DE10207394A1

DE10207394A1 - Geschmacksmaskierte film- oder oblatenförmige Arzneizubereitung

Info

Publication number: DE10207394A1
Application number: DE10207394A
Authority: DE
Inventors: Tina Rademacher; Frank Seibertz; Petra Brandt; Christian Von Falkenhausen; Markus Krumme
Original assignee: LTS Lohmann Therapie Systeme AG
Current assignee: LTS Lohmann Therapie Systeme AG
Priority date: 2002-02-21
Filing date: 2002-02-21
Publication date: 2003-09-11
Anticipated expiration: 2022-02-22
Also published as: EP1476140B1; WO2003070227A1; PL371058A1; JP2005517722A; IL163653A; ZA200405520B; ES2666475T3; RU2316316C2; CN1638748B; KR20040089634A; US7615235B2; CA2472967A1; IL163653A0; EP1476140A1; RU2004124720A; KR100874876B1; CN1638748A; AU2003210202B2; US20050163830A1; BR0307540A

Abstract

Die Erfindung betrifft dünne folien- oder oblatenförmige Arzneizubereitungen zur oralen Verabreichung von Wirkstoffen, die dadurch gekennzeichnet ist, daß die Zubereitung zumindest ein matrixbildendes Polymer enthält, in welchem mindestens ein Wirkstoff und mindestens ein Kohlendioxidbildner gelöst oder dispergiert ist.

