CN1638748B - 掩味的膜形或干胶片形药物制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种用于活性成分的口服给药的薄膜形或干胶片形药物制剂,所述制剂的特征在于包含至少一种形成基质的聚合物,其中溶解或分散有至少一种活性成分和至少一种形成二氧化碳的物质。
Description
技术领域
本发明涉及一种用于活性物质优选药物活性物质给药的薄的膜形或干胶片形,经口服投药的活性物质制剂。对于这些制剂,活性物质优选通过口腔粘膜给药。在该活性物质制剂被吞咽时,活性物质在胃中和/或肠中被释放。
背景技术
对于常规的在胃中崩解和释放活性物质的给药形式,例如片剂,通常该药物产品作用出现在时间上有相当长的延迟。尽管在对于已经在口中崩解且其活性物质经口腔粘膜被吸收的片剂的情况,这种缺点被减轻,但是不得不考虑到该活性物质制剂的相当部分随唾液到达胃,因而不能经口腔粘膜快速吸收。此外,随该活性物质的肠胃吸收之后,该活性物质又在肝中被相对快速地分解(“首过效应”)。
由于这些和其它的原因,如薄膜型或干胶片型制剂的薄给药形式具有优点。例如,当这种药剂剂型施用于口腔粘膜时,该相对于表面积的小的厚度导致短的扩散程。这导致该活性物质的快速释放,从而该活性物质通过口腔粘膜可被快速和直接地吸收。
扁平活性物质载体已经出于各种目的被发展和生产。描述了一种活性物质、粘合剂和附加辅料的膜样网的DE-OS 2746414可以被认为是这些给药形式的基础。由于该网的均匀的厚度、密度和宽度,在该网的长度单位与其中所含的活性物质剂量之间存在着正相关。连续剂量性的优点已被其他的申请人所认识,并以特定的单个的变化形式被描述。因此,DE-PS 3630603描述了一种平形载体材料,例如具有含有活性物质的包衣的隔离纸的形式,在预先分割为剂量单元后,后者是可从该载体物质剥离的。
在DE-OS 196 52 188中描述了一种扁平药物制剂,该药物制剂适于阿片类镇痛药丁丙诺啡(buprenorphine)在口腔中的施用和释放。但是,由于所述给药形式不是粘膜粘性的或是不充足粘膜粘性的,所以通过这种给药形式,其中所含的活性物质的大部分通过唾液运输到胃并被代谢。
事实上,扁平给药剂型的一般优点对于本领域的技术人员来说是公知的,例如,已提到的活性物质的更快速的释放和更易配药、此外以谨慎方式服用该剂型的可能性,即,不用借助液体服用、另外在生产方面的优点、及在制药期间给药形式上印字的可能性从而提高服药中的安全性。
尽管具有上述优点,这种扁平形给药形式迄今为止几乎并不成功。大概是许多药品制造者考虑到优于常规给药形式的优点太小,以致于发展这种类型的产品并且根据药物法律获得批准似乎并不是有利的。尤其是当活性物质无论如何都是口服给药的时候,都不情愿承担研制可替换给药形式所涉及的费用,尽管与这种给药形式有关的优点是已知的。
扁平形口服给药形式至今也几乎不成功的进一步原因大概是没有足够的患者依从性。许多活性物质的特征在于味苦,致使其口服给药伴有不好的味觉,尤其当该活性剂通过口腔粘膜被吸收时。这种不好的味觉导致病人对片形的口服给药形式的较低的接受性。
在胃中崩解和释放活性物质的片剂和胶囊的情况下,该活性物质的苦味引起的问题通常通过用中性口味包衣涂覆给药剂型来解决。
对于在口腔中释放活性物质的薄、扁平的药物制剂,用中性口味的包衣涂覆这些给药剂型是不可能的。这种掩味方法对于活性物质通过口腔粘膜尽可能快地被释放和吸收的具有粘膜粘性的和/或快速崩解型扁平给药剂型,或对于作为较长期的纯粘膜粘附体系的给药剂型是尤其不可能的。
发明内容
