WO2013041482A1 - Seitenketten-funktionalisiertes peg - Google Patents

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WO2013041482A1
WO2013041482A1 PCT/EP2012/068240 EP2012068240W WO2013041482A1 WO 2013041482 A1 WO2013041482 A1 WO 2013041482A1 EP 2012068240 W EP2012068240 W EP 2012068240W WO 2013041482 A1 WO2013041482 A1 WO 2013041482A1
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WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
polyethylene glycol
group
glycol derivative
methyl
side chain
Prior art date
Application number
PCT/EP2012/068240
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Alexander SOUTHAN
Christian Schuh
Thomas Hirth
Günter Tovar
Original Assignee
Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der angewandten Forschung e. V.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der angewandten Forschung e. V. filed Critical Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der angewandten Forschung e. V.
Publication of WO2013041482A1 publication Critical patent/WO2013041482A1/de

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G65/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule
    • C08G65/02—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule from cyclic ethers by opening of the heterocyclic ring
    • C08G65/32—Polymers modified by chemical after-treatment
    • C08G65/329—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds
    • C08G65/334—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds containing sulfur
    • C08G65/3344—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds containing sulfur containing oxygen in addition to sulfur
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G65/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule
    • C08G65/02—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule from cyclic ethers by opening of the heterocyclic ring
    • C08G65/04—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule from cyclic ethers by opening of the heterocyclic ring from cyclic ethers only
    • C08G65/22—Cyclic ethers having at least one atom other than carbon and hydrogen outside the ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C08G65/329—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds
    • C08G65/334—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds containing sulfur
    • C08G65/3342—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds containing sulfur having sulfur bound to carbon and hydrogen

Definitions

  • the present invention relates to a polyethylene glycol derivative which has at least one methylmercaptan group as the side chain of the polyethylene backbone, and a polyethylene glycol derivative precursor, wherein at least one of the present as a side chain of polyethylene glycol backbone methylhydroxyl groups is activated with a sulfonic acid residue, and Process for their preparation and use of the polyethylene glycol derivative.
  • Polyethylene glycol (PEG) is used in many life science applications such as drug delivery applications, tissue engineering applications, or surface modification (Lin et al., Pharmaceutical Research, 2008, 26 (3)). , 631 to 643). PEG is not cytotoxic and is approved for pharmaceutical formulations, foods and cosmetics (Fuertges et al., Journal of Controlled Release, 1990, 11 (1-3), 139-148).
  • the physicochemical properties of the products are of particular importance and must be adapted accordingly.
  • the type of incorporation can have a decisive influence on the properties of the formulations.
  • mesh size is an important parameter (Meilott et al., Biomaterials, 2001, 22 (9), 929-941).
  • tissue structures tissue scaffolds
  • me- chanical properties (Gunn et al., Journal of Biomedical Materials Research Part A, 2004, 72A (1), 91-97).
  • the attachment of the PEG derivatives to various materials is carried out in the prior art in principle either by the functionalization of the existing terminal functional groups of the polymer chain, ie the polyethylene glycol backbone, or by the functionalization of the side chains located on the polyethylene glycol backbone.
  • 3-, 4-, 6- or 8-fold functionalized star-shaped PEG derivatives are also known.
  • the attachment takes place via a reaction of a nucleophilic with an electrophilic component or via radical polymerization, insofar as the terminal functional groups of the PEG backbone, for example acrylate groups, are polymerizable.
  • the properties of the materials thus produced are controlled primarily by the molecular weights of the PEG derivatives used. Higher molecular weights result in larger mesh sizes and smaller moduli of elasticity (Temenoff et al., Journal of Biomaterial Materials Research, 2001, 59 (3), 429-437).
  • methyl hydroxyl, aminomethyl and allyl ether groups are used in the prior art as side chains.
  • a thiol side-group functionalization of PEG derivatives so far polymer-analogous reactions are performed on polyglycidol.
  • the hydroxyl groups present in the side chains are reacted with compounds which, on the one hand, have terminal functional groups which are reactive with the hydroxyl groups of the polyglycidol and, on the other hand, have a terminal thiol group.
  • urethane or ester groups are introduced into the PEG derivatives in addition to the thiol group.
  • these other functional groups interfere on the one hand further chemical reactions and on the other hand, the physico-chemical properties of the polymer change greatly. The original properties of the PEG are thus no longer available.
  • the technical problem underlying the present invention is therefore to overcome the aforementioned disadvantages, in particular to provide a polyethylene glycol derivative which allows the construction of a variety of different materials, in particular by a least possible change in the physical and / or chemical properties of the polyethylene glycol.
  • it is intended to provide a polyethylene glycol derivative in which the degree of functionalization does not correlate with the number of end groups of the polyethylene glycol, and whereby preferably a biocompatible attachment to other materials can take place.
  • the technical problem is solved in particular by a polyethylene glycol derivative which has at least one methyl mercaptan group as the side chain of the polyethylene glycol backbone.
  • the invention therefore preferably relates to a polyethylene glycol derivative of the structural formula A [-CRR-CRR-O-] n A 1 and / or ⁇ A [-CRR-CRR-O-] n ⁇ y W, where n is equal to or greater than 2, wherein R is hydrogen or an organic radical, A is a hydroxyl group, another functional group or an organic radical, A 1 is hydrogen or an organic radical, W is an organic radical, where y is equal to or greater than 2, and where R is the same or different and wherein at least one radical R of at least one repeating unit [- CRR-CRR-O-] is a methylmercaptan group.
  • the polyethylene glycol derivative according to the invention thus has at least one covalently bonded polymer chain with n repeating units [-CRR-CRR-O-], R being the same or different and at least one R being a repeating unit [-CRR-] CRR-0-] is a methylmercaptan group.
  • R being the same or different
  • R being a repeating unit [-CRR-] CRR-0-] is a methylmercaptan group.
  • the radicals R can preferably be selected independently of one another and preferably independently per repeating unit, so that preferably the polyethylene glycol derivative different repeating units [-CRR-CRR-0-].
  • the at least one methylmercaptan group present as a side chain of the polyethylene glycol backbone is connected as radical R directly to at least one of the two C atoms of the repeating unit of the polyethylene glycol backbone.
  • the methylmercaptan group as a side chain can be designated as -CH 2 SH.
  • the advantage of the polyethylene glycol derivative according to the invention is, in particular, that the incorporation of the methyl mercaptan group as the side chain of the polyethylene glycol backbone allows the number of thiol groups to be used for attachment to other materials to be freely selected and limited only by the number of repeating units of the PEG polymer is.
  • the use of the biocompatible and catalyst-free thiol-ene reaction for attaching the polyethylene glycol derivative to other materials can be used by these thiol groups.
