrankungen des Darmtrakts verwendet werden, die durch ischämische Zustände im Intestinalbereich und/oder durch nachfolgende Reperfusion ausgelöst werden. Solche Komplikationen können beispielweise durch mangelnde Darmperistaltik, wie sie z. B. häufig nach chirurgischen Eingriffen, bei Darmverstopfung oder stark verminderter Darmtätigkeit zu beobachten sind.
  • Weiterhin besteht die Möglichkeit, der Gallenstein-Bildung vorzubeugen.
  • Darüber hinaus zeichnen sich die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen der Formel I durch starke inhibierende Wirkung auf die Proliferationen von Zellen, beispielsweise der Fibroblasten-Zellproliferation und der Proliferation der glatten Gefäßmuskelzellen, aus. Deshalb kommen die Verbindungen der Formel I als wertvolle Therapeutika für Krankheiten in Frage, bei denen die Zellproliferation eine primäre oder sekundäre Ursache darstellt, und können deshalb als Antiatherosklerotika, Mittel gegen diabetische Spätkomplikationen, Mittel gegen das chronische Nierenversagen, Krebserkrankungen, fibrotische Erkrankungen des Herzens, sowie Lungenfibrose, Leberfibrose oder Nierenfibrose, Organhypertrophien und -hyperplasien, beispielsweise des Herzens und der Prostata verwendet werden, und somit zur Prävention und Behandlung der Herzinsuffizienz (congestive heart failure) oder bei Prostatahyperplasie bzw. Prostatahypertrophie benutzt werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wirkungsvolle Inhibitoren des zellulären Natrium-Protonen-Antiporters (Na/H-Exchanger), der bei zahlreichen Erkrankungen (Essentielle Hypertonie, Atherosklerose, Diabetes usw.) auch in solchen Zellen erhöht ist, die Messungen leicht zugänglich sind, wie beispielsweise in Erythrocyten, Thrombocyten oder Leukozyten. Die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen eignen sich deshalb als hervorragende und einfache wissenschaftliche Werkzeuge, beispielsweise in ihrer Verwendung als Diagnostika zur Bestimmung und Unterscheidung bestimmter Formen der Hypertonie, aber auch der Atherosklerose, des Diabetes und diabetischer Spätkomplikationen, proliferativer Erkrankungen usw.
  • Darüber hinaus sind die Verbindungen der Formel I für die präventive Therapie zur Verhinderung der Genese und zur Behandlung des Bluthochdrucks, beispielweise der essentiellen Hypertonie, geeignet, da sie die Rückresorption von NaCl im tubulären System der Niere vermindern oder vollständig inhibieren. Entsprechend sind sie auch hervorragend als Kombinations- und Formulierungspartner für Arzneimittel geeignet, die zur Bluthochdruckbehandlung verwendet werden. So können beispielsweise thiazid-artig wirkende Diuretika, Loop-Diuretika, Aldosteron- und Pseudoaldosteron-Antagonisten, wie Hydrochlorothiazid, Indapamid, Polythiazid, Furosemid, Piretanid, Torasemid, Bumetanid, Amiloride, Triamteren kombiniert werden. Weiterhin können die NHE-Inhibitoren der vorliegenden Erfindung in Kombination mit ACE-Hemmern, wie beispielsweise Ramipril, Enalapril oder Captopril verwendet werden. Weitere günstige Kombinationspartner sind auch β-Blocker.
  • Die beschriebenen NHE-Inhibitoren können ebenfalls in der Prävention und zur Behandlung thrombotischer Erkrankungen verwendet werden, da sie als NHE- Inhibitoren sowohl die Plättchenaggregation selbst inhibieren können und darüber hinaus die überschießende Freisetzung von Gerinnungsmediatoren, insbesondere des von Willebrand Faktors hemmen bzw. verhindern können. Deshalb sind die NHE-Inhibitoren der vorliegenden Erfindung kombinierbar mit weiteren antikoagulativen Wirkstoffen wie beispielsweise Acetylsalizylsäure, Thrombinantagonisten, Faktor Xa-Antagonisten, fibrinolytisch wirkenden Arzneistoffen, Factor-Va-Antagonisten usw. Eine kombinierte Anwendung der vorliegenden NHE-Inhibitoren mit NCBE-Inhibitoren ist besonders günstig.
  • Es wurde außerdem gefunden, dass NHE-Inhibitoren eine günstige Beeinflussung der Serumlipoproteine zeigen. Es ist allgemein anerkannt, dass für die Entstehung arteriosklerotischer Gefäßveränderungen, insbesondere der koronaren Herzkrankheit, zu hohe Blutfettwerte, sogenannte Hyperlipoproteinämien, einen wesentlichen Risikofaktor darstellen. Für die Prophylaxe und die Regression von atherosklerotischen Veränderungen kommt daher der Senkung erhöhter Serum- Lipoproteine eine außerordentliche Bedeutung zu. Die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen können daher zur Prophylaxe und zur Regression von atherosklerotischen Veränderungen herangezogen werden, indem sie einen kausalen Risikofaktor ausschalten. Die erfindungsgemäßen Inhibitoren des NHE können in günstiger Weise auch mit anderen antiarteriosklerotischen Wirkstoffen kombiniert werden, wie einem Stoff aus der Klasse der Fibrate, einem upregulator der LD2 Rezeptoraktivität, wie MD-700 und LY295427 oder einem Cholesterol- oder Gallensäure-Resorptionshemmer oder einem Antihyperchlesterolämikum aus der Klasse der Statine, wie beispielsweise Pravastatin, Lovastatin, Simvastatin.
  • Mit diesem Schutz der Gefäße gegen das Syndrom der endothelialen Dysfunktion sind Verbindungen der Formel I wertvolle Arzneimittel zur Prävention und zur Behandlung koronarer Gefäßspasmen, peripherer Gefäßkrankheiten, wie claudicatio intermittens, der Atherogenese und der Atherosklerose, der linksventrikulären Hypertrophie und der dilatierten Kardiomyopathie, und thrombotischer Erkrankungen.
  • Die genannten Verbindungen können ebenfalls zur Behandlung von Krankheiten verwendet werden, die durch Protozoen verursacht werden und eignen sich insbesondere als Antimalariamittel.
  • Darüber hinaus eignen sich die Verbindungen zur Bekämpfung saugender Parasiten, wie Moskitos, Zecken, Flöhen und Pflanzenschädlingen.
  • Generell können die hier beschriebenen NHE-Inhibitoren in günstiger Weise mit anderen, den intrazellulären pH regulierenden Verbindungen kombiniert werden, wobei Inhibitoren der Enzymgruppe der Carboanhydratase, Inhibitoren der Bicarbonationen transportierenden Systeme wie des Natrium-Bicarbonat- Cotransporters oder des Natrium abhängigen Chlorid-Bicarbonat-Austauschers, sowie andere NHE-Inhibitoren, beispielweise mit inhibitorischer Wirkung auf andere NHE-Subtypen, als Kombinationspartner infrage kommen, weil durch sie die pharmakologisch relevanten pH-regulierenden Effekte der hier beschriebenen NHE- inhibitoren verstärkt werden können.
  • Die genannten Verbindungen finden deshalb vorteilhaft Verwendung zur Herstellung eines Medikaments zur Prävention und Behandlung von Schlafapnoen und muskulär bedingter Atemstörungen; zur Herstellung eines Medikaments zur Prävention und Behandlung des Schnarchens; zur Herstellung eines Medikaments zur Blutdrucksenkung; zur Herstellung eines Medikaments mit abführender Wirkung zur Prävention und Behandlung intestinaler Verstopfungen; zur Herstellung eines Medikaments zur Prävention und Behandlung von Erkrankungen, die durch Ischämie und Reperfusion von zentralen und peripheren Organen ausgelöst werden wie das akute Nierenversagen, der Schlaganfall, endogene Schockzustände, Darmerkrankungen etc.; zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Hypercholesterinämie; zur Herstellung eines Medikaments zur Prävention der Atherogenese und der Atherosklerose; zur Herstellung eines Medikaments zur Prävention und Behandlung von Krankheiten, die durch erhöhte Cholesterinspiegel ausgelöst werden; zur Herstellung eines Medikaments zur Prävention und Behandlung von Krankheiten, die durch endotheliale Dysfunktion ausgelöst werden; zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung des Befalls durch Ektoparasiten; zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung der genannten Leiden in Kombinationen mit blutdrucksenkenden Stoffen, bevorzugt mit Angiotensin Converting Enzyme (ACE)-Hemmern und Angiotensin-Rezeptorantagonisten. Eine Kombination eines NHE-Inhibitors der Formel I mit einem blutfettspiegelsenkenden Wirkstoff, bevorzugt mit einem HMG-CoA-Reduktaseinhibitor (z. B. Lovastatin oder Pravastatin), wobei letzterer eine hypolipidämische Wirkung herbeiführt und dadurch die hypolipidämischen Eigenschaften des NHE-Inhibitors der Formel I steigert, erweist sich als günstige Kombination mit verstärkter Wirkung und vermindertem Wirkstoffeinsatz.
  • Beansprucht wird die Gabe von Natrium-Protonen-Austausch-Hemmern der Formel I als neuartige Arzneimittel zur Senkung erhöhter Blutfettspiegel, sowie die Kombination von Natrium-Protonen-Austausch-Hemmern mit blutdrucksenkenden und/oder hypolipidämisch wirkenden Arzneimitteln.
  • Die Erfindung betrifft auch Heilmittel für die humane, veterinäre oder phytoprotektive Anwendung enthaltend eine wirksame Menge einer Verbindung I, ebenso wie Heilmittel für die humane, veterinäre oder phytoprotektive Anwendung enthaltend eine wirksame Menge einer Verbindung I allein oder in Kombination mit anderen pharmakologischen Wirkstoffen oder Arzneimitteln.
  • Arzneimittel, die eine Verbindung I enthalten, können dabei oral, parenteral, intravenös, rektal oder durch Inhalation appliziert werden, wobei die bevorzugte Applikation von dem jeweiligen Erscheinungsbild der Erkrankung abhängig ist. Die Verbindungen I können dabei allein oder zusammen mit galenischen Hilfsstoffen zur Anwendung kommen, und zwar sowohl in der Veterinär- als auch in der Humanmedizin und im Pflanzenschutz.
  • Welche Hilfsstoffe für die gewünschte Arzneimittelformulierung geeignet sind, ist dem Fachmann auf Grund seines Fachwissens geläufig. Neben Lösemitteln, Gelbildnern, Suppositorien-Grundlagen, Tablettenhilfsstoffen, und anderen Wirkstoffträgern können beispielsweise Antioxidantien, Dispergiermittel, Emulgatoren, Entschäumer, Geschmackskorrigentien, Konservierungsmittel, Lösungsvermittler oder Farbstoffe verwendet werden.
  • Für eine orale Anwendungsform werden die aktiven Verbindungen mit den dafür geeigneten Zusatzstoffen, wie Trägerstoffen, Stabilisatoren oder inerten Verdünnungsmittel vermischt und durch die üblichen Methoden in die geeigneten Darreichungsformen gebracht, wie Tabletten, Dragees, Steckkapseln, wässrige, alkoholische oder ölige Lösungen. Als inerte Träger können z. B. Gummi arabicum, Magnesia, Magnesiumcarbonat, Kaliumphosphat, Milchzucker, Glucose oder Stärke, insbesondere Maisstärke, verwendet werden. Dabei kann die Zubereitung sowohl als Trocken- als auch als Feuchtgranulat erfolgen. Als ölige Trägerstoffe oder als Lösemittel kommen beispielsweise pflanzliche oder tierische Öle in Betracht, wie Sonnenblumenöl oder Lebertran.
  • Zur subkutanen oder intravenösen Applikation werden die verwendeten aktiven Verbindungen, gewünschtenfalls mit den dafür üblichen Substanzen wie Lösungsvermittler, Emulgatoren oder weiteren Hilfsstoffen in Lösung, Suspension oder Emulsion gebracht. Als Lösungsmittel kommen z. B. in Frage: Wasser, physiologische Kochsalzlösung oder Alkohole, z. B. Ethanol, Propanol, Glycerin, daneben auch Zuckerlösungen wie Glucose- oder Mannitlösungen, oder auch eine Mischung aus den verschiedenen genannten Lösungsmitteln.
  • Als pharmazeutische Formulierung für die Verabreichung in Form von Aerosolen oder Sprays sind geeignet z. B. Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen des Wirkstoffes der Formel I in einem pharmazeutisch unbedenklichen Lösungsmittels, wie insbesondere Ethanol oder Wasser, oder einem Gemisch solcher Lösungsmittel.
  • Die Formulierung kann nach Bedarf auch noch andere pharmazeutische Hilfsstoffe wie Tenside, Emulgatoren und Stabilisatoren sowie ein Treibgas enthalten. Eine solche Zubereitung enthält den Wirkstoff üblicherweise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 10, insbesondere von etwa 0,3 bis 3 Gew.-%.
  • Die Dosierung des zu verabreichenden Wirkstoffs der Formel I und die Häufigkeit der Verabreichung hängen von der Wirkstärke und Wirkdauer der verwendeten Verbindungen ab; außerdem auch von Art und Stärke der zu behandelnden Krankheit sowie von Geschlecht, Alter, Gewicht und individueller Ansprechbarkeit des zu behandelnden Säugers.
  • Im Durchschnitt beträgt die tägliche Dosis einer Verbindung der Formel I bei einem etwa 75 kg schweren Patienten mindestens 0,001 mg/kg, vorzugsweise 0,1 mg/kg, bis höchstens 30 mg/kg, vorzugsweise 1 mg/kg Körpergewicht. Bei akuten Ausbrüchen der Krankheit, etwa unmittelbar nach Erleiden eines Herzinfarkts, können auch noch höhere und vor allem häufigere Dosierungen notwendig sein, z. B. bis zu 4 Einzeldosen pro Tag. Insbesondere bei i. v. Anwendung, etwa bei einem Infarktpatienten auf der Intensivstation können bis zu 200 mg/kg pro Tag notwendig werden.
    • Versuchsbeschreibungen und Beispiele
  • Handelt es sich um enantiomerenreine Verbindungen, so ist die Konfiguration und/oder das Vorzeichen der optischen Drehung angegeben. Fehlen diese Angaben, so handelt es sich um Racemate oder optisch nicht aktive Verbindungen. Beispiel 1 3N-(5-Fluor-2-benzimidazolyl)-4-methyl-3-thienylamin Hydrochlorid