因而本发明的目的是提供用于经口腔粘膜给予活性物质的薄的、片形药物制剂,该药物制剂不再或以显著降低的程度显示味觉问题的缺点。
根据本发明,此目的通过根据本发明的膜形或干胶片形药物制剂和从属权利要求中描述的优选实施方式而实现。
为实现上述目的,本发明提供了一种用于具有不好口味或苦味的活性物质洛哌丁胺通过口腔粘膜给药的膜形或干胶片形的药物制剂,所述制剂含有至少一种形成基质的聚合物,该形成基质的聚合物具有溶解或分散在其中的活性物质洛哌丁胺和至少一种形成二氧化碳的物质,其特征在于所述形成二氧化碳的物质不与酸性化合物结合,并降低了或完全抑制了由该活性物质洛哌丁胺引起的不好的或苦的味觉,并且所述形成二氧化碳的物质为碳酸氢碱金属,并且所述形成二氧化碳的物质相对于该药物制剂的含量为2~50wt%,优选为5~30wt%,更优选为7~20wt%。
具体实施方式
形成二氧化碳的物质已经连同药用口香糖被描述。因此,美国专利4,639,368说明了形成二氧化碳的物质可以优选地以具有小于10μm大小的微粒被含在口香糖的基本材料中。
根据本发明适于药物制剂的形成二氧化碳的物质为药物学可施用的碳酸一元碱或二元碱,例如碳酸氢碱金属或碳酸碱金属、碳酸碱土金属或碳酸铵及其混合物,但是其它生理学可接受的形成二氧化碳的物质也可以使用。优选的释放二氧化碳的物质为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾或碳酸钾。形成二氧化碳的物质对于本领域的技术人员来说是公知的,并且当该形成二氧化碳的物质相互组合时可以是有效的。
如通常在泡腾饮料的配方中的情况下,为了增加二氧化碳的产生,可以加入酸性成分,例如磷酸氢钠或磷酸氢二钠、酒石酸钠、抗坏血酸钠或柠檬酸钠。这使得在施用该药物口服制剂之后,在接触水时在酸与如作为形成二氧化碳的物质的水溶性二元碳酸盐之间的反应中能够产生二氧化碳。例如柠檬酸、酒石酸、己二酸、苹果酸、抗坏血酸、琥珀酸、醋酸、富马酸、间酒石酸、葡糖酸;乳酸或磷酸可被作为用于根据本发明的药物制剂的酸。尤其优选适于人体消耗的有机酸。此外,例如,加入如醋酸盐的酸调节剂是很有利的。
在根据本发明的药物制剂与酸结合,但也在不与酸结合,口服的情况下,其味觉有令人惊讶地改变,以致苦味物质或活性剂不再产生不好的味觉,或者仅以被显著降低的程度产生少许不好味觉。
根据本发明的药物制剂适于许多不同的活性物质。
但是,在口腔中跨粘膜,如口腔或舌下服用的前提为:考虑到需要的剂量,口腔粘膜对于活性物质是可充分渗透的。渗透性而又高度依赖于该活性物质的物理化学特性。对于将被吞咽的根据本发明的药物制剂,活性物质在胃和/或肠中被吸收是先决条件。
适于以本发明的药物制剂给药的活性物质的例子是退热药和止痛药,例如布洛芬、醋氨酚或阿斯匹林;轻泻剂,例如酚酞二辛基硫代丁二酸钠;食欲抑制药,例如安非他明、苯丙醇胺、盐酸苯丙醇胺或咖啡碱;抗酸剂(antiacidic),例如碳酸钙;止喘药,例如茶碱;抗利尿药,例如盐酸地芬诺酯;抗胃肠气胀活性剂,例如二甲基硅油(simethecon);偏头痛药,例如酒石酸麦角胺;精神病药物,例如氟哌啶醇;解痉药或止痛药,例如苯巴比妥(phenobarbitol)(有或没有阿托品);抗运动机能亢进药,例如甲基多巴或哌醋甲酯(methylphenidat);镇定剂,例如苯并二氮卓类、羟嗪、氨甲丙二酯或吩噻嗪类;抗组胺药,例如阿斯咪唑(astemizol)、马来酸氯非尼拉敏;马来酸吡拉明(pyridamine maleate),琥珀酸琥珀酸吡苯甲醇胺(doxlamine