DE10210319A1 - Thiazolylcarbonyl-Derivate - Google Patents

Thiazolylcarbonyl-Derivate

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DE10210319A1
DE10210319A1 DE2002110319 DE10210319A DE10210319A1 DE 10210319 A1 DE10210319 A1 DE 10210319A1 DE 2002110319 DE2002110319 DE 2002110319 DE 10210319 A DE10210319 A DE 10210319A DE 10210319 A1 DE10210319 A1 DE 10210319A1
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alkyl
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hydrogen
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Wolfgang Bender
Ulrich Betz
Gerald Kleymann
Judith Baumeister
Peter Eckenberg
Ruediger Fischer
Gabriele Handke-Ergueden
Martin Hendrix
Kerstin Henninger
Axel Jensen
Joerg Keldenich
Juergen Reefschlaeger
Thorsten Schmidt
Udo Schneider
Olaf Weber
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Bayer AG
Original Assignee
Bayer AG
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/48—Acylated amino or imino radicals by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbonylguanidines

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Thiazolylcarbonyl-Derivate der allgemeinen Formel (I) DOLLAR A DOLLAR F1 Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als antivirale Arzneimittel.

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Thiazolylcarbonyl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als antivirale Arzneimittel.
  • Aus den Publikationen R. J. Cremlyn et al., J. Heterocycl. Chem.; 18; 1981; 997-1006 sowie R. Bellemin et al., J. Heterocycl. Chem.; 21; 1984; 1017-1021 und R. E. Olson et al.; J. Med. Chem.; 42; 7; 1999; 1178-1192 sind 2-Methyl-thiazol-5- sulfonamide bekannt.
  • Die WO 97/24343, WO 99/42455, WO 00/29399 und WO 01/47904 betreffen Phenylthiazolderivate mit Anti-Herpes Virus-Eigenschaften. Die WO 99/47507 betrifft 1,3,4-Thiadiazolderivate mit Anti-Herpes Virus-Eigenschaften. WO 02/12211 betrifft Thiazolderivate mit Anti-Herpes Virus-Eigenschaften.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen, bei denen es sich um Thiazolylcarbonyl-Derivate der allgemeinen Formel (I) handelt:


    in welcher
    R1 für Wasserstoff, Halogen, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Amino-(C1-C6)- alkyl oder Halogen-(C1-C6)-alkyl steht,
    R2 und R3 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, (C3-C8)-Cycloalkyl oder Biphenylaminocarbonyl stehen, oder
    für (C1-C6)-Alkyl stehen, das gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus (C3-C6 )-Cycloalkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Halogen, Hydroxy, Amino, Tri-(C1-C6)-alkylsilyloxy, Resten der Formel


    worin
    R2-1 für Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl steht,
    einem 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, wobei ein stickstoffhaltiger Heterocyclus auch über das Stickstoffatom gebunden sein kann,
    einem gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 3- bis 8- gliedrigen gesättigten oder ungesättigten, nicht aromatischen, Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, und
    (C6-C10)-Aryl, das seinerseits durch Hydroxy oder (C1-C6)-Alkoxy substituiert sein kann, besteht, oder
    für eine Gruppe der Formel


    worin
    R2-2 und R2-3 gleich oder verschieden voneinander sind und für Wasserstoff und (C1-C4)-Alkyl stehen, oder
    für eine Gruppe der Formel


    worin
    R2-4 die Seitengruppe einer natürlich vorkommenden α-Aminosäure darstellt, oder
    für eine Gruppe der Formel


    worin
    R2-5 für (C1-C4)-Alkyl steht, und
    R2-6 für Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl oder für eine Gruppe der Formel


    worin
    R2-7 die Seitengruppe einer natürlich vorkommenden α-Aminosäure darstellt,
    oder
    R2 und R3 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 6-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bildet, der gegebenenfalls noch ein Sauerstoffatom aufweisen kann,
    R6 für Phenyl steht, das gegebenenfalls mit ein bis drei Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus
    Halogen;
    (C6-C10)-Aryl, das gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus (C1-C6)-Alkanoyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkyl, Halogen, (C1-C6)- Alkoxycarbonyl, Nitro, Cyano, Halogen-(C1-C6)-alkyl, Halogen-(C1-C6)- alkoxy, Amino, (C1-C6)-Alkylthio, Hydroxy, Carboxyl, Carbamoyl, Mono- oder Di-(C1-C6)-alkylaminocarbonyl, Mono- oder Di-(C1-C6)-alkanoylamino, (C1-C6)-Alkoxycarbonylamino, (C1-C6)-Alkylsulfoxy, (C1-C6)-Alkylsulfonyl, Tri-(C1-C6)-alkylsilyloxy, einem gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 3- bis 8-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten, nicht aromatischen, mono- oder bicyclischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert sein kann;
    (C1-C6)-Alkoxy;
    (C1-C6)-Alkoxycarbonyl;
    (C1-C6)-Alkylthio;
    Trifluormethylthio;
    Hydroxy;
    Carboxyl;
    partiell fluoriertem (C1-C6)-Alkoxy mit bis zu 6 Fluoratomen;
    (C1-C6)-Alkyl, das gegebenenfalls durch einen Rest der Formel


    einem gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 5- bis 6- gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, der gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus (C1-C6)-Alkanoyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)- Alkyl, Halogen, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, Nitro, Halogen-(C1-C6)- alkyl, Halogen-(C1-C6)-alkoxy, Amino, (C1-C6)-Alkylthio, Hydroxy, Carboxyl, Carbamoyl, Aminocarbonyl, Mono- oder Di-(C1-C6 )-alkylaminocarbonyl, Mono- oder Di-(C1-C6)-alkanoylamino, (C1-C6 )-Alkoxycarbonylamino, (C1-C6)-Alkylsulfoxy, (C1-C6)-Alkylsulfonyl, einem gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 3- bis 8- gliedrigen gesättigten oder ungesättigten, nicht aromatischen, mono- oder bicyclischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, und/oder Cyano substituiert sein kann;
    einem gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 3- bis 8- gliedrigen gesättigten oder ungesättigten, nicht aromatischen, mono- oder bicyclischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, der gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus Oxo, Halogen, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, (C1-C6)-Alkoxycarbonylamino, (C1-C6)-Alkyl, Halogen-(C1-C6)-alkyl und Hydroxy-(C1-C6)-alkyl substituiert sein kann;
    (C2-C6)-Alkenyl;
    und Gruppen der Formeln;
    -OR6-1;
    -NR6-2R6-3 oder -CO-NR6-4R6-5;
    Carbazol, Dibenzofuran oder Dibenzothiophen;
    Xanthen oder 9,10-Dihydroacridin;
    besteht,
    worin
    R6-1 Phenyl bedeutet, das seinerseits gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -NR6-6R6-7 substituiert ist,
    worin
    R6-6 und R6-7 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C1-C6)- Alkyl oder (C1-C6)-Acyl bedeuten,
    oder
    R6-1 (C1-C6)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls ein- bis dreifach durch Hydroxy und/oder Halogen substituiert ist,
    R6-2 und R6-3 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Carbamoyl, Mono- oder Di-(C1-C6)-alkylaminocarbonyl, Phenyl, (C1-C6)-Acyl oder (C1-C6)-Alkyl bedeuten,
    wobei zuvor genanntes (C1-C6)-Alkyl gegebenenfalls durch (C1-C6)- Alkoxy, (C1-C6)-Acyl, durch Phenyl oder durch einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert ist,
    wobei zuvor genanntes Phenyl und zuvor genannter aromatischer Heterocyclus gegebenenfalls ein- bis dreifach gleich oder verschieden durch Halogen und/oder Hydroxy substituiert sind, und
    R6-4 und R6-5 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl bedeuten,
    R7 und R8 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, Halogen oder Amino stehen,
    A für eine Gruppe der Formeln -CR4'R5'-C(O)-CR4R5-, -CR4'R5'-C(O)-NR9-, -NR9'-C(O)-CR4R5- oder -NR9'-C(O)-NR9- steht,
    worin
    R4 und R4' gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, (C1-C6)-Acyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C3-C8)-Cycloalkyl oder (C1-C6)-Alkoxycarbonyl stehen, oder
    für (C1-C6)-Alkyl stehen, das gegebenfalls substituiert sein kann durch 1 bis 3 Substituenten, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Halogen, Hydroxy, (C1-C6)Acyl, (C1-C6)Alkoxy, -(OCH2CH2)nOCH2CH3, worin n gleich 0 oder 1 ist, Phenoxy, (C6-C10)-Aryl und NR4-1R4-2 besteht,
    worin
    R4-1 und R4-2 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C1-C6)- Acyl, (C1-C6)-Alkyl, Carbamoyl, Mono- oder Di(C1-C6 )-alkylamino(C1-C6)alkyl, Mono- oder Di(C1-C6 )-alkylaminocarbonyl, (C6-C10)-Aryl oder (C1-C6)-Alkoxycarbonyl bedeuten, oder
    R4-1 und R4-2 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 6- gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom aus der Reihe S oder O oder einen Rest der Formel -NR4-3 enthalten kann, und durch Oxo substituiert sein kann,
    worin
    R4-3 Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl bedeutet,
    R5 und R5' gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl oder (C1-C6)Alkanoyl stehen,
    R9 und R9' gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, (C1-C6)-Acyl, (C2-C6)- Alkenyl, (C3-C8)-Cycloalkyl stehen, oder
    für (C1-C6)-Alkyl stehen, das gegebenenfalls substituiert sein kann durch 1 bis 3 Substituenten, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Halogen, Hydroxy, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C1-C6)Acyl, (C1-C6)-Alkoxy, Carboxyl,


    worin
    R9-1 für Wasserstoff steht,

    -(OCH2CH2)nOCH2CH3,

    worin
    n 0 oder 1 ist, Phenoxy, (C6-C10)-Aryl und NR9-2R9-3 besteht,
    worin
    R9-2 und R9-3 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C1-C6)-Acyl, (C1-C6)-Alkyl, Carbamoyl, Mono- oder Di(C1-C6)-alkylamino(C1- C6)alkyl, Mono- oder Di(C1-C6)-alkylaminocarbonyl, (C6-C10)-Aryl oder (C1-C6)-Alkoxycarbonyl bedeuten, oder
    R9-2 und R9-3 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 6 gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom aus der Reihe S oder O oder einen Rest der Formel -NR9-4 enthalten kann, und durch Oxo substituiert sein kann,
    worin
    R9-4 Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl bedeutet,
    oder
    R9 und R9' gleich oder verschieden sind und für (C1-C6)-Alkyl stehen, das durch einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen, gegebenenfalls benzokondensierten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert ist, wobei ein stickstoffhaltiger Heterocyclus auch über das Stickstoffatom gebunden sein kann, oder durch
    Reste der Formeln