Description

Die Erfindung betrifft dünne, film- oder oblatenförmige, oral zu verabreichende Wirkstoffzubereitungen zur Verabreichung von Wirkstoffen, vorzugsweise von Arzneimittelwirkstoffen. Die Wirkstoffe werden dabei bevorzugt über die Mundschleimhaut verabreicht. Werden die Wirkstoffzubereitungen geschluckt, so werden die Wirkstoffe im Magen und/oder im Darm freigesetzt.
Bei herkömmlichen Darreichungsformen, wie z. B. Tabletten, welche im Magen zerfallen und dort den Wirkstoff freisetzen, tritt die Wirkung des Arzneimittels in der Regel erst mit erheblicher zeitlicher Verzögerung ein. Bei Tabletten, die bereits im Mund zerfallen und deren Wirkstoff über die Mundschleimhaut aufgenommen wird, ist dieser Nachteil zwar abgemildert, allerdings ist dabei zu beachten, daß ein beträchtlicher Anteil der Wirkstoffzubereitung mit dem Speichel in den Magen gelangt und deshalb nicht für eine schnelle Resorption via Mundschleimhaut zur Verfügung steht. Zudem kommt es nach gastrointestinaler Resorption des Wirkstoffes zu einem relativ raschen metabolischen Abbau des Wirkstoffs in der Leber ("First-pass"-Effekt).
Aus diesen und anderen Gründen sind dünne Darreichungsformen, wie z. B. film- oder oblatenförmige Zubereitungen, von Vorteil. Durch die geringe Dicke im Vergleich zur Fläche ergibt sich ein kurzer Diffusionsweg, wenn eine solche Arzneiform beispielsweise auf die Mundschleimhaut appliziert wird. Dies führt zu einer raschen Freisetzung des Wirkstoffs, welcher schnell und direkt über die Mundschleimhaut resorbiert werden kann.
Flache Wirkstoffträger wurden bereits für verschiedene Zwecke entwickelt und hergestellt. Als grundlegend für diese Darreichungsform kann die DE-OS 27 46 414 angesehen werden, die ein folienartiges Band aus Wirkstoff, Bindemittel und weiteren Hilfsstoffen beschreibt. Dabei besteht aufgrund der homogenen Dicke, Dichte und Breite ein direkter Zusammenhang zwischen einer Längeneinheit des Bandes und der darin enthaltenen Wirkstoffdosis. Die Vorteile der kontinuierlichen Dosierbarkeit wurden auch von anderen Anmeldern erkannt und in speziellen Einzelvarianten beschrieben. So beschreibt DE-PS 36 30 603 ein flächiges Trägermaterial, z. B. in Form eines Trennpapiers mit einer wirkstoffhaltigen Beschichtung, wobei letztere nach Vorzerteilung in Dosiereinheiten vom Trägermaterial dosisweise abziehbar ist.
In der DE-OS 196 52 188 wird eine flache Arzneizubereitung beschrieben, die für die Applikation und Freisetzung des Opiat-Analgetikums Buprenorphin in der Mundhöhle geeignet ist. Allerdings wird bei dieser Darreichungsform ein Großteil der darin enthaltenen Wirkstoffmenge über den Speichel in den Magen transportiert und metabolisiert, da diese Darreichungsform nicht bzw. in nicht ausreichendem Maße mucoadhäsiv ist.
Zwar sind die generellen Vorteile flacher Darreichungsformen im Stand der Technik bekannt, z. B. die bereits erwähnte schnellere Wirkstoffabgabe und einfachere Dosierbarkeit, ferner die Möglichkeit einer diskreten Einnahme, d. h. ohne Zuhilfenahme von Flüssigkeit, ferner Vorteile bei der Herstellung sowie die Möglichkeit der Bedruckung während der Herstellung, wodurch die Einnahmesicherheit erhöht werden kann.
Trotz der geschilderten Vorteile haben sich solche flächenförmige Darreichungsformen bisher kaum durchgesetzt. Vermutlich schätzen viele Hersteller von Pharmazeutika den Nutzen gegenüber herkömmlichen Darreichungsformen für zu gering ein, so daß es nicht lohnenswert erscheint, Produkte dieser Art zu entwickeln und deren arzneimittelrechtliche Zulassung zu betreiben. Insbesondere dann, wenn es sich um einen ohnehin oral applizierbaren Wirkstoff handelt, wird der Aufwand zur Entwicklung einer alternativen Darreichungsform gescheut, selbst wenn die damit verbundenen Vorteile bekannt sind.
Ein weiterer Grund dafür, daß sich flächenförmige orale Darreichungsformen bisher kaum durchgesetzt haben, besteht vermutlich auch in einer ungenügenden Patientencompliance. Vielen Wirkstoffen ist ein bitterer Geschmack zu eigen, so daß deren orale Verabreichung, insbesondere bei Resorption des Wirkstoffes über die Mundschleimhaut, mit einem unangenehmen Geschmackserlebnis einhergeht. Diese unangenehme Geschmackssensation führt zu einer geringen Akzeptanz flächenförmiger oraler Darreichungsformen bei den Patienten.
Bei Tabletten und Kapseln, die im Magen zerfallen und dort den Wirkstoff freisetzen, werden die mit dem bitteren Geschmack der Wirkstoffe einhergehenden Probleme in der Regel durch einen überziehen der Arzneiform mit einer geschmacksneutralen Beschichtung gelöst.
Für dünne, flächenförmige Arzneizubereitungen, die den Wirkstoff in der Mundhöhle freisetzen, kommt eine Beschichtung dieser Darreichungsform mit einem geschmacksneutralen Überzug jedoch nicht in Betracht. Dieser Ansatz einer Geschmacksmaskierung fällt insbesondere bei mucoadhäsiven und/oder schnell zerfallenden flächenförmigen Darreichungsformen aus, bei denen der Wirkstoff möglichst rasch freigesetzt und von der Mundschleimhaut resorbiert werden soll oder bei Darreichungsformen, die als rein mukoadhäsives System über längere Zeiträume appliziert werden.
Die Aufgabe der Erfindung bestand deshalb darin, dünne flächenförmige Arzneizubereitungen zur Verabreichung von Wirkstoffen über die Mundschleimhaut bereitzustellen, die die Nachteile einer problematischen Geschmackssensation nicht mehr oder nur noch stark vermindert zeigen.
Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe durch film- oder oblatenförmige Arzneizubereitungen nach Anspruch 1 und den in den Unteransprüchen beschriebenen bevorzugten Ausführungsformen gelöst.
Die erfindungsgemäßen Arzneizubereitungen zeichnen sich dadurch aus, daß sie eine Matrix aufweisen, die aus mindestens einem matrixbildenden Polymer gebildet ist und in welcher neben mindestens einem Wirkstoff auch mindestens ein Kohlendioxidbildner gelöst oder dispergiert ist.
Die Verwendung von Kohlendioxidbildnern ist bereits bei medizinischen Kaugummis beschrieben worden. So beschreibt das US Patent 4,639,368, daß Kohlendioxidbildner vorzugsweise als feine Granula mit einer Größe von weniger als 10 µm in dem Grundmaterial des Kaugummies enthalten sein können.