succinate)、马来酸溴非尼拉敏、柠檬酸苄苯醇胺、盐酸氯苯甲嗪、马来酸抗感明或酒石酸苯茚胺;减充血剂,例如盐酸苯丙醇胺、盐酸苯福林、盐酸伪麻黄碱、硫酸伪麻黄碱、酒石酸氢苯丙醇胺或麻黄碱;β-受体阻断剂,例如心得安(propanolol);戒酒药剂,例如戒酒硫(disulfiram);止咳药,例如苯佐卡因(benzocaine)、右甲吗喃(dextrometorphane)、氢溴酸右甲吗喃、那可汀(noscapine)、咳必清(carbetapentane citrate)或盐酸氯苯二达诺(chlophedianol hydrochloride);氟补充剂,例如氟化钠;局部抗生素,例如四环素或氯林可霉素(cleocine);皮质类固醇补充剂,例如泼尼松(prednisone)或氢化泼尼松;抗甲状腺肿形成药剂,例如秋水仙碱或别嘌呤基(allopurinyl);抗癫病药,例如苯妥英钠;抗脱水药剂,如电解质补充剂;防腐剂,例如氯化十六烷基吡啶;非甾族消炎活性剂(抗炎药),例如醋氨酚、布洛芬、右旋布洛芬赖氨酸盐、甲氧萘丙酸或其盐类;胃肠活性剂,例如洛哌丁胺(loperamide)或法莫替丁(famotidine);各种生物碱,例如磷酸可待因、硫酸可待因或吗啡;微量元素补充剂,例如氯化钠、氯化锌、碳酸钙、氧化镁或其它碱金属盐和碱土金属盐;维生素;离子交换树脂,例如消胆胺(cholestyramine);胆固醇抑制药和降脂物质;抗心律不齐药,例如N-乙酰普鲁卡因胺(N-acetylprocainamide);或祛痰剂,例如愈创木酚甘油醚(guaifenesin)。
特别提到下面的活性剂:酮洛芬(ketoprofen)、布洛芬、洛哌丁胺、司立吉林(selegiline)、阿替美唑(antipamezol)、烟碱、奎宁、二甲氧基马钱子碱、扑热息痛(paracetamol)、右甲吗喃(dextromethorphane)、咖啡因和其它黄嘌呤如茶碱(theophilines)和可可碱(theobromines)、吡唑啉酮(pyrazolones)如安乃近(metamizol)、硫酸镁、佐匹克隆(zopliclon)或唑吡坦(zolpidem)。
此外,药理活性物质也适合作为活性剂;这些药理活性物质包括在下面的分类或组中:
α-肾上腺素能激动药;β-肾上腺素能激动药;α-肾上腺素能阻断剂;β-肾上腺素能阻断剂;酒精戒除剂;醛醣-还原酶抑制剂;合成代谢物;麻醉性止痛剂,优选可待因(codeine),吗啡衍生物;非麻醉性止痛剂,优选水杨酸盐及其衍生物;雄性激素;麻醉剂;食欲抑制药;驱虫剂(抗绦虫活性,抗线虫活性,抗盘尾属活性,抗血吸虫活性或抗吸虫活性);抗痤疮剂;抗过敏药,抗阿米巴药(杀阿米巴虫剂);抗雄性激素;抗心绞痛药剂;抗心律不齐药剂;抗动脉硬化药剂、抗关节炎/抗风湿药剂;抗菌药(抗生素),优选氨基糖苷类、氯霉素(amphenicols)、袢霉素(ansamycines)、β-内酰胺(特别是氨基甲酰、头孢菌素、头霉素(cephamycines)、单内酰胺、氧头孢烯(oxacephemes)、青霉素),林可酰胺(lincosamides)、大环内酯、多肽、四环素;合成抗菌药,优选2,4-二胺嘧啶、硝基呋喃、喹诺酮和喹诺酮类似物、磺胺药、砜;抗胆碱能药;抗惊厥剂;抗抑郁药,优选双环抗抑郁药、酰肼、肼、吡咯烷酮、四环抗抑郁药;三环抗抑郁药,多环酰亚胺;抗糖尿病药,优选双胍、磺酰脲衍生物;止泻药;抗利尿药;抗雌激素;抗霉菌/杀真菌药,优选多烯;合成的抗霉菌/杀真菌药,优选丙烯胺、咪唑、三唑;抗青光眼药;抗促性腺激素药;抗痛风药;抗组胺药,优选烷基胺衍生物,氨烷基醚、乙二胺衍生物、哌嗪,三环化合物(特别是吩噻嗪类);抗高脂蛋白血药(antihyperlipoproteinaemic