    worin
    R9-5 Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl bedeutet,
    R9-6 und R9-7 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C1-C6) Alkyl oder (C6-C10)-Aryl bedeuten, wobei zuvor genanntes (C1-C6)-Alkyl und (C6-C10)-Aryl gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten substituiert sein können, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy und Halogen besteht,
    und deren Salze.
  • Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen können beispielsweise Salze der erfindungsgemäßen Stoffe mit Mineralsäuren, Carbonsäuren oder Sulfonsäuren sein. Besonders bevorzugt sind z. B. Salze mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure oder Benzoesäure.
  • Als Salze können weiterhin Salze mit üblichen Basen genannt werden, wie beispielsweise Alkalimetallsalze (z. B. Natrium- oder Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z. B. Calcium- oder Magnesiumsalze) oder Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen wie beispielsweise Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Prokain, Dibenzylamin, N-Methylmorpholin, Dihydroabietylamin, 1- Ephenamin oder Methylpiperidin.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von dem Substitutionsmuster in stereoisomeren Formen, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhalten, existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die Enantiomeren oder Diastereomeren oder deren jeweilige Mischungen. Die Racemformen lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen.
  • Die Erfindung schließt in ihrem Umfang auch solche Verbindungen ein, die erst im Körper zu den eigentlichen Wirkstoffen der Formel (I) umgewandelt werden (sogenannte Prodrugs).
  • (C1-C6)-Alkyl steht zweckmäßig für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (C1-C4). Beispielsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl und n- Hexyl. Besonders bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ((C1-C3)Alkyl).
  • Halogen(C1-C6)-alkyl steht zweckmäßig für eine (C1-C6)Alkylgruppe, die wie oben definiert sein kann, und die 1 bis 3 Halogenatome, nämlich F, Cl, Br und/oder I, bevorzugt Chlor oder Fluor, als Substituenten aufweist, beispielsweise seien erwähnt Trifluormethyl, Fluormethyl etc.
  • Hydroxy(C1-C6)-alkyl steht zweckmäßig für eine (C1-C6)Alkylgruppe, die wie oben definiert sein kann, und die 1 bis 3 Hydroxygruppen als Substituenten aufweist, beispielsweise seien erwähnt Hydroxymethyl etc.
  • (C2-C6)-Alkenyl steht im Rahmen der Erfindung zweckmäßig für einen geradkettigen oder verzweigten Alkenylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Ethenyl, n-Prop-2-en-1-yl und n-But-2-en-1-yl. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkenylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen.
  • (C1-C6)-Alkoxy steht zweckmäßig für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (C1-C4). Beispielsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, tert.-Butoxy, n-Pentoxy und n-Hexoxy. Besonders bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen (C1-C3).
  • Halogen(C1-C6)alkoxy steht zweckmäßig für einfach oder mehrfach halogensubstituiertes (C1-C6)Alkoxy. Bezüglich des (C1-C6)Alkoxy-Anteils sowie der Definition von Halogen sei auf die obige Definition verwiesen. Beispielsweise schließt Halogen(C1-C6)alkoxy ein oder mehrfach partiell chloriertes und/oder fluoriertes oder perfluoriertes (C1-C6)Alkoxy ein wie Trifluormethoxy, Fluormethoxy, Chlormethoxy, Pentafluorethoxy, Trifluormethylmethoxy etc. ein.
  • Partiell fluoriertes (C1-C6)-Alkoxy mit bis zu 6 Fluoratomen steht zweckmäßig für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, der mit 1 bis 6, bevorzugt 1 bis 4, noch bevorzugter 1 bis 3 Fluoratomen substituiert sein kann. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und 1 bis 4 Fluoratomen. Beispielsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, tert.-Butoxy, n-Pentoxy und n-Hexoxy, die jeweils ein bis 4 Fluoratome aufweisen. Besonders bevorzugt sind (1,3-Difluorprop-2-yl)oxy und 1,1,2,2-Tetrafluorethoxy.
  • (C1-C6)-Alkylthio steht zweckmäßig für einen geradkettigen oder verzweigten Alkythiorest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylthiorest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (C1-C4). Beispielsweise seien genannt: Methylthio, Ethylthio, n-Propylthio, Isopropylthio, tert.-Butylthio, n-Pentylthio und n-Hexylthio. Besonders bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylthiorest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen (C1-C3)Alkylthio.
  • (C1-C6)-Alkoxycarbonyl steht zweckmäßig für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (C1-C4). Beispielsweise seien genannt: Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl und tert.-Butoxycarbonyl. Besonders bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (C1-C4).
  • Mono- oder Di(C1-C6)alkylaminocarbonyl steht im Rahmen der Erfindung zweckmäßig für eine Carbamoylgruppe (H2N-CO-), in der ein oder beide Wasserstoffatome durch eine (C1-C6)Alkylgruppe ersetzt sind. Bezüglich der Definition der (C1-C6)Alkylgruppe sei auf die obigen Erläuterung von (C1-C6)Allcyl verwiesen. Beispielsweise seien erwähnt Methylaminocarbonyl, Dimethylaminocarbonyl etc.
  • Mono- oder Di-(C1-C6)acylamino steht im Rahmen der Erfindung zweckmäßig für eine Aminogruppe (H2N-), in der ein oder beide Wasserstoffatome durch eine (C1-C6)Acylgruppe ersetzt sind. Bezüglich der Definition der (C1-C6)Acylgruppe sei auf die obigen Erläuterung von (C1-C6)Acyl verwiesen. Beispielsweise seien erwähnt (C1-C6)Alkanoyl, wie in der Definition von (C1-C6)Acyl erwähnt.
  • (C1-C6)Alkylsulfoxy stellt zweckmäßig eine (C1-C6)Alkyl-S(=O)-Gruppe dar, wobei bezüglich der (C1-C6)Alkylgruppe auf die diesbezügliche obige Definition verwiesen werden kann.
  • (C1-C6)Alkylsulfonyl stellt zweckmäßig eine (C1-C6)Alkyl-SO2-Gruppe dar, wobei bezüglich der (C1-C6)Alkylgruppe auf die diesbezügliche obige Definition verwiesen werden kann.
  • (C6-C10)-Aryl steht im Allgemeinen für einen aromatischen Rest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Arylreste sind Phenyl und Naphthyl.
  • (C1-C6)-Acyl steht im Rahmen der Erfindung zweckmäßig für einen geradkettigen oder verzweigten Acylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Formyl, Acetyl, Ethanoyl, Propanoyl, Isopropanoyl, Butanoyl, Isobutanoyl und Pentanoyl. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Acylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Besonders bevorzugt sind Acetyl und Ethanoyl.
  • (C3-C8)-Cycloalkyl steht im Rahmen der Erfindung für Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclobutyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl. Bevorzugt seien genannt: Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl. Die Bedeutung von (C3-C6)Cycloalkyl steht entsprechend zweckmäßig für Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclobutyl, Cyclohexyl.
  • Halogen steht im Rahmen der Erfindung im Allgemeinen für Fluor, Chlor, Brom und Jod. Bevorzugt sind Fluor, Chlor und Brom. Besonders bevorzugt sind Fluor und Chlor.
  • (C1-C6)-Alkanoyl steht im Rahmen der Erfindung für Formyl sowie (C1-C5 )-Alkylcarbonylgruppen, (C1-C5)-Alkyl eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen sein kann, beispielsweise Acetyl, Propionyl, Butyryl, Pentanoyl.
  • Ein 5- bis 6-gliedriger aromatischer Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, O und/oder N steht beispielsweise für Pyridyl, Pyrimidyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, N-Triazolyl, Oxazolyl oder Imidazolyl. Bevorzugt sind Pyridyl, Furyl, Thiazolyl und N-Triazolyl.
  • Ein 5- bis 6-gliedriger aromatischer benzokondensierter Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, O und/oder N steht beispielsweise für Benzimidazolyl.
  • Ein 5- bis 6-gliedriger über ein Stickstoffatom gebundener gesättigter Heterocyclus, der aus zwei Substituentengruppen zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, gebildet werden kann, und der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom aus der Reihe S oder O oder einem Rest der Formel -NR15, worin R15 wie oben definiert ist, enthalten kann, steht im Rahmen der Erfindung im Allgemeinen für Morpholinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Methylpiperazinyl, Thiomorpholinyl oder Pyrrolidinyl Besonders bevorzugt sind Morpholinyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl und Thiomorpholinyl.
  • Ein gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundener 3- bis 8- gliedriger gesättigter oder ungesättigter, nicht aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O schließt z. B. die oben genannten 5- bis 6- gliedrigen über ein Stickstoffatom gebundenen gesättigten Heterocyclen ein sowie 3-, 7- und 8-gliedrige Heterocyclen, wie z. B. Aziridine (z. B. 1-Azacyclopropan-1-yl), Azetidine (z. B. 1-Azacyclobutan-1-yl) und Azepine (z. B. 1-Azepan-1-yl) ein. Die ungesättigten Vertreter können 1 bis 2 Doppelbindungen im Ring enthalten.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform betrifft die Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
    in welcher
    R1 Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Amino-(C1-C6)-alkyl oder Halogen-(C1-C6)-alkyl steht,
    R2 und R3 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder (C3-C8)-Cycloalkyl
    oder
    für (C1-C6)-Alkyl stehen, das gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus (C3-C6 )-Cycloalkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Halogen, Hydroxy, Amino, Tri-(C1-C6)-alkylsilyloxy,
    oder
    R2 und R3 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 6-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bildet, der gegebenenfalls noch ein Sauerstoffatom aufweisen kann,
    R6 für Phenyl steht, das gegebenenfalls mit ein bis drei Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus
    (C6-C10)-Aryl, das gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus (C1-C6)-Alkanoyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkyl, Halogen, (C1-C6)- Alkoxycarbonyl, Nitro, Halogen-(C1-C6)-alkyl, Halogen-(C1-C6)-alkoxy, Amino, (C1-C6)-Alkylthio, Hydroxy, Carboxyl, Carbamoyl, Mono- oder Di-(C1-C6)-alkylaminocarbonyl, Mono- oder Di-(C1-C6)-alkanoylamino, (C1-C6)-Alkoxycarbonylamino, (C1-C6)-Alkylsulfoxy, (C1-C6 )-Alkylsulfonyl, Tri-(C1-C6)-alkylsilyloxy substituiert sein kann;
    einem gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe 5, N und/oder O, der gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus (C1-C6)-Alkanoyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkyl, Halogen, (C1-C6)- Alkoxycarbonyl, Nitro, Halogen-(C1-C6)-alkyl, Halogen-(C1-C6)-alkoxy, Amino, (C1-C6)-Alkylthio, Hydroxy, Carboxyl, Carbamoyl, Aminocarbonyl, Mono- oder Di-(C1-C6)-alkylaminocarbonyl, Mono- oder Di-(C1-C6)- alkanoylamino, (C1-C6)-Alkoxycarbonylamino, (C1-C6)-Alkylsulfoxy, (C1- C6)-Alkylsulfonyl, einem gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 3- bis 8- gliedrigen gesättigten oder ungesättigten, nicht aromatischen, mono- oder bicyclischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, und/oder Cyano substituiert sein kann;
    einem gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 5- bis 6- gliedrigen gesättigten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, der gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, (C1-C6)- Alkoxycarbonylamino, (C1-C6)-Alkyl, Halogen-(C1-C6)-alkyl und Hydroxy-(C1-C6)-alkyl substituiert sein kann;
    Trifluormethylthio;
    besteht,
    wobei zuvor genanntes Phenyl und zuvor genannter aromatischer Heterocyclus gegebenenfalls ein- bis dreifach gleich oder verschieden durch Halogen und/oder Hydroxy substituiert sind, und
    R7 und R8 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl oder Halogen stehen,
    A für eine Gruppe der Formeln-CR4'R5'-C(O)-NR9- oder -NR9'-C(O)-NR9- steht,
    worin
    R4' für Wasserstoff oder
    für (C1-C6)-Alkyl steht, das gegebenfalls substituiert sein kann durch 1 bis 3 Substituenten, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Halogen, Hydroxy, (C1-C6)Alkoxy, besteht,
    R5' für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl steht,
    R9 und R9' gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder
    für (C1-C6)-Alkyl stehen, das gegebenfalls substituiert sein kann durch 1 bis 3 Substituenten, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Halogen, Hydroxy und (C3-C8)-Cycloalkyl besteht,
    und deren Salze.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform betrifft die Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R1 für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl steht, insbesondere für (C1-C6)-Alkyl, besonders für Methyl.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform betrifft die Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R2 und R3 jeweils unabhängig für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl stehen.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform betrifft die Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R9 und R9' für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl, insbesondere für (C1-C6)-Alkyl stehen.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform betrifft die Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R7 und R8 für Wasserstoff stehen.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform betrifft die Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin
    R6 für Phenyl steht, das gegebenenfalls mit ein bis drei Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus
    Phenyl, das gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogen substituiert sein kann;
    einem gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 5- bis 6- gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O
    besteht.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform betrifft die Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R6 für m-Biphenyl steht, das gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogen substituiert sein kann.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform betrifft die Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R4, R4', R5 und R5' für Wasserstoff stehen.
  • Außerdem wurde ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gefunden, dadurch gekennzeichnet, dass man
    • 1. [A1] Verbindungen der allgemeinen Formel (A1I)


      in welcher
      R1, R2, R3 und R9 die oben angegebene Bedeutung haben,
      und
      X1 für Halogen, vorzugsweise für Chlor steht,
      mit Aminen der allgemeinen Formel (A1II)


      in welcher
      R6, R7 und R8 die oben angegebene Bedeutung haben,
      in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base und/oder Hilfsmittels umsetzt, oder
    • 2. [A2] Isocyanate der allgemeinen Formel (A2I)

