DE102012016272A1

DE102012016272A1 - Verfahren und Vorrichtung zur visuellen Analyse von bildgebender Massenspektrometrie

Info

Publication number: DE102012016272A1
Application number: DE201210016272
Authority: DE
Inventors: Matthias Schwartz; Björn Meyer; Carsten Hopf; Bernhard Wirnitzer
Original assignee: HOCHSCHULE MANNHEIM
Current assignee: HOCHSCHULE MANNHEIM
Priority date: 2012-08-17
Filing date: 2012-08-17
Publication date: 2014-02-20

Abstract

Bei den enormen Datenmengen der Messungen bildgebender Massenspektrometer würde die Extraktion der relevanten Nutzinformationen bei manueller Auswertung einen imensen Zeitaufwand bedeuten und ist somit praktisch nicht durchführbar. Das neue Verfahren erlaubt eine effektive und schnelle Analyse der entsprechenden Datensätze. Durch Aufbereitung der Daten in mehrere Filme und geeignete softwarebasierte Prozessierungsschritte können die Datensätze schnell und effektiv visuell beurteilt werden. Bestimmung von Massensignaturen in Gewebeschnitten (z. B. Hirn oder Niere), welche einem bestimmten Gewebetyp (z. B. krank/gesund) eindeutig zugeordnet werden können. Erst hierdurch wird eine genaue Analyse ermöglicht, worin sich die Gewebetypen unterscheiden.

Description

Hintergrund
Suche der relevanten Nutzinformation in dreidimensionalen Intensitätsverteilungen mit Focus auf den Signalen der bildgebenden Massenspektrometrie (Imaging mass spectrometry, IMS). In den meisten Fällen handelt es sich hierbei um ortsaufgelöste Messungen, die durch eine x/y-Koordinate und einem Messsignal (Massenspektrum) pro Ort charakterisiert sind.
Große Datenmengen visualisieren: Bei analytischen Verfahren in der ortsaufgelösten Massenspektrometrie werden MS-Daten mit x- und y-Koordinaten generiert. Zu diesen Verfahren zählt auch MALDI-IMS. Bei allen bildgebenden Massenspektrometrieverfahren müssen generell sehr große Datenmengen analysiert werden. Ein typischer MALDI-IMS-Datensatz besteht beispielsweise aus über 200.000 Bildpunkten, wobei jeder Bildpunkt mehr als 50.000 Massenwerte enthält.
Suche der verschwindend geringen Nutzinformation: In vielen ortsaufgelösten Messungen steckt die relevante Information oft nur in einem kleinen Anteil des dreidimensional verteilten Gesamtsignals. So verbirgt sich in den Datensätzen der bildgebenden Massenspektrometrie die für Biotechnologen oder Mediziner relevante Information oft in wenigen Signalmerkmalen (Massen), die in zusammenhängenden Regionen auftreten können. Dieser verschwindend kleine Bruchteil an Nutzdaten wird in einem Datensatz mit über 80 Gigabyte gesucht.
Reduktion des örtlichen und spektralen Rauschens: Die dreidimensionale Intensitätsverteilung des Messsignals ist sowohl durch örtliches Rauschen (x/y-Koordinate) als auch durch Rauschen in der dritten Dimension überlagert. Betrachtet man z. B. bei MALDI-IMS ein Bild an einem bestimmten Datenpunkt d. h. bei einer konkreten Masse, so ist dieses oft durch starkes Rauschen überlagert und es ist schwierig die Nutzinformation vom Rauschen zu unterscheiden. Das Rauschen ist örtlich, u. a. aufgrund der auf das zu untersuchende Objekt aufgebrachten Matrix bzw. insbesondere durch das Gewebe selbst. Das Rauschen ist aber auch spektral, aufgrund der technischen und physikalischen Grenzen des Massenspektrometers. So kommt z. B. im Falle von MALDI chemisches Rauschen durch die Matrix in jedem einzelnen Spektrum hinzu.
Stand der Technik
Publikationen
Aufgrund der enormen Datenmengen, welche IMS generiert, sind komplexe rechnerische Methoden nötig, um eine Auswertung und Visualisierung durch den Anwender zu ermöglichen. Im Detail werden folgende Methoden bereits eingesetzt [1]:

