DE102011114167A1

DE102011114167A1 - Seitenketten-funktionalisiertes PEG

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Publication number: DE102011114167A1
Application number: DE201110114167
Authority: DE
Inventors: Alexander Southan; Dr. Schuh Christian; Prof. Dr. Hirth Thomas; Dr. Tovar Günter
Original assignee: Fraunhofer Gesellschaft zur Forderung der Angewandten Forschung eV
Current assignee: Fraunhofer Gesellschaft zur Forderung der Angewandten Forschung eV
Priority date: 2011-09-23
Filing date: 2011-09-23
Publication date: 2013-03-28
Also published as: WO2013041482A1

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Polyethylenglykol-Derivat, das mindestens eine Methylmercaptan-Gruppe als Seitenkette des Polyethylenrückgrates aufweist, sowie einen Polyethylenglykol-Derivatvorläufer, wobei mindestens eine der als Seitenkette des Polyethylenglykolrückgrates vorliegenden Methylhydroxyl-Gruppen mit einem Sulfonsäurerest aktiviert ist, sowie Verfahren zu deren Herstellung sowie Verwendung des Polyethylenglykol-Derivats.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Polyethylenglykol-Derivat, das mindestens eine Methylmercaptan-Gruppe als Seitenkette des Polyethylenrückgrates aufweist, sowie einen Polyethylenglykol-Derivatvorläufer, wobei mindestens eine der als Seitenkette des Polyethylenglykolrückgrates vorliegenden Methylhydroxyl-Gruppen mit einem Sulfonsäurerest aktiviert ist, sowie Verfahren zu deren Herstellung sowie Verwendung des Polyethylenglykol-Derivats.
Polyethylenglykol (PEG) wird für viele Anwendungen im Bereich der Life-Science wie für Drug-Delivery-(Wirkstoffabgabe)-Anwendungen Tissue-Engineering-Anwendungen oder zur Oberflächenmodifikation verwendet (Lin et al., Pharmaceutical Research, 2008, 26 (3), 631 bis 643). PEG ist nicht zytotoxisch und ist für pharmazeutische Formulierungen, Lebensmittel und Kosmetikprodukte zugelassen (Fuertges et al., Journal of Controlled Release, 1990, 11 (1–3), 139 bis 148).
Zur Realisierung der verschiedenen Anwendungen sind die physikalisch-chemischen Eigenschaften der Produkte von besonderer Bedeutung und müssen dementsprechend angepasst werden. In Formulierungen, in denen die PEG-Komponente chemisch gebunden vorliegt, kann beispielsweise durch die Art der Einbindung entscheidender Einfluss auf die Eigenschaften der Formulierungen genommen werden. Bei dem Aufbau von PEG-basierten Hydrogelsystemen für Drug-Delivery-Anwendungen ist beispielsweise die Maschenweite ein wichtiger Parameter (Mellott et al., Biomaterials, 2001, 22 (9), 929 bis 941). Bei Gewebestrukturen (Tissue-Scaffolds) sind die mechanischen Eigenschaften entscheidend (Gunn et al., Journal of Biomedical Materials Research Part A, 2004, 72A (1), 91 bis 97).
Die Anbindung der PEG-Derivate an verschiedene Materialien erfolgt im Stand der Technik prinzipiell entweder durch die Funktionalisierung der vorhandenen endständigen funktionellen Gruppen der Polymerkette, also des Polyethylenglykolrückgrates, oder durch die Funktionalisierung der an den Polyethylenglykolrückgrat-befindlichen Seitenketten.
Bei der Derivatisierung der endständigen funktionellen Gruppen des PEG-Rückgrates werden im Stand der Technik vielfältige mono- bzw. difunktionalisierte PEG-Derivate hergestellt, die entweder nukleophile Gruppen wie Alkohole, Aminogruppen, Carboxylgruppen oder Thiole oder andererseits elektrophile Gruppen wie Maleinsäureimide, NHS-Ester, Halogensilane, Vinylsulfone oder Acrylate aufweisen (http://www.creativepegworks.com/PEG_products.html (3. August 2011)).
Zusätzlich zu diesen linearen PEG-Derivaten sind auch 3-, 4-, 6- oder 8-fach funktionalisierte sternförmige PEG-Derivate bekannt. Die Anbindung erfolgt hierbei über eine Reaktion einer nukleophilen mit einer elektrophilen Komponente oder über Radikalpolymerisation, insoweit die endständigen funktionellen Gruppen des PEG-Rückgrates, beispielsweise Acrylat-Gruppen, polymerisierbar sind. Die Eigenschaften der so hergestellten Materialien werden in erster Linie über die Molekulargewichte der eingesetzten PEG-Derivate gesteuert. Höhere Molekulargewichte führen zu größeren Maschenweiten und zu kleineren E-Modulen (Temenoff et al., Journal of Biomedical Materials Research, 2001, 59 (3), 429 bis 437).
Zur Anbindung der PEG-Derivate durch die Funktionalisierung der an dem PEG-Rückgrat befindlichen Seitenketten werden im Stand der Technik als Seitenketten Methylhydroxyl-, Aminomethyl- und Allylether-Gruppen verwendet.
Für eine Thiol-Seitengruppen-Funktionalisierung von PEG-Derivaten werden bisher polymeranaloge Umsetzungen an Polygylcidol durchgeführt. Dabei werden die in den Seitenketten befindlichen Hydroxylgruppen mit Verbindungen umgesetzt, die einerseits endständige, mit den Hydroxylgruppen des Polygylcidols reagierbare funktionelle Gruppen und andererseits eine endständige Thiolgruppe aufweisen. Auf diese Weise werden in die PEG-Derivate zusätzlich zur Thiolgruppe beispielsweise Urethan- oder Estergruppen eingeführt. Diese weiteren funktionellen Gruppen stören jedoch einerseits weitere chemische Umsetzungen und andererseits verändern sich dadurch die physiko-chemischen Eigenschaften des Polymers stark. Die ursprünglichen Eigenschaften des PEG sind somit nicht mehr vorhanden.
Das der vorliegenden Erfindung zugrundeliegende technische Problem besteht daher darin, die vorgenannten Nachteile zu überwinden, insbesondere ein Polyethylenglykol-Derivat bereitzustellen, das den Aufbau einer Vielzahl von unterschiedlichen Materialien ermöglicht, insbesondere durch eine geringstmögliche Änderung der physikalischen und/oder chemischen Eigenschaften des Polyethylenglykols. Insbesondere soll ein Polyethylenglykol-Derivat bereitgestellt werden, bei dem der Grad der Funktionalisierung nicht mit der Zahl der Endgruppen des Polyethylenglykols korreliert und wodurch bevorzugt eine biokompatible Anbindung an andere Materialien erfolgen kann.
Dieses technische Problem wird durch die Lehre der unabhängigen Ansprüche gelöst.
Erfindungsgemäß wird das technische Problem insbesondere durch ein Polyethylenglykol-Derivat gelöst, das mindestens eine Methylmercaptan-Gruppe als Seitenkette des Polyethylenglykolrückgrates aufweist.
Die Erfindung betrifft daher bevorzugt ein Polyethylenglykol-Derivat der Strukturformel A[-CRR-CRR-O-]_nA¹ und/oder {A[-CRR-CRR-O-]_n}_yW, wobei n gleich oder größer 2, wobei R Wasserstoff oder ein organischer Rest, A eine Hydroxylgruppe, eine andere funktionelle Gruppe oder ein organischer Rest, A¹ Wasserstoff oder ein organischer Rest, W ein organischer Rest ist, wobei y gleich oder größer als 2 ist, und wobei R gleich oder verschieden ist und wobei mindestens ein Rest R mindestens einer sich wiederholenden Einheit [-CRR-CRR-O-] eine Methylmercaptan-Gruppe ist.
Das erfindungsgemäße Polyethylenglykol-Derivat weist somit mindestens eine kovalent gebundene Polymerkette mit n sich wiederholenden Einheiten [-CRR-CRR-O-] auf, wobei R gleich oder verschieden ist und wobei mindestens ein Rest R einer sich wiederholenden Einheit [-CRR-CRR-O-] eine Methylmercaptan-Gruppe ist. Bei der mindestens einen kovalent gebundenen Polymerkette wiederholen sich die die Polymerkette bildenden Atome, nämlich in der Reihenfolge C-C-O. Diese Atome bilden das Polyethylenglykolrückgrat. Die Reste R können hingegen bevorzugt unabhängig voneinander und bevorzugt unabhängig pro sich wiederholender Einheit ausgewählt werden, so dass bevorzugt das Polyethylenglykol-Derivat unterschiedliche, sich wiederholende Einheiten [-CRR-CRR-O-] aufweist.