      R6-NCO (A2I)

      in welcher
      R6 die oben angegebene Bedeutung hat,
      mit Thiazolylaminen der allgemeinen Formel (A2II)


      in welcher
      R1, R2, R3 und R9 die oben angegebene Bedeutung haben,
      in inerten Lösemitteln umsetzt,
      oder
    • 3. [B] Verbindungen der allgemeinen Formel (BI)


      in welcher
      R1, R2, R3, R6, R7 und R8 die oben angegebene Bedeutung haben,
      und
      R26 gleich (C1-C6)-Alkyl bedeutet,
    • 4. [B1] für den Fall dass R4 gleich Methyl sein soll, mit Lithiumaluminiumhydrid in inerten Lösungsmitteln zu Verbindungen der allgemeinen Formel (BI1)


      in welcher
      R1, R2, R3, R6, R7 und R8 die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt,
      oder
    • 5. [B2] für den Fall dass R4 gleich Wasserstoff sein soll, mit Lithiumhydroxid in inerten Lösungsmitteln zu Verbindungen der allgemeinen Formel (B2I)


      in welcher
      R1, R2, R3, R6, R7 und R8 die oben angegebene Bedeutung haben umsetzt,
      oder
    • 6. [B3] für den Fall, dass R4 ungleich Wasserstoff oder Methyl sein soll, mit Verbindungen der allgemeinen Formel (B3I)

      Y-R4 (B3I)

      in welcher Y für eine Abgangsgruppe, wie z. B. Triflat oder Halogen, vorzugsweise Chlor steht, und R4 die oben angegebene Bedeutung hat,
      in inerten Lösungsmitteln zu Verbindungen der allgemeinen Formel (B3II)


      in welcher
      R1, R2, R3, R4, R6, R7, R8 und R26 die oben angegebene Bedeutung haben umsetzt,
      und diese dann zu Verbindungen der allgemeinen Formel (B3III)


      in welcher
      R1, R2, R3, R4, R6, R7 und R8 die oben angegebene Bedeutung haben,
      decarboxyliert,
      und für den Fall dass R5 ein Substituent anders als Wasserstoff ist,
      Verbindungen der allgemeinen Formel (B3III)
      mit Verbindungen der allgemeinen Formel (B3IV)

      X2-R5 (B3IV)

      in welcher
      X2 für eine Abgangsgruppe, wie z. B. Triflat oder Halogen, vorzugsweise Chlor steht,
      und
      R5 die oben angegebene Bedeutung hat,
      in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base und/oder eines Hilfsmittels zu Verbindungen der Formel (I) umsetzt,
      oder
    • 7. [C] Verbindungen der allgemeinen Formel (CI)


      in welcher
      R1, R2, R3 und R9 die oben angegebene Bedeutung haben,
      mit Verbindungen der allgemeinen Formel (CII)


      in welcher
      X3 für eine Abgangsgruppe, wie z. B. Halogen, vorzugsweise Chlor, oder Hydroxy steht,
      und
      R8, R6 und R7 die oben angegebene Bedeutung haben,
      in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base und/oder eines Hilfsmittels zu Verbindungen der Formel (I) umsetzt.
  • Die erfindungsgemäßen Verfahren können durch folgende Formelschemata beispielhaft erläutert werden:




  • Die erfindungsgemäßen Verfahren [B1], [B2] und [B3] können durch folgendes Formelschema beispielhaft erläutert werden:


  • Das erfindungsgemäße Verfahren [C] kann durch folgendes Formelschema beispielhaft erläutert werden:


  • Hierin bedeuten:
    HOBt: 1-Hydroxy-1H-benzotriazol
    DIC: Diisopropylcarbodiimid
    DMF: N,N-Dimethylformamid
  • Die entsprechenden Ketone können durch Kupplungsreaktionen hergestellt werden, die dem Fachmann geläufig sind (z. B. Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart oder Comprehensive Organic Synthesis, Ed. B. M. Trost, Pergamon Press, Oxford, 1991).
  • Als Lösemittel für die Verfahren [A1] und [A2] eignen sich übliche organische Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Dichlorethylen, Trichlorethylen oder Chlorbenzol, oder Essigester, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid oder Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel zu verwenden. Bevorzugt ist Dioxan.
  • Als Basen für das erfindungsgemäße Verfahren [A1] können im Allgemeinen anorganische oder organische Basen eingesetzt werden. Hierzu gehören vorzugsweise organische Amine (Trialkyl(C1-C6)amine) wie Triethylamin, oder Heterocyclen wie 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO), 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU), Pyridin, Diaminopyridin, Methylpiperidin oder Morpholin. Bevorzugt ist Triethylamin.
  • Im Allgemeinen setzt man die Base in einer Menge von 0,05 Mol bis 10 Mol, bevorzugt von 1 Mol bis 2 Mol bezogen auf 1 Mol der Verbindung der Formel (A1I) ein.
  • Die erfindungsgemäßen Verfahren werden im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von -50°C bis +100°C, bevorzugt von -30°C bis +60°C, durchgeführt.
  • Die erfindungsgemäßen Verfahren werden im Allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt. Es ist aber auch möglich, das Verfahren bei Überdruck oder bei Unterdruck durchzuführen (z. B. in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar).
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel (A1I) sind neu und können hergestellt werden, indem man
  • Verbindungen der allgemeinen Formel (A1II)


    in welcher
    R1, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben
    und
    D für (C1-C4)-Alkyl, vorzugsweise für Methyl steht,
    zunächst durch eine Alkylierung mit Verbindungen der allgemeinen Formel (A1III)

    R4'-I (A1III),

    in welcher
    R4' die oben angegebene Bedeutung von R4 hat, aber nicht für Wasserstoff steht,
    in inerten Lösemitteln und in Anwesenheit einer Base in die Verbindungen der allgemeinen Formel (A1IV)


    in welcher
    R1, R2, R3, R4' und D die oben angegebene Bedeutung haben,
    überführt,
    in einem weiteren Schritt durch Umsetzung mit Salzsäure die Verbindungen der allgemeinen Formel (A1V)


    in welcher
    R1, R2, R3 und R4' die oben angegebene Bedeutung haben,
    herstellt und abschließend mit Chlorameisensäuretrichlormethylester in Ethern umsetzt.
  • Als Lösemittel für die Alkylierung eignen sich übliche organische Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen oder Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Dichlorethylen, Trichlorethylen oder Chlorbenzol oder Essigester oder Triethylamin, Pyridin, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Acetonitril, Aceton oder Nitromethan. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel zu verwenden. Bevorzugt sind Dichlormethan, Dimethylsulfoxid und Dimethylformamid.
  • Als Basen für das erfindungsgemäße Verfahren können im Allgemeinen anorganische oder organische Basen eingesetzt werden. Hierzu gehören vorzugsweise Alkalihydroxide wie zum Beispiel Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, Erdalkalihydroxide wie zum Beispiel Bariumhydroxid, Alkalicarbonate wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat oder Cäsiumcarbonat, Erdalkalicarbonate wie Calciumcarbonat, oder Alkali- oder Erdalkalialkoholate wie Natrium- oder Kaliummethanolat, Natrium- oder Kaliumethanolat oder Kalium-tert.butylat, oder organische Amine (Trialkyl(C1- C6)amine) wie Triethylamin, oder Heterocyclen wie 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO), 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU), Pyridin, Diaminopyridin, Methylpiperidin oder Morpholin. Es ist auch möglich, als Basen Alkalimetalle wie Natrium oder deren Hydride wie Natriumhydrid einzusetzen. Bevorzugt ist Natriumhydrid.
  • Die Alkylierung erfolgt im Allgemeinen in einem der oben aufgeführten Lösemitteln, vorzugweise in Dimethylformamid in einem Temperaturbereich von 0°C bis +70°C, vorzugsweise von 0°C bis +30°C und Normaldruck.
  • Im Allgemeinen setzt man die Base in einer Menge von 0,05 Mol bis 10 Mol, bevorzugt von 1 Mol bis 2 Mol bezogen auf 1 Mol der Verbindung der Formel (A1II) ein.
  • Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (A1V) erfolgt unter Rückflusstemperatur und Normaldruck.
  • Als Lösemittel für die Umsetzung mit Chlorameisensäuretrichlormethylester eignen sich im Allgemeinen Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran oder Glykoldimethylether. Bevorzugt ist Dioxan.
  • Die Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel (A1V) mit Chlorameisensäuretrichlormethylester erfolgt zunächst bei Raumtemperatur und anschließend unter der Rückflusstemperatur des jeweiligen Ethers.
  • Die Umsetzung wird im Allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt. Es ist aber auch möglich, das Verfahren bei Überdruck oder bei Unterdruck durchzuführen (z. B. in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar).
  • Die weiteren Verbindungen sind an sich bekannt [vgl. DE 748 376 oder können nach den dort publizierten Methoden hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel (A1V) sind neu und können beispielsweise hergestellt werden, indem man
  • Verbindungen der allgemeinen Formel (A1VI)


    in welcher
    R1 die oben angegebene Bedeutung hat,
    durch Umsetzung mit dem System Chlorsulfonsäure/SOCl2 in die Verbindungen der allgemeinen Formel (A1VII)


    in welcher
    R1 die oben angegebene Bedeutung hat,
    überführt, anschließend mit Aminen der allgemeinen Formel (A1VIII)

    HNR2R3 (A1VIII),

    in welcher
    R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben,
    in inerten Lösemitteln die Verbindungen der allgemeinen Formel (A1IX)


    in welcher
    R1, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben,
    herstellt, und in einem letzten Schritt eine Umsetzung mit Aminen der allgemeinen Formel (A1X)