agents)(降脂药剂),优选aryloxyalcanoic acid衍生物(P-氯苯氧异丁酸(clofibrinicacid)衍生物和类似物)、胆汁酸隔绝(掩蔽)物质,HMG-CoA-还原酶抑制剂、烟酸衍生物、甲状腺激素和其类似物;抗高血压/降血压药剂,优选苯并噻二吖嗪(benzothiadiazine)衍生物、N-羧基烷基-(肽/内酰胺)衍生物、胍基衍生物、肼/酞嗪、咪唑衍生物、季铵化合物、喹唑啉衍生物、利血平衍生物、磺胺衍生物;抗甲状腺机能亢进药;抗低血压药;抗甲状腺机能低下药剂;非甾族抗发炎药剂(抗炎药),优选氨基芳基羧酸衍生物、芳基醋酸衍生物、芳基酪酸衍生物、芳基羧酸衍生物、芳基丙酸衍生物、吡唑、吡唑啉酮、水杨酸衍生物、噻嗪氨甲酰;抗疟疾剂,优选奎宁及其盐、酸和衍生物;抗偏头痛药剂;抗恶心药剂;抗肿瘤药,优选烷基化剂(特别是烷基磺酸盐、氮丙啶、乙烯亚胺和甲基密胺、氮芥子气、亚硝基脲)、抗生素、抗代谢物(特别是叶酸类似物、嘌呤类似物、嘧啶类似物)、酶类、干扰素、白介素;激素抗肿瘤药,优选雄性激素、抗肾上腺药剂、抗雄性激素、抗雌激素(特别是芳香酶抑制剂);抗肿瘤药食品添加剂;抗帕金森病药;抗嗜铬细胞瘤药;抗肺囊虫属药剂;治疗前列腺肥大药剂;杀原虫剂,优选抗利什曼虫属(Leishmania)药、抗毛滴属(Trichomonas)药、抗锥虫属(Trypanosoma)药;止痒药;抗牛皮癣药剂;抗精神病药,优选丁酰苯、吩噻嗪、噻吨、其它三环药剂、4-芳基哌嗪、4-芳基哌啶;退热药;抗立克次氏体(rickettsiae)药剂;抗皮脂溢(seborrhoea)药;防腐剂,优选胍、卤素和卤素化合物、硝基呋喃、苯酚、喹啉;抗痉挛/解痉药;抗血栓药;镇咳药;抗溃疡药;排尿酸药(uricostatics)(抗尿结石);抗毒素(antivenenum);抗病毒药,优选嘌呤、嘧啶酮;抗焦虑药,优选芳基哌嗪、苯二氮卓衍生物、氨基甲酸酯类;苯二氮卓拮抗药;支气管扩张药,优选麻黄碱衍生物、季铵化合物、黄嘌呤衍生物;钙通道阻断药,优选芳基烷基胺、二氢吡啶衍生物、哌嗪衍生物;钙调节剂;强心剂;螯合物或复合物形成体;缩胆囊素(cholecystokinine)拮抗剂;胆石溶解药物;利胆剂;胆碱能药物;胆碱酯酶抑制药;胆碱酯酶活化药;CNS兴奋剂;充血减轻剂;预防龋齿剂;除色素剂;利尿剂,优选有机汞化合物、蝶啶、嘌呤、类固醇、磺胺衍生物、尿嘧啶;多巴胺受体激动药;抗外寄生虫剂;酶类,优选消化酶、青霉素钝化酶类、蛋白水解酶;诱发酶试剂;甾族的和非甾族的雌激素;胃液分泌抑制剂;糖皮质激素;性腺-刺激活化剂;促性腺激素;生长激素抑制剂;生长激素-释放因子;生长刺激剂;溶血剂;肝素拮抗剂;肝脏保护药,治疗肝疾病的药剂;免疫调节剂;免疫抑制剂;离子交换树脂;泌乳刺激激素;LH-RH激动剂;抗脂肪肝剂;抗红斑狼疮剂;盐皮质激素;缩瞳药;单胺氧化酶抑制剂;粘液溶解药;肌肉松驰药;麻醉剂拮抗剂;神经保护药;补脑药;眼药;卵巢激素;催产素;胃蛋白酶抑制剂;蠕动促进剂;孕激素;催乳激素抑制剂;前列腺素和前列腺素类似物;蛋白酶抑制剂;呼吸兴奋剂;硬化剂;镇静剂/安眠药,优选无环的酰脲、醇类、酰胺、巴比妥酸衍生物、苯二氮卓衍生物、溴化物、氨基甲酸酯类、氯醛衍生物、哌啶二酮(piperidinediones)、喹唑啉酮衍生物;溶血栓药;促甲状腺激素(thyreotropic hormones);排尿酸药;血管舒张药(大脑的);血管舒张药(冠状的);血管舒张药(外周的);血管保护剂;维生素类、维生素前体、维生素提取物、维生素衍生物;外伤剂。