  • the large number of possible methylmercaptan groups in the polyethylene glycol derivative present as side chains and, on the other hand, the possibility of being able to set the degree of functionalization in a targeted manner are particularly advantageous.
  • material properties can be flexibly adapted to the requirements.
  • according to the invention reduces the synthetic effort, since only a single polymer must be prepared as starting material for the thiol functionalization of the invention for a number of different applications.
  • the polyethylene glycol derivative is not applied to a support, in particular not on a polystyrene support, that is, it is a carrier-free, in particular polystyrene carrier-free polyethylene glycol derivative.
  • the polyethylene glycol derivative of the invention is grafted to another polymer, in particular to a polymer backbone of another polymer.
  • the polyethylene glycol derivative is a linear polyethylene glycol derivative or a star-shaped polyethylene glycol derivative with y arms.
  • the at least one polymer chain of the polyethylene glycol derivative is not branched and / or uncrosslinked.
  • the polyethylene glycol derivative according to the invention is linear.
  • the polyethylene glycol derivative of the invention is non-crosslinked, preferably not three-dimensionally crosslinked.
  • the polyethylene glycol derivative of the invention is disulfide bridge-free.
  • linear polyethylene glycol derivative is understood to mean a compound which can preferably be represented by the structural formula A [- CRR-CRR-O-] n A 1 , where n is greater than or equal to 2, where R is hydrogen or an organic radical wherein A is a hydroxyl group, another functional group or an organic radical, A 1 is hydrogen or an organic radical, and wherein R is the same or different and wherein at least one R radical of at least one repeating unit [-CRR-CRR-O
  • star-shaped polyethylene glycol derivative with y arms is preferably understood to mean a compound having the formula ⁇ A [-CRR-CRR-O-] n ⁇ yW, which has a central unit W, to the linear polyethylene glycol derivatives, also referred to as arms, having the structural formula A [-CRR-CRR-O-] n covalently bonded, where n is greater than or
  • At least one unit [-CRR-CRR-0-] has at least two, preferably at least three, preferably four, preferably at most two, more preferably exactly one methylmercaptan group (s) as the side chain of the polyethylene glycol backbone.
  • the polyethylene glycol derivative has, in addition to the at least a methyl mercaptan group as side chain R more side chains as radicals R of the Polyethylenglykol Weggrates on.
  • R is therefore in a preferred embodiment, independent and different from each other, preferably within a unit. If R is a methyl mercaptan group, R may be the same in the compound according to the invention.
  • A is selected from the group consisting of hydroxyl (-OH), thiol (-SH), amine (- NH 2 ), azide (-N 3 ), methoxy (-OCH 3 ) acrylate, methyl mesylate, Methyl tosylate, glutaric acid ester (-O-CO-CH 2 -CH 2 -CH 2 -COOH), N-hydroxysuccinimidyl-glutaric acid ester (-O-CO-CH 2 -CH 2 -CH 2 -CO-O-NC 4 H 4 0 2 ), maleimide, 2-propynoxy (-O-CH 2 -C ⁇ CH), glycidoxy (-O-CH 2 -C 2 H 3 O), carboxymethoxy (-O-CH 2 -COOH) and tert-butyl Butyloxycarbonyl (-NH-CO-O-C 4 H 9 ).
  • R x is selected from the group consisting of -H, -CH 3 .
  • the radicals R in a unit [-CRR-CRR-0-] are independently selected from the other units [-CRR-CRR-0-].
  • the radicals R of the one unit [-CRR-CRR-0-] preferably differ from the respective radicals R in the other units [-CRR-CRR-0-].
  • the linear polyethylene glycol derivative or in each case one arm of the star-shaped polyethylene glycol derivative having y arms has at least 2, preferably at least 3, preferably at least 4, preferably at least 5, preferably at least 6, preferably at least 7, preferably at least 8, preferably at least 9, preferably at least 10, preferably at least 15, preferably at least 20, preferably at least 25, preferably at least 30, preferably at least 40, preferably at least 50, preferably at least 60, preferably at least 70, preferably at least 80, preferably at least 90, preferably at least 100, preferably at least n-50, preferably at least n-40, preferably at least n-30, preferably at least n-20, preferably at least n-10, preferably at least n-9, preferably at least n-8, preferably at least n-7, preferably at least n-6, preferably at least n-5, preferably at least n-4, preferably at least n-3, preferably at least n-2, preferably at least n-1,
  • the number n of the repeating units of the linear polyethylene glycol derivative or one arm of the star-shaped polyethylene glycol derivative with y arms is at least 2, preferably at least 3, preferably at least 4, preferably at least 5, preferably at least 6, preferably at least 7, preferably at least 8, preferably at least 9, preferably at least 10, preferably at least 20, preferably at least 30, preferably at least 40, preferably at least 50, preferably at least 60, preferably at least 70, preferably at least 80, preferably at least 90, preferably at least 100.
  • n is in a preferred embodiment in a number range of 10 to 100,000, preferably 50 to 80,000, preferably 100 to 10,000, preferably 100 to 5000, preferably 10 to 100, preferably 50 to 500.
  • the polyethylene glycol derivative of the present invention is represented by the formula A [-CR 1 H-CH 2 -O-] n A 1 , particularly preferably by the formula HO [-CR 1 H-CH 2 - 0-] n H, where R 1 is a methylmercaptan group.
  • the polyethylene glycol derivative according to the invention alone has units with the formulas [-CR 1 H-CH 2 -O-] and [-CR 2 H-CH 2 -O-], where R 1 is a methylmercaptan And wherein R 2 is selected from the group consisting of H, methyl allyl ether, aminomethyl, acryloyl methyl ether, methyl, phenyl, methyl phenyl ether, (4-benzoylphenyl) methyl ether, methyl hydroxyl, methyl tosylate, methyl triflate and methyl mesylate.
  • R 2 is in a unit [CH 2 -CHR 2 -0-].
  • R 2 in the repeating units [-CHR 2 -CH 2 -O-] is different from each other.
  • the polyethylene glycol derivative in addition to the at least one methylmercaptan group, the polyethylene glycol derivative alone has methylhydroxyl groups as side chains of the polyethylene glycol backbone.
  • the repeating units preferably having the structural formulas [-CHR 1 -CH 2 -0-] and [-CHR 2 -CH 2 -O-], are arranged in random sequence.
  • the methylmercaptan groups are present as side chains of the polyethylene glycol backbone randomly.
  • the repeating units which do not carry a methylmercaptan group as side chain are preferably distributed randomly in the polymer chain. Particularly preferred are at least 5, preferably at least 10, preferably at least 20, preferably at least 30, preferably at least 40, preferably at least 50, preferably at least 80, preferably at least 100 units which do not carry methyl mercaptan group as side chain, preferably with the formula -CHR 2 - CH 2 -0-], as a side chain of the polyethylene glycol backbone next to each other before.