    H2N-R4" (A1X),

    in welcher
    R4" die oben angegebene Bedeutung von R4' hat und mit dieser gleich oder verschieden ist,
    in inerten Lösemitteln und in Anwesenheit einer Base durchführt.
  • Die Reaktion mit Chlorsulfonsäure/SO2Cl erfolgt zunächst bei Raumtemperatur und anschließend unter der Rückflusstemperatur des jeweiligen Ethers.
  • Die Umsetzung wird im Allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt. Es ist aber auch möglich, das Verfahren bei Überdruck oder bei Unterdruck durchzuführen (z. B. in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar).
  • Als Lösemittel für die Umsetzung mit den Aminen der allgemeinen Formel (A1VIII) eignen sich Alkohole wie beispielsweise Methanol, Ethanol, Propanol und Isopropanol. Bevorzugt ist Methanol.
  • Die Umsetzung mit den Aminen erfolgt zunächst bei Raumtemperatur und anschließend unter der Rückflusstemperatur des jeweiligen Ethers.
  • Die Umsetzung wird im Allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt. Es ist aber auch möglich, das Verfahren bei Überdruck oder bei Unterdruck durchzuführen (z. B. in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar).
  • Die Umsetzung mit den Verbindungen der allgemeinen Formel (A1X) erfolgt in Ethern wie beispielsweise Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran oder Glykoldimethylether. Bevorzugt ist Methanol.
  • Als Basen können im Allgemeinen anorganische oder organische Basen eingesetzt werden. Hierzu gehören vorzugsweise organische Amine (Trialkyl(C1-C6)amine) wie Triethylamin, oder Heterocyclen wie 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO), 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU), Pyridin, Diaminopyridin, Methylpiperidin oder Morpholin. Bevorzugt ist Triethylamin.
  • Im Allgemeinen setzt man die Base in einer Menge von 0,05 Mol bis 10 Mol, bevorzugt von 1 Mol bis 2 Mol bezogen auf 1 Mol der Verbindung der Formel (A1X) ein.
  • Als Lösemittel für die Verfahren [B1], [B2] und [B3] eignen sich übliche organische Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran (THF), Glykoldimethylether, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Dichlorethylen, Trichlorethylen oder Chlorbenzol, oder Essigester, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid (DMF) oder Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel zu verwenden. Bevorzugt ist THF.
  • Die erfindungsgemäßen Verfahren [B1], [B2] und [B3] werden im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von -50°C bis +100°C, bevorzugt von -30°C bis +60°C, durchgeführt.
  • Die erfindungsgemäßen Verfahren [B1], [B2] und [B3] werden im Allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt. Es ist aber auch möglich, das Verfahren bei Überdruck oder bei Unterdruck durchzuführen (z. B. in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar).
  • Als Lösemittel für das Verfahren [C] eignen sich übliche organische Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Dichlorethylen, Trichlorethylen oder Chlorbenzol, oder Essigester, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid (DMF) oder Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel zu verwenden. Bevorzugt ist DMF.
  • Als Basen für das erfindungsgemäße Verfahren [C] können im Allgemeinen anorganische oder organische Basen eingesetzt werden. Hierzu gehören vorzugsweise organische Amine (Trialkyl(C1-C6)amine) wie Triethylamin, oder Heterocyclen wie 1,4- Diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO), 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU), Pyridin, Diaminopyridin, N-Methylmorpholin oder N-Methylpiperidin oder Morpholin. Bevorzugt ist Triethylamin.
  • Als Hilfsmittel eignen sich an sich bekannte Dehydratisierungs- bzw. Kupplungsreagenzien, wie beispielsweise Carbodiimide, wie Diisopropylcarbodiimid (DIC), Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) oder N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimid (EDC), oder Carbonylverbindungen wie Carbonyldiimidazol (CDI) oder Isobutyl-chloroformiat, oder 1,2-Oxazoliumverbindungen wie 2-Ethyl-5-phenyl-1,2- oxazolium-3-sulfonat, oder Phosphorverbindungen wie Propanphosphonsäureanhydrid, Phosphorsäurediphenylesterazid, Benzotriazolyl-N-oxy-tris(dimethylamino)- phosphonium-Hexafluorophosphat (BOP), oder Uronium-Verbindungen wie O-Benzotriazol-1-yl-N,N,N',N'-tetramethyluronium-Hexafluoro-phosphat (HBTU), oder Methansulfonsäurechlorid, gegebenenfalls in Gegenwart von Hilfsstoffen wie N- Hydroxysuccinimid oder N-Hydroxybenzotriazol.
  • Im Allgemeinen setzt man die Base in einer Menge von 0,05 Mol bis 10 Mol, bevorzugt von 1 Mol bis 2 Mol bezogen auf 1 Mol der Verbindung der Formel (CI) ein.
  • Die erfindungsgemäßen Verfahren werden im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von -50°C bis +100°C, bevorzugt von -30°C bis +60°C, durchgeführt.
  • Die erfindungsgemäßen Verfahren werden im Allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt. Es ist aber auch möglich, das Verfahren bei Überdruck oder bei Unterdruck durchzuführen (z. B. in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar).
  • Die Erfindung betrifft ferner die Verbindungen der Formel (I) zur Verwendung als Arzneimittel.
  • Die Erfindung betrifft ferner eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) in Mischung mit mindestens einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder Exzipienten umfasst.
  • Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) zur Herstellung eines Arzneimittels, insbesondere eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prävention viraler Infektionen, wie Herpes Viren, insbesondere Herpes Simplex-Viren oder humaner Cytomegalovirus (HCMV).
    • A. Bewertung der physiologischen Wirksamkeit
  • Die in vitro-Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen gegen HSV kann in folgenden Assays gezeigt werden:
    • Bestimmung der HSV-Inhibition
  • HSV (HSV-1 Walki, HSV-1F oder HSV-2G) wurde auf Vero-Zellen (ATCC CCL- 81) unter folgenden Bedingungen vermehrt: Die Zellen wurden in M199 Medium (5% fötales Kälberserum, 2 mM Glutamin, 100 IU/ml Penicillin, 100 µg/ml streptomycin) in Zellkulturflaschen bei 37°C und 5% CO2 gezüchtet. Die Zellen wurden zweimal pro Woche jeweils 1 : 4 gesplittet. Für die Infektion wurde das Medium abgenommen, die Zellen mit "Hank's solution" gewaschen, mit 0,05% Trypsin, 0,02% EDTA (Seromed L2143) abgelöst und mit einer Dichte von 4 × 105 Zellen pro ml unter den oben genannten Bedingungen für 24 Stunden inkubiert. Dann wurde das Medium abgenommen und die Viruslösung mit einer m. o. i von < 0,05 in einem Volumen von 2 ml pro 175 cm2 Oberfläche dazugegeben. Nach einstündiger Inkubation unter den genannten Bedingungen wurde das Medium auf ein Volumen von 50 ml pro 175 cm2-Flasche aufgefüllt. 3 Tage nach Infektion zeigten die Kulturen deutliche Zeichen eines zytopathischen Effektes. Das Virus wurde durch zweimaliges Frieren (-80°C) und Tauen (37°C) freigesetzt. Der Zelldebris wurde durch Zentrifugation (300 g, 10 min. 4°C) abgetrennt und der Überstand in Aliquots bei -80°C weggefroren.
  • Der Virustiter wurde über einen Plaque-Assay bestimmt. Dafür wurden Verozellen in einer Dichte von 4 × 105 Zellen pro Vertiefung in 24 well Platten ausgesät und nach 24 Stunden Inkubation (37°C, 5% CO2) mit Verdünnungen des Virusstocks von 10-2 bis 10-12 (100 µl Inokulum) infiziert. 1 Stunde nach Infektion wurde das Medium abgenommen und die Zellen mit 1 ml Overlay-Medium (0,5% Methylcellulose, 0,225 Natriumbikarbonat, 2 mM Glutamin, 100 IU/ml Penicillin, 100 µg/ml Streptomycin, 5% fötales Kälberserum in MEM-Eagle Medium mit Earl's Salz) überschichtet und für 3 Tage inkubiert. Im Anschluss wurden die Zellen mit 4% Formalin für 1 Stunde fixiert, mit Wasser gewaschen, mit Giemsa (Merck) für 30 min gefärbt und im Anschluss gewaschen und getrocknet. Mit einem Plaque-viewer wurde der Virustiter bestimmt. Die für die Experimente verwendeten Virusstocks hatten einen Titer von 1 × 106/ml-1 × 108/ml.
  • Die Anti-HSV-Wirkung wurde in einem Screening-Testsystem in 96-Well-Mikrotiterplatten unter Zuhilfenahme von diversen Zellinien neuronalen, lymphoiden und epithelialen Ursprungs wie zum Beispiel Vero (Nierenzellinie der grünen Meerkatze), MEF (murine embryonale Fibroblasten), HELF (humane embryonale Fibroblasten), NT2 (humane neuronale Zellinie) oder Jurkat (humane lymphoide T- Zellinie) bestimmt. Der Einfluss der Substanzen auf die Ausbreitung des cytopathogenen Effektes wurde im Vergleich zu der Referenzsubstanz Acyclovir-Natrium (Zovirax®), einem klinisch zugelassenen anti-Herpes-Chemotherapeutikum, bestimmt.
  • Die in DMSO (Dimethylsulfoxid) gelösten Substanzen (50 mM) werden auf Mikrotiterplatten (z. B. 96-Well MTP) in Endkonzentrationen von 250-0,5 µM (mikromolar) in Doppelbestimmungen (4 Substanzen/Platte) untersucht. Bei potenten Substanzen werden die Verdünnungen über mehrere Platten bis 0,5 pM (picomolar) weitergeführt. Toxische und cytostatische Substanzwirkungen werden dabei miterfasst. Nach den entsprechenden Substanzverdünnungen (1 : 2) auf der Mikrotiterplatte in Medium wird eine Suspension von Zellen (1 × 104 Zellen pro Vertiefung) wie zum Beispiel von Vero-Zellen in M199 (Medium 199) mit 5% fötalem Kälberserum, 2 mM Glutamin und optional 100 IU/ml Penicillin und 100 µg/ml Streptomycin oder MEF-Zellen in EMEM (Eagle's Minimum Essential Medium) mit 10% fötalem Kälberserum, 2 mM Glutamin und optional 100 IU/ml Penicillin und 100 µg/ml Streptomycin, oder HELF-Zellen in EMEM mit 10% fötalem Kälberserum, 2 mM Glutamin und optional 100 IU/ml Penicillin und 100 µg/ml Streptomycin, oder NT2- und Jurkat-Zellen in DMEM (4,5 mg/l Glukose plus Pyridoxin) mit 10% fötalem Kälberserum 2 mM Glutamin, 1 mM Natrium Pyruvat, nicht essentiellen Aminosäuren und optional 100 IU/ml Penicillin und 100 µg/ml Streptomycin in jedes Näpfchen gegeben und die Zellen in den relevanten Vertiefungen mit einer entsprechenden Virusmenge infiziert (HSV-1F oder HSV-2G mit einer m. o. i (multiplicity of infection) von 0,0025 für HELF, Vero und MEF Zellen sowie einer m. o. i von 0,1 für NT2- und Jurkat-Zellen). Die Platten werden anschließend bei 37°C in einem CO2- Brutschrank (5% CO2) über mehrere Tage inkubiert. Nach dieser Zeit ist der Zellrasen von z. B. Vero-Zellen in den substanzfreien Viruskontrollen, ausgehend von 25 infektiösen Zentren, durch den cytophatogenen Effekt der HSV-Viren völlig lysiert bzw. zerstört (100% CPE). Die Platten werden zunächst optisch mit Hilfe eines Mikroskopes ausgewertet und dann mit einem Fluoreszenzfarbstoff analysiert. Hierzu wird der Zellkulturüberstand aller Näpfchen der MTP abgesaugt und mit 200 µl PBS-Waschlösung befüllt. Das PBS wird abermals abgesaugt und alle Wells mit 200 µl Fluoreszenzfarbstofflösung (Fluorescein-diacetate, 10 µg/ml in PBS) befüllt. Nach einer Inkubationszeit von 30-90 min werden die Testplatten in einem Fluoreszenzmessgerät bei einer Anregungswellenlänge von 485 nm und einer Emissionswellenlänge von 538 nm vermessen.
  • Die Ergebnisse sind für einige Verbindungen (Herstellungsbeispiele) in der folgenden Tabelle 1 zusammengefasst: Tabelle 1