Als Kohlendioxid-bildende Substanzen kommen für die erfindungsgemäßen Arzneizubereitungen pharmazeutisch anwendbare ein- und zweibasige Salze der Kohlensäure, z. B. Alkalimetallhydrogen- oder Alkalimetallcarbonate, Erdalkalimetallcarbonate oder Ammoniumcarbonat und deren Mischungen in Betracht, jedoch können auch andere, physiologisch unbedenkliche Kohlendioxidbildner verwendet werden. Als bevorzugte Kohlendioxid-freisetzende Substanzen sind Natriumhydrogencarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumhydrogencarbonat oder Kaliumcarbonat zu nennen. Kohlendioxid-bildende Substanzen sind dem Fachmann bekannt und können in Kombination wirksam sein.
Den genannten Carbonaten kann zur Verstärkung der CO₂- Entwicklung die in Brauseformulierungen übliche Säurekomponente, z. B. Natriumdihydrogen- oder Dinatriumhydrogenphosphat, Natriumtartrat, Natriumascorbat oder Natriumcitrat, zugesetzt sein. So kann durch Zutritt von Wasser eine Reaktion zwischen der Säure und beispielsweise einem wasserlöslichen Bikarbonatsalz als Kohlendioxidbildner Kohlendioxid gebildet werden, nachdem die orale Arzneizubereitung appliziert wurde. Als Säuren für die erfindungsgemäßen Arzneizubereitungen können beispielsweise Zitronensäure, Weinsäure, Adipinsäure, Apfelsäure, Ascorbinsäure, Bernsteinsäure, Essigsäure, Fumarsäure, Metaweinsäure, Gluconsäure; Milchsäure oder Phosphorsäure verwendet werden. Besonders bevorzugt werden organische Säuren, die zum menschlichen Verzehr geeignet sind. Außerdem kann der Zusatz von Säureregulatoren von Vorteil sein, wie z. B. Salze der Essigsäure.
In Verbindung mit einer Säure, aber auch ohne Säure, werden überraschenderweise die Geschmacksempfindungen bei oraler Applikation einer erfindungsgemäßen Arzneizubereitung derart verändert, daß bitter schmeckende Substanzen bzw. Wirkstoffe diese unangenehme Geschmackssensation nicht mehr oder nur noch stark vermindert zeigen.
Die erfindungsgemäßen Arzneizubereitungen sind für eine Vielzahl unterschiedlicher Wirkstoffe geeignet.
Voraussetzung für eine transmucosale, z. B. buccale oder sublinguale, Applikation im Mundraum ist jedoch, daß die orale Mucosa für den Wirkstoff eine ausreichende Permeabilität aufweist, unter Berücksichtigung der notwendigen Dosis. Die Permeabilität wiederum hängt in hohem Maße von den physikochemischen Eigenschaften des Wirkstoffs ab. Bei erfindungsgemäßen Arzneimittelzubereitungen, die geschluckt werden sollen, ist Voraussetzung, daß die Wirkstoffe im Magen und/oder Darm resorbiert werden.
Beispiele für Wirkstoffe, die geeignet sind, um mit der erfindungsgemäßen Arzneizubereitung verabreicht zu werden, sind Antipyretika und Analgetika, beispielsweise Ibuprofen, Acetaminophen oder Aspirin; Laxantia, beispielsweise Phenolphthaleindioctylnatriumsulfosuccinat; Appetitzügler, beispielsweise Amphetamine, Phenylpropanolamin, Phenylpropanolaminhydrochlorid oder Coffein; Antiazida, beispielsweise Calciumcarbonat; Antiasthmatika, beispielsweise Theophyllin; Antidiuretika, beispielsweise Diphenoxylathadrochlorid; Mittel gegen Blähungen, beispielsweise Simethecon; Migränemittel, beispielsweise Ergotamintartrat; Psychopharmaka, beispielsweise Haloperidol; Spasmolytika oder Sedativa, beispielsweise Phenobarbitol (mit oder ohne Atropin); Antihyperkinetika, beispielsweise Methyldopa oder Methylphenidat; Tranquilizer, beispielsweise Benzodiazepine, Hydroxinmeprobramate oder Phenothiazine; Antihistaminika, beispielsweise Astemizol, Chlorpheniraminmaleat, Pyridaminmaleat, Doxlaminsuccinat, Brompheniraminmaleat, Phenyltoloxamincitrat, Chlorcyclizinhydrochlorid, Pheniraminmaleat oder Phenindamintartrat; Dekongestionsmittel, beispielsweise Phenylpropanolaminhadrochlorid, Phenylephrinhydrochlorid, Pseudoephidrinhydrochlorid, Pseudoephidrinsulfat, Phenylpropanolaminbitartrat oder Ephedrin; Beta- Rezeptorblocker, beispielsweise Propanolol; Alkoholentwöhnungsmittel, beispielsweise Disulfiram; Antitussiva, beispielsweise Benzocain, Dextrometorphan, Dextrometophanhydrobromid, Noscapin, Carbetapentancitrat oder Chlophedianolhadrochlorid; Fluorergänzungsmittel, beispielsweise Natriumfluorid; Lokalantibiotika, beispielsweise Tetracycline oder Cleocin; Corticosteroidergänzungsmittel, beispielsweise Predinson oder Prednisolon; Mittel gegen Kropfbildung, beispielsweise Colchicin oder Allopurinl; Antiepileptika, beispielsweise Phenytoinnatrium; Mittel gegen Dehydrierung, beispielsweise Elektrolyergänzungsmittel; Antispetika, beispielsweise Cetylpyridiniumchlorid; nicht-steroidale entzündungshemmende Wirkstoffe (Antiphlogistica), beispielsweise Acetaminophen, Ibuprofen, Dexibuprofenlysinat, Naproxen oder deren Salze; gastrointestinale Wirkstoffe, beispielsweise Loperamid oder Famotidin; verschiedene Alkaloide, beispielsweise Codeinphosphat, Codeinsulfat oder Morphin; Ergänzungsmittel für Spurenelemente, beispielsweise Kaliumchlorid, Zinkchlorid, Calciumcarbonate, Magnesiumoxid oder andere Alkalimetall- und Erdalkalimetallsalze; Vitamine; Ionenaustauscherharze, beispielsweise Cholestyramin; Cholesterol- und Lipidsenker; Antiarrhythmetika, beispielsweise N-Acetylprocainamid; oder Expectorantien, beispielsweise Guaifenesin.
Insbesondere sind die folgenden Wirkstoffe zu nennen: Ketoprofen, Ibuprofen, Loperamid, Selegelin, Atipamezole, Nikotin, Chinin, Bruzine, Parazetamol, Dextromethorphan, Coffein und andere Xanthine wie Theophiline und Theobromine, Pyrazolon wie Metamizol, Magnesiumsulfat, Zopliclon oder Zolpidem.
Ferner kommen als Wirkstoffe auch pharmakologisch aktive Substanzen in Betracht, die in den nachfolgend genannten Klassen oder Gruppen enthalten sind:
α-adrenerge Agonisten; β-adrenerge Agonisten; α-adrenerge Blocker; β-adrenerge Blocker; Alkohol-Entwöhnungsmittel; Aldose-Reductase-Inhibitoren; Anabolica; narkotische Analgetica, vorzugsweise Codeine, Morphinderivate; nicht-narkotische Analgetica, vorzugsweise Salicylate und deren Derivate; Androgene; Anaesthetica; Appetitzügler; Anthelmintica (wirksam gegen Cestoden, Nematoden, Onchocerca, Schistosomen oder Trematoden); Anti-Akne- Wirkstoffe;