Die mindestens eine als Seitenkette des Polyethylenglykolrückgrates vorliegende Methylmercaptan-Gruppe ist als Rest R direkt an mindestens einem der beiden C-Atome der sich wiederholenden Einheit des Polyethylenglykolrückgrates gebunden. Die Methylmercaptan-Gruppe als Seitenkette lässt sich als -CH₂SH bezeichnen. Zwischen der endständigen Thiolgruppe der Methylmercaptan-Gruppe und dem C-Atom des Polyethylenglykolrückgrates, an dem die Methylmercaptan-Gruppe als Seitenkette gebunden ist, befindet sich genau eine einzige CH₂-Gruppe.
Vorteil des erfindungsgemäßen Polyethylenglykol-Derivats ist insbesondere, dass durch den Einbau der Methylmercaptan-Gruppe als Seitenkette des Polyethylenglykolrückgrates die Anzahl der zur Anbindung zu anderen Materialien dienenden Thiolgruppen frei wählbar ist und lediglich durch die Anzahl der sich wiederholenden Einheiten des PEG-Polymers beschränkt ist. Insbesondere ist durch diese Thiolgruppen die Anwendung der biokompatiblen und Katalysator-freien Thiol-En-Reaktion zur Anbindung des Polyethylenglykol-Derivats an andere Materialien einsetzbar.
Insbesondere vorteilhaft ist einerseits die große Anzahl an möglichen als Seitenketten vorliegenden Methylmercaptan-Gruppen im Polyethylenglykol-Derivat und andererseits die Möglichkeit, den Funktionalisierungsgrad gezielt einstellen zu können. Somit lassen sich insbesondere, ohne die Verwendung von Polymeren mit unterschiedlichen Polymerisationsgraden, Materialeigenschaften flexibel den Bedürfnissen anpassen. Erfindungsgemäß wird daher insbesondere der synthetische Aufwand reduziert, da nur ein einziges Polymer als Ausgangsmaterial für die erfindungsgemäße Thiolfunktionalisierung für eine Reihe von unterschiedlichen Anwendungsgebieten hergestellt werden muss.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist das Polyethylenglykol-Derivat nicht auf einem Träger aufgebracht, insbesondere nicht auf einem Polystyrolträger, das heißt es ist ein trägerfreies, insbesondere Polystyrolträger-freies Polyethylenglykol-Derivat.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist das erfindungsgemäße Polyethylenglykol-Derivat an ein anderes Polymer, insbesondere an ein Polymerrückgrat eines anderen Polymers, gepfropft.
Erfindungsgemäß ist das Polyethylenglykol-Derivat ein lineares Polyethylenglykol-Derivat oder ein sternförmiges Polyethylenglykol-Derivat mit y Armen. Erfindungsgemäß ist die mindestens eine Polymerkette des Polyethylenglykol-Derivats nicht verzweigt und/oder nicht vernetzt.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist das erfindungsgemäße Polyethylenglykol-Derivat linear aufgebaut.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist das erfindungsgemäße Polyethylenglykol-Derivat nicht-vernetzt, bevorzugt nicht dreidimensional vernetzt.
In bevorzugter Ausführungsform ist das erfindungsgemäße Polyethylenglykol-Derivat Disulfidbrücken-frei.
Unter dem Begriff „lineares Polyethylenglykol-Derivat” wird eine Verbindung verstanden, die sich bevorzugt durch die Strukturformel A[-CRR-CRR-O-]_nA¹ darstellen lässt, wobei n größer oder gleich 2, wobei R Wasserstoff oder ein organischer Rest ist, wobei A eine Hydroxylgruppe, eine andere funktionelle Gruppe oder ein organischer Rest, A¹ Wasserstoff oder ein organischer Rest ist, und wobei R gleich oder verschieden ist und wobei mindestens ein Rest R mindestens einer sich wiederholenden Einheit [-CRR-CRR-O-] eine Methylmercaptan-Gruppe ist.
Unter dem Begriff „sternförmiges Polyethylenglykol-Derivat mit y Armen” wird bevorzugt eine Verbindung mit der Formel {A[-CRR-CRR-O-]_n}_yW verstanden, die eine zentrale Einheit W aufweist, an der lineare Polyethylenglykol-Derivate, auch als Arme bezeichnet, mit der Strukturformel A[-CRR-CRR-O-]_n kovalent gebunden sind, wobei n größer oder gleich 2, wobei R Wasserstoff oder ein organischer Rest, A eine Hydroxylgruppe oder ein anderer organischer Rest ist und wobei R gleich oder verschieden ist und wobei mindestens ein Rest R mindestens einer sich wiederholenden Einheit [-CRR-CRR-O-] eine Methylmercaptan-Gruppe ist, und wobei y gleich oder größer als 2 ist und die Anzahl der Arme bezeichnet.
In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung weist mindestens eine Einheit [-CRR-CRR-O-] mindestens zwei, bevorzugt mindestens drei, bevorzugt vier, bevorzugt maximal zwei, besonders bevorzugt genau eine Methylmercaptan-Gruppe(n) als Seitenkette des Polyethylenglykolrückgrates auf.
In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung weist das Polyethylenglykol-Derivat zusätzlich zu der mindestens einen Methylmercaptan-Gruppe als Seitenkette R weitere Seitenketten als Reste R des Polyethylenglykolrückgrates auf. R ist daher in bevorzugter Ausführungsform unabhängig und verschieden voneinander, vorzugsweise innerhalb einer Einheit. Sofern R eine Methylmercaptan-Gruppe ist, kann R in der erfindungsgemäßen Verbindung gleich sein.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist A ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxyl (-OH), Thiol (-SH), Amin (-NH₂), Azid (-N₃), Methoxy (-OCH₃) Acrylat, Methylmesylat, Methyltosylat, Glutarsäureester (-O-CO-CH₂-CH₂-CH₂-COOH), N-Hydroxysuccinimidyl-Glutarsäureester (-O-CO-CH₂-CH₂-CH₂-CO-O-NC₄H₄O₂), Maleinimid, 2-Propinoxy (-O-CH₂-C≡CH), Glycidoxy (-O-CH₂-C₂H₃O), Carboxymethoxy (-O-CH₂-COOH) und tert-Butyloxycarbonyl (-NH-CO-O-C₄H₉).
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist A¹ ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxylethyl (-CH₂-CH₂-OH), Mercaptoethyl (-CH₂-CH₂-SH), Aminoethyl (-CH₂-CH₂-NH₂), Ethylaldehyd (-CH₂-CH₂-CHO), Acryloyloxyethyl (-CH₂-CH₂-O-CO-CR^x=CH₂), Ethylmaleinimid (-CH₂-CH₂-Maleinimid), 2-Propinyl (-CH₂-C≡CH), Glycidyl (-CH₂-C₂H₃O), Methoxyethyl (-CH₂-CH₂-O-CH₃), Ethoxyethyl (-CH₂-CH₂-O-CH₂-CH₃), Isopropoxyethyl (-CH₂-CH₂-O-CH(CH₃)-CH₃), Tertbutylethyl (-CH₂-CH₂-O-C(CH₃)₃) und 3-Phenylpropoxyethyl (-CH₂-CH₂-O-CH₂-CH₂-CH₂-C₆H₅), wobei R^x bevorzugt H oder CH₃ ist.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist W ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den Verbindungen mit den folgenden Strukturformeln:
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform sind alle sich wiederholenden Einheiten des Polyethylenglykol-Derivats gleich, wobei sich eine Einheit mit der Strukturformel [-CR¹R-CRR-O-] darstellen lässt, wobei R¹ = Methylmercaptan ist und alle R gleich sind.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform weist das Polyethylenglykol-Derivat als sich wiederholende Einheiten allein mindestens eine Einheit [-CR¹R-CRR-O-], wobei R¹ = Methylmercaptan ist und alle Reste R dieser Einheit gleich sind, und Einheiten [-CRR-CRR-O-] auf, wobei alle R dieser Einheiten gleich sind. In bevorzugter Ausführungsform der Erfindung kann R ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff (-H), Methylallylether (-CH₂OCH₂CH=CH₂), Aminomethyl (-CH₂NH₂), Acryloylmethylether (-CH₂OCOCR^x=CH₂), Methyl (-CH₃), Phenyl (-C₆H₅), Methylhydroxyl (-CH₂OH), Methylphenylether (-CH₂-O-C₆H₅), (4-Benzoylphenyl)methylether (-CH₂-O-C₆H₄-CO-C₆H₅), Methyltosylat (-CH₂-O-SO₂-C₆H₄-CH₃), Methyltriflat (-CH₂-O-SO₂-CF₃) und Methylmesylat (-CH₂-O-SO₂-CH₃), bevorzugt Methyl, Phenyl, Methylhydroxyl, Methyltosylat und Methylmesylat.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist R^x ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -H, -CH₃.