    • a) 4-Methyl-3-thienyl-isothiocyanat
  • wird durch Umsetzung von äquimolaren Mengen von 3-Amino-4-methylthiophen und N,N'-Thiocarbonyldiimidazol in wasserfreiem Tetrahydrofuran (THF) durch Rühren des Reaktionsgemisches über 5 Stunden bei Raumtemperatur und weiterem Stehenlassens über Nacht bei Raumtemperatur erhalten. Die Isolierung von 4- Methyl-3-thienyl-isothiocyanat erfolgt durch Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck am Rotavapor, Lösen des Rückstandes in Ethylacetat und mehrfachem Waschen der organischen Phase mit Wasser. Nach dem Trocknen der organischen Phase über Natriumsulfat wird das organische Lösungsmittel am Rotavapor unter vermindertem Druck abdestilliert und 4-Methyl-3-thienyl- isothiocyanat als brauner öliger Rückstand erhalten. Die Weiterverwendung von 4- Methyl-3-thienyl-isothiocyanat kann ohne weitere Reinigungsmaßnahmen erfolgen.
    • b) N-(2-Amino-5-fluorphenyl)-N'-(4-methyl-3-thienyl)-thioharnstoff
  • Zu einer Lösung von 0,02 Mol 4-Methyl-3-thienyl-isothiocyanat in 60 ml wasserfreiem THF gibt man 0,02 Mol 4-Fluor-1,2-diaminobenzol. Nach Rühren des Reaktionsgemisches über 2 Stunden bei Raumtemperatur und Stehenlassen über Nacht wird das Lösungsmittel am Rotavapor unter vermindertem Druck abdestilliert und der ölige Rückstand an einer Kieselgelsäule mit einem Gemisch aus gleichen Anteilen von Toluol: Essigester gereinigt.
    Braun gefärbter kristalliner Feststoff. Schmp. 180°C.
    • c) 3N-(5-Fluor-2-benzimidazolyl)-4-methyl-3-thienylamin Hydrochlorid
  • 1,5 g (0,0053 Mol) N-(2-Amino-5-fluorphenyl)-N'-(4-methyl-3-thienyl)-thioharnstoff werden in 50 ml wasserfreiem Ethanol mit der mehrfach molaren Menge (etwa 1,5 bis 4 Mol) Methyljodid versetzt und 5 Stunden am Rückflusskühler gekocht. Nach dem Stehenlassen über Nacht bei Raumtemperatur wird das Ethanol am Rotavapor unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand mit Wasser versetzt und mit gesättigter wässeriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung auf pH 8 bis 9 gestellt. Man extrahiert mehrfach mit Ethylacetat, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, destilliert das Lösungsmittel unter vermindertem Druck am Rotavapor ab und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatografie an Kieselgel mit einem Lösungsmittelgemisch aus gleichen Volumenteilen Essigester und Toluol (nachfolgend als "Gemisch 2" bezeichnet) als Elutionsmittel. Das nach dem Abdestillieren des organischen Lösungsmittels erhaltene ölige Produkt wird in Ethylacetat gelöst und mit einer gesättigten Lösung von Chlorwasserstoff in trockenem Diethylether stark sauer gestellt und der kristallisierende Niederschlag nach längerem Stehenlassen abfiltriert. Kristalliner Feststoff, Schmp. 192 +/- 2°C. Beispiel 2 2-Chlor-3N-(5-fluor-2-benzimidazolyl)-4-methyl-3-thienylamin Hydrochlorid und 2,5-Dichlor-3N-(5-fluor-2-benzimidazolyl)-4-methyl-3- thienylamin Hydrochlorid