Anti-Allergica, Antiamöbica (amöbizide Wirkstoffe); Anti- Androgene; Wirkstoffe gegen Angina pectoris; Antiarrhythmica; anti-arteriosklerotische Wirkstoffe; antiarthritische/antirheumatische Wirkstoffe; antibakterielle Wirkstoffe (Antibiotica), vorzugsweise Aminoglycoside, Amphenicole, Ansamycine, β-Lactame (insbesondere Carbapeneme, Cephalosporine, Cephamycine, Monobactame, Oxacepheme, Penicilline), Lincosamide, Macrolide, Polypeptide, Tetracycline; synthetische antibakterielle Wirkstoffe, vorzugsweise 2,4-Diaminopyrimidine, Nitrofurane, Chinolone und -analoge, Sulfonamide, Sulfone; Anticholinergica; Anticonvulsiva; Antidepressiva, vorzugsweise bizyklische Antidepressiva, Hydrazide, Hydrazine, Pyrrolidone, tetrazyklische Antidepressiva; trizyklische Antidepressiva, polycyclische Imide; antidiabetische Mittel, vorzugsweise Biguanide, Sulfonylharnstoff-Derivate; antidiarrhöische Wirkstoffe; Antidiuretica; Anti-Estrogene; Antimykotica/fungizide Wirkstoffe, vorzugsweise Polyene; synthetische Antimykotica/fungizide Wirkstoffe, vorzugsweise Allylamine, Imidazole, Triazole; Antiglaukom-Wirkstoffe; Antigonadotropine; Wirkstoffe gegen Gicht; Antihistaminica, vorzugsweise Alkylamin-Derivate, Aminoalkyl-Ether, Ethylendiamin- Derivate, Piperazine, trizyklische Verbindungen (insbesondere Phenothiazine); antihyperlipoproteinämische Wirkstoffe (Lipidsenker), vorzugsweise Aryloxyalkansäure- Derivate (insbesondere Clofibrinsäurederivate und -analoge), Gallensäuren-sequestrierende (maskierende) Substanzen, HMG-CoA-Reductase-Inhibitoren, Nicotinsäure- Derivate, Schilddrüsenhormone und Analoge davon; antihypertonische/blutdrucksenkende Wirkstoffe, vorzugsweise Benzothiadiazin-Derivate, N-Carboxyalkyl- (Peptid/Lactam)-Derivate, Guanidin-Derivate, Hydrazine/Phthalazine, Imidazol-Derivate, quaternäre Ammoniumverbindungen, Chinazolin-Derivate, Reserpin- Derivate, Sulfonamid-Derivate; Wirkstoffe gegen Schilddrüsenüberfunktion; Wirkstoffe gegen Hypotonie; Wirkstoffe gegen Schilddrüsen-Unterfunktion; nicht- steroidale entzündungshemmende Wirkstoffe (Antiphlogistica), vorzugsweise Aminoarylcarbonsäure- Derivate, Arylessigsäure-Derivate, Arylbuttersäure-Derivate, Arylcarbonsäure-Derivate, Arylpropionsäure-Derivate, Pyrazole, Pyrazolone, Salicylsäure-Derivate, Thiazincarboxamide; Anti-Malaria-Wirkstoffe, vorzugsweise Chinin und dessen Salze, Säuren und Derivate; Anti-Migräne- Wirkstoffe; Wirkstoffe gegen Übelkeit; antineoplastische Wirkstoffe, vorzugsweise alkylierende Agenzien (insbesondere Alkylsulfonate, Aziridine, Ethylenimine und Methylmelamine, Stickstoffsenfgase, Nitrosoharnstoffe), antibiotische Wirkstoffe, Antimetabolite (insbesondere Folsäure-Analoge, Purin-Analoge, Pyrimidin-Analoge), Enzyme, Interferone, Interleukine; hormonale antineoplastische Wirkstoffe, vorzugsweise Androgene, antiadrenale Wirkstoffe, Anti-Androgene, Anti-Estrogene (insbesondere Aromatase-Inhibitoren); antineoplastische Diätzusätze; Anti-Parkinson-Wirkstoffe; Wirkstoffe gegen Phäochromocytome; Wirkstoffe gegen Pneumocystis; Wirkstoffe zur Behandlung von Prostata-Hypertrophie; Anti-Protozoen- Wirkstoffe, vorzugsweise gegen Leishmania, Trichomonas, Trypanosoma; antipruritische Wirkstoffe; Antipsoriasis- Wirkstoffe; antipsychotische Wirkstoffe, vorzugsweise Butyrophenone, Phenothiazine, Thioxanthene, andere tricyclische Wirkstoffe, 4-Arylpiperazine, 4-Arylpiperidine; antipyretische Wirkstoffe; Mittel gegen Rickettsien; Mittel gegen Seborrhöe; Antiseptica, vorzugsweise Guanidine, Halogene und Halogen-Verbindungen, Nitrofurane, Phenole, Chinoline; antispastische/krampflösende Wirkstoffe; Antithrombotica; Antitussiva; Anti-Ulcus-Wirkstoffe; Uricostatica (Antiurolithica); Antivenenum; antivirale Wirkstoffe, vorzugsweise Purine, Pyrimidinone; Anxiolytica, vorzugsweise Arylpiperazine, Benzodiazepin-Derivate, Carbamate; Benzodiazepin-Antagonisten; Bronchodilatatoren, vorzugsweise Ephedrin-Derivate, quaternäre Ammonium- Verbindungen, Xanthin-Derivate; Calciumkanal-Blocker, vorzugsweise Arylalkylamine, Dihydropyridin-Derivate, Piperazin-Derivate; Calcium-Regulatoren; Cardiotonica; Chelat- bzw. Komplexbildner; Cholecystokinin-Antagonisten; cholelitholytische Wirkstoffe; Choleretica; Cholinergica; Cholinesterase-Inhibitoren; Cholinesterase-Reaktivatoren; ZNS-Stimulantien; Dekongestionsmittel; prophylactische Mittel gegen Zahnkaries; Depigmentierungs-Mittel; Diuretica, vorzugsweise organische Quecksilberverbindungen, Pteridine, Purine, Steroide, Sulfonamid-Derivate, Uracile; Dopaminrezeptor-Agonisten; Wirkstoffe gegen Ectoparasiten; Enzyme, vorzugweise Verdauungsenzyme, Penicillininaktivierende Enzme, proteolytische Enzyme; Enzyminduzierende Wirkstoffe; steroidale und nicht-steroidale Estrogene; Magensekretion-Inhibitoren; Glucocorticoide; Gonaden-stimulierende Wirkstoffe; gonadotrope Hormone; Wachstumshormon-Inhibitoren; Wachstumshormon-Releasing- Faktor; Wachstums-Stimulantien; hämolytische Wirkstoffe; Heparin-Antagonisten; hepatoprotektive Mittel, Wirkstoffe zur Behandlung von Leberkrankheiten; Immunomodulatoren; Immunsupprimierende Wirkstoffe; Ionenaustauscher-Harze; Laktation-stimulierende Hormone; LH-RH-Agonisten; lipotrope Wirkstoffe; Mittel gegen Lupus erythematosus; Mineralocorticoide; Miotica; Monoaminoxidase-Inhibitoren; Mucolytica; Muskelrelaxantien; Narcotica-Antagonisten; neuroprotektive Wirkstoffe; Nootropica; Ophthalmica; Ovarialhormone; Oxytozica; Pepsin-Inhibitoren; Peristaltik- Stimulantien; Progestogene; Prolactin-Inhibitoren; Prostaglandine und -analoge; Protease-Inhibitoren; Atmungs- Stimulantien; Sklerosierungsmittel; Sedativa/Hypnotica, vorzugsweise acyclische Ureide, Alkohole, Amide, Barbitursäure-Derivate, Benzodiazepin-Derivate, Bromide, Carbamate, Chloral-Derivate, Piperidindione, Chinazolon- Derivate; Thrombolytica; thyreotrope Hormone; Uricosurica; Vasodilatatoren (cerebral); Vasodilatatoren (coronar); Vasodilatatoren (peripher); vasoprotektive Mittel; Vitamine, Vitamin-Vorstufen, Vitamin-Extrakte, Vitamin- Derivate; Wundmittel.
Wirkstoffe mit besonders unangenehmen Geschmack sind antibakterielle Mittel auf Basis der Pyridoncarboxylsäure, wobei 5-Amino-1-cyclopropyl-6,8-Difluor-7-(cis-3,5- dimethyl-1-piperazinyl)-1,4-dihydro-4-oxoquinolon-3- carboxylsäure als besonders unangenehm angesehen wird, Enoxacin, Pipemdicsäure, Ciprofloxacin, Ofloxacin und Pefloxacin, Antiepileptika wie Zonisamid, Makrolidantibiotika wie Erathromycin, Beta- Lactamantibiotika wie Penicilline oder Cephalosporine, psychotrope Wirkstoffe wie Chlorpromazin, Wirkstoffe wie Sulpyrin, oder mittel gegen Geschwüre wie Cimetidin.
Die vorstehende Liste von Wirkstoffen, die mit der erfindungsgemäßen Darreichungsform verabreicht werden können, ist nicht abschließend. Die vorliegende Erfindung umfaßt auch solche Zubereitungen, welche eine Kombination von zwei oder mehr Wirkstoffen enthalten. Eine solche Zubereitung kann in mehrfacher Hinsicht vorteilhaft sein, da sich beliebige, therapeutisch sinnvolle Wirkstoffe in die erfindungsgemäße Zubereitung einarbeiten lassen. Dadurch können mehrere gleichzeitig auftretende Symptome oder Zustände durch eine fixe Wirkstoffkombination in einem einzigen Medikament behandelt werden.