In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind die Reste R innerhalb jeder sich wiederholenden Einheiten [-CRR-CRR-O-] des Polyethylenglykol-Derivats unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H, Methylmercaptan, Methylallylether, Aminomethyl, Acryloylmethylether, Methyl, Phenyl, Methylphenylether, (4-Benzoylphenyl)methylether, Methylhydroxyl, Methyltosylat, Methyltriflat und Methylmesylat, bevorzugt Methyl, Phenyl, Methylhydroxyl, Methyltosylat und Methylmesylat, wobei mindestens eine Einheit [-CRR-CRR-O-] mindestens einen Rest R = -CH₂SH aufweist.
In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind die Reste R in einer Einheit [-CRR-CRR-O-] unabhängig von den anderen Einheiten [-CRR-CRR-O-] ausgewählt. Bevorzugt unterscheiden sich die Reste R der einen Einheit [-CRR-CRR-O-] von den jeweiligen Resten R in den anderen Einheiten [-CRR-CRR-O-].
In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung weist das lineare Polyethylenglykol-Derivat oder jeweils ein Arm des sternförmigen Polyethylenglykol-Derivats mit y Armen mindestens 2, bevorzugt mindestens 3, bevorzugt mindestens 4, bevorzugt mindestens 5, bevorzugt mindestens 6, bevorzugt mindestens 7, bevorzugt mindestens 8, bevorzugt mindestens 9, bevorzugt mindestens 10, bevorzugt mindestens 15, bevorzugt mindestens 20, bevorzugt mindestens 25, bevorzugt mindestens 30, bevorzugt mindestens 40, bevorzugt mindestens 50, bevorzugt mindestens 60, bevorzugt mindestens 70, bevorzugt mindestens 80, bevorzugt mindestens 90, bevorzugt mindestens 100, bevorzugt mindestens n – 50, bevorzugt mindestens n – 40, bevorzugt mindestens n – 30, bevorzugt mindestens n – 20, bevorzugt mindestens n – 10, bevorzugt mindestens n – 9, bevorzugt mindestens n – 8, bevorzugt mindestens n – 7, bevorzugt mindestens n – 6, bevorzugt mindestens n – 5, bevorzugt mindestens n – 4, bevorzugt mindestens n – 3, bevorzugt mindestens n – 2, bevorzugt mindestens n – 1, bevorzugt n Methylmercaptangruppen als Seitenketten auf, wobei n die Anzahl der sich wiederholenden Einheiten [-CRR-CRR-O-] des linearen Polyethylenglykol-Derivats oder jeweils eines Armes des sternförmigen Polyethylenglykol-Derivat mit y Armen ist.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist die Anzahl n der sich wiederholenden Einheiten des linearen Polyethylenglykol-Derivats oder jeweils eines Armes des sternförmigen Polyethylenglykol-Derivats mit y Armen mindestens 2, bevorzugt mindestens 3, bevorzugt mindestens 4, bevorzugt mindestens 5, bevorzugt mindestens 6, bevorzugt mindestens 7, bevorzugt mindestens 8, bevorzugt mindestens 9, bevorzugt mindestens 10, bevorzugt mindestens 20, bevorzugt mindestens 30, bevorzugt mindestens 40, bevorzugt mindestens 50, bevorzugt mindestens 60, bevorzugt mindestens 70, bevorzugt mindestens 80, bevorzugt mindestens 90, bevorzugt mindestens 100. n liegt in einer bevorzugten Ausführungsform in einem Zahlenbereich von 10 bis 100,000, bevorzugt 50 bis 80,000, bevorzugt 100 bis 10,000, bevorzugt 100 bis 5000, bevorzugt 10 bis 100, bevorzugt 50 bis 500.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist ein Polyethylenglykol-Derivat der vorliegenden Erfindung vorgesehen, wobei mindestens eine Einheit des Polyethylenglykol-Derivats die Strukturformel [-CHR¹-CH₂-O-] hat, wobei R¹ = -CH₂SH, nämlich eine Methylmercaptan-Gruppe, ist, und wobei, in einer besonders bevorzugten Ausführungsform, die weiteren sich wiederholenden Einheiten des Polyethylenglykol-Derivats besonders bevorzugt entweder ebenfalls [-CHR¹-CH₂-O-] oder [-CHR²-CH₂-O-] sind, wobei R² ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H, Methylallylether, Aminomethyl, Acryloylmethylether, Methyl, Phenyl, Methylphenylether, (4-Benzoylphenyl)methylether, Methylhydroxyl, Methyltosylat, Methyltriflat und Methylmesylat.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist das Polyethylenglykol-Derivat der vorliegenden Erfindung durch die Formel A[-CR¹H-CH₂-O-]_nA¹, besonders bevorzugt durch die Formel HO[-CR¹H-CH₂-O-]_nH darstellbar, wobei R¹ eine Methylmercaptan-Gruppe ist.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform weist das erfindungsgemäße Polyethylenglykol-Derivat allein Einheiten mit den Formeln [-CR¹H-CH₂-O-] und [-CR²H-CH₂-O-] auf, wobei R¹ eine Methylmercaptan-Gruppe ist und wobei R² ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H, Methylallylether, Aminomethyl, Acryloylmethylether, Methyl, Phenyl, Methylphenylether, (4-Benzoylphenyl)methylether, Methylhydroxyl, Methyltosylat, Methyltriflat und Methylmesylat.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist R² in einer Einheit [-CHR²-CH₂-O-] unabhängig von den anderen Einheiten [-CHR²-CH²-O-] gewählt. Bevorzugt unterscheidet sich R² in den sich wiederholenden Einheiten [-CHR²-CH₂-O-] voneinander.
In einer bevorzugten Ausführungsform weist das Polyethylenglykol-Derivat zusätzlich zu der mindestens einen Methylmercaptan-Gruppe allein Methylhydroxyl-Gruppen als Seitenketten des Polyethylenglykolrückgrates auf.
In einer bevorzugten Ausführungsform sind die sich wiederholenden Einheiten, bevorzugt mit den Strukturformeln [-CHR¹-CH₂-O-] und [-CHR²-CH₂-O-], in beliebiger Reihenfolge aneinandergereiht. Bevorzugt liegen die Methylmercaptangruppen als Seitenketten des Polyethylenglykolrückgrates statistisch verteilt vor. Bevorzugt weist das Polyethylenglykol mindestens 5, bevorzugt mindestens 10, bevorzugt mindestens 20, bevorzugt mindestens 30, bevorzugt mindestens 40, bevorzugt mindestens 50, bevorzugt mindestens 80, bevorzugt mindestens 100 Einheiten, bevorzugt mit der Strukturformel [-CHR¹-CH₂-O-], wobei R¹ = -CH₂SH ist, nebeneinander auf.
Bevorzugt sind die sich wiederholenden Einheiten, die keine Methylmercaptan-Gruppe als Seitenkette tragen, bevorzugt mit der Formel [-CHR²-CH₂-O-], statistisch in der Polymerkette verteilt. Besonders bevorzugt liegen mindestens 5, bevorzugt mindestens 10, bevorzugt mindestens 20, bevorzugt mindestens 30, bevorzugt mindestens 40, bevorzugt mindestens 50, bevorzugt mindestens 80, bevorzugt mindestens 100 Einheiten, die keine Methylmercaptan-Gruppe als Seitenkette tragen, bevorzugt mit der Formel [-CHR²-CH₂-O-], als Seitenkette des Polyethylenglykolrückgrates nebeneinander vor.
In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung weist das Polyethylenglykol-Derivat als Seitenketten des Polyethylenglykolrückgrates allein Methylmercaptangruppen auf. Dieses Polyethylenglykol-Derivat wird vorliegend auch als m-PEG-SH oder als Poly(1,2-Epoxy-3-propanthiol) bezeichnet. Diese Verbindung ist unlöslich in Wasser, aber löslich in organischen Lösungsmitteln wie Aceton, Acetonitril, Dichlormethan, Chloroform und Ethylacetat.
Insbesondere bevorzugt ist das erfindungsgemäße Polyethylenglykol-Derivat ein sternförmiges Polyethylenglykol-Derivat mit y Armen, wobei y bevorzugt mindestens 3, bevorzugt genau 3, bevorzugt genau 4, bevorzugt genau 6, bevorzugt genau 8 ist.
In einer bevorzugten Ausführungsform lässt sich das erfindungsgemäße sternförmige Polyethylenglykol-Derivat mit y Armen durch folgende Strukturformeln darstellen:
wobei Z = A-[CRR-CRR-O]_n- ist.
