DE102014008994B3 - Zwei-Photonenpolymerisations-Initiatoren für die Anwendung in organischen Lösungsmitteln - Google Patents
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Abstract
Aufgabe war es, in organischen Lösungsmitteln wirksame, nicht toxische und für Anwendungen mit NIR-Ultrakurzpulslasern geeignete Zwei-Photonenpolymerisations-Initiatoren mit hohem Absorptionseffekt und schnellem Radikalbildungsvermögen für radikalisch ausgelöste Polymerisations- bzw. Vernetzungsreaktionen zu schaffen. Es wurden Zwei-Photonenpolymerisations-Initiatoren, bestehend aus einer Grundstruktur der allgemeinen Formel I:gefunden.
Description
- Die Erfindung betrifft neue Initiatoren für Zwei-Photonenpolymerisation, welche für Anwendung in organischen Lösungsmitteln geeignet sind. Die Zwei-Photonenpolymerisation (2PP) unterschiedlichster Monomer- und Makromonomergemische findet zunehmend Anwendung bei der Realisierung von optischen Datenspeichern mit hoher Informationsdichte oder bei der Herstellung dreidimensionaler Objekte (K. S. Lee, D. Y. Yang, S. H. Park, R. H. Kim: ”Recent developments in the use of two-photon polymerization in precise 2D and 3D microfabrications”, Polym. Adv. Technol. 2006, 17, 72–82). Anwendungsmöglichkeiten sind u. a. die Herstellung dreidimensional mikro- und nanostrukturierter polymerer Formkörper auf der Grundlage von Computermodellen (Nano-Rapid Prototyping) sowie die Herstellung dreidimensional mikro- und nanostrukturierter polymerer funktionaler Beschichtungen (S. C. Singh, H. Zeng, ”Nanomaterials and nanopatterns based on laser processing: A brief review on current state of art”, Sci. Adv. Mater. 2012, 4, 368–390).
- Es ist daher allgemein bekannt, dass bei der 2-Photonen-Polymerisation die Polymerisation von Mono-/Makromerengemischen im Fokus eines Laserstrahls ausgelöst werden kann (M. T. Raimondi, S. M. Eaton, M. M. Nava, M. Lagana, G. Cerullo, R. Osellame: ”Two-photon laser polymerization: From fundamentals to biomedical application in tissue engineering and regenerative medicine”, J. Appl. Biomater. Funt. Mater. 2012, 10, 55–65). Grundvoraussetzung ist dabei die Anwesenheit eines geeigneten Photoinitiators.
- Die Verwendung von Initiatoren, welche mittels Zwei-Photonenabsorption angeregt werden können, führt zur Anwendbarkeit größerer Wellenlängen (ca. 800 nm) und damit zu einer größeren Eindringtiefe des Lichtes in das Medium. Außerdem kann die Polymerisation dadurch so gesteuert werden, dass sie nur an einer Stelle (einem definierten Volumen in einem dreidimensionalen Raum) stattfindet (B. H. Cumpston, S. P. Ananthavel, S. Barlow, D. L. Dyer, J. E. Ehrlich, L. L. Erskine, A. A. Heikal, S. M. Kuebler, I. Y. S. Lee, D. McCord-Maughon, J. Q. Qin, H. Rockel, M. Rumi, X. L. Wu, S. R. Marder, J. W. Perry: ”Two-photon polymerization initiators for three-dimensional optical data storage and microfabrication”, Nature 1999, 398, 51–54). Weitere entscheidende Parameter sind die zu realisierende Schreibgeschwindigkeit sowie die Effizienz der Polymerisation und die dafür benötigte Laserintensität. Alle diese Parameter hängen unmittelbar von der Art des eingesetzten Photoinitiators, dessen photo-physikalischen Eigenschaften, seiner Löslichkeit, der Wechselwirkungen des Initiators mit den Komponenten des Mediums sowie seiner Stabilität ab. Dabei fanden zunächst kommerzielle UV-Initiatoren Anwendung (z. B. Irgacure 369TM), diese weisen jedoch eine geringe Photosensitivität sowie zu geringe Initiationsgeschwindigkeiten in Verbindung mit NIR-Ultrakurzpulslasern auf (K. J. Schafer, J. M. Hales, M. Balu, K. D. Belfield, E. W. Van Stryland, D. J. Hagan: ”Two-photon absorption cross-sections of common photoinitiators”, J. Photochem. Photobiol. A Chem. 2004, 162, 497–502).