Um eine Wirkstoffaufnahme über die Mundschleimhaut zu unterstützen, ist gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Zusatz von Agenzien vorgesehen, welche die Wirkstoffaufnahme beschleunigen (Permeationsenhancer). Als Permeationsenhancer kommen insbesondere in Betracht: Propandiol, Dexpanthenol, Ölsäure; der/die Permeationsenhancer können beispielsweise aus folgender Gruppe ausgewählt sein: Gesättigte oder ungesättigte Fettsäuren, Kohlenwasserstoffe, geradkettige oder verzweigtkettige Fettalkohole, Dimethylsulfoxid, Propylenglykol, Decanol, Dodecanol, 2-Octyldodecanol, Glycerin, Isopropylidenglycerol, Transcutol (= Diethylenglycol-monoethylether), DEET (= N,N-Diethyl-m-Toluolamid), Solketal, Ethanol oder andere Alkohole, Menthol und andere ätherische Öle oder Bestandteile ätherischer Öle, Laurinsäurediethanolamid, D-alpha-Tocopherol und Dexpanthenol; die vorstehende Aufzählung ist nicht abschließend.
Auch Kombinationen von zwei oder mehreren Enhancersubstanzen lassen sich vorteilhaft einsetzen.
Die Wirkstoffaufnahme läßt sich ferner mittels durchblutungsfördernder Stoffe verbessern, welche den erfindungsgemäßen Zubereitungen zugesetzt werden können. Hierzu zählen insbesondere Menthol, Eukalyptol, Ginkgo- Extrakt, Geranium-Öl, Campher, Krauseminzöl, Wacholderbeerenöl und Rosmarin. Diese durchblutungsfördernenden Stoffe können einzeln oder in Kombination, oder auch in Kombination mit einem oder mehreren der vorgenannten Permeationsenhancer-Stoffe eingesetzt werden.
Gemäß einer besonderen Ausführungsform sind die erfindungsgemäßen film- oder oblatenförmigen Arzneizubereitungen zerfallsfähig. Sie können beispielsweise als schnell zerfallende, d. h. innerhalb eines Zeitraums von 1 Sekunde bis 3 Minuten, oder langsam zerfallende, d. h. innerhalb eines Zeitraums von 3 bis 15 Minuten, Darreichungsform ausgelegt sein. Aber auch Darreichungsformen, die lutschbar sind, sind Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Systeme, die mucoadhäsiv sind, aber nicht oder sehr langsam zerfallen bzw. erodieren, müssen nach erfolgter Wirkstofffreisetzung entfernt werden, wobei die Verweildauer des Systems bis zu mehrere Stunden betragen kann.
Der Zerfallsvorgang sollte innerhalb von 15 min im wesentlichen beendet sein, sofern die auf der Schleimhaut haftende Arzneiform während dieser Zeit von einem wässrigen Medium, z. B. einer Körperflüssigkeit, umgeben war. Gemäß bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung sind die Arzneiformen so gestaltet, daß sie innerhalb von 3 min und besonders bevorzugt innerhalb von 60 s nach Einbringen in ein wässriges Medium zerfallen.
Die angegebenen Zerfallszeiten beruhen auf der Zerfallszeitenmessung nach Pharm. Eur. 2.9.1 "Zerfallszeiten von Tabletten und Kapseln."
Die angegebenen Zerfallszeiten können durch die Verwendung von matrixbildenden Polymeren, welche unterschiedliche Zerfalls- bzw. Löslichkeitscharakteristiken haben, in den genannten Bereichen eingestellt werden. Beispielsweise zerfällt eine Arzneizubereitung auf der Basis von Polyvinylalkohol erheblich schneller als eine HPMC- Arzneizubereitung. Durch Mischen entsprechender Polymerbestandteile läßt sich also die Zerfallszeit justieren. Darüber hinaus sind Sprengmittel bekannt, welche Wasser in die Matrix "ziehen" und diese von innen her aufsprengen. Folglich können auch solche Sprengmittel zwecks Einstellung der Zerfallszeit zugesetzt werden.
Die Matrix der erfindungsgemäßen schnell zerfallenden Darreichungsformen enthält als Grundsubstanzen ein wasserlösliches Polymer, oder Mischungen solcher Polymere. Dabei werden bevorzugt synthetische oder teilsynthetische Polymere oder Biopolymere natürlichen Ursprungs verwendet, die filmbildend und wasserlöslich sind. Besonders geeignet sind Polymere, die vorzugsweise aus der Gruppe ausgewählt sind, welche Cellulosederivate, Polyvinylalkohol (z. B. Mowiol®), Polyacrylate und Polyvinylpyrrolidon umfaßt.
Unter den Cellulosederivaten werden Hydroxypropylmethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Natrium-Carboxymethylcellulose (z. B. Walocel), Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose und Methylcellulose besonders bevorzugt. Ebenfalls bevorzugt sind wasserlösliche Polysaccharide, die pflanzlichen oder mikrobiellen Ursprungs sind, insbesondere Pullulan, Xanthan, Alginate, Dextrane und Pektine. Ferner sind auch Proteine, vorzugsweise Gelatine oder andere gelbildende Proteine, geeignet. Ferner sind Stärke und Stärkederivate; Gelatine (verschiedene Typen); Polyvinylpyrrolidon; Gummi arabicum; Pullulan; Acrylate; Polyethylenoxid, insbesondere die Typen Polyox 10, Polyox 80, Polyox 205, Polyox 301, Polyox 750 (Fa. Union Carbide); Copolymere aus Methylvinyl- Ether und Maleinsäure-Anhydrid (Gantrez-Copolymere, insbesondere die Typen Es, MS, S; Fa. ISP Global Technologies GmbH) geeignet.
Für den Aufbau einer den Wirkstoff langsam freisetzenden Matrix kommen vorzugsweise Polymere zum Einsatz, welche ausgewählt sind aus der Gruppe, die Cellulose-Ether, bevorzugt Ethylcellulose, sowie Polyvinylalkohol, Polyurethan, Polymethacrylate, Polymethylmethacrylate und Derivate und Copolymerisate der vorgenannten Polymere umfaßt.
Die niedrige Löslichkeit oder Unlöslichkeit des Polymerfilms in wäßrigem Milieu, oder auch dessen wasserresistente Ausgestaltung, hat zur Folge, daß die Wirkstoffabgabe nur langsam auf dem Diffusionswege erfolgt, mit - bei geeigneter Formulierung - niedrigem Diffusionskoeffizienten. Dies bewirkt eine langsame Wirkstoffabgabe.
Um die Löslichkeit bzw. die Freisetzungsgeschwindigkeit der langsam freisetzenden Schicht(en) zu verringern, kann die Polymerschicht einer Temperung unterworfen werden. So kann beispielsweise ein hochhydrolysierter Polyvinylalkohol als Basispolymer für die nicht lösliche, langsam freisetzende Schicht eingesetzt werden, wenn dieser durch Temperung unlöslich gemacht wird.