In einer bevorzugten Ausführungsform lässt sich das erfindungsgemäße sternförmige Polyethylenglykol-Derivat mit y Armen durch folgende Strukturformeln darstellen:
wobei Z = A-[CRR-CRR-O]_n- ist.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist die Anzahl n der sich wiederholenden Einheiten [-CRR-CRR-O-] in mindestens zwei Armen unterschiedlich. In einer bevorzugten Ausführungsform ist die Anzahl n der sich wiederholenden Einheiten [-CRR-CRR-O-] in jedem Arm gleich.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist das Verhältnis der Methyhydroxylgruppen zu Methylmercaptangruppen in dem erfindungsgemäßen Polyethylenglykol-Derivat von 100:1 bis 1:1, bevorzugt 50:1 bis 2:1, bevorzugt 20:1 bis 3:1, bevorzugt 15:1 bis 4:1, bevorzugt 1:1 bis 1:100, bevorzugt 1:2 bis 1:50, bevorzugt 1:3 bis 1:20, bevorzugt 1:4 bis 1:15, bevorzugt mindestens 1:10, bevorzugt mindestens 1:20, bevorzugt mindestens 1:50, bevorzugt mindestens 1:100.
Erfindungsgemäß wird das technische Problem auch durch einen Polyethylenglykol-Derivatvorläufer mit mindestens einer als Seitenkette eines Polyethylenglykolrückgrates vorliegenden Methylhydroxylgruppe gelöst, wobei mindestens eine der als Seitenkette des Polyethylenglykolrückgrates vorliegenden Methylhydroxyl-Gruppen mit einem Sulfonsäurerest aktiviert ist.
Alle vorstehend im Zusammenhang mit den erfindungsgemäßen Polyethylenglykol-Derivaten, die mindestens eine Methylmercaptan-Gruppe als Seitenkette des Polyethylenglykolrückgrates aufweisen, erwähnten Ausführungsformen sind in entsprechender Anpassung auch Ausführungsformen der folgenden Erfindungsaspekte, nämlich insbesondere die erfindungsgemäßen Polyethylenglykol-Derivatvorläufer sowie die Verfahren zur Herstellung des Polyethylenglykol-Derivats und Polyethylenglykol-Derivatvorläufers sowie die Verwendungen des Polyethylenglykol-Derivats; aber auch umgekehrt.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist der Sulfonsäurerest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -SO₂-CH₃, -SO₂-C₆H₆-CH₃ und -SO₂-CF₃.
Die Erfindung betrifft daher bevorzugt auch einen Polyethylenglykol-Derivatvorläufer der Strukturformel A-[CR¹⁰R¹⁰-CR¹⁰R¹⁰-O-]_nA¹ oder {A-[CR¹⁰R¹⁰-CR¹⁰R¹⁰-O-]_n}_yW, wobei n größer oder gleich 2, wobei R¹⁰ Wasserstoff (H) oder ein organischer Rest, A eine Hydroxylgruppe, eine andere funktionelle Gruppe oder ein organischer Rest, A¹ Wasserstoff oder ein organischer Rest, W ein organischer Rest ist, wobei y gleich oder größer als 2 ist und wobei R¹⁰ gleich oder verschieden ist und mindestens ein Rest R¹⁰ mindestens einer sich wiederholenden Einheit [-CR¹⁰R¹⁰-CR¹⁰R¹⁰-O-] eine mit einem Sulfonsäurerest aktivierte Methylhydroxyl-Gruppe ist.
Der erfindungsgemäße Polyethylenglykol-Derivatvorläufer weist somit mindestens eine kovalent gebundene Polymerkette auf, wobei die Polymerkette aus sich wiederholenden Einheiten von [-CR¹⁰R¹⁰-CR¹⁰R¹⁰-O-] aufgebaut ist. Die mindestens eine als Seitenkette des Polyethylenglykolrückgrates und mit einem Sulfonsäurerest aktiviert vorliegende Methylhydroxyl-Gruppe ist als Rest R¹⁰ direkt an einem der beiden C-Atome der sich wiederholenden Einheit des Polyethylenglykols gebunden. Zwischen der mit einem Sulfonsäurerest aktivierten Methylhydroxyl-Gruppe und dem C-Atom des Polyethylenglykolrückgrats befindet sich genau eine einzige CH₂-Gruppe.
Erfindungsgemäß ist der Polyethylenglykol-Derivatvorläufer ein linearer Polyethylenglykol-Derivatvorläufer oder ein sternförmiger Polyethylenglykol-Derivatvorläufer mit y Armen.
Unter dem Begriff „linearer Polyethylenglykol-Derivatvorläufer” wird bevorzugt eine Verbindung verstanden, die sich durch die Strukturformel A-[CR¹⁰R¹⁰-CR¹⁰R¹⁰-O-]_nA¹ darstellen lässt, wobei n größer oder gleich 2, wobei A eine Hydroxylgruppe, eine andere funktionelle Gruppe oder ein organischer Rest, A¹ Wasserstoff oder ein organischer Rest, R¹⁰ Wasserstoff oder ein organischer Rest und wobei R¹⁰ gleich oder verschieden ist und wobei mindestens ein Rest R¹⁰ mindestens einer sich wiederholenden Einheit [-CR¹⁰R¹⁰-CR¹⁰R¹⁰-O-] eine mit einem Sulfonsäurerest aktivierte Methylhydroxyl-Gruppe ist.
Unter dem Begriff „sternförmiger Polyethylenglykol-Derivatvorläufer mit y Armen” wird bevorzugt eine Verbindung mit der Formel {A-[CR¹⁰R¹⁰-CR¹⁰R¹⁰-O-]_n}_yW verstanden, die eine zentrale Einheit W aufweist, an der lineare Polyethylenglykol-Derivatvorläufer, auch als Arme bezeichnet, mit der Strukturformel A[-CR¹⁰R¹⁰-CR¹⁰R¹⁰-O-]_n kovalent gebunden sind, wobei n größer oder gleich 2, wobei A eine Hydroxylgruppe, eine andere funktionelle Gruppe oder ein organischer Rest, wobei W ein organischer Rest ist, wobei R¹⁰ Wasserstoff oder ein organischer Rest und wobei R¹⁰ gleich oder verschieden ist und wobei mindestens ein Rest R¹⁰ mindestens einer sich wiederholenden Einheit [-CR¹⁰R¹⁰-CR¹⁰R¹⁰-O-] eine mit einem Sulfonsäurerest aktivierte Methylhydroxyl-Gruppe ist, und wobei y gleich oder größer als 2 ist und die Anzahl der Arme bezeichnet.
In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung weist der lineare Polyethylenglykol-Derivatvorläufer oder mindestens ein Arm des sternförmigen Polyethylenglykol-Derivats mit y Armen mindestens 2, bevorzugt mindestens 3, bevorzugt mindestens 4, bevorzugt mindestens 5, bevorzugt mindestens 6, bevorzugt mindestens 7, bevorzugt mindestens 8, bevorzugt mindestens 9, bevorzugt mindestens 10, bevorzugt mindestens 15, bevorzugt mindestens 20, bevorzugt mindestens 25, bevorzugt mindestens 30, bevorzugt mindestens 40, bevorzugt mindestens 50, bevorzugt mindestens 60, bevorzugt mindestens 70, bevorzugt mindestens 80, bevorzugt mindestens 90, bevorzugt mindestens 100, bevorzugt mindestens n – 50, bevorzugt mindestens n – 40, bevorzugt mindestens n – 30, bevorzugt mindestens n – 20, bevorzugt mindestens n – 10, bevorzugt mindestens n – 9, bevorzugt mindestens n – 8, bevorzugt mindestens n – 7, bevorzugt mindestens n – 6, bevorzugt mindestens n – 5, bevorzugt mindestens n – 4, bevorzugt mindestens n – 3, bevorzugt mindestens n – 2, bevorzugt mindestens n – 1, bevorzugt n mit einem Sulfonsäurerest aktivierte Methylhydroxyl-Gruppen als Seitenketten auf, wobei n die Anzahl der sich wiederholenden Einheiten [-CR¹⁰R¹⁰-CR¹⁰R¹⁰-O-] des linearen Polyethylenglykol-Derivatvorläufers oder mindestens eines Armes des sternförmigen Polyethylenglykol-Derivatvorläufers mit y Armen ist.
In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung weist der Polyethylenglykol-Derivatvorläufer neben der mindestens einen mit einem Sulfonsäurerest aktivierte Methylhydroxyl-Gruppe als Seitenkette weitere Seitenketten als Reste R¹⁰ des Polyethylenglykolrückgrates auf ausgewählt aus der Gruppe aus Methylmercaptan, Methylallylether, Methylphenylether, (4-Benzoylphenyl)methylether, Aminomethyl, Acryloylmethylether, Methyl, Phenyl, Methylhydroxyl, Methyltosylat, Methyltriflat und Methylmesylat, bevorzugt Methyl, Phenyl, Methylhydroxyl, Methyltosylat und Methylmesylat.