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- Als besser geeignete Initiatoren für die Zwei-Photonenpolymerisation können verschiedene andere Farbstoffe mit unterschiedlichen chromophoren Gruppen eingesetzt werden. Beispiele hierfür sind: aromatische Ketone:(wie Z. Li, M. Siklos, N. Pucher, K. Cicha, A. Ajami, W. Husinsky, A. Rosspeintner, E. Vauthey, G. Gescheidt, J. Stampfl, R. Liska: ”Synthesis and structure-activity relationship of several aromatic ketone-based two-photon initiators”, J. Polym. Sci., Part A: Polym. Chem. 2011, 49, 3688–3699, 1–2), Fluorene:
(wie A. R. Morales, K. D. Belfield, J. M. Hales, E. W. Van Stryland, D. J. Hagan: ”Synthesis of two-photon absorbing unsymmetrical fluorenyl-based chromophores”, Chem. Mater. 2006, 18, 4972–4980; M. Jin, J.-P. Malval, D.-L. Versace, F. Morlet-Savary, H. Chaumeil, A. Defoin, X. Allonas, J.-P. Fouassier: ”Two-photon absorption and polymerization ability of intramolecular energy transfer based photoinitiating systems”, Chem. Commun. 2008, 6540–6542.)
oder E-stilbene:(wie B. H. Cumpston, S. P. Ananthavel, S. Barlow, D. L. Dyer, J. E. Ehrlich, L. L. Erskine, A. A. Heikal, S. M. Kuebler, I. Y. S. Lee, D. McCord-Maughon, J. Q. Qin, H. Rockel, M. Rumi, X. L. Wu, S. R. Marder, J. W. Perry: ”Two-photon polymerization initiators for three-dimensional optical data storage and microfabrication”, Nature 1999, 398, 51–54).
- Bekannt ist auch, 2,5-Dibenzylidencyclo-alkanon-basierte Farbstoffe als Initiatoren für die Zwei-Photonenpolymerisation einzusetzen (
US 5,112,721 A ):
- Sowohl die Ringgröße und Substitution des zentralen Alkanons als auch die Substituenten in der Peripherie der chemischen Struktur zeigen einen Einfluss auf die Wirksamkeit des 2PP-Photoinitiators (Z. Li, N. Pucher, K. Cicha, J. Torgersen, S. C. Ligon, A. Ajami, W. Husinsky, A. Rosspeintner, E. Vauthey, S. Naumov, T. Scherzer, J. Stampfl, R. Liska: ”A straightforward synthesis and structure-activity relationship of highly efficient initiators for two-photon polymerization”, Macromolecules 2013, 46, 352–361; Q. Zou, Y. Zhao, N. S. Makarov, J. Campo, H. Yuan, D.-C. Fang, J. W. Perry, F. Wu: ”Effect of alicyclic ring size on the photophysical and photochemical properties of bis(arylidene)cycloalkanone compounds”, Phys. Chem. Chem. Phys. 2012, 14, 11743–11752).