  • the polyethylene glycol derivative has methylmercaptan groups as side chains of the polyethylene glycol backbone alone.
  • This polyethylene glycol derivative is also referred to herein as m-PEG-SH or as poly (1, 2-epoxy-3-propanethiol).
  • This compound is insoluble in water but soluble in organic solvents such as acetone, acetonitrile, dichloromethane, chloroform and ethyl acetate.
  • the polyethylene glycol derivative according to the invention is particularly preferably a star-shaped polyethylene glycol derivative with y arms, where y is preferably at least 3, preferably exactly 3, preferably exactly 4, preferably exactly 6, preferably exactly 8.
  • the star-shaped polyethylene glycol derivative according to the invention having y arms can be represented by the following structural formulas:
  • star-shaped polyethylene glycol derivative according to the invention having y arms can be represented by the following structural formulas:
  • the number n of repeating units [-CRR-CRR-0-] is different in at least two arms. In a preferred embodiment, the number n of repeating units [-CRR-CRR-0-] in each arm is the same.
  • the ratio of methylhydroxyl groups to methylmercaptan groups in the polyethylene glycol derivative according to the invention is from 100: 1 to 1: 1, preferably 50: 1 to 2: 1, preferably 20: 1 to 3: 1, preferably 15: 1 to 4: 1, preferably 1: 1 to 1: 100, preferably 1: 2 to 1: 50, preferably 1: 3 to 1: 20, preferably 1: 4 to 1:15, preferably at least 1:10, preferably at least 1:20, preferably at least 1:50, preferably at least 1: 100.
  • a polyethylene glycol derivative precursor having at least one present as a side chain of a polyethylene glycol backbone methyl hydroxyl group, wherein at least one of the present as a side chain of the polyethylene glycol backbone methylhydroxyl groups is activated with a sulfonic acid.
  • the sulfonic acid radical is selected from the group consisting of -SO 2 -CH 3 , -SO 2 -C 6 H 6 -CH 3 and -SO 2 -CF 3 .
  • the invention therefore also preferably relates to a polyethylene glycol derivative precursor of the structural formula A- [CR 10 R 10 -CR 10 R 10 -O-] n A 1 or ⁇ A- [CR 10 R 10 -CR 10 R 10 -O-] n ⁇ y W, where n is greater than or equal to 2, where R 10 is hydrogen (H) or an organic radical, A is a hydroxyl group, another functional group or an organic radical, A 1 is hydrogen or an organic radical, W is an organic radical, wherein y is equal to or greater than 2 and wherein R 10 is the same or different and at least one R 10 radical of at least one repeating unit [-CR 10 R 10 -CR 10 R 10 -O-] is a sulfonic acid-activated methylhydroxyl group is.
  • the polyethylene glycol derivative precursor according to the invention thus has at least one covalently bonded polymer chain, the polymer chain being composed of repeating units of [-CR 10 R 10 -CR 10 R 10 -O-].
  • the at least one methylhydroxyl group activated as side chain of the polyethylene glycol backbone and activated with a sulfonic acid radical is attached as radical R 10 directly to one of the two C atoms of the repeating unit of the polyethylene glycol.
  • the polyethylene glycol derivative precursor is a linear polyethylene glycol derivative precursor or a star-shaped polyethylene glycol derivative precursor having y arms.
  • linear polyethylene glycol derivative precursor is preferably understood to mean a compound which can be represented by the structural formula A- [CR 10 R 10 -CR 10 R 10 -O-] n A 1 , where n is greater than or equal to 2 wherein A is a hydroxyl group, another functional group or an organic radical, A 1 is hydrogen or an organic radical, R 10 is hydrogen or an organic radical and R 10 is the same or different and at least one radical R 10 is at least one repeating unit [-CR 10 R 10 -CR 10 R 10 -O-] is a sulfonic acid-activated methylhydroxyl group.
  • star-shaped polyethylene glycol derivative precursor with y arms is preferably understood to mean a compound of the formula ⁇ A- [CR 10 R 10 -CR 10 R 10 -O-] n ⁇ yW, which has a central unit W, to which linear polyethylene glycol derivative precursors, also referred to as arms, having the structural formula A [-CR 10 R 10 -CR 10 R 10 -O-] n covalently bonded, where n is greater than or equal to 2, where A is a hydroxyl group, another functional group or an organic radical, wherein W is an organic radical, wherein R 10 is hydrogen or an organic radical and wherein R 10 is the same or different and wherein at least one radical R 10 at least one repeating unit [-CR 10 R 10 -CR 10 R 10 -O-] is a sulfonic acid-activated methylhydroxyl group, and wherein y is equal to or greater than 2 and denotes the number of arms.
  • the linear polyethylene glycol derivative precursor or at least one arm of the star-shaped polyethylene glycol derivative having y arms at least 2, preferably at least 3, preferably at least 4, preferably at least 5, preferably at least 6, preferably at least 7, preferably at least 8, preferably at least 9, preferably at least 10, preferably at least 15, preferably at least 20, preferably at least 25, preferably at least 30, preferably at least 40, preferably at least 50, preferably at least 60, preferably at least 70, preferably at least 80, preferably at least 90, preferably at least 100, preferably at least n-50, preferably at least n-40, preferably at least n-30, preferably at least n-20, preferably at least n-10, preferably at least n-9, preferably at least n-8, preferably at least n 7, preferably at least n-6, preferably at least n-5, preferably at least n-4, preferably at least n-3 , preferably at least n-2, preferably at least n-1,
  • the polyethylene glycol derivative precursor has, in addition to the at least one sulfonic acid-activated methylhydroxyl group as side chain, further side chains as radicals R 10 of the polyethylene glycol backbone selected from the group consisting of methyl mercaptan, methyl allyl ether, methyl phenyl ether, (4-
  • Benzoylphenyl) methyl ether aminomethyl, acryloyl methyl ether, methyl, phenyl, methyl hydroxyl, methyl tosylate, methyl triflate and methyl mesylate, preferably methyl, phenyl, methyl hydroxyl, methyl tosylate and methyl mesylate.
  • At least one unit [-CR 10 R 10 -CR 10 R 10 -O-] of the polyethylene glycol derivative precursor has a maximum of three, preferably a maximum of two or exactly one methylhydroxyl group activated with a sulfonic acid radical (n) as a side chain of the polyethylene glycol backbone.