  • Zu einer Lösung aus 0,5 g (0,0018 Mol) 3 N-(5-Fluor-2-benzimidazolyl)-4-methyl- 3-thienylamin Hydrochlorid in 25 ml Eisessig tropft man eine Lösung aus 0,24 g (0,0018 Mol) N-Chlorsuccinimid in 15 ml Eisessig, rührt das Reaktionsgemisch etwa 2 bis 3 Stunden bei Raumtemperatur und destilliert das Lösungsmittel unter vermindertem Druck am Rotavapor ab. Nach Versetzen des Rückstandes mit Wasser wird mit 2 N NaOH alkalisch gestellt, mit Ethylacetat extrahiert, die organische Phase mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Rotavapor unter vermindertem Druck abdestilliert. Der so erhaltene ölige Rückstand wird auf der Säule durch Mitteldruck-Chromatographie und mit einem Lösungsmittelgemisch aus 20 Teilen Ethylacetat, 10 Teilen n-Heptan und 3 Teilen Eisessig (nachfolgend als "Gemisch 17" bezeichnet) als Elutionsmittel in folgende Fraktionen getrennt.
    2-Chlor-3N-(5-fluor-2-benzimidazolyl)-4-methyl-3-thienylamin Hydrochlorid aus Fraktion 1 und 2: Farbloses bis leicht gelb gefärbtes kristallines Produkt, Schmp. 200-202°C,
    2,5-Dichlor-3N-(5-fluor-2-benzimidazolyl)-4-methyl-3-thienylamin Hydrochlorid aus Fraktion 3: Farbloses bis leicht gelb gefärbtes kristallines Produkt, Schmp. 286-288°C. Beispiel 3 3N-(5,6-dichlor-2-benzimidazolyl)-4-methyl-3-thienylamin Hydrochlorid