- Organolösliche bekannte Photoinitiatoren auf der Basis von 2,5-Dibenzylidencyclopentanon (u. a. die kommerziell erhältlichen Dimethylamino- und Diethylamino-Derivate) sind einfach herzustellen und besitzen hohe Absorptionsquerschnitte sowie gute Löslichkeiten, sind aber aufgrund ihrer mangelnden Initiationseigenschaften nicht für diesen Einsatz geeignet. (Z. Li, N. Pucher, K. Cicha, J. Torgersen, S. C. Ligon, A. Ajami, W. Husinsky, A. Rosspeintner, E. Vauthey, S. Naumov, T. Scherzer, J. Stampfl, R. Liska: ”A straightforward synthesis and structure-activity relationship of highly efficient Initiators for two-photon polymerization”, Macromolecules 2013, 46, 352–361):
- Speziell für diese 2,5-Dibenzylidencyclopentanon-Initiatoren wurde daher der Einfluss der Substituenten an den peripheren Phenylringen untersucht, wobei auch unsymmetrische Molekülstrukturen beschrieben wurden (C. A. Zoto, R. E. Connors: ”Photophysical properties of an asymmetrical 2,5-diarylidene-cyclopentanone dye possessing electron donor and acceptor substituents”, J. Mol. Struct. 2010, 982, 121–126; J. Xue, Y. Zhao, H. Wu, F. Wu: ”Novel benzylidene cyclopentanone dyes for two-photon photopolymerization”, J. Photochem. Photobiol. A Chem. 2008, 195, 261–266):
- Auch diese Derivate erscheinen wegen ihrer schlechten Löslichkeit, ihrer aufwendigen Herstellung oder geringen Initiationseigenschaften als nicht geeignet.
- Eine Steigerung der Schreibgeschwindigkeit unter gleichzeitiger Verringerung der Initiatorkonzentration wird bei der Verwendung eines PIs mit zentraler 4-Methylcyclohexanone-Struktureinheit beschrieben (Z. Li, N. Pucher, K. Cicha, J. Torgersen, S. C. Ligon, A. Ajami, W. Husinsky, A. Rosspeintner, E. Vauthey, S. Naumov, T. Scherzer, J. Stampfl, R. Liska: ”A straightforward synthesis and structure-activity relationship of highly efficient initiators for two-photon polymerization”, Macromolecules 2013, 46, 352–361). Allerdings wurde auch hier eine PI-Konzentration von > 2% verwendet.
- Zusammenfassend lässt sich feststellen, dass der Fachwelt zwar hinreichend Photoinitiatoren für die Zwei-Photonenpolymerisation mit entsprechender Effizienz bekannt sind, nicht aber Photoinitiatoren, welche für die Reaktion Organolöslichkeit erfordern und dennoch hohe Empfindlichkeit und Schreibgeschwindigkeit aufweisen sowie nicht toxisch sind.
- Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, in organischen Lösungsmitteln wirksame, nicht toxische und für Anwendungen mit NIR-Ultrakurzpulslasern geeignete Zwei-Photonenpolymerisations-Initiatoren mit hohem Absorptionseffekt und schnellem Radikalbildungsvermögen für radikalisch ausgelöste Polymerisations- bzw. Vernetzungsreaktionen zu schaffen.
- Erfindungsgemäß werden zur Lösung dieser Aufgabe Zwei-Photonenpolymerisations-Initiatoren vorgeschlagen, die aus einer Grundstruktur der allgemeinen Formel IX bestehen:mit
W, X, Y. Z: unabhängig voneinander NH, O
R1, R2, R3, R4: unabhängig voneinander Alkyl- oder Arylrest. - Als vorteilhaft hat sich dabei ein Photoinitiator gemäß nachstehender Formel X gezeigt:
- Diese 2PP-Initiatoren besitzen den Vorteil hoher 2-Photonen-Absorptionsquerschnitte, wie sie an sich bekannte 2,5-Dibenzylidencyclopentanon-Initiatoren aufweisen, jedoch gleichzeitig vereint mit organolöslichkeitsvermittelnden Resten sowie polaren Gruppen in den Seitenketten. Die Reaktivität und Löslichkeit können über den Einbau unterschiedlicher Reste und polarer Kopplungsgruppen anwendungsspezifisch gesteuert werden. In Verbindung mit NIR-Ultrakurzpulslasern liefern die neuen 2PP-Initiatoren, selbst wenn auch nur in geringer Konzentration < 0.1% zugesetzt, für die Zwei-Photonenpolymerisation in organischen Lösungsmitteln überraschend hohe Auflösungen (minimal schreibbarer Voxel mit einem Durchmesser von 250 nm und Schreibgeschwindigkeiten > 5 mm/s). Zelltests belegen zudem, dass die neuen PIs im relevanten Konzentrationsbereich keine zytotoxischen Eigenschaften aufweisen. Die Herstellung der erfindungsgemäßen organolöslichen 2PP-Initiatoren ist durch etablierte und der Fachwelt hinreichend bekannte Syntheseverfahren, wie sie für die Herstellung anderer 2PP-Initiatoren bekannt sind, möglich.