  • a polyethylene glycol derivative precursor wherein at least one unit of the polyethylene glycol derivative precursor of the present invention has the structural formula [-CHR 11 -CH 2 -O-] wherein R 11 is a sulfonic acid-activated methylhydroxyl group, and wherein, in a particularly preferred embodiment, the further units of the polyethylene glycol derivative precursor of the present invention particularly preferably [-CHR 12 -CH 2 -O-] wherein R 12 is selected from the group consisting of H, methyl, methyl allyl ether, acryloyl methyl ether, methyl phenyl ether, (4-benzoylphenyl) methyl ether, Ami - methyl, phenyl, methyl hydroxyl and methylmercaptan.
  • a polyethylene glycol derivative precursor of the present invention is represented by the formula A [-CR 11 H-CH 2 -O-] n A 1 , more preferably by the formula HO [-CR 11 H-CH 2 - 0-] n H can be represented, wherein R 11 is an activated with a sulfonic acid methylhydroxyl group.
  • the polyethylene glycol derivative according to the invention comprises exclusively units of the formulas [-CR 11 H-CH 2 -0-] and [-CR 12 H-CH 2 -O-], where R 11 is a methylmercaptan group and wherein R 12 is selected from the group consisting of H, methyl, methyl allyl ether, acryloyl methyl ether, methyl phenyl ether, (4-benzoylphenyl) methyl ether, amino methyl, phenyl, methyl hydroxyl and methyl mercaptan.
  • the polyethylene glycol derivative precursor according to the invention in addition to the at least one methylhydroxyl group activated with a sulfonic acid radical, has methylhydroxyl groups alone as side chains of the polyethylene glycol backbone.
  • the repeating units preferably having the structural formulas [-CHR 11 -CH 2 -0-] and [-CHR 12 -CH 2 -0-], are arranged in random sequence.
  • the methylhydroxyl groups activated with a sulfonic acid radical are preferably distributed randomly.
  • the poly Ethylene glycol derivative precursor at least 5, preferably at least 10, preferably at least 20, preferably at least 30, preferably at least 40, preferably at least 50, preferably at least 80, preferably at least 100 units, each with a sulfonated with a sulfonic acid methylhydroxyl group as the side chain of the Polyethylenglykolrückgrates next to each other.
  • the polyethylene glycol derivative precursor is linear.
  • the polyethylene glycol derivative precursor of the invention is non-crosslinked, preferably not three-dimensionally crosslinked.
  • the polyethylene glycol derivative precursor according to the invention is not branched. In a preferred embodiment, the polyethylene glycol derivative precursor according to the invention is carrier-free.
  • the polyethylene glycol derivative precursor according to the invention is particularly preferably a star-shaped polyethylene glycol derivative precursor with y arms, where y is preferably at least 3, preferably exactly 3, preferably exactly 4, preferably exactly 6, preferably 8.
  • star-shaped polyethylene glycol derivative precursor according to the invention having y arms can be represented by the following structural formulas:
  • star-shaped polyethylene glycol derivative precursor according to the invention having y arms can be represented by the following structural formulas:
  • the number n of repeating units [-CR 10 R 10 -CR 10 R 10 -O-] is different in at least two arms. In a preferred embodiment, the number n of repeating units [-CR 10 R 10 -CR 10 R 10 -O-] in each arm is the same.
  • repeating units which do not have a sulfonic acid activated methylhydroxyl group as the side chain, preferably of the formula [-CHR 12 -CH 2 -O-], randomly distributed in the polyethylene glycol derivative precursor.
  • Particular preference is given to at least 5, preferably at least 10, preferably at least 20, preferably at least 30, preferably at least 40, preferably at least 50, preferably at least 80, preferably at least 100 units which have no methylhydroxyl group activated as side chain with a sulfonic acid radical, preferably with of the formula [-CHR 12 -CH 2 -O-] in the polyethylene glycol derivative precursor side by side.
  • the polyethylene glycol derivative precursor has methylhydroxyl groups activated as side chains of the polyethylene glycol backbone alone with a sulfonic acid residue.
  • the ratio of the methylhydroxyl groups to the sulfonic acid-activated methylhydroxyl groups in the polyethylene glycol derivative precursor of the present invention is from 100: 1 to 1: 1, preferably 50: 1 to 2: 1, preferably 20: 1 to 3: 1 , preferably 15: 1 to 4: 1, preferably 1: 1 to 1: 100, preferably 1: 2 to 1: 50, preferably 1: 3 to 1: 20, preferably 1: 4 to 1: 15, preferably at least 1:10, preferably at least 1:20, preferably at least 1:50, preferably at least 1: 100.
  • the technical problem is also solved by a process for preparing a methylhydroxyl group activated at least as a side chain of a polyethylene glycol backbone having a sulfonic acid residue, the following steps being carried out: a) providing at least one methylhydroxyl group as B) reacting the polyethylene glycol having at least one methylhydroxyl group provided as side chain in step a) with a sulfonyl chloride and c) obtaining a polyethylene glycol derivative precursor having at least one activated methylhydroxyl group.
  • a process for the preparation of a polyethylene glycol derivative having at least one methylmercaptan group as the side chain of a polyethylene glycol backbone comprising the following steps: aa) providing a polyethylene glycol having at least one methylhydroxyl group as the side chain of a polyethylene glycol backbone, bb) reacting the at least one methylhydroxyl group provided in step aa) as the side chain of a
  • step bb) reacting the at least one activated methylhydroxyl group-containing polyethylene glycol derivative precursor according to step bb) with a thiol-protecting thiol, with polyethylene glycol backbone having polyethylene glycol with a sulfonic acid chloride to give a polyethylenglycol derivative precursor having at least one activated methylhydroxyl group; such that a polyethylene glycol having at least one thiol
  • a polyethylene glycol preferably in an aqueous solution, which has at least one methylhydroxyl group on one of the repeating units of the polyethylene glycol.
  • steps b) and bb) at least one, preferably all, of the hydroxyl groups of the at least one methylhydroxyl group provided in step a) and / or aa) as a side chain of a polyethylene glycol backbone is reacted with a suitable activating reagent, namely a sulfonyl chloride preferably in an organic solvent, preferably tetrahydrofuran, is reacted.
  • a suitable activating reagent namely a sulfonyl chloride preferably in an organic solvent, preferably tetrahydrofuran
  • the thiol-protecting thiol which preferably releases hydrogen sulfide under the action of acid, attacks the C atom which is adjacent to the hydroxyl group activated in steps b) and bb), in particular using one Base, in particular a non-nucleophilic base, particularly preferably potassium tert-butoxide.
  • This nucleophilic substitution removes the oxygen atom of the hydroxyl group together with the sulfonic acid residue from the polyethylene glycol.
  • the, preferably acid-cleavable, thiol protective group of the in step cc) obtained polyethylene glycol, preferably at an acidic pH, cleaved off.
  • the polyethylene glycol derivative having at least one methylmercaptan group is obtained as the side chain of the polyethylene glycol backbone.