1. Vorprozessierung der Spektren: Basislinienkorrektur, Normalisierung, Rauschreduktion [2; 3; 4]
2. Datenreduktion durch Peakerfassung [5] oder Skalen-Raum-Transformationen [6], z. B. Diskrete Wavelet-Transformation
3. Datenpräsentation mittels multivariater Statistik, z. B. Hauptkomponentenanalyse (PCA) und deren Varianten [7; 8] bzw. anderer Strategien [9]
4. Örtliche Segmentierung von IMS-Datensätzen basierend auf spektraler Clusteranalyse (un-/semiüberwacht) [2; 10; 11; 12; 13] bzw. Random Forests [14]
5. Überwachte Klassifikation von IMS-Daten- oder Teildatensätzen anhand eines trainierten Klassifikators aus manuell annotierten Regionen [15, 16]
6. Nachprozessierung, z. B. Verbesserung der massenspektrometrischen Bildauflösung und Bildabgleich mit anderen bildgebenden Techniken z. B. Mikroskopie, MRT [17, 18, 19]
7. Transfer der 2D-IMS-Methoden auf 3D-IMS [20; 21]

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[2] Alexandrov T, Becker M, Deininger SO, Ernst G, Wehder L, Grasmair M, von Eggeling F, Thiele H, Maass P. Spatial segmentation of imaging mass spectrometry data with edge-preserving image denoising and clustering. J Proteome Res. 2010 Dec 3; 9(12): 6535–46. Epub 2010 Nov 15. PubMed PMID: 20954702.
[3] Deininger SO, Cornett DS, Paape R, Becker M, Pineau C, Rauser S, Walch A, Wolski E. Normalization in MALDI-TOF imaging datasets of proteins: practical considerations. Anal Bioanal Chem. 2011 Jul; 401(1): 167–81. Epub 2011 Apr 12. PubMed PMID: 21479971; PubMed Central PMCID: PMC3124646.
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[5] L. Denis, D. A. Lorenz, and D. Trede. Greedy solution of ill-posed problems: Error bounds and exact inversion. Inverse Problems, 25(11): 115017 (24pp), 2009.
[6] F.-M. Schleif, M. Lindemann, M. Diaz, P. Maass, J. Decker, T. Elssner, M. Kuhn, and H. Thiele. Support vector classification of proteomic profile spectra based on feature extraction with the bi-orthogonal discrete wavelet transform. Computing and Visualization in Science, 12(4): 189–199, 2009.
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[10] Deininger SO, Ebert MP, Fütterer A, Gerhard M, Röcken C. MALDI imaging combined with hierarchical clustering as a new tool for the interpretation of complex human cancers. J Proteome Res. 2008 Dec; 7(12): 5230–6. PubMed PMID: 19367705.
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[13] Bruand J, Alexandrov T, Sistla S, Wisztorski M, Meriaux C, Becker M, Salzet M, Fournier I, Macagno E, Bafna V. AMASS: Algorithm for MSI Analysis by Semi-supervised Segmentation. J Proteome Res. 2011 Aug 25.
[14] Hanselmann M, Köthe U, Kirchner M, Renard BY, Amstalden ER, Glunde K, Heeren RM, Hamprecht FA. Toward digital staining using imaging mass spectrometry and random forests. J Proteome Res. 2009 Jul; 8(7): 3558–67. PubMed PMID: 19469555; PubMed Central PMCID: PMC2763415.
[15] Alexandrov T, Decker J, Mertens B, Deelder AM, Tollenaar RA, Maass P, Thiele H. Biomarker discovery in MALDI-TOF serum protein profiles using discrete wavelet transformation. Bioinformatics. 2009 Mar 1; 25(5): 643–9. PubMed PMID: 19244390; PubMed Central PMCID: PMC2647828.
[16] Rauser S, Marquardt C, Balluff B, Deininger SO, Albers C, Belau E, Hartmer R, Suckau D, Specht K, Ebert MP, Schmitt M, Aubele M, Höfler H, Walch A. Classification of HER2 receptor status in breast cancer tissues by MALDI imaging mass spectrometry. J Proteome Res. 2010 Apr 5; 9(4): 1854–63. PubMed PMID: 20170166.
[17] Alexandrov T, Meding S, Trede D, Kobarg JH, Balluff B, Walch A, Thiele H, Maass P. Super-resolution segmentation of imaging mass spectrometry data: Solving the issue of low lateral resolution. J Proteomics. 2011 Dec 10; 75(1): 237–45. Epub 2011 Aug 11. PubMed PMID: 21854879.
[18] Trede D, Alexandrov T, Sagiv C, Maass P. Magnification of Label Maps with a Topology-Perserving Level-Set-Method. IEEE Trans Image Process. 2012 May 15. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 22614645.
[19] Attia AS, Schroeder KA, Seeley EH, Wilson KJ, Hammer ND, Colvin DC, Manier ML, Nicklay JJ, Rose KL, Gore JC, Caprioli RM, Skaar EP. Monitoring the Inflammatory Response to Infection through the Integration of MALDI IMS and MRI. Cell Host Microbe. 2012 Jun 14; 11(6): 664–73. PubMed PMID: 22704626; PubMed Central PMCID: PMC3377982.
[20] Seeley EH, Caprioli RM. 3D imaging by mass spectrometry: a new frontier. Anal Chem. 2012 Mar 6; 84(5): 2105-10. Epub 2012 Feb 16. Review. PubMed PMID: 22276611; PubMed Central PMCID: PMC3296907.
[21] Trede D, Schiffler S, Becker M, Wirtz S, Steinhorst K, Strehlow J, Aichler M, Kobarg JH, Oetjen J, Dyatlov A, Heldmann S, Walch A, Thiele H, Maass P, Alexandrov T. Exploring three-dimensional matrix-assisted laser desorption/ionization imaging mass spectrometry data: three-dimensional spatial segmentation of mouse kidney. Anal Chem. 2012 Jul 17; 84(14): 6079–87. Epub 2012 Jul 5. PubMed PMID: 22720760.