In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung weist mindestens eine Einheit [-CR¹⁰R¹⁰-CR¹⁰R¹⁰-O-] des Polyethylenglykol-Derivatvorläufers maximal drei, bevorzugt maximal zwei oder genau eine mit einem Sulfonsäurerest aktivierte Methylhydroxyl-Gruppe(n) als Seitenkette des Polyethylenglykolrückgrates auf.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist ein Polyethylenglykol-Derivatvorläuter vorgesehen, wobei mindestens eine Einheit des erfindungsgemäßen Polyethylenglykol-Derivatvorläufers die Strukturformel [-CHR¹¹-CH₂-O-] aufweist, wobei R¹¹ eine mit einem Sulfonsäurerest aktivierte Methylhydroxyl-Gruppe ist, und wobei, in einer besonders bevorzugten Ausführungsform, die weiteren Einheiten des erfindungsgemäßes Polyethylenglykol-Derivatvorläufers besonders bevorzugt [-CHR¹²-CH₂-O-] sind, wobei R¹² ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H, Methyl, Methylallylether, Acryloylmethylether, Methylphenylether, (4-Benzoylphenyl)methylether, Aminomethyl, Phenyl, Methylhydroxyl und Methylmercaptan.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist ein Polyethylenglykol-Derivatvorläufer der vorliegenden Erfindung durch die Formel A[-CR¹¹H-CH₂-O-]_nA¹, besonders bevorzugt durch die Formel HO[-CR¹¹H-CH₂-O-]_nH darstellbar, wobei R¹¹ eine mit einem Sulfonsäurerest aktivierte Methylhydroxyl-Gruppe ist.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform weist das erfindungsgemäße Polyethylenglykol-Derivat ausschließlich Einheiten mit den Formeln [-CR¹¹H-CH₂-O-] und [-CR¹²H-CH₂-O-] auf, wobei R¹¹ eine Methylmercaptan-Gruppe ist und wobei R¹² ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H, Methyl, Methylallylether, Acryloylmethylether, Methylphenylether, (4-Benzoylphenyl)methylether, Aminomethyl, Phenyl, Methylhydroxyl und Methylmercaptan.
In einer bevorzugten Ausführungsform weist der erfindungsgemäße Polyethylenglykol-Derivatvorläufer zusätzlich zu der mindestens einen mit einem Sulfonsäurerest aktivierten Methylhydroxyl-Gruppe allein Methylhydroxylgruppen als Seitenketten des Polyethylenglykolrückgrates auf.
In einer bevorzugten Ausführungsform sind die sich wiederholenden Einheiten, bevorzugt mit den Strukturformeln [-CHR¹¹-CH₂-O-] und [-CHR¹²-CH₂-O-], in beliebiger Reihenfolge aneinandergereiht. Bevorzugt liegen die mit einem Sulfonsäurerest aktivierten Methylhydroxyl-Gruppen statistisch verteilt vor. Bevorzugt weist der Polyethylenglykol-Derivatvorläufer mindestens 5, bevorzugt mindestens 10, bevorzugt mindestens 20, bevorzugt mindestens 30, bevorzugt mindestens 40, bevorzugt mindestens 50, bevorzugt mindestens 80, bevorzugt mindestens 100 Einheiten mit jeweils einer mit einem Sulfonsäurerest aktivierte Methylhydroxyl-Gruppe als Seitenkette des Polyethylenglykolrückgrates nebeneinander auf.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist der Polyethylenglykol-Derivatvorläufer linear aufgebaut.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist der erfindungsgemäßen Polyethylenglykol-Derivatvorläufer nicht-vernetzt, bevorzugt nicht dreidimensional vernetzt.
In bevorzugter Ausführungsform ist der erfindungsgemäße Polyethylenglykol-Derivatvorläufer nicht verzweigt. In bevorzugter Ausführungsform ist der erfindungsgemäße Polyethylenglykol-Derivatvorlaufer trägerfrei.
Insbesondere bevorzugt ist der erfindungsgemäße Polyethylenglykol-Derivatvorläufer ein sternförmiger Polyethylenglykol-Derivatvorläufer mit y Armen, wobei y bevorzugt mindestens 3, bevorzugt genau 3, bevorzugt genau 4, bevorzugt genau 6, bevorzugt 8 ist.
In einer bevorzugten Ausführungsform lässt sich der sternförmige erfindungsgemäße Polyethylenglykol-Derivatvorläufer mit y Armen durch folgende Strukturformeln darstellen:
wobei Z¹⁰ = A-[CR¹⁰R¹⁰-CR¹⁰R¹⁰-O]_n- ist.
In einer bevorzugten Ausführungsform lässt sich der sternförmige erfindungsgemäße Polyethylenglykol-Derivatvorläufer mit y Armen durch folgende Strukturformeln darstellen:
wobei Z¹⁰ = A-[CR¹⁰R¹⁰-CR¹⁰R¹⁰-O]_n- ist.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist die Anzahl n der sich wiederholenden Einheiten [-CR¹⁰R¹⁰-CR¹⁰R¹⁰-O-] in mindestens zwei Armen unterschiedlich. In einer bevorzugten Ausführungsform ist die Anzahl n der sich wiederholenden Einheiten [-CR¹⁰R¹⁰-CR¹⁰R¹⁰-O-] in jedem Arm gleich.
Bevorzugt sind auch die sich wiederholenden Einheiten, die keine mit einem Sulfonsäurerest aktivierte Methylhydroxyl-Gruppe als Seitenkette aufweisen, bevorzugt mit der Formel [-CHR¹²-CH₂-O-], statistisch in dem Polyethylenglykol-Derivatvorläufer verteilt. Besonders bevorzugt liegen mindestens 5, bevorzugt mindestens 10, bevorzugt mindestens 20, bevorzugt mindestens 30, bevorzugt mindestens 40, bevorzugt mindestens 50, bevorzugt mindestens 80, bevorzugt mindestens 100 Einheiten, die keine mit einem Sulfonsäurerest aktivierte Methylhydroxyl-Gruppe als Seitenkette aufweisen, bevorzugt mit der Formel [-CHR¹²-CH₂-O-] in dem Polyethylenglykol-Derivatvorläufer nebeneinander vor.
In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung weist der Polyethylenglykol-Derivatvorläufer als Seitenketten des Polyethylenglykolrückgrates allein mit einem Sulfonsäurerest aktivierte Methylhydroxyl-Gruppen auf.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist das Verhältnis der Methylhydroxylgruppen zu den mit einem Sulfonsäurerest aktivierten Methylhydroxyl-Gruppen in dem erfindungsgemäßen Polyethylenglykol-Derivatvorläufer von 100:1 bis 1:1, bevorzugt 50:1 bis 2:1, bevorzugt 20:1 bis 3:1, bevorzugt 15:1 bis 4:1, bevorzugt 1:1 bis 1:100, bevorzugt 1:2 bis 1:50, bevorzugt 1:3 bis 1:20, bevorzugt 1:4 bis 1:15, bevorzugt mindestens 1:10, bevorzugt mindestens 1:20, bevorzugt mindestens 1:50, bevorzugt mindestens 1:100.
Erfindungsgemäß wird das technische Problem auch durch ein Verfahren zur Herstellung eines mindestens eine mit einem Sulfonsäurerest aktivierte Methylhydroxylgruppe als Seitenkette eines Polyethylenglykolrückgrates aufweisenden Polyethylenglykol-Derivatvorläufers gelöst, wobei folgende Schritte durchgeführt werden:

a) Bereitstellen eines mindestens eine Methylhydroxyl-Gruppe als Seitenkette eines Polyethylenglykolrückgrates aufweisenden Polyethylenglykols,
b) Umsetzen des in Schritt a) bereitgestellten, mindestens eine Methylhydroxyl-Gruppe als Seitenkette aufweisenden Polyethylenglykol mit einem Sulfonsäurechlorid und
c) Erhalten eines mindestens eine aktivierte Methylhydroxyl-Gruppe aufweisendes Polyethylenglykol-Derivatvorläufers.