  • the process for preparing the polyethylene glycol derivative can be prepared as follows (Scheme 1): wherein R 3 is preferably -CH 3 , -C 6 H 6 -CH 3 or -CF 3 and X is a thiol protecting group.
  • the polyethylene glycol provided in step a) and / or aa) has at least 2, preferably at least 3, preferably at least 4, preferably at least 5, preferably at least 6, preferably at least 7, preferably at least 8, preferably at least 9 , preferably at least 10, preferably at least 15, preferably at least 20, preferably at least 25, preferably at least 30, preferably at least 40, preferably at least 50, preferably at least 60, preferably at least 70, preferably at least 80, preferably at least 90, preferably at least 100, preferred at least n-50, preferably at least n-40, preferably at least n-30, preferably at least n-20, preferably at least n-10, preferably at least n-9, preferably at least n-8, preferably at least n-7, preferably at least n -6, preferably at least n-5, preferably at least n-4, preferably at least n-3, preferably at least n-2, preferably at least n-1, preferably n methyl
  • step a) and / or aa) at least one methylhydroxyl group is used as side chain te of a polyethylene glycol backbone having polyethylene glycol polyglycidol.
  • all existing methylhydroxyl groups of the polyethylene glycol provided in step a) are activated by the process according to the invention by a sulfonic acid radical.
  • all existing methylhydroxyl groups of the polyethylene glycol provided in step aa) are converted into methylmercaptan groups by the process according to the invention.
  • the sulfonyl chloride used in step b) and / or bb) is independently selected from the group consisting of p-toluenesulfonyl chloride, methanesulfonyl chloride and trifluoromethanesulfonyl chloride.
  • a base preferably sodium hydroxide, is added in step b) and / or bb).
  • the preferably acid-cleavable thiol protecting group is selected from the group consisting of tert-butyl, acetyl, benzyl, p-methoxybenzyl, trityl, xanthenyl, 2,4-dimethoxybenzyl, 4-methylbenzyl, 4 Tert-butylbenzyl, 2,4,6-trimethylbenzyl, 2,4-dimethylbenzyl and 2,4,6-trimethoxybenzyl.
  • the thiol protecting group-containing thiol according to step cc) is selected from the group consisting of tert-butylthiol, thioacetate, benzylthiol, p-methoxybenzylthiol, tritylthiol, xanthenylthiol, 2,4,6-trimethoxybenzylthiol, 2,4-dimethoxybenzylthiol, 4-
  • the thiol protecting group is at a pH of less than 7, preferably less than 6, preferably less than 5, preferably less than 4, preferably less than 3, preferably less than 2 and particularly preferably less than 1 split off.
  • the thiol protecting group is cleaved off in step dd) by the addition of trifluoroacetic acid and / or triethylsilane.
  • the thiol protecting group preferably prevents the oxidation of the thiol groups with oxygen, in particular atmospheric oxygen. This oxidation would result in a strong intermolecular crosslinking of the produced polyethylene glycol derivative with at least one methyl mercaptan group as the side chain of a polyethylene glycol backbone. In particular, poorly soluble, but also insoluble, materials which would be unsuitable for further processing would be obtained.
  • the polyethylene glycol derivative is disulfide bridge-free.
  • step b) and / or bb) use a stoichiometric ratio of sulfonyl chloride and hydroxyl groups.
  • a “stoichiometric ratio” is understood to mean that the molar amount of sulfonic acid chloride and hydroxyl groups are the same.
  • the technical problem is also solved by providing a process for producing a polyethylene glycol derivative having at least one methylmercaptan group as a side chain of a polyethylene glycol backbone comprising the steps of: i) providing a 1, 2-epoxy having a thiol protecting group 3-propanethiol, ii) conducting a ring-opening polymerization of the 1,2-epoxy-3-propanethiol having a thiol protecting group provided in step i), such that a polyethylene glycol having at least one protecting group methylmercaptan group as a side chain of a Iii) cleavage of the thiol protecting group from the polyethylene glycol obtained in step ii) with at least one protecting group-containing methyl mercaptan group; and iv) obtaining the polyethylene glycol derivative having at least one methylmercaptan group as the side chain of a polyethylene glycol backbone s.
  • the process for preparing the polyethylene glycol derivative can be prepared as follows (Scheme 2):
  • X is a thiol protecting group and the abbreviation "ROP" for the ring-opening polymerization according to step ii).
  • step i) in addition to the 1, 2-epoxy-3-propanethiol having a thiol protecting group provided in step i), further monomers are added, in particular ethylene oxide or its derivatives, in particular ethylene oxide derivatives whose radicals are selected from the group consisting of methyl, phenyl, methyl phenyl ether (- CH 2 -OC 6 H 5 ), (4-benzoylphenyl) methyl ether (-CH 2 -OC 6 H 4 -CO-C 6 H 5 ), 1-ethoxyethyl methyl ether (- CH2-O-CH (OC2 H5) -CH3) and alkyl radicals.
  • ethylene oxide or its derivatives in particular ethylene oxide derivatives whose radicals are selected from the group consisting of methyl, phenyl, methyl phenyl ether (- CH 2 -OC 6 H 5 ), (4-benzoylphenyl) methyl ether (-CH 2 -OC 6 H 4 -CO-C 6
  • the addition of the ethylene oxide or its derivatives preferably sets the degree of functionalization of the polyethylene glycol derivative.
  • the ring-opening polymerization carried out in step ii) is an anionic ring-opening polymerization.
  • the invention also provides a polyethylene glycol derivative precursor which can be prepared or prepared by one of the processes according to the invention.
  • the invention also provides a polyethylene glycol derivative which can be prepared or prepared by one of the processes according to the invention.
  • the technical problem underlying the invention is also achieved in that the invention or the polyethylene glycol derivative according to the invention in pharmaceutical formulations, foods, cosmetic products, for the construction of polyethylene glycol based hydrogel systems, for drug delivery, in tissue structures, in tissue engineering applications, is used for surface functionalization, for the production of protein-resistant surfaces and / or hydrophilization of materials.
  • the technical problem underlying the invention is also solved by providing a process for the production of modified surfaces, tissue engineering products, hydrogel products, drug delivery products, foods, pharmaceutical formulations and cosmetic products, wherein in one process step a polyethylene glycol derivative is prepared according to the invention. Further advantageous embodiments will be apparent from the dependent claims.
  • the yellow-brownish suspension was filtered and the solvent removed on a rotary evaporator.
  • the residue was coarsely dried on a fine vacuum.
  • the residue was dissolved in 20 ml of THF.
  • the resulting solution was added dropwise to 200 mL of methanol, forming a yellowish precipitate. This was left in the refrigerator for a few hours and the supernatant decanted.