    • a) N-(2-Amino-4,5-dichlorphenyl)-N'-(4-methyl-3-thienyl)-thioharnstoff erhält man analog der in Beispiel 1, b) angegebenen Reaktion aus 4-Methyl-3- thienyl-isothiocyanat und 4,5-Dichlor-1,2-diaminobenzol. Kristalliner Feststoff, Schmp. 310-320°C.
    • b) 3N-(5,6-dichlor-2-benzimidazolyl)-4-methyl-3-thienylamin Hydrochlorid erhält man analog der in Beispiel 1, c) angegebenen Vorschrift aus -(2-Amino- 4,5-dichlorphenyl)-N'-(4-methyl-3-thienyl)-thioharnstoff und Methyljodid. Kristalliner Feststoff, Schmp. 290-294°C
    Beispiel 4 3N-(2-Benzimidazolyl)-4-methyl-3-thienylamin Hydrochlorid

    • a) N-(2-Aminophenyl)-N'-(4-methyl-3-thienyl)-thioharnstoff erhält man analog der in Beispiel 1, b) angegebenen Reaktion aus 4-Methyl-3- thienyl-isothiocyanat und 1,2-Diaminobenzol. Kristalliner Feststoff mit 1. Schmp. 177-182°C, anschließend erneute Kristallisation und 2. Schmp.: 285-290°C.
    • b) 3N-(2-Benzimidazolyl)-4-methyl-3-thienylamin Hydrochlorid erhält man analog der in Beispiel 1, c) angegebenen Vorschrift aus N-(2- Aminophenyl)-N'-(4-methyl-3-thienyl)-thioharnstoff und Methyljodid. Kristalliner Feststoff nach Umkristallisieren aus Essigester/Ethanol, Schmp. 194-200°C
    Beispiel 5 3N-(-4-Fluor-2-benzimidazolyl)-4-methyl-3-thienylamin Hydrochlorid

    • a) N-(2-Amino-3-fluorphenyl)-N'-(4-methyl-3-thienyl)-thioharnstoff erhält man analog der in Beispiel 1, b) angegebenen Reaktion aus 4-Methyl-3- thienyl-isothiocyanat und 3-Fluor-1,2-diaminobenzol. Kristalliner Feststoff, Zersetzungspunkt > 240°C,
  • 3N-(-4-Fluor-2-benzimidazolyl)-4-methyl-3-thienylamin Hydrochlorid erhält man analog der in Beispiel 1, c) angegebenen Vorschrift aus N-(2- Amino-3-fluorphenyl)-N'-(4-methyl-3-thienyl)-thioharnstoff und Methyljodid. Amorpher Niederschlag, der unter Aceton kristallisiert. Kristalliner Feststoff" Schmp. 220-230°C Beispiel 6 3N-(4,6-Difluor-2-benzimidazolyl)-4-methyl-3-thienylamin Hydrochlorid

    • a) N-(2-Amino-3,5-difluorphenyl)-N'-(4-methyl-3-thienyl)-thioharnstoff erhält man analog der in Beispiel 1, b) angegebenen Reaktion aus 4-Methyl-3- thienyl-isothiocyanat und 3,5-Difluor-1,2-diaminobenzol. Kristalliner Feststoff, 1. Schmelzpunkt: 178-182°C, erneute Kristallisation mit 2. Schmp.: 299-301°C
    • b) 3N-(4,6-Difluor-2-benzimidazolyl)-4-methyl-3-thienylamin Hydrochlorid erhält man analog der in Beispiel 1, c) angegebenen Vorschrift aus N-(2- Amino-3,5-difluorphenyl)-N'-(4-methyl-3-thienyl)-thioharnstoff und Methyljodid. Amorpher Niederschlag, der unter Ethylacetat kristallisiert. Kristalliner Feststoff, Schmp. 232-234°C
    Beispiel 7 3N-(4,5,6,7-Tetrafluor-2-benzimidazolyl)-4-methyl-3-thienylamin Hydrochlorid

    • a) N-(2-Amino-4,5,6,7-tetrafluorphenyl)-N'-(4-methyl-3-thienyl)-thioharnstoff erhält man analog der in Beispiel 1, b) angegebenen Reaktion aus 4-Methyl-3- thienyl-isothiocyanat und 4,5,6,7-Tetrafluor-1,2-diaminobenzol. Kristalliner Feststoff, Schmp.: 286-290°C
    • b) 3N-(4,5,6,7-Tetrafluor-2-benzimidazolyl)-4-methyl-3-thienylamin Hydrochlorid erhält man analog der in Beispiel 1, c) angegebenen Vorschrift aus N-(2- Amino-4,5,6,7-tetrafluorphenyl)-N'-(4-methyl-3-thienyl)-thioharnstoff und Methyljodid. Amorpher Niederschlag, der unter Ethylacetat kristallisiert. Kristalliner Feststoff" Schmp. 225-228°C
    Beispiel 8 3N-(4-Methyl-2-benzimidazolyl)-4-methyl-3-thienylamin Hydrochlorid

    • a) N-(2-Amino-3-methylphenyl)-N'-(4-methyl-3-thienyl)-thioharnstoff erhält man analog der in Beispiel 1, b) angegebenen Reaktion aus 4-Methyl-3- thienyl-isothiocyanat und 3-Methyl-1,2-diaminobenzol. Kristalliner Feststoff, Schmp. 184-186°C,
    • b) 3N-(4-Methyl-2-benzimidazolyl)-4-methyl-3-thienylamin Hydrochlorid erhält man analog der in Beispiel 1, c) angegebenen Vorschrift aus N-(2- Amino-3-methylphenyl)-N'-(4-methyl-3-thienyl)-thioharnstoff und Methyljodid. Amorpher Niederschlag, der unter Aceton kristallisiert. Kristalliner Feststoff, Zersetzungspunkt. 320°C
    Beispiel 9 trans-3N-(3a,4,5,6,7,7a-Hexahydro-1H-2-benzimidazolyl)-4-methyl- 3-thienylamin Hydrochlorid (Racemat)