  • IC50 bedeutet hier die halbmaximale Fluoreszenzintensität mit Bezug zur nicht infizierten Zellkontrolle (100% Wert). Man kann den IC50-Wert auch auf eine geeignete Wirkstoffkontrolle (siehe Assaybeschreibung: infizierte Zellen in Gegenwart einer Substanz mit Anti-Herpeswirkung geeigneter Konzentration, z. B. Zovirax 20 µM) beziehen. Diese Wirkstoffkontrolle erreicht etwa Fluoreszenzintensitäten von 85% bis 95% in Bezug zur Zellkontrolle.
  • Bevorzugt sind erfindungsgemäße Derivate, deren IC50 (HSV-1F/Vero) im oben beschriebenen in-vitro Screening-Testsystem bevorzugt weniger als 50 µM, bevorzugter weniger als 25 µM und ganz besonders bevorzugt weniger als 10 µM beträgt.
  • Die in vitro-Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen gegen HCMV kann in folgenden Assays gezeigt werden:
    • Bestimmung der HCMV-Inhibition
  • Humanes Cytomegalievirus (HCMV), Stamm Davis (ATCC-VR807), wird in vitro auf humanen embryonalen Fibroblasten (NHDF-Zellen) angezüchtet. Nach Infektion der NHDF-Zellen mit einer Multiplizität der Infektion (M.O.I) von 0.01 werden die virusinfizierten Zellen ~7 Tage später geerntet und in Gegenwart von Minimal Essential Medium (MEM), 10% foetalem Kälberserum (FKS) mit 10% DMSO bei -80°C aufbewahrt. Nach serieller Verdünnung der virusinfizierten Zellen in Zehnerschritten erfolgt die Titerbestimmung (HCMVDavis zellassoziiert) auf 24-Well- Platten konfluenter NHDF-Zellen nach nach mehrtägiger Inkubation und Vitalfärbung mit Neutralrot durch Auszählen der infektiösen Zentren (Plaques).
  • Die Anti-HCMV-Wirkung wird in einem Screening-Testsystem in 96-Well-Mikrotiterplatten unter Zuhilfenahme von NHDF-Zellen bestimmt. Der Einfluss der Substanzen auf die Ausbreitung des cytopathogenen Effektes wurde im Vergleich zu der Referenzsubstanz Ganciclovir (Cymevene®), einem klinisch zugelassenen HCMV- Therapeutikum bestimmt.
  • Die in DMSO (Dimethylsulfoxid) gelösten Substanzen (50 mM) werden auf Mikrotiterplatten (z. B. 96-Well MTP) in Endkonzentrationen von 250-0,5 µM (mikromolar) in Doppelbestimmungen (4 Substanzen/Platte) untersucht. Bei potenten Substanzen werden die Verdünnungen über mehrere Platten bis 0,5 pM (picomolar) weitergeführt. Toxische und cytostatische Substanzwirkungen werden dabei miterfasst. Nach den entsprechenden Substanzverdünnungen (1 : 2) auf der Mikrotiterplatte in Medium wird eine Suspension von NHDF-Zellen (5 × 103 Zellen pro Vertiefung) in MEM-Medium mit 10% fötalem Kälberserum, 2 mM Glutamin und optional 100 IU/ml Penicillin und 100 µg/ml Streptomycin in jedes Well gegeben und die Zellen in den relevanten Vertiefungen mit einer m. o. i. (multiplicity of infection) von 0,025 mit HCMVDavis (zellassoziiert) infiziert. Die Platten werden anschließend bei 37°C in einem CO2-Brutschrank (5% CO2) über 12-15 Tage inkubiert. Nach dieser Zeit ist der Zellrasen in den substanzfreien Viruskontrollen durch den cytopathogenen Effekt der Viren völlig zerstört (100% CPE). Die Platten werden zunächst optisch mit Hilfe eines Mikroskopes ausgewertet und dann mit einem Fluoreszenzfarbstoff analysiert. Hierzu wird der Zellkulturüberstand aller Näpfchen der MTP abgesaugt und mit 200 µl PBS-Waschlösung befüllt. Das PBS wird abermals abgesaugt und alle Wells mit 200 µl Fluoreszenzfarbstofflösung (Fluorescein-diacetate, 10 µg/ml in PBS) befüllt. Nach einer Inkubationszeit von 30-90 min werden die Testplatten in einem Fluoreszenzmessgerät bei einer Anregungswellenlänge von 485 nm und einer Emissionswellenlänge von 538 nm vermessen. Durch Vergleich der Intensitäten ist der IC50-Wert bestimmbar. IC50 bedeutet hier die halbmaximale Fluoreszenzintensität mit Bezug zur nicht infizierten Zellkontrolle (100% Wert).
  • Die Ergebnisse sind für einige Verbindungen (Herstellungsbeispiele) in der folgenden Tabelle 2 zusammengefasst: Tabelle 2

  • Bevorzugt sind erfindungsgemäße Derivate, deren IC50 (HCMV Davis) im oben beschriebenen in-vitro Screening-Testsystem bevorzugt weniger als 50 µM, bevorzugter weniger als 25 µM und ganz besonders bevorzugt weniger als 10 µM beträgt.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen somit wertvolle Wirkstoffe zur Behandlung und Prophylaxe von Erkrankungen dar, die durch Herpes-Viren, insbesondere Herpes Simplex-Viren (HSV) oder humanen Cytomegalovirus (HCMV) ausgelöst werden. Als Indikationsgebiete können beispielsweise genannt werden:
    • 1. Behandlung und Prophylaxe von Herpes-Infektionen, insbesondere Herpes Simplex-Infektionen bei Patienten mit Krankheitsbildern wie Herpes labialis, Herpes genitalis, und HSV bedingter Keratitis, Enzephalitis, Pneumonie, Hepatitis etc.
    • 2. Behandlung und Prophylaxe von Herpes-Infektionen, insbesondere Herpes Simplex-Infektionen bei immunsupprimierten Patienten (z. B. AIDS-Patienten, Krebspatienten, Patienten mit genetisch bedingter Immundefiziens, Transplantationspatienten)
    • 3. Behandlung und Prophylaxe von Herpes-Infektionen, insbesondere Herpes Simplex-Infektionen bei Neugeborenen und Kleinkindern
    • 4. Behandlung und Prophylaxe von Herpes-Infektionen, insbesondere Herpes Simplex-Infektionen und Herpes-, insbesondere Herpes Simplex-positiven Patienten zur Unterdrückung der Rekurrenz (Suppressionstherapie)
  • Als Indikationsgebiete können weiterhin beispielsweise genannt werden:
    • 1. Behandlung und Prophylaxe von HCMV-Infektionen bei AIDS-Patienten (Retinitis, Pneumonitis, gastrointestinale Infektionen).
    • 2. Behandlung und Prophylaxe von Cytomegalievirus-In-fektionen bei Knochenmark- und Organtransplantationspatienten, die an einer HCMV- Pneumonitis, -Enzephalitis, sowie an gastrointestinalen und systemischen HCMV-Infektionen oft lebensbedrohlich erkranken.
    • 3. Behandlung und Prophylaxe von HCMV-Infektionen bei Neugeborenen und Kleinkindern.
    • 4. Behandlung einer akuten HCMV-Infektion bei Schwangeren.
    • 5. Behandlung der HCMV-Infektion bei immunsupprimierten Patienten bei Krebs und Krebs-Therapie.
  • Die neuen Wirkstoffe können alleine und bei Bedarf auch in Kombination mit anderen antiviralen Wirkstoffen wie beispielsweise Gancyclovir oder Acyclovir eingesetzt werden.
    • In vivo-Wirkung
  • Die Eignung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von HSV- Infektionen kann in folgenden Tiermodellen gezeigt werden:
    • Tiere
  • 6 Wochen alte weibliche Mäuse, Stamm BALB/cABom, wurden von einem kommerziellen Züchter (Bomholtgard Breeding and Research Centre Ltd.) bezogen.
    • Infektion
  • Die Tiere wurden in einem dichten Glasgefäß mit Diethylether (Merck) anästhesiert. 50 µl einer Verdünnung des Virusstocks (Infektionsdosis 5 × 104 Pfu) wurden mit einer Eppendorfpipette in die Nase der anästhesierten Tiere eingebracht. Diese Infektionsdosis führt bei 90-100% der Tiere durch eine generalisierte Infektion mit prominenten respiratorischen und zentralnervösen Symptomen im Mittel zwischen 5 und 8 Tagen zum Tode.
    • Behandlung und Auswertung
  • 6 Stunden nach Infektion wurden die Tiere mit Dosen von 0,1-100 mg/kg Körpermasse 3 mal täglich 7.00 Uhr, 14.00 Uhr und 19 Uhr über einen Zeitraum von 5 Tagen behandelt. Die Substanzen wurden in DMSO vorgelöst und in Tylose/PBS (Hoechst) resuspendiert (Endkonzentration 1,5% DMSO, 0,5% Tylose in PBS).
  • Nach der letzten Applikation wurden die Tiere weiter beobachtet und die Todeszeitpunkte festgestellt.
  • Die Eignung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von HCMV- Infektionen kann in folgenden Tiermodellen gezeigt werden:
    • HCMV Xenograft-Gelfoam®-Modell Tiere
  • 3-4 Wochen alte weibliche immundefiziente Mäuse (16-18 g), Fox Chase SCID oder Fox Chase SCID-NOD oder SCID-beige werden von kommerziellen Züchtern (Bomholtgaard, Jackson) bezogen. Die Tiere werden unter sterilen Bedingungen (einschließlich Streu und Futter) in Isolatoren gehalten.
    • Virusanzucht
  • Humanes Cytomegalievirus (HCMV), Stamm DavisSmith, wird in vitro auf humanen embryonalen Vorhautfibroblasten (NHDF-Zellen) angezüchtet. Nach Infektion der NHDF-Zellen mit einer Multiplizität der Infektion (M. O. I) von 0,01 werden die virusinfizierten Zellen 5-7 Tage später geerntet und in Gegenwart von Minimal Essential Medium (MEM), 10% foetalem Kälberserum (FKS) mit 10% DMSO bei -40°C aufbewahrt. Nach serieller Verdünnung der virusinfizierten Zellen in Zehnerschritten erfolgt die Titerbestimmung auf 24-Well-Platten konfluenter NHDF-Zellen nach Vitalfärbung mit Neutralrot.
    • Vorbereitung der Schwämme, Transplantation, Behandlung und Auswertung
  • 1 × 1 × 1 cm große Kollagenschwämme (Gelfoam®; Fa. Peasel & Lorey, Best.-Nr. 407534; K. T. Chong et al., Abstracts of 39th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 1999, S. 439) werden zunächst mit Phosphatgepufferter Saline (PBS) benetzt, die eingeschlossenen Luftblasen durch Entgasen entfernt und dann in MEM + 10% FKS aufbewahrt. 1 × 106 virusinfizierte NHDF- Zellen (Infektion mit HCMV-Davis M. O. I = 0.01) werden 3 Stunden nach Infektion abgelöst und in 20 µl MEM, 10% FKS auf einen feuchten Schwamm getropft. 12-13 Stunden später werden die infizierten Schwämme mit 25 µl PBS/0,1% BSA/1 mM DTT mit 5 ng/µl basic Fibroblast Growth Factor (bFGF) inkubiert. Zur Transplantation werden die immundefizienten Mäuse mit Avertin narkotisiert, das Rückenfell mit Hilfe eines Trockenrasierers entfernt, die Oberhaut 1-2 cm geöffnet, entlastet und die feuchten Schwämme unter die Rückenhaut transplantiert. Die Operationswunde wird mit Gewebekleber verschlossen. 24 Stunden nach der Transplantation werden die Mäuse über einen Zeitraum von 8 Tagen dreimal täglich (7.00 Uhr und 14.00 Uhr und 19.00 Uhr) peroral mit Substanz behandelt. Die Dosis beträgt 7 oder 15 oder 30 oder 60 mg/kg Körpergewicht, das Applikationsvolumen 10 ml/kg Körpergewicht. Die Formulierung der Substanzen erfolgt in Form einer 0,5%-igen Tylosesuspension mit 2% DMSO. 9 Tage nach Transplantation und 16 Stunden nach der letzten Substanzapplikation werden die Tiere schmerzlos getötet und der Schwamm entnommen. Die virusinfizierten Zellen werden durch Kollagenaseverdau (330 U/1,5 ml) aus dem Schwamm freigesetzt und in Gegenwart von MEM, 10% foetalem Kälberserum, 10% DMSO bei -140°C aufbewahrt. Die Auswertung erfolgt nach serieller Verdünnung der virusinfizierten Zellen in Zehnerschritten durch Titerbestimmung auf 24-Well-Platten konfluenter NHDF-Zellen nach Vitalfärbung mit Neutralrot. Ermittelt wird die Anzahl infektiöser Viruspartikel nach Substanzbehandlung im Vergleich zur placebobehandelten Kontrollgruppe.
  • Der Wirkstoff kann systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck kann er auf geeignete Weise appliziert werden, wie z. B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat.
  • Für diese Applikationswege kann der Wirkstoff in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.
  • Für die orale Applikation eignen sich bekannte, den Wirkstoff schnell und/oder modifiziert abgebende Applikationsformen, wie z. B. Tabletten (nichtüberzogene sowie überzogene Tabletten, z. B. magensaftresistente Überzüge), Kapseln, Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen.
  • Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan, oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u. a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten und sterilen Pulvern.
  • Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z. B. Inhalationsarzneiformen (u. a. Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen/-lösungen, Sprays; lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- und Augen-präparationen, Vaginalkapseln, wässrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, Milch, Pasten, Streupuder oder Implantate.
  • Die Wirkstoffe können in an sich bekannter Weise in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies geschieht unter Verwendung inerter nichttoxischer, pharmazeutisch geeigneter Hilfsstoffe. Hierzu zählen u. a. Trägerstoffe (z. B. mikrokristalline Cellulose), Lösungsmittel (z. B. flüssige Polyethylenglycole), Emulgatoren (z. B. Natriumdodecylsulfat), Dispergiermittel (z. B. Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Biopolymere (z. B. Albumin), Stabilisatoren (z. B. Antioxidantien wie Ascorbinsäure), Farbstoffe (z. B. anorganische Pigmente wie Eisenoxide) oder Geschmacks- und/oder Geruchskorrigentien.
  • Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 0,01 bis 100 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Menge etwa 0,1 bis 50 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,5 bis 5 mg/kg Körpergewicht.
  • Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt.
  • Gegebenenfalls kann es sinnvoll sein, die erfindungsgemäßen Verbindungen mit anderen Wirkstoffen insbesondere antiviralen Wirkstoffen zu kombinieren.
    • B. Beispiele Analytische Methoden HPLC-Methode MHZ2P
  • Instrument: Micromass Platform LCZ, HP1100; Säule: Symmetry C18, 50 mm × 2,1 mm, 3,5 µm; Eluent A: Acetonitril + 0,1% Ameisensäure, Eluent B: Wasser + 0,1% Ameisensäure; Gradient: 0,0 min 10%A → 4,0 min 90%A → 6.0 min 90%A; Ofen: 40°C, Fluss: 0,5 ml/min, UV-Detektion: 208-400 nm.
  • HPLC-Methode SMKL 03042001-sauer-210
  • Instrument: Finnigan MAT 9005, TSP: P4000, AS3000, UV300OHR; Säule: Symmetry C 18, 150 mm × 2,1 mm, 5,0 µm; Eluent C: Wasser, Eluent B: Wasser + 0,3 g 35%ige HCl, Eluent A: Acetonitril; Gradient: 00 min 2%A → 2.5 min 95%A → 5 min 95%A; Ofen: 70°C, Fluss: 1,2 ml/min. UV-Detektion: 210 nm. LC-MS-Methode SMKL-N1-1Low Vol HCl