- Die Erfindung soll nachstehend anhand des besagten Photoinitiators in Formel X näher erläutert werden. Zur Synthese dieses Photoinitiators werden in einem 100 mL Zweihalskolben 4-[Bis[2-(-acetyloxy)ethyl]amino]benzaldehyd (4 g, 13.6 mmol), Cyclopentanon (576 mg, 6.8 mmol) und Cyanurylchlorid (252 mg, 1.37 mmol) vorgelegt. Man gibt einen Tropfen Wasser zur Mischung und erwärmt diese unter Rühren auf 75 bis 80°C. Nach wenigen Minuten erhält man eine dunkelgrüne homogene Masse. Man lässt die Mischung noch ca. eine Stunde rühren. Nach dem Abkühlen wird das Rohprodukt in Chloroform gelöst, mit Wasser ausgeschüttelt und über Natriumsulfat getrocknet. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie in tert.-Butylmethylether über Kieselgel. Auf Grund der schlechten Löslichkeit des 2PP-Initiators in tert.-Butylmethylether wird dieser in wenig Chloroform gelöst, auf die Säule gegeben und anschließend mit tert.-Butylmethylether eluiert (Rf-Wert 0.21). Eventuell ist eine weitere Säulenchromatographie in Essigester notwendig (Rf 0.67). Nach dem Einengen erhält man ein dunkelrotes Öl in 35%iger Ausbeute, welches sich sehr gut in Aceton und Chloroform löst. C35H42O9N2 (M = 634.73 g/mol). Elementar Analyse berechnet: C 66.23; H 6.67; N 4.41; gefunden: C 64.53; H 6.50; N 4.26.
- Zur Untersuchung der Polymerisationsinitiierung wurde eine an sich bekannte Zweiphotonen-Polymerisationsanlage (2PP-Anlage) M3DL (Laserzentrum Hannover) inklusive ABL 101000 luftgelagertes Achssystem für eine nm-aufgelöste Probenbewegung (Fa. Aerotech) verwendet. Als Laserquelle dient ein Ti:Sa Laser (Vision II, Fa. Coherent). Wesentliche Parameter sind.
Laserwellenlänge: 780 bis 800 nm, Laserleistung: 100 bis 350 mW, Schreibgeschwindigkeit: 0,1 bis 5 mm/s, Objektiv: 63× (NA: 0,75) oder 100× (NA: 1,4 Ölimmersion), 3D-Strukturen: Hatch: bis zu 13 μm.
Die Strukturentwicklung erfolgte durch Waschen bzw. Spülen in Aceton. - Bestimmung der maximalen Auflösung und optimaler Laserintensität:
- Um die Eigenschaften des erfindungsgemäßen Photoinitiators zu untersuchen, wurde die Anwendung desselben in der vorgenannten 2PP-Anlage zum Vergleich mit der adäquaten Verwendung des bekannten und kommerziell erhältlichen organolöslichen Photoinitiators Irgacure 369 in derselben Anlage mit den ausgewiesenen Prozessparametern getestet und diesem gegenübergestellt. In diesen Untersuchungen an UDMA (Urethandimethacrylat) zeigte sich, dass mit beiden gegenübergestellten Photoinitiatoren ein minimal schreibbarer Voxel mit einem Durchmesser von 250 nm realisiert werden kann. Dies entspricht einem minimal schreibbaren Volumen von 0,008 fl. Beide getesteten Photoinitiatoren ermöglichen demnach eine minimale Auflösung von 250 nm. Im Ergebnis dieser Untersuchungen konnte festgestellt werden, dass Laserleistungen von ca. 200 mW für beide getesteten und gegenübergestellten Photoinitiatoren zu den besten Strukturierungsergebnissen führten.