  • the repossession process was repeated.
  • the residue which was insoluble in methanol was dissolved in 20 ml of THF and transferred to a flask. The solvent was completely removed on a rotary evaporator and under a fine vacuum.
  • the slightly yellowish reaction solution was washed with 60 ml of water, 60 ml of saturated sodium bicarbonate solution and another 60 ml of water and dried over sodium sulfate.
  • the solvent was removed on a rotary evaporator at 30 ° C and the residue was coarsely dried in a fine vacuum. It was dissolved in 1 ml of dichloromethane and added dropwise to 15 ml of petroleum ether, whereupon a viscous precipitate formed. The mixture was placed in the refrigerator overnight.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Polyethylenglykol-Derivat, das mindestens eine Methylmercaptan-Gruppe als Seitenkette des Polyethylenrückgrates aufweist, sowie einen Polyethylenglykol-Derivatvorläufer, wobei mindestens eine der als Seitenkette des Polyethylenglykolrückgrates vorliegenden Methylhydroxyl-Gruppen mit einem Sulfonsäurerest aktiviert ist, sowie Verfahren zu deren Herstellung sowie Verwendung des Polyethylenglykol-Derivats.

Description

Seitenketten-funktionalisiertes PEG
Beschreibung
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Polyethylenglykol-Derivat, das mindestens eine Methylmercaptan-Gruppe als Seitenkette des Poly- ethylenrückgrates aufweist, sowie einen Polyethylenglykol- Derivatvorläufer, wobei mindestens eine der als Seitenkette des Po- lyethylenglykolrückgrates vorliegenden Methylhydroxyl-Gruppen mit einem Sulfonsäurerest aktiviert ist, sowie Verfahren zu deren Herstellung sowie Verwendung des Polyethylenglykol-Derivats. Polyethylenglykol (PEG) wird für viele Anwendungen im Bereich der Life-Science wie für Drug-Delivery-(Wirkstoffabgabe)-Anwendungen, Tissue-Engineering-Anwendungen oder zur Oberflächenmodifikation verwendet (Lin et al., Pharmaceutical Research, 2008, 26 (3), 631 bis 643). PEG ist nicht zytotoxisch und ist für pharmazeutische For- mulierungen, Lebensmittel und Kosmetikprodukte zugelassen (Fuertges et al., Journal of Controlled Release, 1990, 1 1 (1 -3), 139 bis 148).
Zur Realisierung der verschiedenen Anwendungen sind die physikalisch-chemischen Eigenschaften der Produkte von besonderer Be- deutung und müssen dementsprechend angepasst werden. In Formulierungen, in denen die PEG-Komponente chemisch gebunden vorliegt, kann beispielsweise durch die Art der Einbindung entscheidender Einfluss auf die Eigenschaften der Formulierungen genommen werden. Bei dem Aufbau von PEG-basierten Hydrogelsystemen für Drug-Delivery-Anwendungen ist beispielsweise die Maschenweite ein wichtiger Parameter (Meilott et al., Biomaterials, 2001 , 22 (9), 929 bis 941 ). Bei Gewebestrukturen (Tissue-Scaffolds) sind die me- chanischen Eigenschaften entscheidend (Gunn et al., Journal of Bi- omedical Materials Research Part A, 2004, 72A(1 ), 91 bis 97).
Die Anbindung der PEG-Derivate an verschiedene Materialien erfolgt im Stand der Technik prinzipiell entweder durch die Funktionalisie- rung der vorhandenen endständigen funktionellen Gruppen der Polymerkette, also des Polyethylenglykolrückgrates, oder durch die Funktionalisierung der an den Polyethylenglykolrückgrat-befindlichen Seitenketten.
Bei der Derivatisierung der endständigen funktionellen Gruppen des PEG-Rückgrates werden im Stand der Technik vielfältige mono- bzw. difunktionalisierte PEG-Derivate hergestellt, die entweder nuk- leophile Gruppen wie Alkohole, Aminogruppen, Carboxylgruppen oder Thiole oder andererseits elektrophile Gruppen wie Maleinsäu- reimide, NHS-Ester, Halogensilane, Vinylsulfone oder Acrylate auf- weisen (http://www.creativepegworks.com/PEG_products.html (3. August 201 1 )).
Zusätzlich zu diesen linearen PEG-Derivaten sind auch 3-, 4-, 6- oder 8-fach funktionalisierte sternförmige PEG-Derivate bekannt. Die Anbindung erfolgt hierbei über eine Reaktion einer nukleophilen mit einer elektrophilen Komponente oder über Radikalpolymerisation, insoweit die endständigen funktionellen Gruppen des PEG- Rückgrates, beispielsweise Acrylat-Gruppen, polymerisierbar sind. Die Eigenschaften der so hergestellten Materialien werden in erster Linie über die Molekulargewichte der eingesetzten PEG-Derivate gesteuert. Höhere Molekulargewichte führen zu größeren Maschenweiten und zu kleineren E-Modulen (Temenoff et al., Journal of Bio- medical Materials Research, 2001 , 59 (3), 429 bis 437). Zur Anbindung der PEG-Derivate durch die Funktionalisierung der an dem PEG-Rückgrat befindlichen Seitenketten werden im Stand der Technik als Seitenketten Methyl hydroxyl-, Aminomethyl- und Ally- lether-Gruppen verwendet. Für eine Thiol-Seitengruppen-Funktionalisierung von PEG-Derivaten werden bisher polymeranaloge Umsetzungen an Polygylcidol durchgeführt. Dabei werden die in den Seitenketten befindlichen Hydroxylgruppen mit Verbindungen umgesetzt, die einerseits endständige, mit den Hydroxylgruppen des Polygylcidols reagierbare funktionelle Gruppen und andererseits eine endständige Thiolgruppe aufweisen. Auf diese Weise werden in die PEG-Derivate zusätzlich zur Thiolgruppe beispielsweise Urethan- oder Estergruppen eingeführt. Diese weiteren funktionellen Gruppen stören jedoch einerseits weitere chemische Umsetzungen und andererseits verändern sich dadurch die physiko-chemischen Eigenschaften des Polymers stark. Die ursprünglichen Eigenschaften des PEG sind somit nicht mehr vorhanden.
Das der vorliegenden Erfindung zugrundeliegende technische Problem besteht daher darin, die vorgenannten Nachteile zu überwinden, insbesondere ein Polyethylenglykol-Derivat bereitzustellen, das den Aufbau einer Vielzahl von unterschiedlichen Materialien ermöglicht, insbesondere durch eine geringstmögliche Änderung der physikalischen und/oder chemischen Eigenschaften des Polyethylenglykols. Insbesondere soll ein Polyethylenglykol-Derivat bereitgestellt wer- den, bei dem der Grad der Funktionalisierung nicht mit der Zahl der Endgruppen des Polyethylenglykols korreliert und wodurch bevorzugt eine biokompatible Anbindung an andere Materialien erfolgen kann. Dieses technische Problem wird durch die Lehre der unabhängigen Ansprüche gelöst.