    • Ausgangsverbindungen Beispiel I 2-Chlor-4-methyl-1,3-thiazol-5-sulfonylchlorid
  • 150 g (1,12 mol) 2-Chlor-4-methyl-1,3-thiazol werden bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 331 g (2,81 mmol) Thionylchlorid in 653 g (5,61 mmol) Chlorsulfonsäure zugetropft. Die Lösung wird 48 h zum Rückfluss erhitzt. Anschließend wird die Mischung auf 3 l Eiswasser gegeben und mit 4 × 400 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 2,5 l Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Nach Destillation des Rohproduktes werden 233,7 g Produkt in Form eines Öls erhalten. (Sdp 87-96°C, 0,7 mbar, GC 98,1%, Ausbeute 89,6%). Beispiel II 2-Chlor-4-methyl-1,3-thiazol-5-sulfonamid

  • Zu einer Lösung aus 208 g (95%ig, 0,9 mol) 2-Chlor-4-methyl-1,3-thiazol-5-sulfonylchlorid in 1000 ml Tetrahydrofuran werden 117,7 g (1,8 mol) einer 26%igen wässrigen Ammoniaklösung bei -10C° zugetropft. Man lässt 2 h ohne weitere Kühlung nachrühren und engt anschließend den Reaktionsansatz am Rotationsverdampfer ein. Das Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt. Beispiel III 4-Methyl-2-(methylamino)-1,3-thiazol-5-sulfonamid

  • 144 g (0,576 mol) 2-Chlor-4-methyl-1,3-thiazol-5-sulfonamid werden bei Raumtemperatur in 600 ml Acetonitril vorgelegt und 147 g (1,9 mol) einer 40%igen wässrigen Methylamin-Lösung bei Raumtemperatur zudosiert. Der Reaktionsansatz wird 6 h bei 50°C nachgerührt und anschließend am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird mit Wasser versetzt, abgesaugt und getrocknet.
    Ausbeute: 78 g (66%)
    Fp.: 194°C Beispiel IV 5-[sulfonyl]-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl(methyl)carbamidsäurechlorid

  • 1,767 g (15 mmol) Chlorameisensäuretrichlormethylester("Diphosgen") wurden bei Raumtemperatur zu einer Lösung aus 3 g (15 mmol) 4-Methyl-2-(methylamino)-1,3- thiazol-5-sulfonamid in 45 ml Dioxan gegeben und die Mischung wurde zum Rückfluss erhitzt bis eine homogene Lösung erhalten wurde und laut DC kein Startmaterial mehr vorhanden war. Nach Absaugen des Lösungsmittels, Versetzen des Rückstandes mit 100 ml abs. Toluol und Umkristallisation aus Essigester (Zusatz von Hexan bis zur Trübung) wurden 1,4 g des Produktes in Form weißer Kristalle erhalten. (Ausbeute 37,5%, Mp. Zers.). Beispiel V 2-Chlor-N,4-dimethyl-1,3-thiazol-5-sulfonamid

  • Zu einer Lösung aus 41 g (0.177 mol) 2-Chlor-4-methyl-1,3-thiazol-5-sulfonylchlorid in 360 ml Dichlormethan werden 177 ml einer Lösung von Methylamin in Methanol (2 M, 0,354 mol) bei 0°C zugegeben. Man lässt 30 min bei 0°C rühren, gibt 1,8 l Wasser zu und extrahiert die Mischung 5 mal mit jeweils 400 ml Dichlormethan. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Es werden 39,93 g eines Öls erhalten, das beim Stehenlassen fest wird (Rf = 0.43 (Toluol/Essigester = 2/1), Ausbeute 99,7%) Beispiel VI N-{5-[(Dimethylamino)sulfonyl]-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl}-N-methylacetamid

  • 6,0 g Natriumhydrid (60% Dispersion in Mineralöl, 0,151 mol) wurden in kleinen Portionen bei 0°C zu einer Lösung aus 36,2g (0,137 mol) N-{5-[(Dimethylamino)sulfonyl]-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl}acetamid in Dimethylformamid zugetropft. Anschließend werden 21,4 g (0,151 mol) Methyliodid über eine Spritze zugetropft. Nach vollständigem Umsatz laut DC wurde der Ansatz durch Zugabe einer gesättigten Ammoniumchlorid Lösung gequencht. Die Mischung wurde bis zur Trockne eingeengt, der Rückstand in Wasser aufgenommen, 16 h gerührt und abfiltriert. Nach Trocknen des Rückstands im Vakuum wurde er weiter gereinigt durch Chromatographie an Kieselgel mit Toluol/Essigester (15-66% Essigester) als Laufmittel. Es wurden 31,0 g eines weißen Pulvers erhalten. (Rf = 0,43 (Toluol/Essigester = 1/2), Ausbeute 74%). Beispiel VII N,N,4-Trimethyl-2-(methylamino)-1,3-thiazol-5-sulfonamid

  • 31 g (0,111 mol) N-{5-[(Dimethylamino)sulfonyl]-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl}-N- methylacetamid wurden in 500 ml 4 N Salzsäure suspendiert und zum Rückfluss erhitzt bis die Reaktion laut DC (Toluol/Essigester 1/2) vollständig war. Die Mischung wurde mit Dichlormethan gewaschen, durch Zugabe von 20%iger Natronlauge basisch gestellt und mit Dichlormethan extrahiert. Danach wurde die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wurde weiter gereinigt durch Chromatographie an Kieselgel mit Toluol/Essigester (50-85% Essigester) als Laufmittel. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wurden 22,9 g eines Feststoffs erhalten. (Rf = 0,37 (Toluol/Essigester = 1/2), Ausbeute 87,7%) Beispiel VIII 5-[(Dimethylamino)sulfonyl]-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl(methyl)carbamidsäurechlorid

  • 15.4 g (78 mmol) Chlorameisensäuretrichlormethylester("Diphosgen") wurden bei Raumtemperatur zu einer Lösung aus 22,9 g (97 mmol) N,N,4-Trimethyl-2-(methylamino)-1,3-thiazol-5-sulfonamid in 360 ml Dioxan gegeben und die Mischung wurde zum Rückfluss erhitzt bis eine homogene Lösung erhalten wurde und laut DC kein Startmaterial mehr vorhanden war. Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wurden 29,0 g des Produktes in Form eines Öl erhalten. (Ausbeute 100%, NMR (CDCl3): 3,89 (3H), 2.81 (6H), 2,62 (3H) ppm). Beispiel IX 2-{[2-(Dimethylamino)ethyl]amino}-N,4-dimethyl-1,3-thiazol-5-sulfonamid

  • Eine Lösung von 5.0 g (22,1 mmol) 2-Chlor-N,4-dimethyl-1,3-thiazol-5-sulfonamid, 2,92g (33,1 mmol) 2-N,N-Dimethylaminoethylamin und 6,10 ml Triethylamin in 6,65 ml Dioxan wird 16 h bei 100°C gerührt. Anschließend werden 20 ml Wasser zugegeben und die Mischung mit 3 × 100 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Nach Chromatographie des Rohprodukts an Kieselgel mit einer Mischung aus Chloroform und Methanol als Laufmittel (0-30% Methanol) werden 3,05 g eines Öls erhalten. (Rf = 0,4 (Chloroform/5% Methanol), Ausbeute 49,7%). Herstellungsbeispiele Beispiel 1

  • 1,25 g (6,.82 mmol) 3-Phenylbenzylamin wird mit 1,38 g (13,64 mmol) Triethylamin in 25 ml DMF vorgelegt. Man gibt 1,84 g (6,82 mmol) 5-(Aminosulfonyl)-4-methyl- 1,3-thiazol-2-yl(methyl)carbamidsäurechlorid zu und lässt bei RT rühren. Nach vollständigem Umsatz laut DC(CH2Cl2/CH3OH 100 : 5) wird vom DMF befreit und der entstehende Rückstand in Dichlormethan aufgenommen, es wird mehrfach mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über MgSO4 getrocknet und eingeengt.
  • Das erhaltene Rohprodukt wird durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt. (Laufmittel CH2Cl2/CH3OH 100 : 2)
    Man erhält 1,15 g eines weißen Feststoffes.
    Rf = 0,36 (CH2Cl2/CH3OH 100 : 5);
    Ausbeute 40,5%;
    Fp.: 152°C.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ = 8,25 (1H); 7,60-7,70 (3H); 7,30-7,60 (8H); 4,45 (2H); 3,55 (3H); 2,40 (3H).
  • In Analogie zur Vorschrift des Beispiels 1 bzw. des Beispiels 3 werden die nachfolgenden Verbindungen hergestellt: Beispiel 2