- Bestimmung der minimal notwendige Photoinitiatorkonzentration:
- Zur Untersuchung der Effizienz des besagten erfindungsgemäßen Photoinitiators wurden in der besagten 2PP-Anlage weiterhin Vergleichstests der gegenübergestellten Photoinitatoren mit jeweils zwei unterschiedlichen Photoinitiatorkonzentrationen durchgeführt (2% und 0.1%). Zwecks besserer Vergleichbarkeit wurden Laserleistung (145 mW) und Schreibgeschwindigkeit (5 mm/s) jeweils konstant gehalten.
- Das UDMA (Urethandimethacrylat) ließ sich mit dem bekannten Irgacure 369 erst ab einer minimalen Konzentration von 2 Gew.% mit den vorgenannten Laserparametern schreiben/strukturieren. Allerdings traten regelmäßig, besonders an den Rändern der Struktur, Schreibdefekte auf. Bei einer Konzentration von 0.1 Gew.% konnte mit Irgacure 369 im UDMA keine Strukturbildung nachgewiesen werden. Im Gegensatz hierzu war es bereits mit 0.1 Gew.% möglich, mit dem erfindungsgemäßen Photoinitiator den entstehenden Precursor vollständig und fehlerfrei zu strukturieren. Sogar eine Konzentration dieses Photoinitiators von 0,01 Gew.% zeigte sich als ausreichend, um einen UDMA Precursor erfolgreich zu strukturieren. Hierzu bedurfte es allerdings der Reduzierung der Schreibgeschwindigkeit auf 1 mm/s.
- Strukturierung komplexer 3D-Objekte:
- Ziel dieser Untersuchungen war die Durchführung von generellen Eignungstestungen des erfindungsgemäßen Photoinitiators zur Herstellung komplexer 3D-Strukturen mittels der Zwei-Photonenpolymerisation. Es wurden geometrisch komplexe 3D-Strukturen mittels der 2PP erstellt. Vorlage für die zu erstellenden 3D-Strukturen waren verschiedene STL-Files (Surface Tesselation Language zur Beschreibung von 3D-Oberflächen), welche in die entsprechende Steuerungssoftware der 2PP-Anlage programmiert und von dieser in 3D-Polymerstrukturen umgesetzt wurden. Als Precursor diente ein Copolymer, bestehend aus Polycaprolacton und Polylaktid, in welches 0,1 Gew.% des erfindungsgemäßen Photoinitiators beigemischt wurden. Das 3D-Modell wurde jeweils durch eine mathematische Minimalfläche (Gyroid) verkörpert, die als Elementarzelle für die 2PP-Herstellung eines 3D-Arrays benutzt wurde. Die Höhe des 3D-Arrays betrug hierbei ca. 600 μm. Die Struktur wurde jeweils gemäß dem STL-File detail- und maßstabsgerecht umgesetzt.
- Darüber hinaus wurde ein 3D-Scaffold mit den Abmaßen 5 × 4 × 2 mm3 generiert, dessen Elementarzelle eine Schwarz-P Minimalfläche darstellt. Die Entwicklung der 2PP-geschriebenen Scaffoldstruktur erfolgte in Aceton. Der verwendete Precursor, inklusive des erfindungsgemäßen Photoinitiators, konnte somit durch photoinitiierte Zwei-Photonenpolymerisation hergestellt werden. Die Prozesszeit betrug ca. 12 Stunden.