Patente

• DE 10 2010 009 853 A1 Bruker Daltonik Bestimmung von Gewebezuständen mittels bildgebender Massenspektrometrie Es werden die verschiedenen Bereiche eines Gewebeschnittes analysiert, indem ortsaufgelöste Massenspektren der Probe aufgenommen und diese durch Filter- und Klassifikationsmethoden in verschiedene Bereiche unterteilt werden.
• DE 10 2004 037 512 A1 Bruker Daltonik Massenspektrometrische Gewebezustandsdifferenzierung Anhand von Messdaten histologischer Gewebeschnitte aus ortsaufgelösten Massenspektren werden örtliche Unterscheidungsmerkmale berechnet, welche dann geeignet visualisiert werden.
• DE 10 2008 023 438 B4 Bruker Daltonik Verfahren zur Analyse von Gewebeschnitten Durch Verknüpfung von optischen Bildern (z. B. Mikroskop) mit den zugehörigen MALDI Imaging Bildern können Gewebebereiche klassifiziert werden (z. B. gesund/krank)

Ungelöst sind bislang die Aufgaben, die großen Datenmengen in einer angemessen Zeit vollständig zu visualisieren, eine schnelle und kohärente Visualisierung des gesamten Massenbereichs ohne vorherige Datenreduktion durch einen Algorithmus zur Berechnung von interessanten Signalbereichen (z. B. Massenwerte von Peaks) durchzuführen und dabei die Suche nach Nutzinformation durch eine einfache Technik im gesamten Massenbereich zu gewährleisten.
Aufgabe

– Visualisierung der großen Datenmenge des Gesamtsignals [also über den gesamten Massenbereich (m/z-Skala) bei MALDI-Imaging MS]
– Erkennen und Reduktion des Rauschens
– interaktives Suchen der Nutzinformation