    • a) trans-N-(2-Amino-cyclohexyl)-N'-(4-methyl-3-thienyl)-thioharnstoff (Racemat) erhält man analog der in Beispiel 1, b) angegebenen Reaktion aus 4-Methyl-3- thienyl-isothiocyanat und racemischen trans-1,2-Diaminocyclohexan. Kristalliner Feststoff, Schmp. 205-210°C,
    • b) trans-3N-(3a,4,5,6,7,7a-Hexahydro-1H-2-benzimidazolyl)-4-methyl-3- thienylamin Hydrochlorid (Racemat)
      0,6 g racemisches trans-N-(2-Amino-cyclohexyl)-N'-(4-methyl-3-thienyl)- thioharnstoff werden in 60 ml Toluol suspendiert und durch Erwärmen auf 90°C gelöst. Man lässt auf 70°C abkühlen, tropft eine Lösung von 0,376 g Dicyclohexylcarbodiimid in 5 ml wasserfreiem Toluol zu, rührt insgesamt ca. 10 Stunden bei 70°C und 2-3 Tage bei Raumtemperatur. Man filtriert den kristallinen Feststoff ab, entfernt das Lösungsmittel am Rotavapor unter vermindertem Druck und löst den so erhaltenen öligen Rückstand in wenig Ethylacetat. Nach Zugabe von wasserfreier Chlorwasserstoff-Lösung in Diethylether entsteht ein viskoser Niederschlag, der nach Zugabe von wenig Ethanol kristallisiert. Kristalliner Feststoff,
      Schmp.: 261-264°C.
    Beispiel 10 trans-R,R-3N-(3a,4,5,6,7,7a-Hexahydro-1H-2-benzimidazolyl)-4- methyl-3-thienylamin Hydrochlorid

    • a) trans-R,R-3N-(2-Amino-cyclohexyl)-N'-(4-methyl-3-thienyl)-thioharnstoff erhält man analog der in Beispiel 1, b) angegebenen Reaktion aus 4-Methyl-3- thienyl-isothiocyanat und trans-R,R-1,2-Diaminocyclohexan durch säulenchromatografische Trennung an Kieselgel durch Eluierung mit einem Lösungsmittelgemisch bestehend aus 10 Teilen Ethylacetat, 5 Teilen n-Heptan, 5 Teilen Methylenchlorid, 5 Teilen Methanol und 1 Teil 26%iges wässeriges Ammoniak (nachfolgend als "Gemisch 4" bezeichnet) als amorphes öliges Produkt neben einem höhermolekularen kristallinen Produkt vom Schmp. 94-100°C. Das amorphe Produkt wird ohne weitere Aufreinigung weiterverarbeitet.
  • trans-R,R-3N-(3a,4,5,6,7,7a-Hexahydro-1H-2-benzimidazolyl)-4-methyl-3- thienylamin Hydrochlorid erhält man analog der in Beispiel 1, c) angegebenen Vorschrift durch Umsetzung von R,R-3N-(2-Amino-cyclohexyl)-N'-(4-methyl-3-thienyl)-thioharnstoff und Methyljodid in wasserfreiem Ethanol als Lösungs- und Reaktionsmedium.
  • Amorpher Niederschlag der an Kieselgel mit Gemisch 4 als Elutionsmittel chromatografiert wird und unter Aceton kristallisiert. Kristalliner Feststoff, Schmp. 235-238°C. Beispiel 11 trans-S,S-3N-(3a,4,5,6,7,7a-Hexahydro-1H-2-benzimidazolyl)-4- methyl-3-thienylamin Hydrochlorid

    • a) trans-S,S-3N-(2-Amino-cyclohexyl)-N'-(4-methyl-3-thienyl)-thioharnstoff erhält man analog der in Beispiel 1, b) angegebenen Reaktion aus 4-Methyl-3- thienyl-isothiocyanat und trans-S,S-1,2-Diaminocyclohexan durch säulenchromatografische Trennung an Kieselgel mit Gemisch 4 als Elutionsmittel als amorphes öliges Produkt neben einem höhermolekularen Produkt vom Schmp. 94-102°C.
      Das amorphe Produkt wird ohne weitere Aufreinigung weiterverarbeitet.
    • b) trans-S,S-3N-(3a,4,5,6,7,7a-Hexahydro-1H-2-benzimidazolyl)-4-methyl-3- thienylamin Hydrochlorid erhält man analog der in Beispiel 1, c) angegebenen Vorschrift durch Umsetzung von R,R-3N-(2-Amino-cyclohexyl)-N'-(4-methyl-3-thienyl)-thioharnstoff und Methyljodid in wasserfreiem Ethanol als Lösungs- und Reaktionsmedium. Amorpher Niederschlag der an Kieselgel mit Gemisch 4 als Elutionsmittel chromatografiert wird und unter Aceton kristallisiert. Kristalliner Feststoff, Schmp. 225-230°C.
    Beispiel 12 2-Chlor-3N-(2-benzimidazolyl)-4-methyl-3-thienylamin Hydrochlorid und 2,5-Dichlor-3N-(2-benzimidazolyl)-4-methyl-3-thienylamin Hydrochlorid

    erhält man analog der Beispiel 2 angegebenen Vorschrift: aus 3N-(2-Benzimidazolyl)-4-methyl-3-thienylamin Hydrochlorid und N- Chlorsuccinimid in Eisessig. Die Säulenchromatografie an Kieselgel mit Gemisch 17 als Elutionsmittel führt zur Trennung des 2,5-Dichlor-3N-(2- benzimidazolyl)-4-methyl-3-thienylamin Hydrochlorid (farblose kristalline Verbindung, Schmp.: 291°C) vom 2-Chlor-3N-(2-benzimidazolyl)-4-methyl-3- thienylamin Hydrochlorid (farblose kristalline Verbindung, Schmp. 257-259°C). Beispiel 13 2-Chlor-3N-(4-methyl-2-benzimidazolyl)-4-methyl-3-thienylamin Hydrochlorid

    erhält man analog der Beispiel 2 angegebenen Vorschrift: aus 3N-(4-Methyl-2- benzimidazolyl)-4-methyl-3-thienylamin Hydrochlorid und N-Chlorsuccinimid in Eisessig. Nach Säulenchromatografie an Kieselgel mit Gemisch 17 als Elutionsmittel erhält man 2-Chlor-3N-(4-methyl-2-benzimidazolyl)-4-methyl-3- thienylamin Hydrochlorid als farbloses bis schwach gelblich gefärbtes kristallines Produkt. Schmp. 255-259°C. Beispiel 14 2-Chlor-3N-(4,5,6,7-tetrafluor-2-benzimidazolyl)-4-methyl-3- thienylamin Hydrochlorid