具有特别不适口味的活性物质为基于吡啶酮羧酸(pyridonecarboxylic acid)的抗菌剂其中具有被认为口味尤其不佳的5-氨基-1-环丙基-6,8-二氟-7-(顺式-3,5-二甲基-1-哌嗪基)-1,4-二氢-4-氧喹诺酮-3-羧酸的吡啶酮羧酸,依诺沙星(enoxacine)、吡哌酸(pipemdic acid)、环丙沙星、氧氟沙星和培氟沙星,抗癫痫药物例如唑尼沙胺(zonisamide),大环内酯类抗生素例如红霉素,β-内酰胺抗菌素例如青霉素类或头孢菌素类,精神活性物质如氯丙嗪,活性物质例如N-(2,3-二甲基-5-氧-1-苯基-3-吡唑啉-4-基)-N-甲氨基甲磺酸钠(sulpyrine),或抗溃疡活性剂,如甲氰咪胺。
上面根据本发明可以以给药剂型被给药的活性物质的列表是不完全的。本发明还包含含有一种或多种活性物质组合的制剂。由于根据本发明在药剂中加入任何治疗有用的活性剂是可能的,所以这种制剂在各方面具有优点。
这意味着许多并发症状或疾病可以在单一药剂中通过固定的活性物质组合的方式治疗。
为了支持活性物质通过口腔摄取,优选实施方式添加了加快活性物质的摄取的试剂(渗透增强剂)。适合的渗透增强剂特别是:丙二醇,泛醇,油酸;该增强剂可以选自,例如下面的组:饱和和不饱和的脂肪酸、烃类、直链或支链的脂肪醇、二甲亚砜、丙二醇、癸醇、十二烷醇、2-辛基十二烷醇、甘油、异亚丙基甘油、二乙基甘醇单乙基醚(transcutol)、DEET(=N,N-二乙基-m-甲苯酰胺)、2,2-二甲基-4-羟甲基-1,3-二氧戊环(solketal)、乙醇或其它醇、薄荷醇和其它精油或精油组分、月桂酸二乙醇胺、D-α-生育酚和泛醇;上述列表并不完全。两种或多种增强物质的组合也可以使用以使优点突出。
活性物质的吸收可以通过能够被加入到根据本发明的制剂中的刺激血流的物质而被改善。这些刺激血流的物质特别为:薄荷醇、桉树脑、银杏提取物、香叶油、樟脑、薄荷油、桧油和迷迭香油。这些血流刺激物质可以单独地或与一种或多种前面所提到的渗透增强物质结合而被使用。
根据具体的实施方式,本发明的膜形或干胶片形药物制剂能够崩解。例如,它们可以例如以快速崩解给药的剂型被成型,即,给药的剂型在1秒钟~3分钟期间崩解,或者以慢速崩解给药的剂型被成型,即,给药的剂型在3分钟~15分钟期间崩解。但是,可以吸取的给药剂型也是本发明的主题内容。
具有粘膜粘附性但是不崩解或侵蚀或者非常慢地崩解或侵蚀的系统必须在活性物质被释放后被除去;这些体系的保留时间可以高达几个小时。
如果粘附到口腔粘膜的药物剂型在此期间被如体液的水性介质围绕,则该崩解过程应该在15分钟内充分地完成。根据本发明的优选实施方式,该药物剂型以它们在引入水性介质后在3分钟内崩解,优选60秒钟内崩解的剂型被成型。
指示的崩解时间基于根据Pharm.Eur.2.9.1“Zerfallszeiten von Tabletten und Kapseln”[片剂和胶囊的崩解时间]的崩解时间的测量。
指示的崩解时间可通过使用具有各自不同的崩解和溶解特性的形成基质的聚合物而设定为上述范围。例如基于聚乙烯醇的药物制剂崩解得比药物HPMC制剂快得多。因此,通过混合相应的聚合物成分,该崩解时间可被调整。此外,“汲取”水到基质中并引起基质从其中猛然打开的崩解剂是公知的。因而,也可能为调节崩解时间的目的而加入这种崩解剂。
本发明的快速崩解给药剂型的基质包含作为基材的水溶性聚合物,或这种聚合物的混合物。成膜的和水溶性的合成或部分合成的聚合物或天然来源的生物聚合物优选使用于此目的。特别适合的聚合物为优选选自包括纤维素衍生物、聚乙烯醇如)、聚丙烯酸酯和聚乙烯吡咯烷酮的组。