Lösung der Aufgabe

(i) Die dreidimensionale Intensitätsverteilung wird als Film präsentiert, wobei die Zeitachse des Films der dritten Dimension des Messsignals entspricht (Achse des Masse-zu-Ladungs-Verhältnisses bei MALDI-IMS). Völlig unerwartet ist dabei, dass es dem menschlichen Wahrnehmungssystem gelingt, aus dem stark verrauschten Film bei bestimmten Massen örtliche Strukturen zu erkennen, die bei Betrachtung von Einzelbildern nicht erkennbar sind.
– Die Vorrichtung zur Visualisierung ermöglicht es, Massenbereiche bzw. Ausschnitte des Gesamtsignals interaktiv festzulegen und die Filmgeschwindigkeit zu variieren (Zeitlupe und Zeitraffer). Der interaktive Modus kann durch einen halbautomatischen Modus erweitert werden, bei dem die Vorrichtung die Filmgeschwindigkeit z. B. in Abhängigkeit des Informationsgehalts variiert.
– Nach visueller Auswahl von repräsentativen örtlichen Intensitätsverteilungen durch den Anwender kann automatisch durch Einsatz von Bildregistrierung und Mustererkennung nach ähnlichen Intensitätsbildern im Film gesucht werden. Hierdurch erhält man pro Muster einen Satz ähnlicher Intensitätsbilder mit den jeweiligen Massenwerten. Sowohl Rohdaten (i) als auch bearbeitete Daten bzw. Teildatensätze (z. B. Rauschanteil, siehe (ii) können auf diese Art und Weise analysiert werden. Danach werden die verbleibenden Daten automatisch zu einem neuen Film zusammengestellt. Dadurch wird eine effektive semiautomatische Tiefenanalyse von Imaging-Datensätzen möglich, da nach Entfernen der deutlichen Muster weniger abundante sichtbar werden.
– In den Gruppen ähnlicher Intensitätsbilder können nun statistische Auswertungen pro Bild vorgenommen werden, so dass man z. B. eine mittlere Intensität pro Bild erhält. Die statistischen Eigenschaften aller ähnlichen Bilder eines Musters können so als Merkmal (Fingerabdruck) für nachfolgende Analysemethoden zusammengefasst werden.
– Eine genauere Auswertung wird erreicht, wenn durch eine Bildsegmentierung nur die wirklich ähnlichen Bereiche der Bilder einer Gruppe zur Analyse verwendet werden und nicht die gesamte Bildinformation. Dann kann z. B. auch das Summenspektrum innerhalb eines Segments für dessen Charakterisierung verwendet werden (wichtig für automatische Lernalgorithmen in (iii) und (iv)). Diese Bildsegmentierung kann auch durchgeführt werden, indem alle ähnlichen Bilder in einem Gesamtbild zusammengefasst werden, welches aus der Gesamtinformation dieses Segments besteht. Die verschiedenfarbige Überlagerung aller Gesamtbilder ergibt dann eine Darstellung der relevanten Regionen in einem Bild.
– Durch die Verwendung örtlicher zusammenhängender Intensitätsbereiche zur Analyse kann eine bessere Zuordnung der Massen erreicht werden, was mit bekannten Verfahren (wie z. B. Peak-Picking) durch den Überlagerungseffekt nicht umsetzbar ist.
– Um die von Ähnlichkeitsanalyse gefundenen Intensitätsbilder in einem kombinierten Bild darzustellen, können diese im RGB-, CMYK- oder Hexachrome-Farbraum dargestellt werden, so dass 3, 4 oder 6 Intensitätsbilder in einem Farbbild zusammengefasst. Beispiele haben gezeigt, dass diese zusammengefassten Bilder eine deutlich bessere Qualität aufweisen.