- Prüfungen auf in vitro Zytotoxizität des Photoinitiators:
- Die Bestimmung einer möglichen zytotoxischen Wirkung des Photoinitiators erfolgte mittels XTT-Assay auf Grundlage der Richtlinien nach ISO/EN 10993 Teil 5 und unter Verwendung folgender Zelltypen: L929 – Mausfibroblasten, HepG2 – menschliche Hepatozyten, HEK – menschliche embryonale Nierenzellen sowie bovChz – Rinder-Chondrozyten). Die Zellen wurden in 96 Loch-Mikrotiterplatten mit einer Dichte von 1 × 104 Zellen/Loch ausgesät und für 24 h kultiviert, um einen semikonfluenten einschichtigen Zellrasen zu bilden. Für die zellbiologische Testung wurde zunächst der organlösliche Photoinitiator in DMSO gelöst (10 Gew.% bzw. 100 mg/mL). Durch die Zugabe von Zellkulturmedium erfolgte anschließend die Herstellung der finalen Testlösungen mit einer Konzentration von 1 bzw. 0,1% (DMSO Gehalt in den finalen Photoinitiator – Testlösungen: 10 bzw. 1%). Als DMSO-Kontrolllösungen diente entsprechend präpariertes Zellkulturmedium mit einem DMSO Gehalt von 10 bzw. 1%. Je Vertiefung der 96-Lochplatte wurden nach Absaugen des Mediums von den für 24 h vorkultivierten Zellen jeweils 100 μL der Photoinitiator – Testlösungen bzw. der DMSO-Kontrolllösungen zu den Zellen gegeben und für 24 h bei 37°C und 5% CO2 kultiviert. Nach der Inkubation wurden die Zellen einmal mit PBS gewaschen und mit 150 μL XTT-PMS-Mediumlösung pro zu prüfender Vertiefung versetzt und für weitere 3 h bis 5 h bei 37°C und 5% CO2 bebrütet. Anschließend wurden die Platten vorsichtig geschwenkt, ein aliquoter Anteil von 100 μL aus jeder Vertiefung in die entsprechende Vertiefung einer neuen Platte überführt und die Absorption bei 450-nm (Referenz-Wellenlänge 630 nm) in einem Mikrotiterplatten-Lesegerät gemessen. Bei der Berechnung der Verringerung der Lebensfähigkeit im Vergleich zur Kontrollprobe entsprechen die ermittelten OD Werte der Kontrolllösungen einer Viabilität von 100% bzw. 0% Reduktion/Inhibition der metabolischen Zellaktivität, wobei eine Abnahme der Viabilitätswerte auf unter 70% der Kontrollprobe auf ein deutliches zytotoxisches Potenzial der Testverbindung hinweist. Im beschriebenen XTT Test wurde bei Photoinitiators – Konzentrationen von 0.1 Gew.% (1.58 μM) bzw. bei 1% (15.8 μM) keine zytotoxische oder wachstumshemmende Wirkung im Vergleich zur DMSO Kontrolle beobachtet. Zusätzlich zur Bestimmung der metabolischen Aktivität mittels XTT Test wurde die Vitalität und intakte Morphologie der Zellen nach Kontakt mit Photoinitiator mittels Lebend-Totfärbung und fluoreszenzmikroskopischer Auswertung bestätigt. Hierfür wurden entweder a.) die Zellen analog zum XTT Test in 96-Loch Mikrotiterplatten ausgesät und mit verschiedenen Photoinitiator Konzentrationen behandelt bzw. b.) Photoinitiator Filme präpariert und anschließend mit Zellen besiedelt. In beiden Fällen erfolgte nach 24 h Photoinitiator Exposition der Zellen ein einmaliges Waschen mit PBS und anschliessendes 10 minütiges Färben mit Fluoresceindiacetat (1 μg/mL)/Propidiumiodid (1 μg/mL)/Hoechst 33342 (1 μg/mL). Nach erneutem Waschen mit PBS wurden anschließend Vitalität sowie eine intakte Morphologie der mit Photoinitiator exponierten Zellen (sowohl in Lösung als auch in Form eines Filmes) mittels Hellfeld- und Fluoreszenzmikroskopie untersucht und bestätigt.
Claims (2)
- Zwei-Photonenpolymerisations-Initiatoren, bestehend aus einer Grundstruktur der allgemeinen Formel IX:mit W, X, Y. Z: unabhängig voneinander NH, O R1, R2, R3, R4: unabhängig voneinander Alkyl- oder Arylrest
- Zwei-Photonenpolymerisations-Initiator gemäß Anspruch 1, gekennzeichnet durch einen Photoinitiator der nachfolgenden Formel X:
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