    erhält man analog der Beispiel 2 angegebenen Vorschrift: aus 3N-(4,5,6,7- Tetrafluor-2-benzimidazolyl)-4-methyl-3-thienylamin Hydrochlorid und N- Chlorsuccinimid in Eisessig. Kristallines Produkt. Schmp. 233-235°C. Beispiel 15 trans-2-Chlor-3N-(3a,4,5,6,7,7a-Hexahydro-1H-2-benzimidazolyl)- 4-methyl-3-thienylamin Hydrochlorid (Racemat)

    erhält man analog der Beispiel 2 angegebenen Vorschrift: aus 3N-(3a,4,5,6,7,7a- Hexahydro-1H-2-benzimidazolyl)-4-methyl-3-thienylamin Hydrochlorid (Racemat) und N-Chlorsuccinimid in Eisessig. Kristallines Produkt. Schmp. 258-260°C. Beispiel 16 trans-R,R-2-Chlor-3N-(3a,4,5,6,7,7a-Hexahydro-1H-2- benzimidazolyl)-4-methyl-3-thienylamin Hydrochlorid und trans-R,R-2,5- Dichlor-3N-(3a,4,5,6,7,7a-Hexahydro-1H-2-benzimidazolyl)-4-methyl-3- thienylamin Hydrochlorid

    erhält man analog der Beispiel 2 angegebenen Vorschrift: aus trans-R,R-3N- (3a,4,5,6,7,7a-Hexahydro-1H-2-benzimidazolyl)-4-methyl-3-thienylamin Hydrochlorid und N-Chlorsuccinimid in Eisessig nach chromatografischer Abtrennung die beiden kristallinen Produkte in nachfolgender Reihenfolge:
    • a) trans-R,R-2,5-Dichlor-3N-(3a,4,5,6,7,7a-Hexahydro-1H-2-benzimidazolyl)- 4-methyl-3-thienylamin Hydrochlorid, Zersetzung unter Aufschäumen ab 80°C,
    • b) trans-R,R-2-Chlor-3N-(3a,4,5,6,7,7a-Hexahydro-1H-2-benzimidazolyl)-4- methyl-3-thienylamin Hydrochlorid, kristallines Produkt. Schmp. 260-262°C.
    Beispiel 17 trans-S,S-2-Chlor-3N-(3a,4,5,6,7,7a-Hexahydro-1H-2- benzimidazolyl)-4-methyl-3-thienylamin Hydrochlorid

    erhält man analog der Beispiel 2 angegebenen Vorschrift: aus trans-S,S-3N- (3a,4,5,6,7,7a-Hexahydro-1H-2-benzimidazolyl)-4-methyl-3-thienylamin Hydrochlorid und N-Chlorsuccinimid in Eisessig nach chromatografischer Abtrennung. Farbloses kristallines Produkt, Schmp. 258-260°C Beispiel 18 2-Brom-3N-(2-benzimidazolyl)-4-methyl-3-thienylamin Hydrochlorid und 2,5-Dibrom-3N-(2-benzimidazolyl)-4-methyl-3-thienylamin Hydrochlorid

    erhält man analog der Beispiel 2 angegebenen Vorschrift: aus 3N-(2- Benzimidazolyl)-4-methyl-3-thienylamin Hydrochlorid und N-Bromsuccinimid (anstelle von N-Chlorsuccinimid) in Eisessig. Nach Säulenchromatografie an Kieselgel mit einem Gemisch aus 5 Teilen Dichlormethan, 3 Teilen n-Heptan, 1 Teil Eisessig und 1 Teil Ethanol (nachfolgend als "Gemisch 1" bezeichnet) als Elutionsmittel, und Behandlung mit einer Lösung von Chlorwasserstoffgas in Ether erhält man durch fraktionierter Kristallisation in Ethylacetat 2-Brom-3N-(2-benzimidazolyl)-4-methyl-3-thienylamin Hydrochlorid, kristallines Produkt vom Schmp. 228-231°C und 2,5-Dibrom-3N-(2- benzimidazolyl)-4-methyl-3-thienylamin Hydrochlorid kristallines Produkt vom Schmp. 208-210°C Beispiel 19 trans-R,R-2-Brom-3N-(3a,4,5,6,7,7a-Hexahydro-1H-2- benzimidazolyl)-4-methyl-3-thienylamin Hydrochlorid und trans-R,R-2,5- Dibrom-3N-(3a,4,5,6,7,7a-Hexahydro-1H-2-benzimidazolyl)-4-methyl-3- thienylamin Hydrochlorid