(ii) Es werden mindestens 2 Filme gleichzeitig präsentiert: Ein Film zeigt die unbearbeiteten Massenspektren (MALDI-Images), der zweite zeigt dieselben oder die einer angrenzenden Region nach einer Rauschreduktion, der dritte z. B. den Rauschanteil. Wieder gelingt es dem menschlichen Wahrnehmungssystem überraschend gut zu erkennen, ob durch die durchgeführte Rauschreduktion wesentliche Information verloren wurde bzw. ob das separierte Rauschen noch nützliche Informationen trägt. Die richtige Parametrisierung von rauschunterdrückenden Filtern, wie z. B. das Savitzky-Golay Filter (SG) kann damit erstmals einfach und pragmatisch untersucht werden. Bei der Anwendung der neuen Technik, haben sich ideale Tiefpässe im Fourier-Bereich als sehr nützlich erwiesen. Daher sind die neuen Verfahren u. a. auch für die Entwicklung neuer Filter und anderer IT-Tools in der 2D-Massenspektrometrie nützlich. Nach einem idealen Tiefpass können die Daten ohne weiteren Informationsverlust dezimiert werden. Im Falle der Bruker-Daten ergibt sich nach der Rauschreduktion eine verlustfreie Datenreduktion um typischerweise den Faktor 2 bis 5. Das Konzept kann auf Filterbänke (z. B. Wavelet-Filterbank bzgl. der Orts- und/oder Spektralkoordinate) erweitert werden.
(iii) Es werden mindestens zwei Zustände durch definierte Datensätze repräsentiert, z. B. zwei Organe bzw. Biopsien (KRANK/GESUND). Diese verschiedenen Imaging-Datensätze können dann als Filme im semiautomatischen Mode wie in i) und ii) beschrieben parallel bearbeitet werden. Im einfachsten Fall wird einer der ausgewählten Datensätze wie in i) und ii) beschrieben bearbeitet. Hierdurch erhält man örtliche Strukturen mit den korrespondierenden Merkmalen (Fingerabdruck, Summenspektren der Region). Nach diesen Strukturen und Merkmalen wird dann automatisch in den verbleibenden Datensätzen gesucht. Ähnliche Strukturen und Merkmale, welche in allen Datensätzen vorkommen, können so herausgefiltert werden. Das verbleibende Filmmaterial kann danach leichter nach exklusiven Strukturen für „krank” bzw. „gesund” untersucht werden. Die in (iv) und (v) erwähnten Strategien können ebenfalls zum Einsatz kommen.
(iv) Das Ergebnis eines automatischen Lernalgorithmus wird als Farbinformation überlagert. Findet ein Lernalgorithmus z. B. die zwei Klassen GESUND und KRANK, so werden die Bilder derjenigen Massen, die die Klassen trennen, je nach der Wahrscheinlichkeit der Klassenzugehörigkeit mit unterschiedlicher Rot- (krank) bzw. Grünsättigung (gesund) bei gleicher Intensität dargestellt. Bei mehreren Klassen wird der Farbraum z. B. unter gleichen Winkeln im HSI-Raum aufgeteilt. Die Technik kann für überwachte und unüberwachte Lernalgorithmen verwendet werden. Alternativ kann auch ein Farbbalken neben dem Bild die Klassenzugehörigkeit kennzeichnen.
(v) Das Ergebnis eines automatischen Lernalgorithmus wird als 3D Information überlagert. Ähnlich wie in (iv) wird die Wahrscheinlichkeit der Klassenzughörigkeit als 3D-Information in Form einer Oberflächengrafik oder Volumengrafik dargestellt oder es werden Stereomonitore verwendet. Hierdurch kann effektiv die örtliche Klassenzugehörigkeit visualisiert werden. Darüber hinaus kann diese Darstellung auch den Bilddaten überlagert werden. → ABBILDUNG ERFORDERLICH
(vi) Die Analyseergebnisse aus (i) bis (iii) werden mit Bezug zu der Messung in einer Datenbank abgelegt. Dies erleichtert bei weiteren ähnlichen Analysen deren Bearbeitung und erlaubt in diesem Fall auch eine vollautomatische Auswertung, indem nur noch in den Bereichen gesucht wird, welche in vergangenen Messungen als interessant bewertet wurden. Zusätzlich kann die in der Datenbank gespeicherte Information verwendet werden, um neue Ergebnisse zu validieren. So steigt z. B. die Wahrscheinlichkeit für eine korrekte Klassifikation, wenn sich bei mehrfachen Messungen immer wieder die gleichen Massenmuster (Fingerabdruck) zeigen.