Die Wirkstoffabgabe erfolgt bei den erfindungsgemäßen Zubereitungen auf dem Wege der Permeation durch die orale Mucosa. Voraussetzung hierfür ist, daß die flächige Zubereitung während der Applikationsdauer, d. h. möglichst bis zur erfolgten Auflösung bzw. Zerfall der Zubereitung, in engem Kontakt mit der Mucosa steht. Durch die Auswahl geeigneter Hilfsstoffe läßt sich ein verbesserter Kontakt der erfindungsgemäßen Arzneizubereitung mit der Mundschleimhaut herbeiführen. Deshalb enthält die Arzneizubereitung gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung einen haftungsvermittelnden Hilfsstoff oder ein Hilfsstoffgemisch, welches der Zubereitung bio- oder mucoadhäsive Eigenschaften verleiht. Von bestimmten pharmazeutisch gebräuchlichen, oral applizierbaren Hilfsstoffen ist bekannt, daß sie schleimhauthaftende Eigenschaften aufweisen. Beispiele für solche mucoadhäsiven Substanzen sind Polyacrylsäure, Carboxymethylcellulose, Hydroxymethylcellulose, Methylcellulose, Traganth, Alginsäure, Gelatine und Gummi arabicum. Darüber hinaus ist von verschiedenen nicht mucoadhäsiven Stoffen bekannt, daß sie in bestimmten Mischungsverhältnissen ebenfalls mucoadhäsive Eigenschaften ausbilden. Ein Beispiel für ein solches Gemisch ist Glycerinmonooleat/Wasser im Verhältnis 84 : 16 (Engström et al., Pharm. Tech. Eur. 7 [1995], Nr. 2, S. 14-17).
Bei der Verwendung bio- oder mucoadhäsiver Hilfsstoffe ist ein zwei- oder mehrschichtiger Aufbau der Darreichungsform der erfindungsgemäßen Zubereitung zu bevorzugen. Dadurch, daß nur die der Mundschleimhaut zugewandte bzw. mit dieser in Kontakt befindliche Schicht oder Schichten mucoadhäsiv ausgerüstet ist bzw. sind, nicht aber die distal oder außen gelegene Schicht oder Schichten, kann vermieden werden, daß die Zubereitung während der Anwendungsdauer verschiedene Schleimhautpartien miteinander verklebt, was zu erheblichen Mißempfindungen bei der Anwendung führen würde. Bevorzugte Ausführungsformen sind deshalb zwei- oder mehrschichtig aufgebaut, wobei eine der beiden Schichten, bzw. bei mehrschichtigem Aufbau eine der Schichten, bio- oder mucoadhäsive Eigenschaften besitzt. Dieser Aufbau ist bevorzugt bei nicht oder sehr langsam zerfallenden bzw. erodierenden Systemen.
Bei Ausführungsformen, welche neben mucoadhäsiven auch nicht mucoadhäsive Schichten enthalten, werden die letztgenannten vorzugsweise so ausgestaltet, daß sie eine im Vergleich zur bio- oder mucoadhäsiven Schicht geringere Permeabilität für den Wirkstoff besitzt bzw. besitzen. Hierdurch kann vermieden werden, daß Wirkstoff in den Speichel der Mundhöhle freigesetzt wird, was zu Wirkstoffverlusten führen würde.
Die genannten Arzneizubereitungen sind vergleichsweise dichte Gebilde und weisen bevorzugt eine Dichte zwischen 0,3 g/cm³ und 1,7 g/cm³ auf, besonders bevorzugt zwischen 0,5 g/cm³ und 1,5 g/cm³, und am meisten bevorzugt zwischen 0,7 g/cm³ und 1,3 g/cm³.
Die Gesamtdicke der erfindungsgemäßen Zubereitungen beträgt vorzugsweise 5 µm bis 10 mm, bevorzugt 30 µm bis 2 mm und besonders bevorzugt 0,1 mm bis 1 mm. Die Arzneizubereitungen können vorteilhaft runde, ovale, ellipsenförmige, drei-, vier- oder vieleckige Formen aufweisen, sie können aber auch eine beliebig gerundete Form haben.
Die Oberfläche der erfindungsgemäßen Zubereitungen ist üblicherweise glatt; jedoch kann es vorteilhaft sein, die Oberfläche mit Erhebungen und Vertiefungen zu versehen, z. B. in Gestalt von Noppen oder Rillen.
Die Erfindung schließt auch Zubereitungen der genannten Art mit ein, die in Form dünner, fester Schäume vorliegen. Wafer in Form dünner Schäume sind vorteilhaft, da sie auf Grund ihrer großen spezifischen Oberfläche schnell anhaften, andererseits aber auch schnell zerfallen. Die Dichte dieser verfestigten Schäume liegt vorzugsweise zwischen 0,01 g/cm³ und 0,8 g/cm³, besonders bevorzugt zwischen 0,08 g/cm³ und 0,4 g/cm³, und am meisten bevorzugt zwischen 0,1 g/cm³ und 0,3 g/cm³. Bei der Berechnung der Dichte wird das durch den Gesamtkörper des Schaums ausgefüllte oder umhüllte Volumen zugrunde gelegt.
Die genannten Schäume können durch Einleiten und Dispergieren von Gasen mit Hilfe spezieller Schaumaufschlag-Vorrichtungen erzeugt werden, oder durch das Lösen von Gas unter Druck und anschließende Entspannung der Lösung.
Die Matrix der erfindungsgemäßen Arzneizubereitungen weist mindestens ein matrixbildendes Polymer auf. Das oder die matrixbildende(n) Polymer(e) stellt/stellen einen wesentlichen Bestandteil der Matrix dar; der Polymer-Anteil beträgt mindestens 3 Gew.-% und höchstens 98 Gew.-%, vorzugsweise 7 bis 80 Gew.-%, besonders bevorzugt 20 bis 50 Gew.-%, jeweils bezogen auf die gesamte Zubereitung. Die mucoadhäsiven Eigenschaften sowie die Zerfalls- Eigenschaften werden im wesentlichen durch die Art des/der matrixbildenden Polymers/Polymere, sowie die relativen Anteile dieser Polymere in der Zubereitung bestimmt.
Um die Anhaftungstendenz der Darreichungsformen weiter zu vermindern, kann zusätzlich von der Maßnahme Gebrauch gemacht werden, daß die Oberflächen der Darreichungsform uneben oder unregelmäßig geformt sind, vorzugsweise wellenförmig oder reliefartig. Eine solche unregelmäßige Oberflächenstruktur kann beispielsweise durch die in die Polymermatrix eingebrachten blasenförmigen Hohlräume verursacht werden.
Neben den matrixbildenden Polymeren können der Matrix wahlweise Hilfsstoffe zugesetzt werden. Hierfür kommen Füllstoffe (z. B. SiO₂); Farbstoffe und Pigmente (z. B. Chinolingelb oder TiO₂); Sprengmittel, insbesondere Sprengmittel, die Wasser in die Matrix hineinziehen und die Matrix von innen her sprengen (z. B. Aerosil); Emulgatoren (z. B. polyethoxylierte Sorbitanfettsäureester wie TWEEN® oder polyethoxylierte Fettalkohole wie BRIJ®); Weichmacher (z. B. Polyethylenglykol, Glycerin); Süßstoffe (z. B. Aspartam, Saccharin); Konservierungsmittel (z. B. Sorbinsäure und deren Salze) und Aromastoffe in Betracht.
Ferner können als Hilfsstoffe auch Stabilisatoren oder Antioxidantien hinzugefügt werden, wie z. B. Ascorbylpalmitat, Natriumdisulfit, Vitamin E, Vitamin A, Vitamin C; sowohl einzeln als auch in Kombination untereinander, oder in Kombination mit anderen Hilfsstoffen.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform enthalten die erfindungsgemäßen Zubereitungen mindestens einen Aromastoff und/oder mindestens einen Süßstoff und/oder mindestens einen Weichmacher.
Die Zusammensetzung der erfindungsgemäßen Zubereitungen wird an Hand der nachfolgenden Rezepturen beispielhaft erläutert, ohne dass der Umfang der Erfindung dadurch eingeschränkt wird: Beispiel
Bei einem Geschmackstest hat sich gezeigt, daß der Zusatz von 10 Gew.-% Natriumhydrogencarbonat, was 2,0 mg/Wafer entspricht, zu einem vollständigen Verschwinden der bitteren Geschmacksempfindung von Loperamid führte.