Erfindungsgemäß wird das technische Problem insbesondere durch ein Polyethylenglykol-Derivat gelöst, das mindestens eine Methyl- mercaptan-Gruppe als Seitenkette des Polyethylenglykolrückgrates aufweist.
Die Erfindung betrifft daher bevorzugt ein Polyethylenglykol-Derivat der Strukturformel A[-CRR-CRR-0-]nA1 und/oder {A[-CRR-CRR-0- ]n}yW, wobei n gleich oder größer 2, wobei R Wasserstoff oder ein organischer Rest, A eine Hydroxylgruppe, eine andere funktionelle Gruppe oder ein organischer Rest, A1 Wasserstoff oder ein organischer Rest, W ein organischer Rest ist, wobei y gleich oder größer als 2 ist, und wobei R gleich oder verschieden ist und wobei mindestens ein Rest R mindestens einer sich wiederholenden Einheit [- CRR-CRR-0-] eine Methylmercaptan-Gruppe ist.
Das erfindungsgemäße Polyethylenglykol-Derivat weist somit mindestens eine kovalent gebundene Polymerkette mit n sich wiederholenden Einheiten [-CRR-CRR-0-] auf, wobei R gleich oder verschieden ist und wobei mindestens ein Rest R einer sich wiederho- lenden Einheit [-CRR-CRR-0-] eine Methylmercaptan-Gruppe ist. Bei der mindestens einen kovalent gebundenen Polymerkette wiederholen sich die die Polymerkette bildenden Atome, nämlich in der Reihenfolge C-C-O. Diese Atome bilden das Polyethylenglykolrück- grat. Die Reste R können hingegen bevorzugt unabhängig voneinan- der und bevorzugt unabhängig pro sich wiederholender Einheit ausgewählt werden, so dass bevorzugt das Polyethylenglykol-Derivat unterschiedliche, sich wiederholende Einheiten [-CRR-CRR-0-] aufweist.
Die mindestens eine als Seitenkette des Polyethylenglykolrückgrates vorliegende Methylmercaptan-Gruppe ist als Rest R direkt an min- destens einem der beiden C-Atome der sich wiederholenden Einheit des Polyethylenglykolrückgrates gebunden. Die Methylmercaptan- Gruppe als Seitenkette lässt sich als -CH2SH bezeichnen. Zwischen der endständigen Thiolgruppe der Methylmercaptan-Gruppe und dem C-Atom des Polyethylenglykolrückgrates, an dem die Methyl- mercaptan-Gruppe als Seitenkette gebunden ist, befindet sich genau eine einzige CH2-Gruppe.
Vorteil des erfindungsgemäßen Polyethylenglykol-Derivats ist insbesondere, dass durch den Einbau der Methylmercaptan-Gruppe als Seitenkette des Polyethylenglykolrückgrates die Anzahl der zur An- bindung zu anderen Materialien dienenden Thiolgruppen frei wählbar ist und lediglich durch die Anzahl der sich wiederholenden Einheiten des PEG-Polymers beschränkt ist. Insbesondere ist durch diese Thiolgruppen die Anwendung der biokompatiblen und Katalysator-freien Thiol-En-Reaktion zur Anbindung des Polyethylenglykol-Derivats an andere Materialien einsetzbar.
Insbesondere vorteilhaft ist einerseits die große Anzahl an möglichen als Seitenketten vorliegenden Methylmercaptan-Gruppen im Poly- ethylenglykol-Derivat und andererseits die Möglichkeit, den Funktio- nalisierungsgrad gezielt einstellen zu können. Somit lassen sich ins- besondere, ohne die Verwendung von Polymeren mit unterschiedlichen Polymerisationsgraden, Materialeigenschaften flexibel den Bedürfnissen anpassen. Erfindungsgemäß wird daher insbesondere der synthetische Aufwand reduziert, da nur ein einziges Polymer als Ausgangsmaterial für die erfindungsgemäße Thiolfunktionalisierung für eine Reihe von unterschiedlichen Anwendungsgebieten hergestellt werden muss. In einer bevorzugten Ausführungsform ist das Polyethylenglykol- Derivat nicht auf einem Träger aufgebracht, insbesondere nicht auf einem Polystyrolträger, das heißt es ist ein trägerfreies, insbesondere Polystyrolträger-freies Polyethylenglykol-Derivat.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist das erfindungsgemäße Polyethylenglykol-Derivat an ein anderes Polymer, insbesondere an ein Polymerrückgrat eines anderen Polymers, gepfropft.
Erfindungsgemäß ist das Polyethylenglykol-Derivat ein lineares Polyethylenglykol-Derivat oder ein sternförmiges Polyethylenglykol- Derivat mit y Armen. Erfindungsgemäß ist die mindestens eine Po- lymerkette des Polyethylenglykol-Derivats nicht verzweigt und/oder nicht vernetzt.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist das erfindungsgemäße Polyethylenglykol-Derivat linear aufgebaut.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist das erfindungsgemäße Polyethylenglykol-Derivat nicht-vernetzt, bevorzugt nicht dreidimensional vernetzt.
In bevorzugter Ausführungsform ist das erfindungsgemäße Polyethylenglykol-Derivat Disulfidbrücken-frei. Unter dem Begriff „lineares Polyethylenglykol-Derivat" wird eine Verbindung verstanden, die sich bevorzugt durch die Strukturformel A[- CRR-CRR-0-]nA1 darstellen lässt, wobei n größer oder gleich 2, wobei R Wasserstoff oder ein organischer Rest ist, wobei A eine Hydroxylgruppe, eine andere funktionelle Gruppe oder ein organischer Rest, A1 Wasserstoff oder ein organischer Rest ist, und wobei R gleich oder verschieden ist und wobei mindestens ein Rest R mindestens einer sich wiederholenden Einheit [-CRR-CRR-0-] eine Methylmercaptan-Gruppe ist. Unter dem Begriff „sternförmiges Polyethylenglykol-Derivat mit y Armen" wird bevorzugt eine Verbindung mit der Formel {A[-CRR-CRR- 0-]n}yW verstanden, die eine zentrale Einheit W aufweist, an der lineare Polyethylenglykol-Derivate, auch als Arme bezeichnet, mit der Strukturformel A[-CRR-CRR-0-]n kovalent gebunden sind, wobei n größer oder gleich 2, wobei R Wasserstoff oder ein organischer Rest, A eine Hydroxylgruppe oder ein anderer organischer Rest ist und wobei R gleich oder verschieden ist und wobei mindestens ein Rest R mindestens einer sich wiederholenden Einheit [-CRR-CRR- 0-]eine Methylmercaptan-Gruppe ist, und wobei y gleich oder grö- ßer als 2 ist und die Anzahl der Arme bezeichnet.