Konkrete Realisierung und Bilder
1 illustriert die Erkennung von Krebsregionen durch die neue Technik. Gezeigt ist links eine Prinzipskizze eines IMS-Bildes 1 für einen konkreten Masse-zu-Ladungswert m/z. Es sind keine örtlichen Strukturen sondern nur Rauschen erkennbar. Präsentiert man dem menschlichen visuellen Wahrnehmungssystem jedoch einen Stapel von typischerweise 10–20 Bildern pro Sekunde über einen m/z-Bereich 2, so sind örtliche Strukturen 3 erkennbar. In einem konkreten Anwendungsfall konnte damit eine Krebsregion erkannt werden, die mit Methoden nach dem Stand der Technik auf zweierlei Gründen nicht erkennbar waren. Erstens war die Krebsregion 3 wie oben dargstellt im Einzelbild nicht erkennbar. Zweitens verwenden Methoden nach dem Stand der Technik ein so genanntes Peak-Picking, um interessante m/z Werte aus der Datenfülle zu selektieren. Der hier interessante m/z-Wert für Bild 1 wurde dabei jedoch nicht gefunden, da die m/z-Intensitätsspitzen (Peaks) kein ausreichendes Signal-zu-Rausch Verhältnis hatten und unbeachtet blieben. Bei der visuellen Analyse des Films fiel die Region jedoch auf. In einer Weiterentwicklung wurde der interessante m/z-Bereich dann mit einer, verglichen mit andern m/z-Bereichen, geringer Filmgeschwindigkeit präsentiert. Welche m/z-Bereiche interessante Information tragen wurde durch eine Diskriminanz-Analyse (z. B. Fischer-Dirkriminator) in einem überwachten Lernvorgang automatisch bestimmt.
2 illustriert die Reduktion von Rauschen durch Mittelung ähnlicher Ortsstrukturen entlang der m/z-Achse. Ist durch visuelle Analyse ein interessanter m/z-Bereich 4 gefunden, so kann der Anwender ein konkretes m/z-Bild 4a auswählen und es werden ähnliche Bilder 4, 5 entlang der m/z Achse gesucht und danach zur Rauschunterdruckung addiert 6. Dabei kann optional eine Gewichtung proportional zu Ähnlichkeit erfolgen.
3 veranschaulicht die Bewertung von Rauschreduktionsmaßnahmen durch die neue Filmtechnik. Die m/z-Bildfolge 7 im linken Teil der Abbildung ist zur Rauschunterdrückung mit einem Savitzkiy-Golay-Filter bzgl. der m/z-Achse gefiltert. Die Bildfolge 8 im linken Teil enthält das Residuum, also die Differenz zwischen gefiltertem und ungefiltertem Bild. Da visuell keine geometrischen Strukturen erkennbar sind, sind durch Savitzkiy-Golay-Filter offensichtlich keine relevanten Informationen verloren gegangen.
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur

DE 102010009853 A1 [0005]
DE 102004037512 A1 [0005]
DE 102008023438 B4 [0005]

Claims

Verfahren zur visuellen Analyse in der bildgebenden Massenspektrometrie, dadurch gekennzeichnet, dass auf einem Bildmonitor ein Film mit 5 bis 20 Bildern pro Sekunde gezeigt wird und die m/z-Werte der Zeitachse entsprechen.
Vorrichtung zur visuellen Analyse in der bildgebenden Massenspektrometrie, dadurch gekennzeichnet, dass ein Bildmonitor vorhanden ist auf dem ein Film 5 bis 20 Bilder pro Sekunde gezeigt werden kann und die m/z-Werte der Zeitachse entsprechen.