在纤维素衍生物中,特别优选羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠(如Walocel)、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素和甲基纤维素。还优选植物或微生物源的水溶性多糖,特别是支链淀粉、黄原胶、藻朊酸盐、右旋糖苷和果胶。此外,蛋白质,优选明胶或其它形成凝胶的蛋白质是适合的。此外,淀粉和淀粉衍生物;明胶(各种类型);聚乙烯吡咯烷酮;阿拉伯树胶;支链淀粉;丙烯酸酯;聚环氧乙烷,特别是Polyox 10,Polyox 80,Polyox205,Polyox 301,Polyox 750型(Union Carbide);甲基乙烯基酯和马来酸酐的共聚物(Gantrea-Copolymers,特别是ES,MS和S型;ISP Global Technologies GmbH)。
对于缓慢释放活性物质的基质的结构,优选使用的聚合物选自包含纤维素酯,优选乙基纤维素、还有聚乙烯醇、聚氨酯、聚甲基丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸甲酯及上述聚合物的衍生物和共聚物的组。
聚合物膜在水性介质中溶解性差或不溶,或者其耐水结构导致活性物质释放仅能通过扩散而缓慢地发生以及给出适当的配方使其具有慢的扩散系数。这导致活性物质的慢速释放。
为了降低该缓慢释放层的溶解性,相应的释放率,聚合物层可以被退火。因此,例如,高度水解的聚乙烯醇可以被用作该不溶性、慢释放层的基本聚合物,如果所述醇通过退火而被赋予不溶性。
使用根据本发明的制剂,该活性物质释放通过经口腔粘膜的渗透而发生。作为先决条件,扁平制剂必须在服用期间紧密接触粘膜,即,如果可能的话直到该制剂溶解或崩解发生。通过选择合适的辅料,可能会改善本发明的药物制剂和口腔粘膜之间的接触。因此,根据本发明优选实施方案的药物制剂包含赋予该制剂生物粘性或粘膜粘性特性的赋粘性辅料或辅料混合物。通常用在药物中的某些口腔使用的辅料公知具有粘膜粘性特性。这些粘膜粘性的物质的例子有聚丙烯酸,羧甲基纤维素、羟甲基纤维素、甲基纤维素、黄蓍胶、海藻酸、明胶和阿拉伯树胶。而且,许多非粘膜粘性物质以一定比率混合也可具有粘膜粘性特性也是公知的。这种混合物的例子有具有84∶16的比例的甘油单-油酸/水(et al.,Pharm.Tech.Eur.7[1995],No.2,p.14-17)。
当使用生物粘性或粘膜粘性辅料时,优选本发明制剂的给药剂型为双层或多层结构。因为事实上仅面对口腔粘膜,相应地与口腔粘膜接触的层,而不是位于远侧或朝外的层被赋予粘膜粘性,这样可能避免在服用期间该制剂引起粘膜的不同部分粘在一起,这将导致在使用中相当差的感觉。因此优选的实施方式为双层或多层,其中两层中的一层或多层结构情况下多层中的一层具有粘膜粘性。这种结构优选用于非崩解或仅缓慢崩解或侵蚀的系统。
对于除了粘膜粘性层还含有非粘膜粘性层的实施例的情况,优选使后者对于活性物质的渗透性低于生物粘性或粘膜粘性层的渗透性。这样,活性物质可以被防止释放到口腔唾液中,而活性物质释放到口腔的唾液中将导致活性物质的损失。
所提及的药物制剂具有比较密的结构,优选具有的密度为0.3~1.7g/cm3,特别优选0.5~1.5g/cm3,最优选0.7~1.3g/cm3。
根据本发明的制剂的总厚度优选5μm~10mm,再优选30μm~2mm,特别优选0.1mm~1mm。该药物制剂可以有利地为圆形、卵形、椭圆形、三角形、四边形或多边形,但它们也可以具有任何圆形的形状。
根据本发明的制剂的表面通常是光滑的;但是,它可以有利地具有凸凹的表面,例如以隆凸或沟的形式。