Claims

1. Film- oder oblatenförmige Arzneizubereitung zur Verabreichung von Wirkstoffen, dadurch gekennzeichnet, daß die Zubereitung mindestens ein matrixbildendes Polymer enthält, in welchem mindestens ein Wirkstoff und mindestens ein Kohlendioxidbildner gelöst oder dispergiert ist.

2. Film- oder oblatenförmige Arzneizubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Arzneizubereitung zur Verabreichung von Wirkstoff(en) über die Mundschleimhaut geeignet ist.

3. Film- oder oblatenförmige Arzneizubereitung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß der oder zumindest einer der Kohlendioxidbildner aus der Gruppe ausgewählt ist, die Natriumhyrdogencarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat und Kaliumhydrogencarbonat umfaßt.

4. Film- oder oblatenförmige Arzneizubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der Kohlendioxidbildner in einer Menge von 2 bis 50 Gew.-%, bevorzugt von 5 bis 30 Gew.-%, und besonders bevorzugt von 7 bis 20 Gew.-%, bezogen auf die Arzneizubereitung, in der Arzneizubereitung enthalten ist.

5. Film- oder oblatenförmige Arzneizubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Säurekomponente enthält.

6. Film- oder oblatenförmige Arzneizubereitung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Säurekomponente aus der Gruppe ausgewählt ist, die Zitronensäure, Weinsäure, Adipinsäure, Apfelsäure, Ascorbinsäure, Bernsteinsäure, Essigsäure, Fumarsäure, Metaweinsäure, Milchsäure und Phosphorsäure umfaßt.

7. Film- oder oblatenförmige Arzneizubereitung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Säurekomponente aus der Gruppe ausgewählt ist, die Natriumdihydrogenphosphat, Dinatriurnhydrogenphosphat, Kaliumhydrogenphosphat und Kaliumdihydrogenphosphat umfaßt.

8. Film- oder oblatenförmige Arzneizubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie mindestens einen Permeationsenhancer und/oder mindestens einen durchblutungsfördernden Stoff enthält.

9. Film- oder oblatenförmige Arzneizubereitung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß der Permeationsenhancer aus der Gruppe ausgewählt ist, die gesättigte oder ungesättigte Fettsäuren, Kohlenwasserstoffe, geradkettige oder verzweigtkettige Fettalkohole, Dimethylsulfoxid, Propylenglykol, Decanol, Dodecanol, 2-Octyldodecanol, Glycerin, Isopropylidenglycerol, Transcutol (= Diethylenglycol-monoethylether), DEET (= N,N-Diethyl-m-Toluolamid), Solketal, Ethanol oder andere Alkohole, Menthol und andere ätherische Öle oder Bestandteile ätherischer Öle, Laurinsäurediethanolamid, D-alpha-Tocopherol und Dexpanthenol umfasst.