Erfindungsgemäß wird das technische Problem durch ein Verfahren zur Herstellung eines Polyethylenglykol-Derivats mit mindestens einer Methylmercaptan-Gruppe als Seitenkette eines Polyethylenglykolrückgrates gelöst, wobei dieses Verfahren folgende Schritte umfasst:

aa) Bereitstellen eines mindestens eine Methylhydroxyl-Gruppe als Seitenkette eines Polyethylenglykolrückgrates aufweisenden Polyethylenglykols,
bb) Umsetzen des in Schritt aa) bereitgestellten, mindestens eine Methylhydroxyl-Gruppe als Seitenkette eines Polyethylenglykolrückgrates aufweisenden Polyethylenglykols mit einem Sulfonsäurechlorid, so dass ein mindestens eine aktivierte Methylhydroxyl-Gruppe aufweisender Polyethylenglykol-Derivatvorläufer erhalten wird,
cc) Umsetzen des mindestens eine aktivierte Methylhydroxyl-Gruppe aufweisenden Polyethylenglykol-Derivatvorläufers gemäß Schritt bb) mit einem eine Thiol-Schutzgruppe aufweisenden Thiol, so dass ein Polyethylenglykol mit mindestens einer eine Thiol-Schutzgruppe aufweisenden Methylmercaptan-Gruppe als Seitenkette eines Polyethylenglykolrückgrates erhalten wird,
dd) Abspaltung der Thiol-Schutzgruppe von dem in Schritt cc) erhaltenen Polyethylenglykol mit mindestens einer eine Thiol-Schutzgruppe aufweisenden Methylmercaptan-Gruppe und
ee) Erhalten des Polyethylenglykol-Derivats mit mindestens einer Methylmercaptan-Gruppe als Seitenkette eines Polyethylenglykolrückgrates.

In den Schritten a) und aa) wird somit ein Polyethylenglykol, bevorzugt in einer wäßrigen Lösung, bereitgestellt, das mindestens eine Methylhydroxylgruppe an einer der sich wiederholenden Einheiten des Polyethylenglykols aufweist. In den Schritten b) und bb) wird mindestens eine, bevorzugt alle, der Hydroxylgruppen des in Schritt a) und/oder aa) bereitgestellten mindestens eine Methylhydroxylgruppe als Seitenkette eines Polyethylenglykolrückgrates aufweisenden Polyethylenglykols mit einem geeigneten Aktivierungsreagenz, nämlich einem Sulfonsäurechlorid, das bevorzugt in einem organischen Lösungsmittel, bevorzugt Tetrahydrofuran, gelöst ist, umgesetzt. Durch diese Reaktion wird die Hydroxylgruppe der Methylhydroxylgruppe in eine gute Abgangsgruppe umgewandelt. Bei der in Schritt cc) stattfindenden nukleophilen Substitution greift das eine Thiol-Schutzgruppe aufweisende Thiol, das bevorzugt unter Säureeinwirkung Schwefelwasserstoff freisetzt, am C-Atom an, das der in den Schritten b) und bb) aktivierten Hydroxylgruppe benachbart ist, insbesondere unter Verwendung einer Base, insbesondere einer nicht nukleophilen Base, besonders bevorzugt Kalium-tert-butanolat. Durch diese nukleophilen Substitution wird das Sauerstoffatom der Hydroxylgruppe zusammen mit dem Sulfonsäurerest aus dem Polyethylenglykol entfernt. Anschließend wird die, bevorzugt sauer abspaltbare, Thiol-Schutzgruppe von dem in Schritt cc) erhaltenen Polyethylenglykol, bevorzugt bei einem sauren pH-Wert, abgespalten. Dadurch wird das Polyethylenglykol-Derivat mit mindestens einer Methylmercaptan-Gruppe als Seitenkette des Polyethylenglykolrückgrates erhalten.
In einer bevorzugten Ausführungsform lässt sich das Verfahren zur Herstellung des Polyethylenglykol-Derivats wie folgt darstellen (Schema 1):
wobei R³ bevorzugt -CH₃, -C₆H₆-CH₃ oder -CF₃ ist und X eine Thiol-Schutzgruppe ist.
In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung weist das in Schritt a) und/oder aa) bereitgestellte Polyethylenglykol mindestens 2, bevorzugt mindestens 3, bevorzugt mindestens 4, bevorzugt mindestens 5, bevorzugt mindestens 6, bevorzugt mindestens 7, bevorzugt mindestens 8, bevorzugt mindestens 9, bevorzugt mindestens 10, bevorzugt mindestens 15, bevorzugt mindestens 20, bevorzugt mindestens 25, bevorzugt mindestens 30, bevorzugt mindestens 40, bevorzugt mindestens 50, bevorzugt mindestens 60, bevorzugt mindestens 70, bevorzugt mindestens 80, bevorzugt mindestens 90, bevorzugt mindestens 100, bevorzugt mindestens n – 50, bevorzugt mindestens n – 40, bevorzugt mindestens n – 30, bevorzugt mindestens n – 20, bevorzugt mindestens n – 10, bevorzugt mindestens n – 9, bevorzugt mindestens n – 8, bevorzugt mindestens n – 7, bevorzugt mindestens n – 6, bevorzugt mindestens n – 5, bevorzugt mindestens n – 4, bevorzugt mindestens n – 3, bevorzugt mindestens n – 2, bevorzugt mindestens n – 1, bevorzugt n Methylhydroxylgruppen als Seitenketten des Polyethylenglykolrückgrates auf, wobei n die Anzahl der sich wiederholenden Einheiten des linearen Polyethylenglykol oder mindestens eines Armes des sternförmigen Polyethylenglykols sind.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist das in den Schritten a) und/oder aa) mindestens eine Methylhydroxyl-Gruppe als Seitenkette eines Polyethylenglykolrückgrats aufweisende Polyethylenglykol Polyglycidol.
In einer bevorzugten Ausführungsform werden alle vorhandenen Methylhydroxylgruppen des in Schritt a) bereitgestellten Polyethylenglykols durch das erfindungsgemäße Verfahren durch einen Sulfonsäurerest aktiviert.
In einer bevorzugten Ausführungsform werden alle vorhandenen Methylhydroxylgruppen des in Schritt aa) bereitgestellten Polyethylenglykols durch das erfindungsgemäße Verfahren in Methylmercaptan-Gruppen umgewandelt.
In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist das in Schritt b) und/oder bb) verwendete Sulfonsäurechlorid unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus p-Toluolsulfonsäurechlorid, Methansulfonsäurechlorid und Trifluormethansulfonsäurechlorid.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird in Schritt b) und/oder bb) eine Base, bevorzugt Natriumhydroxid, zugefügt.
In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die, bevorzugt sauer abspaltbare, Thiol-Schutzgruppe ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus tert-Butyl, Acetyl, Benzyl, p-Methoxybenzyl, Trityl, Xanthenyl, 2,4-Dimethoxybenzyl, 4-Methylbenzyl, 4-Tertbutylbenzyl, 2,4,6-Trimethylbenzyl, 2,4-Dimethylbenzyl und 2,4,6-Trimethoxybenzyl.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist das eine Thiol-Schutzgruppe aufweisende Thiol gemäß Schritt cc) ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus tert-Butylthiol, Thioacetat, Benzylthiol, p-Methoxybenzylthiol, Tritylthiol, Xanthenylthiol, 2,4,6-Trimethoxybenzylthiol, 2,4-Dimethoxybenzylthiol, 4-Methylbenzylthiol, 4-Tertbutylbenzylthiol, 2,4,6-Trimethylbenzylthiol, 2,4-Dimethylbenzylthiol und deren Salzen.
In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird in Schritt dd) die Thiol-Schutzgruppe bei einem pH-Wert von kleiner als 7, bevorzugt kleiner als 6, bevorzugt kleiner als 5, bevorzugt kleiner als 4, bevorzugt kleiner als 3, bevorzugt kleiner als 2 und besonders bevorzugt kleiner als 1 abgespalten.
In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird in Schritt dd) die Thiol-Schutzgruppe durch die Zugabe von Trifluoressigsäure und/oder Triethylsilan abgespalten.
Die Thiol-Schutzgruppe verhindert bevorzugt die Oxidation der Thiolgruppen mit Sauerstoff, insbesondere Luftsauerstoff. Diese Oxidation würde eine starke intermolekulare Vernetzung des hergestellten Polyethylenglykol-Derivats mit mindestens einer Methylmercaptan-Gruppe als Seitenkette eines Polyethylenglykolrückgrates zur Folge haben. Insbesondere würden schwer lösliche, aber auch unlösliche, Materialien, die zur weiteren Verarbeitung ungeeignet wären, erhalten werden.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist das Polyethylenglykol-Derivat Disulfidbrücken-frei.
Besonders bevorzugt wird in Schritt b) und/oder bb) ein stöchiometrisches Verhältnis von Sulfonsäurechlorid und Hydroxyl-Gruppen eingesetzt. Unter einem „stöchiometrisches Verhältnis” wird verstanden, dass die Stoffmenge von Sulfonsäurechlorid und Hydroxyl-Gruppen gleich sind.