本发明还包括此处提到的以薄的、固化泡沫形式出现的该类型的制剂。干胶片由于其大的比表面积而可快速粘附于粘膜,并且另一方面由于干胶片还可快速崩解,因此薄的泡沫形式的干胶片具有优势。这些固化泡沫的密度优选为0.01g/cm3~0.8g/cm3,更优选0.08g/cm3~0.4g/cm3,最优选0.1g/cm3~0.3g/cm3。当计算密度时,由整个泡沫体填充或封闭的体积作为计算的基础。
上面提及的泡沫可借助具体的泡沫搅打设备通过引入和分散气体被生产或通过在压力下溶解气体然后减压所得溶液而被制备。
本发明的药物制剂的基质具有至少一种形成基质的聚合物。该形成基质的聚合物构成该基质的主要组分;聚合物部分的量至少为3wt%,最大为98wt%,优选7~80wt%,特别优选20~50wt%,其中每个值为相对于整个制剂。粘膜粘性的特性还有崩解特性实质上由形成基质的聚合物的类型及在制剂中这些聚合物的相对比例来确定。
为了进一步降低给药剂型的粘附倾向,还可能使给药形式的表面成为不均匀或不规则的形状,优选波纹状或凸起状。例如这种不规则的表面结构可通过引入到聚合物基质中的泡形的气泡而形成。
除了形成基质的聚合物外,辅料可选择地被加入到基质中。出于此目的,可考虑下面的物质:填充物(例如SiO2);染料和颜料(例如喹啉黄或TiO2);崩解剂,特别是吸水进入基质中并且从其中爆裂基质的崩解剂(例如硅胶);乳化剂(例如,聚乙氧基脱水山梨醇脂肪酸酯例如或聚乙氧基脂肪醇例如);成形剂(例如聚乙二醇,甘油);甜味剂(例如天冬酰苯丙氨酸甲酯,糖精);防腐剂(例如山梨酸及其盐),和调味剂。
而且,还可以加入稳定剂或抗氧化剂作为辅料,例如抗坏血酸棕榈酸酯、焦硫酸钠(sodium disulfite)、维生素E、维生素A、维生素C;两者单独地和相互结合地使用,或与其它辅料结合.
根据优选的实施方式,本发明的制剂包含至少一种调味料和/或至少一种甜味剂和/或一种成形剂。
根据本发明的制剂组分通过参考下面的配方的实施例进行解释,而并不限制本发明的范围。
实施例
实施例1 | 实施例2 | |
Metolose 60SH 50 | 45.0wt% | 45.0wt% |
天冬酰苯丙氨酸甲酯 | 10.0wt% | 10.0wt% |
甘露醇 | 10.0wt% | 10.0wt% |
薄荷醇 | 5.0wt% | 5.0wt% |
香料 | 10.0wt% | 5.0wt% |
二氧化钛 | - | 5.0wt% |
碳酸氢钠 | 10.0wt% | 10.0wt% |
洛哌丁胺 | 10.0wt% | 10.0wt% |
在口味测试中显示出添加相当于2.0mg/片的10wt%碳酸氢钠会导致洛哌丁胺的苦味完全消失。
Claims (22)
1.用于具有不好口味或苦味的活性物质洛哌丁胺通过口腔粘膜给药的膜形或干胶片形的药物制剂,所述制剂含有至少一种形成基质的聚合物,该形成基质的聚合物具有溶解或分散在其中的活性物质洛哌丁胺和至少一种形成二氧化碳的物质,其特征在于所述形成二氧化碳的物质不与酸性化合物结合,并降低了或完全抑制了由该活性物质洛哌丁胺引起的不好的或苦的味觉,并且所述形成二氧化碳的物质为碳酸氢碱金属,并且所述形成二氧化碳的物质相对于该药物制剂的含量为2~50wt%。
2.根据权利要求1所述的膜形或干胶片形的药物制剂,其特征在于形成二氧化碳的物质为碳酸氢钠。
3.根据权利要求1所述的膜形或干胶片形的药物制剂,其特征在于含在该药物制剂中的该形成二氧化碳的物质相对于该药物制剂的含量为5~30wt%。
4.根据权利要求1所述的膜形或干胶片形的药物制剂,其特征在于含在该药物制剂中的该形成二氧化碳的物质相对于该药物制剂的含量为7~20wt%。