    erhält man analog der Beispiel 19 angegebenen Vorschrift: aus trans-R,R-3N- (3a,4,5,6,7,7a-Hexahydro-1H-2-benzimidazolyl)-4-methyl-3-thienylamin Hydrochlorid und N-Bromsuccinimid in Eisessig. Nach Säulenchromatografie an Kieselgel mit Gemisch 1 als Elutionsmittel, und Behandlung mit einer Lösung von Chlorwasserstoffgas in Ether erhält man nach fraktionierter Kristallisation in Ethylacetat
    trans-R,R-2-Brom-3N-(3a,4,5,6,7,7a-Hexahydro-1H-2-benzimidazolyl)-4- methyl-3-thienylamin Hydrochlorid, kristallines Produkt, Schmp. 215-218°C
    und trans-R,R-2,5-Dibrom-3N-(3a,4,5,6,7,7a-Hexahydro-1H-2- benzimidazolyl)-4-methyl-3-thienylamin Hydrochlorid, kristallines Produkt, Schmp. 218-220°C
  • Analog der in den Ausführungsbeispielen aufgeführten Verbindungen können die folgenden Thiophenderivate hergestellt werden:
    trans-R,R-2,4-Dichlor-3N-(3a,4,5,6,7,7a-hexahydro-1H-2-benzimidazolyl)-4- methyl-3-thienylamin Hydrochlorid,
    trans-R,R-2,4-Dibrom-3N-(3a,4,5,6,7,7a-Hexahydro-1H-2-benzimidazolyl)-4- methyl-3-thienylamin Hydrochlorid,
    2,4-Dichlor-3N-(2-benzimidazolyl)-4-methyl-3-thienylamin Hydrochlorid,
    2,4-Dibrom-3N-(2-benzimidazolyl)-4-methyl-3-thienylamin Hydrochlorid,
    2,4-Dichlor-3N-(4-methyl-2-benzimidazolyl)-4-methyl-3-thienylamin Hydrochlorid,
    2,4-Dichlor-3N-(5-fluor-2-benzimidazolyl)-4-methyl-3-thienylamin Hydrochlorid,
    trans-R,R-2,4-Dimethyl-3N-(3a,4,5,6,7,7a-hexahydro-1H-2-benzimidazolyl)-4- methyl-3-thienylamin Hydrochlorid,
    2,4-Dimethyl-3N-(2-benzimidazolyl)-4-methyl-3-thienylamin Hydrochlorid,
    2,4-Dimethyl-3N-(2-benzimidazolyl)-4-methyl-3-thienylamin Hydrochlorid,
    2,4-Dimethyl-3N-(4-methyl-2-benzimidazolyl)-4-methyl-3-thienylamin Hydrochlorid,
    2,4-Dimethyl-3N-(5-fluor-2-benzimidazolyl)-4-methyl-3-thienylamin Hydrochlorid,
    2-Chbor-3N-(4-chlor-2-benzimidazolyl)-4-methyl-3-thienylamin Hydrochlorid,
    2-Chlor-3N-(4-methoxy-2-benzimidazolyl)-4-methyl-3-thienylamin Hydrochlorid,
    2-Chlor-3N-(4-butoxy-2-benzimidazolyl)-4-methyl-3-thienylamin Hydrochlorid,
    2-Chlor-3N-(4-methyl-2-benzimidazolyl)-4-methyl-3-thienylamin Hydrochlorid,
    2-Chlor-3N-(4-trifluormethyl-2-benzimidazolyl)-4-methyl-3-thienylamin Hydrochlorid,
    2-Chlor-3N-(4-methylsulfonyl-2-benzimidazolyl)-4-methyl-3-thienylamin Hydrochlorid,
    • Pharmakologische Daten Testbeschreibung
  • In diesem Test wurde die Erholung des intrazellulären pHs (pHi) nach einer Ansäuerung ermittelt, die bei funktionsfähigem NHE auch unter bicarbonatfreien Bedingungen einsetzt. Dazu wurde der pHi mit dem pH-sensitiven Fluoreszenzfarbstoff BCECF (Calbiochem, eingesetzt wird die Vorstufe BCECF-AM) bestimmt. Die Zellen wurden zunächst mit BCECF beladen. Die BCECF-Fluoreszenz wurde in einem "Ratio Fluorescence Spectrometer" (Photon Technology International, South Brunswick, N. J., USA) bei Anregungswellenlängen von 505 und 440 nm und einer Emissionswellenlänge von 535 nm bestimmt und mittels Kalibrierungskurven in den pHi umgerechnet. Die Zellen wurden bereits bei der BCECF-Beladung in NH4Cl-Puffer (pH 7,4) inkubiert (NH4Cl-Puffer: 115 mM NaCl, 20 mM NH4Cl, 5 mM KCl, 1 mM CaCl2, 1 mM MgSO4, 20 mM Hepes, 5 mM Glucose, 1 mg/ml BSA; mit 1 M NaOH wird ein pH von 7,4 eingestellt). Die intrazelluläre Ansäuerung wurde durch Zugabe von 975 µl eines NH4Cl-freien Puffers (s. u.) zu 25 µl Aliquots der in NH4Cl-Puffer inkubierten Zellen induziert. Die nachfolgende Geschwindigkeit der pH-Erholung wurde bei NHE1 zwei Minuten, bei NHE2 fünf Minuten und bei NHE3 drei Minuten registriert. Für die Berechnung der inhibitorischen Potenz der getesteten Substanzen wurden die Zellen zunächst in Puffern untersucht, bei denen eine vollständige bzw. überhaupt keine pH-Erholung stattfand. Zur vollständigen pH-Erholung (100%) wurden die Zellen in Na+-haltigem Puffer inkubiert (133,8 mM NaCl, 4,7 mM KCl, 1,25 mM CaCl2, 1,25 mM MgCl2, 0,97 mM Na2HPO4, 0,23 mM NaH2PO4, 5 mM Hepes, 5 mM Glucose, mit 1 M NaOH wird ein pH von 7,0 eingestellt). Für die Bestimmung des 0%-Wertes wurden die Zellen in einem Na+-freien Puffer inkubiert (133,8 mM Cholinchlorid, 4,7 mM KCl, 1,25 mM CaCl2, 1,25 mM MgCl2, 0,97 mM K2HPO4, 0,23 mM KH2PO4, 5 mM Hepes, 5 mM Glucose, mit 1 M KOH wird ein pH von 7,0 eingestellt). Die zu testenden Substanzen wurden in dem Na+-haltigem Puffer angesetzt. Die Erholung des intrazellulären pH's bei jeder getesteten Konzentration einer Substanz wurde in Prozent der maximalen Erholung ausgedrückt. Aus den Prozentwerten der pH- Erholung wurde mittels des Programms Sigma-Plot der IC-Wert der jeweiligen Substanz für die einzelnen NHE-Subtypen berechnet. Ergebnisse

Claims (29)

1. Thiophen-Derivate der Formel I,


worin bedeuten:
R1 und R2
unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, -(X)n-CqH2q-Z, Cycloalkyl mit 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, Alkenyl mit 2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkenylalkyl mit 3 oder 4 C-Atomen, Ethinyl oder Alkylalkinyl mit 3 oder 4 C- Atomen;
n Null oder 1;
X Sauerstoff, NH, N-CH3, S(O)k
k Null, 1 oder 2;
q Null, 1, 2, 3, 4, 5 oder 6;
Z Wasserstoff oder CmF2m+1;
m Null, 1, 2, 3 oder 4;
R3 Wasserstoff, Methyl, F, Cl, Br, I, CN, S(O)k-CH3, -NO2, -O- CH3;
R4 Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, oder 6 C-Atomen, Alkenyl mit 2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkenylalkyl mit 3 oder 4 C-Atomen, Ethinyl oder Alkylalkinyl mit 3 oder 4 C-Atomen, -CqH2q-Z;
q Null, 1, 2, 3 oder 4;
Z Wasserstoff oder Trifluormethyl;
R5 und R6 Wasserstoff oder gemeinsam eine Bindung;
R7 und R8
unabhängig voneinander (C3-C5)-Alkyl-, (C2-C5)-Alkenyl, (C2-C5)-Alkinyl, (C3-C6)-Cycloalkyl oder (C4-C6)-Cycloalkenyl
oder
R7 und R8
gemeinsam eine Alkylenkette bestehend aus 3 bis 8 C-Atomen;
wobei deren Wasserstoffatome nicht, teilweise oder vollständig durch Fluoratome ersetzt sein können;
oder
R7 und R8
gemeinsam einen Rest