  • Retentionszeit LC/MS (SMKL-N1-1Low Vol HCl) 5,08 min. Beispiel 3 N-[5-(Aminosulfonyl)-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]-3-(1,1'-biphenyl-3-yl)-N- methylpropanamid

  • 48,4 mg (0.23 mmol) 2-Methylamino-4-methyl-1,3-thiazol-5-sulfonamid werden in 10 ml N,N-Dimethylformamid gelöst und bei Raumtemperatur mit 58,1 mg (0,26 mmol) [1,1'-Biphenyl]-3-propansäure, 34,7 mg (0.26 mmol) 1-Hydroxy-1H- benzotriazol und 32,4 mg (0,26 mmol) N,N'-Diisopropylcarbodiimid versetzt. Die Lösung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird die Mischung auf Wasser gegossen und die wässrige Phase dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird an einer präparativen HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril-Wasser Gradient) feingereinigt. Man erhält 31,2 mg (31%) Produkt.
    LC-MS (Methode: SMKL-N1-1Low Vol HCl): Retentionszeit: 4,76;
    MS(ESI): 831 (2 Mz + H), 416 (Mz + H).
    1H-NMR (DMSO): 7,68-7,27 (m, 11H), 3,62 (s, 3H), 3,15 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,00 (t, J = 7 Hz, 2H), 2,45 (s, 3H).
  • Die folgenden Beispiele werden nach analogen Methoden dargestellt: Beispiel 4

  • Retentionszeit LC/MS (SMKL-N1-1Low Vol HCl) 4,54 min. Beispiel 5

  • Retentionszeit LC/MS (SMKL-N1-1Low Vol HCl) 4,31 min. Beispiel 6

    Rf-Werte, Laufmittel CH2Cl2/MeOH 100 : 5 = 0,97;
    Fp.: 159°C.
    1H-NMR (400 MHz, CD2Cl2)
    8,32 (t, 1H); 7,57-7,35 (m, 8H); 4,60 (d, 2H); 3,48 (s, 3H); 2,79 (s, 6H); 2,52 (s, 3H)
    MS (ESI): m/z 479 [M + H]+. Beispiel 7

    Rf-Werte, Laufmittel CH2Cl2/MeOH 100 : 5 = 0,93;
    Fp.: 173°C.
    1H-NMR (400 MHz, CD2Cl2)
    8,30 (t, 1H); 7,60-7,11 (m, 8H); 4,61 (d, 2H); 3,49 (s, 3H); 2,78 (s, 6H); 2,51 (s, 3H)
    MS (ESI): m/z 463 [M + H]+. Beispiel 8

    Rf-Werte, Laufmittel CH2Cl2/MeOH 100 : 5 = 0,60;
    Fp.: 152°C;
    1H-NMR (400 MHz, CD2Cl2),
    8,26 (t, 1H); 7,52-7,13 (m, 9H); 4,61 (d, 2H); 3,48 (s, 3H); 2,72 (d, 3H); 2,49 (s, 3H)
    MS (DCI): m/z 449 [M + H]+. Beispiel 9

    Rf-Werte, Laufmittel CH2Cl2/MeOH 100 : 5 = 0,56;
    Fp.: 112°C.
    1H-NMR (400 MHz, CD2Cl2)
    8,42 (t, 1H); 7,67-7,12 (m, 9H); 4,72 (d, 2H); 3,56 (s, 3H); 2,81 (d, 3H); 2,59 (s, 3H)
    MS (DCI): m/z 449 [M + H]+. Beispiel 10

    Rf-Werte, Laufmittel CH2Cl2/MeOH 100 : 5 = 0,53
    Fp.: 160°C
    1H-NMR (200 MHz, d6-DMSO)
    8,28 (t, 1H); 7,75-7,26 (m, 9H); 4,47 (d, 2H); 3,57 (s, 3H); 2,45 (d, 3H); 2,09 (s, 3H)
    MS (ESI): m/z 449 [M + H]+ Beispiel 11

    Rf-Werte, Laufmittel CH2Cl2/MeOH 100 : 5 = 0,90;
    Fp.: 168°C.
    1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO)
    8,34 (t, 1H); 7,67-7,32 (m, 9H); 4,47 (d, 2H); 3,58 (s, 3H); 2,67 (s, 6H); 2,47 (s, 3H). Beispiel 12

    Rf-Werte, Laufmittel CH2Cl2/MeOH 100 : 5 = 0,77;
    Fp.: 158°C.
    1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO)
    8,30 (t, 1H); 7,68 (s, 1H); 7,67-7,33 (m, 9H); 4,46 (d, 2H); 3,58 (s, 3H); 2,47 (d, 3H);
    2,42 (s, 3H);
    MS (DCI): m/z 451 [M + H]+. Beispiel 13

    Rf-Werte, Laufmittel CH2Cl2/MeOH 100 : 5 = 0,39;
    Fp.: 17°C;
    1H-NMR (200 MHz, d6-DMSO).
    8,24 (t, 1H); 7,71-7,32 (m, 10H); 4,47 (d, 2H); 3,56 (s, 3H); 2,42 (s, 3H)
    MS (DCI): m/z 451 [M + H]+. Beispiel 14

    Beispiel 15

    Beispiel 16

    Beispiel 17 2-[({[2-(tert-Butylsulfanyl)benzyl]amino}carbonyl)(methyl)amino]-N-cyclopropyl-4-methyl-1,3-thiazol-5-sulfonamid

    Rf: 0,57 (Dichlormethan : Methanol 100 : 5);
    LC-MS (Methode: MHZ 2P): Retentionszeit 4,70 min;
    MS(ESI): 469 (Mz + H).
    1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ = 8,22 (t, 1H); 8,02 (d, 1H); 7,25-7,56 (m, 4H); 4,66 (d, 2H); 3,60 (s, 3H); 2,45 (s, 3H); 2,20 ("sextett", 1H); 1,29 (s, 9H); 0,37-0,58 (m, 4H). Beispiel 18 N-Cyclopropyl-4-methyl-2-{methyl[({4-[(trifluoromethyl)sulfanyl]-benzyl}amino)carbonyl]amino}-1,3-thiazol-5-sulfonamid

    MS(ESI): 481 (Mz + H);
    LC-MS-Methode SMKL-N1-1Low Vol HCl. Beispiel 19 2-[{[(2-Anilinobenzyl)amino]carbonyl}(methyl)amino]-N-cyclopropyl-4-methyl- 1,3-thiazol-5-sulfonamid

  • 80,0 mg (0,26 mmol) 5-[(Cyclopropylamino)sulfonyl]-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl- (methyl)carbamoylchlorid (hergestellt aus der Verbindung aus Beispiel I durch Umsetzung mit Cyclopropylamin und nachfolgende analoge Umsetzung mit Methylamin und Carbamoylierung mit Diphosgen entsprechend Beispiel VIII) wird in 3 ml Dichlormethan vorgelegt. Man gibt 53,9 mg (0,27 mmol) 2-Anilinobenzylamin zu und lässt bei RT rühren. Nach vollständigem Umsatz laut DC-Kontrolle wird vom Dichlormethan befreit und der enstehende Rückstand wird an einer präparativen HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril-Wasser Gradient) feingereinigt. Man erhält 103 mg (80%) Produkt.
    LC-MS (Methode: MHZ 2P): Retentionszeit 4,54;
    MS(ESI): 943 (2 Mz + H), 472 (Mz + H).
    1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ = 8,25 (t, 1H); 8,05 (d, 1H); 7,12-7,35 (m, 5H); 6,88-7,01 (m, 3H); 6,79 (t, 1H); 4,38 (d, 2H); 3,56 (s, 3H); 2,85 (s, 1H); 2,44 (s, 3H); 2,21 ("sextett", 1H); 0,37-0,58 (m, 4H). Beispiel 20 N-Cyclopropyl-2-[{[(2-isopropoxybenzyl)amino]carbonyl}(methyl)amino]-4- methyl-1,3-thiazol-5-sulfonamid

    Rf: 0,59 (Dichlormethan : Methanol 100 : 5);
    LC-MS (Methode: MHZ 2P): Retentionszeit 4,38 mm;
    MS(ESI): 439 (Mz + H).
    1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ = 7,98-8,08 (m, 2H); 6,84-7,27 (m, 4H); 4,65 ("heptett", 1H); 4,35 (d, 2H); 3,58 (s, 3H); 2,43 (s, 3H); 2,20 ("sextett", 1H); 1,29 (d, 6H); 0,37-0,58 (m, 4H).
  • In Analogie zur Vorschrift des Beispiels 19 wird die nachfolgende Verbindung hergestellt.
    • C. Ausführungsbeispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überführt werden:
    • Tablette Zusammensetzung
  • 100 mg der Verbindung von Beispiel 1, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke (nativ), 10 mg Polyvinylpyrolidon (PVP 25) (Fa. BASF, Ludwigshafen, Deutschland) und 2 mg Magnesiumstearat.
  • Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm.
    • Herstellung
  • Die Mischung aus Wirkstoff, Lactose und Stärke wird mit einer 5%-igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat für 5 min. gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben). Als Richtwert für die Verpressung wird eine Pesskraft von 15 kN verwendet.
    • Oral applizierbare Suspension Zusammensetzung
  • 1000 mg der Verbindung von Beispiel 1, 1000 mg Ethanol (96%), 400 mg Rhodigel (Xanthan gum der Fa. FMC, Pennsylvania, USA) und 99 g Wasser.
  • Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 10 ml orale Suspension.
    • Herstellung
  • Das Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, der Wirkstoff wird der Suspension zugefügt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluß der Quellung des Rhodigels wird ca. 6 h gerührt.