5.根据权利要求1所述的膜形或干胶片形的药物制剂,其特征在于该药物制剂含有至少一种渗透增强剂和/或至少一种刺激血流的物质。
6.根据权利要求5所述的膜形或干胶片形的药物制剂,其特征在于该渗透增强剂选自由饱和或不饱和的脂肪酸、烃类、直链或支链的脂肪醇、二甲亚砜、二乙基甘醇单乙基醚、N,N-二乙基-m-甲苯酰胺、2,2-二甲基-4-羟甲基-1,3-二氧戊环、月桂酸二乙醇胺和D-α-生育酚组成的组中。
7.根据权利要求5所述的膜形或干胶片形的药物制剂,其特征在于该渗透增强剂选自由薄荷醇和泛醇组成的组中。
8.根据权利要求6所述的膜形或干胶片形的药物制剂,其特征在于该直链或支链的脂肪醇为丙二醇、癸醇、十二烷醇、2-辛基十二烷醇、甘油、异亚丙基甘油或乙醇。
9.根据权利要求5所述的膜形或干胶片形的药物制剂,其特征在于该刺激血流的物质选自由薄荷醇、桉树脑、银杏提取物、香叶油、樟脑、薄荷油和桧油组成的组中。
10.根据权利要求1所述的膜形或干胶片形的药物制剂,其特征在于该一种或多种形成基质的聚合物选自由聚乙烯醇、纤维素衍生物、淀粉、明胶、聚烯吡酮、阿拉伯树胶、丙烯酸酯、聚环氧乙烷、和甲基乙烯基醚和马来酸酐的共聚物组成的组中,其中该纤维素衍生物选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素和羟丙基乙基纤维素中。
11.根据权利要求10所述的膜形或干胶片形的药物制剂,其特征在于该淀粉为支链淀粉。
12.根据权利要求1~9任一项所述的膜形或干胶片形的药物制剂,其特征在于该形成基质的聚合物选自由纤维素醚,以及聚乙烯醇、聚氨酯、聚甲基丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸甲酯及上述聚合物的共聚合物组成的组中。
13.根据权利要求1所述的膜形或干胶片形的药物制剂,其特征在于该药物制剂含有赋予该制剂粘膜粘性特性的辅料。
14.根据权利要求13所述的膜形或干胶片形的药物制剂,其特征在于该辅料选自由聚丙烯酸、羧甲基纤维素、羟甲基纤维素、甲基纤维素、黄蓍胶、海藻酸、明胶和阿拉伯树胶或其混合物组成的组中。
15.根据权利要求13所述的膜形或干胶片形的药物制剂,其特征在于该药物制剂具有两层或多层结构,并且所述两层中的一层,或多层结构的情况下所述多层中的一层,具有粘膜粘性。
16.根据权利要求15所述的膜形或干胶片形的药物制剂,其特征在于非粘膜粘性层具有较低的对活性物质洛哌丁胺的渗透性。
17.根据权利要求1所述的膜形或干胶片形的药物制剂,其特征在于该药物制剂为扁平形,该扁平形药物制剂的密度为0.3~1.7g/cm3。
18.根据权利要求1所述的膜形或干胶片形的药物制剂,其特征在于该药物制剂的总厚度为5μm~10mm。
19.根据权利要求1所述的膜形或干胶片形的药物制剂,其特征在于它具有圆形或椭圆形或卵形、或三角形、四边形或多边形的形状。
20.根据权利要求1所述的膜形或干胶片形的药物制剂,其特征在于该基质中该聚合物部分的量至少为3wt%,最大为98wt%,其中各值相对于整个制剂。
21.根据权利要求1所述的膜形或干胶片形的药物制剂,其特征在于该药物制剂含有至少一种辅料,所述辅料选自由填料、颜料、崩解剂、乳化剂、成形剂、甜味剂、防腐剂、稳定剂、抗氧化剂和调味剂组成的组中。
22.根据权利要求1所述的膜形或干胶片形的药物制剂,其特征在于该药物制剂含有至少一种调味剂和/或至少一种甜味剂和/或至少一种成形剂。
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