10. Film- oder oblatenförmige Arzneizubereitung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß der durchblutungsfördernde Stoff aus der Gruppe ausgewählt ist, die Menthol, Eukalyptol, Ginkgo-Extrakt, Geranium-Öl, Campher, Krauseminzöl, Wacholderbeerenöl und Rosmarin umfasst.

11. Film- oder oblatenförmige Arzneizubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie innerhalb von 15 mm, bevorzugt innerhalb von 3 min und besonders bevorzugt innerhalb von 60 Sekunden nach Einbringen in ein wässriges Medium zerfällt.

12. Film- oder oblatenförmige Arzneizubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das/die matrixbildende(n) Polymer(e) aus der Polyvinylalkohol, Cellulosederivate, Stärke und Stärkederivate, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, Gummi arabicum, Pullulan, Acrylate, Polyethylenoxid und Copolymere aus Methylvinyl-Ether und Maleinsäure-Anhydrid umfassenden Gruppe ausgewählt ist/sind, wobei die Gruppe der Cellulosederivate bevorzugt Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Natrium-Carboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxyethylcellulose und Hydroxypropylethylcellulose umfaßt.

13. Film- oder oblatenförmige Arzneizubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß das/die matrixbildende(n) Polymer(e) aus der Gruppe ausgewählt ist, die Cellulose-Ether, bevorzugt Ethylcellulose, sowie Polyvinylalkohol, Polyurethan, Polymethacrylate, Polymethylmethacrylate und Derivate und Copolymerisate der vorgenannten Polymere umfaßt.

14. Film- oder oblatenförmige Arzneizubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Arzneizubereitung einen Hilfsstoff enthält, welcher der Zubereitung mucoadhäsive Eigenschaften verleiht.

15. Film- oder oblatenförmige Arzneizubereitung nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß der Hilfsstoff aus der Gruppe ausgewählt ist, die Polyacrylsäure, Carboxymethylcellulose, Hydroxymethylcellulose, Methylcellulose, Traganth, Alginsäure, Gelatine und Gummi arabicum oder ein Gemisch davon umfaßt.

16. Film- oder oblatenförmige Arzneizubereitung nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß die Arzneiform zwei- oder mehrschichtig aufgebaut ist, wobei nur die der Mundschleimhaut zugewandte bzw. mit dieser in Kontakt befindliche Schicht oder Schichten mucoadhäsiv ausgerüstet ist bzw. sind.

17. Film- oder oblatenförmige Arzneizubereitung nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß die nicht- mucoadhäsiven Schichten eine geringere Permeabilität für den Wirkstoff bzw. die Wirkstoffe aufweisen.

18. Film- oder oblatenförmige Arzneizubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie flächenförmig ist, wobei die Dichte dieser flächenförmigen Zubereitung vorzugsweise zwischen 0,3 g/cm³ und 1,7 g/cm³, besonders bevorzugt zwischen 0,5 g/cm³ und 1,5 g/cm³, und am meisten bevorzugt zwischen 0,7 g/cm³ und 1,3 g/cm³ liegt.

19. Film- oder oblatenförmige Arzneizubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß ihre Gesamtdicke 5 µm bis 10 mm, bevorzugt 30 µm bis 2 mm und besonders bevorzugt 0,1 mm bis 1 mm beträgt.

20. Film- oder oblatenförmige Arzneizubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine runde oder ellipsenförmige oder ovale Form, oder eine drei-, vier- oder vieleckige Form, oder eine unregelmäßig gerundete Form aufweist.

21. Film- oder oblatenförmige Arzneizubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie als fester Schaum vorliegt, wobei die Dichte dieses verfestigten Schaumes vorzugsweise zwischen 0,01 g/cm³ und 0,8 g/cm³, besonders bevorzugt zwischen 0,08 g/cm³ und 0,4 g/cm³, und am meisten bevorzugt zwischen 0,1 g/cm³ und 0,3 g/cm³ liegt.

22. Film- oder oblatenförmige Arzneizubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der Polymer-Anteil der Matrix mindestens 3 Gew.-% und höchstens 98 Gew.-%, vorzugsweise 7 bis 80 Gew.-%, besonders bevorzugt 20 bis 50 Gew.-%, jeweils bezogen auf die gesamte Zubereitung, beträgt.

23. Film- oder oblatenförmige Arzneizubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie mindestens einen Hilfsstoff enthält, wobei der/die Hilfsstoffe aus der Füllstoffe, Farbstoffe, Sprengmittel, Emulgatoren, Weichmacher, Süßstoffe, Konservierungsmittel, Stabilisatoren, Antioxidantien und Aromastoffe umfassenden Gruppe ausgewählt ist/sind.

24. Film- oder oblatenförmige Arzneizubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie mindestens einen Aromastoff und/oder mindestens einen Süßstoff und/oder mindestens einen Weichmacher enthält.

25. Verwendung der film- oder oblatenförmigen Arzneizubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 24 zur Verabreichung von Wirkstoff(en), vorzugsweise mindestens eines Wirkstoffs mit bitterem Geschmack.

26. Verwendung der film- oder oblatenförmigen Arzneizubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 24 zur Verabreichung von Wirkstoff(en) an eine Schleimhaut eines menschlichen oder tierischen Organismus, vorzugsweise zur oralen Verabreichung.

27. Verfahren zum oralen Verabreichen von pharmazeutischen Wirkstoff(en) mit bitterem Geschmack, gekennzeichnet durch das Applizieren einer film- oder oblatenförmigen Arzneizubereitung, die zusätzlich zu dem Wirkstoff einen Kohlendioxidbildner enthält, der bei Zutritt wässriger Medien Kohlendioxid freisetzt.

28. Verfahren nach Anspruch 27, gekennzeichnet durch die Applikation von in wässrigen Medien zerfallsfähigen Arzneizubereitungen.

29. Verfahren nach Anspruch 27 oder 28, gekennzeichnet durch das Applizieren einer mucoadhäsiven Arzneizubereitung auf der oralen Schleimhautoberfläche dieses Organismus.