Claims (15)

1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I):


in welcher
R1 für Wasserstoff, Halogen, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Amino-(C1-C6)-alkyl oder Halogen-(C1-C6)-alkyl steht,
R2 und R3 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, (C3-C8)- Cycloalkyl oder Biphenylaminocarbonyl stehen, oder
für (C1-C6)-Alkyl stehen, das gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus (C3-C6)-Cycloalkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Halogen, Hydroxy, Amino, Tri-(C1-C6)-alkylsilyloxy, Resten der Formel


worin
R2-1 für Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl steht,
einem 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, wobei ein stickstoffhaltiger Heterocyclus auch über das Stickstoffatom gebunden sein kann,
einem gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 3- bis 8-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten, nicht aromatischen, Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, und
(C6-C10)-Aryl, das seinerseits durch Hydroxy oder (C1-C6)- Alkoxy substituiert sein kann, besteht, oder
für eine Gruppe der Formel


worin
R2-2 und R2-3 gleich oder verschieden voneinander sind und für Wasserstoff und (C1-C4)-Alkyl stehen, oder
für eine Gruppe der Formel


worin
R2-4 die Seitengruppe einer natürlich vorkommenden α- Aminosäure darstellt, oder
für eine Gruppe der Formel


worin R2-5 für (C1-C4)-Alkyl steht, und R2-6 für Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl oder für eine Gruppe der Formel


worin
R2-7 die Seitengruppe einer natürlich vorkommenden α- Aminosäure darstellt, oder
R2 und R3 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 6- gliedrigen gesättigten Heterocyclus bildet, der gegebenenfalls noch ein Sauerstoffatom aufweisen kann,
R6 Phenyl steht, das gegebenenfalls mit ein bis drei Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus
Halogen,
(C6-C10)-Aryl, das gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus (C1-C6)-Alkanoyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)- Alkyl, Halogen, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, Nitro, Cyano, Halogen-(C1-C6)-alkyl, Halogen-(C1-C6)-lkoxy, Amino, (C1-C6)- Alkylthio, Hydroxy, Carboxyl, Carbamoyl, Mono- oder Di- (C1-C6)-alkylaminocarbonyl, Mono- oder Di-(C1-C6 )-alkanoylamino, (C1-C6)-Alkoxycarbonylamino, (C1-C6)-Alkylsulfoxy, (C1-C6)-Alkylsulfonyl, Tri-(C1-C6)-alkylsilyloxy, einem gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 3- bis 8-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten, nicht aromatischen, mono- oder bicyclischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert sein kann,
(C1-C6)-Alkoxy,
(C1-C6)-Alkoxycarbonyl,
-(C1-C6)-Alkylthio,
Trifluormethylthio,
Hydroxy,
Carboxyl,
partiell fluoriertem (C1-C6)-Alkoxy mit bis zu 6 Fluoratomen, (C1-C6)-Alkyl, das gegebenenfalls durch einen Rest der Formel


einem gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, der gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus (C1-C6)-Alkanoyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkyl, Halogen, (C1-C6 )-Alkoxycarbonyl, Nitro, Halogen-(C1-C6)-alkyl, Halogen-(C1-C6)-alkoxy, Amino, (C1-C6)-Alkylthio, Hydroxy, Carboxyl, Carbamoyl, Aminocarbonyl, Mono- oder Di-(C1-C6)-alkylaminocarbonyl, Mono- oder Di-(C1-C6)-alkanoylamino, (C1-C6 )-Alkoxycarbonylamino, (C1-C6)-Alkylsulfoxy, (C1-C6)-Alkylsulfonyl, einem gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 3- bis 8-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten, nicht aromatischen, mono- oder bicyclischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, und/oder Cyano substituiert sein kann,
einem gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 3- bis 8-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten, nicht aromatischen, mono- oder bicyclischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, der gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus Oxo, Halogen, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, (C1-C6 )-Alkoxycarbonylamino, (C1-C6)-Alkyl, Halogen-(C1-C6)-alkyl und Hydroxy- (C1-C6)-alkyl substituiert sein kann,
(C2-C6)-Alkenyl
und Gruppen der Formeln
-OR6-1,
-NR6-2R6-3 oder -CO-NR6-4R6-5,
Carbazol, Dibenzofuran oder Dibenzothiophen,
Xanthen oder 9,10-Dihydroacridin
besteht,
worin
R6-1 Phenyl bedeutet, das seinerseits gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -NR6-6R6-7 substituiert ist,
worin
R6-6 und R6-7 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C1-C6)- Alkyl oder (C1-C6)-Acyl bedeuten,
oder
R6-1 (C1-C6)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls ein- bis dreifach durch Hydroxy und/oder Halogen substituiert ist,
R6-2 und R6-3 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Carbamoyl, Mono- oder Di-(C1-C6)-allcylaminocarbonyl, Phenyl, (C1-C6)-Acyl oder (C1-C6)-Alkyl bedeuten,
wobei zuvor genanntes (C1-C6)-Alkyl gegebenenfalls durch (C1-C6)- Alkoxy, (C1-C6)-Acyl, durch Phenyl oder durch einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert ist,
wobei zuvor genanntes Phenyl und zuvor genannter aromatischer Heterocyclus gegebenenfalls ein- bis dreifach gleich oder verschieden durch Halogen und/oder Hydroxy substituiert sind, und
R6-4 und R6-5 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl bedeuten,
R7 und R8 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, Halogen oder Amino stehen,
A für eine Gruppe der Formeln -CR4'R5'-C(O)-CR4R5-, -CR4'R5'-C(O)-NR9-, NR9'-C(O)-CR4R5- oder -NR9'-C(O)-NR9- steht,
worin
R4 uni R4' gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, (C1-C6)- Acyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C3-C8)-Cycloalkyl oder (C1-C6)- Alkoxycarbonyl stehen, oder
für (C1-C6)-Alkyl stehen, das gegebenfalls substituiert sein kann durch 1 bis 3 Substituenten, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Halogen, Hydroxy, (C1-C6)Acyl, (C1- C6)Alkoxy, -(OCH2CH2)nOCH2CH3, worin n gleich 0 oder 1 ist, Phenoxy, (C6-C10)-Aryl und NR4-1R4-2 besteht,
worin
R4-1 und R4-2 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C1-C6)-Acyl, (C1-C6)-Alkyl, Carbamoyl, Mono- oder Di(C1-C6)-alkylamino(C1-C6)alkyl, Mono- oder Di(C1- C6)-alkylaminocarbonyl, (C6-C10)-Aryl oder (C1-C6)- Alkoxycarbonyl bedeuten, oder
R4-1 und R4-2 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 6-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom aus der Reihe S oder O oder einen Rest der Formel -NR4-3 enthalten kann, und durch Oxo substituiert sein kann,
worin
R4-3 Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl bedeutet,
R5 und R5' gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, (C1-C6)- Alkyl oder (C1-C6)Alkanoyl stehen,
R9 und R9' gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, (C1-C6)- Acyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C3-C8)-Cycloalkyl stehen, oder
für (C1-C6)-Alkyl stehen, das gegebenfalls substituiert sein kann durch 1 bis 3 Substituenten, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Halogen, Hydroxy, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C1-C6)Acyl, (C1-C6)-Alkoxy, Carboxyl,


worin
R9-1 für Wasserstoff steht,
-(OCH2CH2)nOCH2CH3, worin n 0 oder 1 ist, Phenoxy, (C6- C10)-Aryl und -NR9-2R9-3 besteht,
worin
R9-2 und R9-3 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C1-C6)-Acyl, (C1-C6)-Alkyl, Carbamoyl, Mono- oder Di(C1-C6)-alkylamino(C1-C6)alkyl, Mono- oder Di(C1- C6)-alkylaminocarbonyl, (C6-C10)-Aryl oder (C1-C6)- Alkoxycarbonyl bedeuten, oder
R9-2 und R9-3 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 6 gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom aus der Reihe S oder O oder einen Rest der Formel -NR9-4 enthalten kann, und durch Oxo substituiert sein kann, worin
R9-4 Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl bedeutet, oder
R9 und R9' gleich oder verschieden sind und für (C1-C6)-Alkyl stehen, das durch einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen, gegebenenfalls benzokondensierten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert ist, wobei ein stickstoffhaltiger Heterocyclus auch über das Stickstoffatom gebunden sein kann, oder durch
Reste der Formeln


worin
R9-5 Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl bedeutet,
R9-6 und R9-7 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C1-C6) Alkyl oder (C6-C10)-Aryl bedeuten, wobei zuvor genanntes (C1-C6)-Alkyl und (C6-C10)-Aryl gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten substituiert sein können, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy und Halogen besteht,
und deren Salze.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, in welcher
R1 für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Amino-(C1-C6)-alkyl oder Halogen-(C1-C6)-alkyl steht,
R2 und R3 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder (C3-C8)- Cycloalkyl oder
für (C1-C6)-Alkyl stehen, das gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus (C3-C6)-Cycloalkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Halogen, Hydroxy, Amino, Tri- (C1-C6)-alkylsilyloxy, oder
R2 und R3 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 6-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bildet, der gegebenenfalls noch ein Sauerstoffatom aufweisen kann,
R6 für Phenyl steht, das gegebenenfalls mit ein bis drei Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus
(C6-C10)-Aryl, das gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus (C1-C6)-Alkanoyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)- Alkyl, Halogen, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, Nitro, Halogen-(C1- C6)-alkyl, Halogen-(C1-C6)-alkoxy, Amino, (C1-C6)-Alkylthio, Hydroxy, Carboxyl, Carbamoyl, Mono- oder Di-(C1-C6 )-alkylaminocarbonyl, Mono- oder Di-(C1-C6)-alkanoylamino, (C1- C6)-Alkoxycarbonylamino, (C1-C6)-Alkylsulfoxy, (C1-C6)- Alkylsulfonyl, Tri-(C1-C6)-alkylsilyloxy substituiert sein kann;
einem gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, der gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus (C1-C6)-Alkanoyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkyl, Halogen, (C1-C6 )-Alkoxycarbonyl, Nitro, Halogen-(C1-C6)-alkyl, Halogen-(C1-C6)-alkoxy, Amino, (C1-C6)-Alkylthio, Hydroxy, Carboxyl, Carbamoyl, Aminocarbonyl, Mono- oder Di-(C1-C6)-alkylaminocarbonyl, Mono- oder Di-(C1-C6)-alkanoylamino, (C1-C6 )-Alkoxycarbonylamino, (C1-C6)-Alkylsulfoxy, (C1-C6)-Alkylsulfonyl, einem gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 3- bis 8-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten, nicht aromatischen, mono- oder bicyclischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, und/oder Cyano substituiert sein kann;
einem gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 5- bis 6-gliedrigen gesättigten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, der gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, (C1-C6)-Alkoxycarbonylamino, (C1-C6)-Alkyl, Halogen-(C1-C6)-alkyl und Hydroxy-(C1-C6)- alkyl substituiert sein kann;
Trifluormethylthio,
besteht,
wobei zuvor genanntes Phenyl und zuvor genannter aromatischer Heterocyclus gegebenenfalls ein- bis dreifach gleich oder verschieden durch Halogen und/oder Hydroxy substituiert sind, und
R7 und R8 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl oder Halogen stehen,
A für eine Gruppe der Formeln -CR4'R5'-C(O)-NR9- oder NR9'-C(O)- NR9- steht,
R4' für Wasserstoff oder
für (C1-C6)-Alkyl steht, das gegebenfalls substituiert sein kann durch 1 bis 3 Substituenten, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Halogen, Hydroxy, (C1-C6)Alkoxy, besteht,
R5' für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl steht,
R9 und R9' gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder
für (C1-C6)-Alkyl stehen, das gegebenfalls substituiert sein kann durch 1 bis 3 Substituenten, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Halogen, Hydroxy und (C3-C8 )-Cycloalkyl besteht,
und deren Salze.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 oder 2, worin R1 für (C1-C6)-Alkyl steht.
4. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, 2 oder 3, worin R2 und R3 jeweils unabhängig für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl stehen.
5. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, 2, 3 oder 4 worin R9 und R9' für (C1-C6)-Alkyl stehen.
6. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, 2, 3, 4 oder 5 worin R7 und R8 für Wasserstoff stehen.
7. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach irgend einem der Ansprüche 1 bis 6, worin
R6 für Phenyl steht, das gegebenenfalls mit ein bis drei Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus
Phenyl, das gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogen substituiert sein kann;
einem gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O.
8. Verbindungen nach irgend einem der Ansprüche 1 bis 7, worin R6 für m-Biphenyl steht, das gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogen substituiert sein kann.
9. Verbindungen nach nach irgend einem der Ansprüche 1 bis 7, worin R4, R4', R5 und R5' für Wasserstoff stehen.
10. Verbindungen nach Anspruch 1 zur Verwendung als Arzneimittel.
11. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 in Mischung mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder Exzipienten umfasst.
12. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels.
13. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung viraler Infektionen.
14. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 11 zur Behandlung und/oder Prophylaxe viraler Infektionen.
15. Verfahren zur Bekämpfung von viraler Infektionen in Menschen und Tieren durch Verabreichung einer antiviral wirksamen Menge mindestens einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3.
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