wobei R5 und R6 gemeinsam eine Bindung bilden;
R9, R10 und R11
unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Methyl, CN, OH, -O-CH3, NO2, NH2 oder -CF3;
R9 und R12
Wasserstoff;
oder
einer der Substituenten R9 und R12
Wasserstoff;
und der andere F, Cl, Br, I, CN, NO2, COOH, CO-NR13R14, SO2-NR13R14, Alkenyl mit 2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkenylalkyl mit 3 oder 4 C-Atomen, Ethinyl, Alkylalkinyl mit 3 oder 4 C- Atomen oder -(X)n-CqH2q-Z;
R13 und R14
gleich oder verschieden Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
n Null oder 1;
X Sauerstoff, NH, N-CH3, S(O)k;
k Null, 1 oder 2;
q Null, 1, 2, 3, 4, 5 oder 6;
und
Z Wasserstoff oder CmF2m+1;
m Null, 1, 2, 3 oder 4;
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salzen, sowie deren Trifluoressigsäuresalze.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass darin bedeuten:
R1 und R2
unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, CH3, CF3, SO2CH3, SO2NH2;
wobei jedoch höchstens einer der Substituenten R1 und R2 Wasserstoff ist;
R3 Wasserstoff, F oder Cl;
R4 Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, oder Cyclopropyl;
R5 und R6
Wasserstoff oder gemeinsam eine Bindung;
R7 und R8
gemeinsam eine Alkylenkette bestehend aus 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen;
oder
R7 und R8
gemeinsam einen Rest


wobei R5 und R6 gemeinsam eine Bindung bilden;
und R10 und R11
unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor oder Chlor;
R9 und R12
Wasserstoff;
oder
einer der Substituenten R9 und R12
Wasserstoff;
und der andere F, Cl, Br, CN, COOH, CO-NR13R14, SO2- NR13R14 oder -(X)n-CqH2q-Z;
R13 und R14
gleich oder verschieden Wasserstoff oder Methyl;
n Null oder 1;
X Sauerstoff, NH, N-CH3 oder S(O)k;
k Null, 1 oder 2;
q Null, 1, 2, 3 oder 4;
Z Wasserstoff oder CF3;
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salzen, sowie deren Trifluoressigsäuresalze.
3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass darin bedeuten:
R1 und R2
unabhängig voneinander F, Cl, Br, CH3 oder CF3;
R3 Wasserstoff;
R4 Wasserstoff;
R5 und R6
Wasserstoff oder gemeinsam eine Bindung;
R7 und R8
gemeinsam eine Alkylenkette bestehend aus 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen;
oder
R7 und R8
gemeinsam einen Rest


wobei R5 und R6 gemeinsam eine Bindung bilden;
R9, R10 und R11
unabhängig voneinander Wasserstoff oder Fluor;
R9 und R12
Wasserstoff;
oder
einer der Substituenten R9 und R12
Wasserstoff;
und der andere F, Cl, Br oder -(X)n-CqH2q-Z;
n Null oder 1;
X Sauerstoff, NH, N-CH3 oder S(O)k;
k Null, 1 oder 2;
q Null oder 1,
Z Wasserstoff oder CF3;
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salzen, sowie deren Trifluoressigsäuresalze.
4. Verbindungen der Formel I nach einem oder mehreren Ansprüchen 1, 2 und 3, dadurch gekennzeichnet, dass sie sind:
trans-R,R-2-Chlor-3N-(3a,4,5,6,7,7a-hexahydro-1H-2-benzimidazolyl)-4- methyl-3-thienylamin Hydrochlorid,
trans-R,R-2-Brom-3N-(3a,4,5,6,7,7a-Hexahydro-1H-2-benzimidazolyl)-4- methyl-3-thienylamin Hydrochlorid,
2-Chlor-3N-(2-benzimidazolyl)-4-methyl-3-thienylamin Hydrochlorid,
2-Brom-3N-(2-benzimidazolyl)-4-methyl-3-thienylamin Hydrochlorid.
2-Chlor-3N-(4-methyl-2-benzimidazolyl)-4-methyl-3-thienylamin Hydrochlorid, oder
2-Chlor-3N-(5-fluor-2-benzimidazolyl)-4-methyl-3-thienylamin Hydrochlorid,
5. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von Störungen des Atemantriebs.
6. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von Atemstörungen, insbesondere Schlaf-bedingten Atemstörungen wie Schlafapnoen.
7. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe des Schnarchens.
8. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder zur Prophylaxe von akuten und chronischen Nierenerkrankungen, besonders des akuten Nierenversagens und des chronischen Nierenversagens.
9. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von Störungen der Darmfunktion.
10. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe des Bluthochdrucks, insbesondere der essentiellen Hypertonie.
11. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von Erkrankungen des Zentralnervensystems, insbesondere von Erkrankungen, die durch ZNS- Übererregbarkeit resultieren, wie Epilepsie und zentral ausgelöste Krämpfe.
12. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von Erkrankungen des Zentralnervensystems, insbesondere von Angstzuständen, Depressionen und Psychosen.
13. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von ischämischen Zuständen des peripheren und zentralen Nervensystems und des Schlaganfalls.
14. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von akuten und chronischen Schäden und Erkrankungen peripherer Organe und Gliedmaßen, die durch Ischämie- oder durch Reperfusionsereignisse verursacht werden.
15. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Konservierung und Lagerung von Transplantaten für chirurgische Maßnahmen.
16. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments für den Einsatz bei chirurgischen Operationen und Organtransplantationen.
17. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Schockzuständen.
18. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung der Zuckerkrankheit und diabetischer Spätschäden.
19. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe der Atherosklerose.
20. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von Störungen des Fettstoffwechsels.
21. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krankheiten, bei denen die Zellproliferation eine primäre oder sekundäre Ursache darstellt.
21. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Prävention und Behandlung von Thrombosen.
22. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von Störungen der Gallenfunktion.
23. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe des Befalls durch Ektoparasiten.
24. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von Erkrankungen infolge endothelialer Dysfunktion.
25. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Gesunderhaltung und Lebensverlängerung.
26. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von Protozoen-Erkrankungen, insbesondere der Malaria.
27. Heilmittel für die humane, veterinäre oder phytoprotektive Anwendung enthaltend eine wirksame Menge einer Verbindung I.
28. Heilmittel für die humane, veterinäre oder phytoprotektive Anwendung enthaltend eine wirksame Menge einer Verbindung I allein oder in Kombination mit anderen pharmakologischen Wirkstoffen oder Arzneimitteln.
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