Erfindungsgemäß wird das technische Problem auch dadurch gelöst, dass ein Verfahren zur Herstellung eines Polyethylenglykol-Derivats mit mindestens einer Methylmercaptan-Gruppe als Seitenkette eines Polyethylenglykolrückgrates bereitgestellt wird, das folgende Schritte umfasst:

i) Bereitstellen eines eine Thiol-Schutzgruppe aufweisenden 1,2-Epoxy-3-propanthiol,
ii) Durchführen einer Ring-öffnenden Polymerisation des in Schritt i) bereitgestellten eine Thiol-Schutzgruppe aufweisenden 1,2-Epoxy-3-propanthiols, so dass ein Polyethylenglykol mit mindestens einer eine Schutzgruppe aufweisenden Methylmercaptan-Gruppe als Seitenkette eines Polyethylenglykolrückgrates erhalten wird,
iii) Abspalten der Thiol-Schutzgruppe von dem in Schritt ii) erhaltenen Polyethylenglykol mit mindestens einer eine Schutzgruppe aufweisende Methylmercaptan-Gruppe und
iv) Erhalten des Polyethylenglykol-Derivats mit mindestens einer Methylmercaptan-Gruppe als Seitenkette eines Polyethylenglykolrückgrates.

In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die, bevorzugt sauer abspaltbare, Thiol-Schutzgruppe des 1,2-Epoxy-3-propanthiols ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus tert-Butyl, Acetyl, Benzyl, p-Methoxybenzyl, Trityl, Xanthenyl, 2,4-Dimethoxybenzyl, 4-Methylbenzyl, 4-Tertbutylbenzyl, 2,4,6-Trimethylbenzyl, 2,4-Dimethylbenzyl und 2,4,6-Trimethoxybenzyl.
In einer bevorzugten Ausführungsform lässt sich das Verfahren zur Herstellung des Polyethylenglykol-Derivats wie folgt darstellen (Schema 2):
wobei X eine Thiol-Schutzgruppe ist und die Abkürzung „ROP” für die Ring-öffnende Polymerisation gemäß Schritt ii) steht.
In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung werden zusätzlich zu dem in Schritt i) bereitgestellten, eine Thiol-Schutzgruppe aufweisenden 1,2-Epoxy-3-propanthiol weitere Monomere zugegeben, insbesondere Ethylenoxid oder dessen Derivate, insbesondere Ethylenoxidderivate, deren Reste ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Phenyl, Methylphenylether (-CH₂-O-C₆H₅), (4-Benzoylphenyl)methylether (-CH₂-O-C₆H₄-CO-C₆H₅), 1-Ethoxyethylmethylether (-CH₂-O-CH(O-C₂H₅)-CH₃) und Alkylreste.
Durch die Zugabe des Ethylenoxid oder dessen Derivate wird bevorzugt der Funktionalisierungsgrad des Polyethylenglykol-Derivats eingestellt.
In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die in Schritt ii) durchgeführte Ring-öffnende Polymerisation eine anionische Ring-öffnende Polymerisation.
Erfindungsgemäß wird auch ein Polyethylenglykol-Derivatvorläufer bereitgestellt, der nach einem der erfindungsgemäßen Verfahren herstellbar oder hergestellt ist.
Erfindungsgemäß wird auch ein Polyethylenglykol-Derivat bereitgestellt, das nach einem der erfindungsgemäßen Verfahren herstellbar oder hergestellt ist.
Erfindungsgemäß wird das der Erfindung zugrundeliegende technische Problem auch dadurch gelöst, dass das erfindungsgemäße oder das erfindungsgemäß hergestellte Polyethylenglykol-Derivat in pharmazeutischen Formulierungen, Lebensmitteln, Kosmetikprodukten, zum Aufbau von Polyethylenglykol basierten Hydrogelsystemen, zur Wirkstoffabgabe, in Gewebestrukturen, in Tissue-Engineering-Anwendungen, zur Oberflächenfunktionalisierung, zur Herstellung proteinresistenter Oberflächen und/oder Hydrophilisierung von Materialien verwendet wird.
Erfindungsgemäß wird das der Erfindung zugrundeliegende technische Problem auch dadurch gelöst, dass ein Verfahren zur Herstellung von modifizierten Oberflächen, tissue-engineering-Produkten, Hydrogelprodukten, drug-delivery-Produkten, Lebensmitteln, pharmazeutischen Formulierungen und Kosmetikprodukten bereitgestellt wird, wobei in einem Verfahrensschritt ein Polyethylenglykol-Derivat erfindungsgemäß herstellt wird.
Weitere vorteilhafte Ausgestaltungen ergeben sich aus den Unteransprüchen.
Die Erfindung wird nachstehend ohne Beschränkung des allgemeinen Erfindungsgedankens anhand von Ausführungsbeispielen beschrieben.
Beispiel 1: Polymeranaloge Synthese von m-PEG-SH (Poly(1,2-Epoxy-3-propanthiol))
1.1 Darstellung von Polyglycidyltosylat
1,432 g Polyglycidol (19,3 mmol OH-Gruppen, 1 Äquivalent) wurden in 6 mL Wasser gelöst. Es wurde eine Lösung von 1,518 g Natriumhydroxid (37,95 mmol, 2 Äquivalent) zugefügt. Die Lösung wurde im Eisbad auf ca. 3°C gekühlt. Anschließend wurde eine Lösung von 3,702 g p-Toluolsulfonsäurechlorid (19,4 mmol, 1 Äquivalent) in 13,8 mL THF langsam zugetropft, wobei die Temperatur auf bis zu 11°C stieg. Es wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 20 h gerührt.
Es wurde mit 2 M Salzsäure neutralisiert und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer (40°C) entfernt. Der Rückstand wurde in 5 mL THF suspendiert, filtriert und in 50 mL Wasser ausgefällt. Der Umfällvorgang wurde zwei weitere Male wiederholt. Der in Wasser unlösliche Rückstand wurde am Feinvakuum getrocknet. Dabei wurden 2,574 g eines weißen, klebrigen Feststoffes erhalten.
Ausbeute: 58%
¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃): δ (ppm) = 2,40 (m, 3H, ArCH₃), 3,3–3,7 (m, 3H, -CH₂-CHR-O-), 3,8–4,2 (m, 2H, -CH₂-SO₂-Ar), 7,33 (m, 2H, -SO₂-C₆H₄-CH₃, neben Methylgruppe), 7,74 (m, 2H, -SO₂-C₆H₄-CH₃, neben Sulfongruppe).
1.2 Darstellung von Poly(1,2-Epoxy-3-(2,4,6-trimethoxybenzyl)thiopropan)
3,014 g Polyglycidyltosylat (13,20 mmol Tosylat-Gruppen; 1 Äquivalent) wurden unter Argonatmosphäre in 30 mL THF gelöst und eine Lösung von 5,145 g 2,4,6-Trimethoxybenzylthiol (24,01 mmol; 1,8 Äquivalente) in 30 mL THF hinzugefügt. 2,694 g Kalium-tert-butanolat (24,01 mmol; 1,8 Aquivalente) wurden in 25 mL THF gelöst und unter Kühlung im Wasserbad in die Reaktionslösung gegeben. Dabei fiel ein voluminöser weißer Niederschlag aus und die Mischung erwärmte sich leicht. Es wurde anschließend bei Raumtemperatur über Nacht gerührt.
Die gelb-bräunliche Suspension wurde filtriert und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand wurde am Feinvakuum grob getrocknet. Anschließend wurde der Rückstand in 20 mL THF gelöst. Die daraus entstandene Lösung wurde in 200 mL Methanol getropft, wobei sich ein gelblicher Niederschlag bildete. Dies wurde für einige Stunden in den Kühlschrank gestellt und der Überstand dekantiert. Der Umfällvorgang wurde wiederholt. Der in Methanol unlösliche Rückstand wurde in 20 mL THF gelöst und in einen Kolben überführt. Das Lösungsmittel wurde am Rotationsverdampfer und am Feinvakuum vollständig entfernt.
Ausbeute: Nahezu quantitativ.
¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃): δ (ppm) = 2,6–2,8 (m, 2H, -CH₂-S-CH₂-Ar), 3,4–3,9 (m, 14H, 3 × -OCH₃, -CH₂-S-CH₂-Ar, -CH₂-CHR-O-), 6,0–6,2 (m, 2H, Ar).
1.3 Darstellung von Poly(1,2-Epoxy-3-propanthiol)
1,506 g Poly(1,2-Epoxy-3-(2,4,6-trimethoxybenzyl)thiopropan) (5,57 mmol geschützte Thiolgruppen; 1,0 Äquivalente) wurden unter Argonatmosphäre in 60 mL Dichlormethan gelöst und 6 mL Triethylsilan (4,37 g; 37,56 mmol; 6,7 Äquivalente) wurden hinzugefügt. Anschleißend wurden 6 mL Trifluoressigsäure (8,934 g; 78,35 mmol, 14,1 Äquivalente) zügig zugegeben. Dabei trat sofort Gelbfärbung auf, die innerhalb von 30 Minuten weitestgehend verschwand. Es wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt.
Die leicht gelbliche Reaktionslösung wurde mit 60 mL Wasser, 60 mL gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und nochmals 60 mL Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde am Rotationsverdampfer bei 30°C entfernt und der Rückstand am Feinvakuum grob getrocknet. Es wurde in 1 mL Dichlormethan gelöst und in 15 mL Petrolether getropft, wobei sich ein viskoser Niederschlag bildete. Die Mischung wurde über Nacht in den Kühlschrank gestellt.
Der klare Überstand wurde dekantiert und der viskose Rückstand mit Dichlormethan in einen Kolben überführt. Das Lösungsmittel wurde am Feinvakuum entfernt und 369 mg eines leicht gelblichen, hochviskosen Rückstands erhalten.
Ausbeute: 76%
¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d⁶): δ (ppm) = 2,20 (m, 1H, -SH), 2,5–2,7 (m, 2H, -CH₂-SH), 3,3–3,8 (m, 3H, -CH₂-CHR-O-).
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
Diese Liste der vom Anmelder aufgeführten Dokumente wurde automatisiert erzeugt und ist ausschließlich zur besseren Information des Lesers aufgenommen. Die Liste ist nicht Bestandteil der deutschen Patent- bzw. Gebrauchsmusteranmeldung. Das DPMA übernimmt keinerlei Haftung für etwaige Fehler oder Auslassungen.
Zitierte Nicht-Patentliteratur

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Temenoff et al., Journal of Biomedical Materials Research, 2001, 59 (3), 429 bis 437 [0006]

Claims

Polyethylenglykol-Derivat, das mindestens eine Methylmercaptan-Gruppe als Seitenkette eines Polyethylenglykolrückgrates aufweist.
Polyethylenglykol-Derivat nach Anspruch 1, wobei mindestens eine sich wiederholende Einheit des Polyethylenglykolrückgrates eine einzige Methylmercaptan-Gruppe aufweist.
Polyethylenglykol-Derivat nach einem der Ansprüche 1 oder 2, das mindestens eine weitere Seitenkette aufweist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methylallylether (-CH₂OCH₂CH=CH₂), Aminomethyl (-CH₂NH₂), Acryloylmethylether (-CH₂OCOCR^x=CH₂), Methyl (-CH₃), Phenyl (-C₆H₅), Methylhydroxyl (-CH₂OH), Methylphenylether (-CH₂-O-C₆H₅), (4-Benzoylphenyl)methylether (-CH₂-O-C₆H₄-CO-C₆H₅), Methyltosylat (-CH₂-O-SO₂-C₆H₄-CH₃), Methyltriflat (-CH₂-O-SO₂-CF₃) und Methylmesylat (-CH₂-O-SO₂-CH₃).
Polyethylenglykol-Derivat nach einem der Ansprüche 1 oder 2, das als Seitenketten des Polyethylenglykolrückgrates ausschließlich Methylmercaptan-Gruppen aufweist.
Polyethylenglykol-Derivatvorläufer mit mindestens einer als Seitenkette eines Polyethylenglykolrückgrates vorliegenden Methylhydroxyl-Gruppe, wobei mindestens eine der Methylhydroxyl-Gruppen mit einem Sulfonsäurerest aktiviert ist.
Verfahren zur Herstellung eines mindestens eine Methylhydroxylgruppe als Seitenkette aufweisenden Polyethylenglykol-Derivatvorläufers, wobei mindestens eine der Methylhydroxyl-Gruppe mit einem Sulfonsäurerest aktiviert ist, umfassend folgende Schritte: a) Bereitstellen eines mindestens eine Methylhydroxyl-Gruppe als Seitenkette aufweisenden Polyethylenglykols, b) Umsetzen des in Schritt a) bereitgestellten, mindestens eine Methylhydroxyl-Gruppe als Seitenkette aufweisenden Polyethylenglykols mit einem Sulfonsäurechlorid und c) Erhalten eines mindestens eine aktivierte Methylhydroxyl-Gruppe aufweisenden Polyethylenglykol-Derivatvorläufers.
Verfahren zur Herstellung eines Polyethylenglykol-Derivats mit mindestens einer Methylmercaptangruppe als Seitenkette eines Polyethylenglykolrückgrates, umfassend folgende Schritte: aa) Bereitstellen eines mindestens eine Methylhydroxyl-Gruppe als Seitenkette aufweisenden Polyethylenglykols, bb) Umsetzen des in Schritt aa) bereitgestellten, mindestens eine Methylhydroxyl-Gruppe als Seitenkette aufweisenden Polyethylenglykols mit einem Sulfonsäurechlorid, so dass ein mindestens eine aktivierte Methylhydroxyl-Gruppe aufweisender Polyethylenglykol-Derivatvorläufer erhalten wird, cc) Umsetzen des mindestens eine aktivierte Methylhydroxyl-Gruppe aufweisenden Polyethylenglykol-Derivatvorläufers gemäß Schritt bb) mit einem eine Thiol-Schutzgruppe aufweisenden Thiol, so dass ein Polyethylenglykol mit mindestens einer eine Thiolschutzgruppe aufweisenden Methylmercaptan-Gruppe als Seitenkette eines Polyethylenglykolrückgrates erhalten wird, dd) Abspaltung der Thiolschutzgruppe von dem in Schritt cc) erhaltenen Polyethylenglykol mit mindestens einer eine Thiolschutzgruppe aufweisenden Methylmercaptan-Gruppe und ee) Erhalten des Polyethylenglykol-Derivats mit mindestens einer Methylmercaptan-Gruppe als Seitenkette eines Polyethylenglykolrückgrates.
Verfahren nach einem der Ansprüche 6 oder 7, wobei das Sulfonsäurechlorid ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus p-Toluolsulfonsäurechlorid, Methansulfonylchlorid und Trifluormethansulfonylchlorid.
Verfahren zur Herstellung eines Polyethylenglykol-Derivats mit mindestens einer Methylmercaptan-Gruppe als Seitenkette eines Polyethylenglykolrückgrates, umfassend folgende Schritte: i) Bereitstellen eines eine Thiol-Schutzgruppe aufweisenden 1,2-Epoxy-3-propanthiol, ii) Durchführen einer Ring-öffnenden Polymerisation des in Schritt i) bereitgestellten eine Thiol-Schutzgruppe aufweisenden 1,2-Epoxy-3-propanthiols, so dass ein Polyethylenglykol mit mindestens einer eine Schutzgruppe aufweisenden Methylmercaptan-Gruppe als Seitenkette eines Polyethylenglykolrückgrates erhalten wird, iii) Abspalten der Thiol-Schutzgruppe von dem in Schritt ii) erhaltenen Polyethylenglykol mit mindestens einer eine Thiol-Schutzgruppe aufweisenden Methylmercaptan-Gruppe und iv) Erhalten des Polyethylenglykol-Derivats mit mindestens einer Methylmercaptan-Gruppe als Seitenkette eines Polyethylenglykolrückgrates.
Verfahren nach einem der Ansprüche 7 bis 9, wobei die Thiol-Schutzgruppe ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus tert-Butyl, Acetyl, Benzyl, p-Methoxybenzyl, Trityl, Xanthenyl, 2,4-Dimethoxybenzyl, 4-Methylbenzyl, 4-Tertbutylbenzyl, 2,4,6-Trimethylbenzyl, 2,4-Dimethylbenzyl und 2,4,6-Trimethoxybenzyl.
Verfahren nach einem der Ansprüche 7 bis 10, wobei die Thiol-Schutzgruppe bei einem pH-Wert von kleiner als 7 abgespalten wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 9 bis 11, wobei zusätzlich in Schritt ii) zu dem eine Thiol-Schutzgruppe aufweisenden 1,2-Epoxy-3-propanthiol Ethylenoxid oder dessen Derivate zugegeben werden.
Verwendung des Polyethylenglykol-Derivats nach einem der Ansprüche 1 bis 4 oder des nach den Ansprüchen 7 bis 12 hergestellten Polyethylenglykol-Derivats in pharmazeutischen Formulierungen, Lebensmitteln, Kosmetikprodukten, zum Aufbau von Polyethylenglykol-basierten Hydrogelsystemen, zur Wirkstofffreisetzung in Gewebestrukturen, in Tissue-Engineering-Anwendungen, zur Oberflächenfunktionalisierung, zur Herstellung proteinresistenter Oberflächen und/oder zur Hydrophilisierung von Materialien.
Verfahren zur Herstellung von modifizierten Oberflächen, tissue-engineering-Produkten, Hydrogelprodukten, drug-delivery-Produkten, Lebensmitteln, pharmazeutischen Formulierungen und Kosmetikprodukten, wobei in einem Verfahrensschritt ein Polyethylenglykol nach einem der Ansprüche 7 bis 12 herstellt wird.