In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung weist mindestens eine Einheit [-CRR-CRR-0-] mindestens zwei, bevorzugt mindestens drei, bevorzugt vier, bevorzugt maximal zwei, besonders bevorzugt genau eine Methylmercaptan-Gruppe(n) als Seitenkette des Polyethylenglykolrückgrates auf.
In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung weist das Polyethylenglykol-Derivat zusätzlich zu der mindestens einen Methylmercaptan-Gruppe als Seitenkette R weitere Seitenketten als Reste R des Polyethylenglykolrückgrates auf. R ist daher in bevorzugter Ausführungsform unabhängig und verschieden voneinander, vorzugsweise innerhalb einer Einheit. Sofern R eine Methyl- mercaptan-Gruppe ist, kann R in der erfindungsgemäßen Verbindung gleich sein.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist A ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxyl (-OH), Thiol (-SH), Amin (- NH2), Azid (-N3), Methoxy (-OCH3) Acrylat, Methyl mesylat, Methylto- sylat, Glutarsäureester (-0-CO-CH2-CH2-CH2-COOH), N- Hydroxysuccinimidyl-Glutarsäureester (-0-CO-CH2-CH2-CH2-CO-0- NC4H402), Maleinimid, 2-Propinoxy (-0-CH2-C^CH), Glycidoxy (-0- CH2-C2H30), Carboxymethoxy (-0-CH2-COOH) und tert- Butyloxycarbonyl (-NH-CO-0-C4H9). In einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist A1 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxylethyl (-CH2-CH2-OH), Mer- captoethyl (-CH2-CH2-SH), Aminoethyl (-CH2-CH2-NH2), Ethylaldehyd (-CH2-CH2-CHO), Acryloyloxyethyl (-CH2-CH2-0-CO-CRx=CH2), Ethylmaleinimid (-CH2-CH2-Maleinimid), 2-Propinyl (-CH2-C^CH), Glycidyl (-CH2-C2H30), Methoxyethyl (-CH2-CH2-0-CH3), Ethoxyethyl (-CH2-CH2-0-CH2-CH3), Isopropoxyethyl (-CH2-CH2-0-CH(CH3)- CH3), Tertbutylethyl (-CH2-CH2-0-C(CH3)3) und 3- Phenylpropoxyethyl (-CH2-CH2-0-CH2-CH2-CH2-C6H5), wobei Rx bevorzugt H oder CH3 ist. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist W ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den Verbindungen mit den folgenden Strukturformeln:
Figure imgf000010_0001
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform sind alle sich wiederholenden Einheiten des Polyethylenglykol-Derivats gleich, wobei sich eine Einheit mit der Strukturformel [-CR1 R-CRR-0-] darstellen lässt, wobei R1 = Methyl mercaptan ist und alle R gleich sind.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform weist das Poly- ethylenglykol-Derivat als sich wiederholende Einheiten allein mindestens eine Einheit [-CR1 R-CRR-0-], wobei R1 = Methyl mercaptan ist und alle Reste R dieser Einheit gleich sind, und Einheiten [-CRR- CRR-0-] auf, wobei alle R dieser Einheiten gleich sind. In bevorzugter Ausführungsform der Erfindung kann R ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff (-H), Methylallylether (- CH2OCH2CH=CH2), Aminomethyl (-CH2NH2), Acryloylmethylether (- CH2OCOCRx=CH2), Methyl (-CH3), Phenyl (-C6H5), Methyl hydroxyl (- CH2OH), Methylphenylether (-CH2-0-C6H5), (4-
Benzoylphenyl)methylether (-CH2-0-C6H4-CO-C6H5), Methyltosylat (- CH2-0-S02-C6H4-CH3), Methyltriflat (-CH2-0-S02-CF3) und Methyl- mesylat (-CH2-0-S02-CH3), bevorzugt Methyl, Phenyl, Methylhydro- xyl, Methyltosylat und Methylmesylat. In einer bevorzugten Ausführungsform ist Rx ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -H, -CH3. In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind die Reste R innerhalb jeder sich wiederholenden Einheiten [- CRR-CRR-0-] des Polyethylenglykol-Derivats unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H, Methyl mercap- tan, Methylallylether, Aminomethyl, Acryloylmethylether, Methyl, Phenyl, Methylphenylether, (4-Benzoylphenyl)methylether, Methyl- hydroxyl, Methyltosylat, Methyltriflat und Methylmesylat, bevorzugt Methyl, Phenyl, Methyl hydroxyl, Methyltosylat und Methylmesylat, wobei mindestens eine Einheit [-CRR-CRR-0-] mindestens einen Rest R = -CH2SH aufweist.
In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind die Reste R in einer Einheit [-CRR-CRR-0-] unabhängig von den anderen Einheiten [-CRR-CRR-0-] ausgewählt. Bevorzugt unterscheiden sich die Reste R der einen Einheit [-CRR-CRR-0-] von den jeweiligen Resten R in den anderen Einheiten [-CRR-CRR-0-].
In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung weist das lineare Polyethylenglykol-Derivat oder jeweils ein Arm des sternförmigen Polyethylenglykol-Derivats mit y Armen mindestens 2, bevorzugt mindestens 3, bevorzugt mindestens 4, bevorzugt mindes- tens 5, bevorzugt mindestens 6, bevorzugt mindestens 7, bevorzugt mindestens 8, bevorzugt mindestens 9, bevorzugt mindestens 10, bevorzugt mindestens 15, bevorzugt mindestens 20, bevorzugt mindestens 25, bevorzugt mindestens 30, bevorzugt mindestens 40, bevorzugt mindestens 50, bevorzugt mindestens 60, bevorzugt min- destens 70, bevorzugt mindestens 80, bevorzugt mindestens 90, bevorzugt mindestens 100, bevorzugt mindestens n-50, bevorzugt mindestens n-40, bevorzugt mindestens n-30, bevorzugt mindestens n-20, bevorzugt mindestens n-10, bevorzugt mindestens n-9, bevor- zugt mindestens n-8, bevorzugt mindestens n-7, bevorzugt mindestens n-6, bevorzugt mindestens n-5, bevorzugt mindestens n-4, bevorzugt mindestens n-3, bevorzugt mindestens n-2, bevorzugt mindestens n-1 , bevorzugt n Methylmercaptangruppen als Seitenketten auf, wobei n die Anzahl der sich wiederholenden Einheiten [-CRR- CRR-0-] des linearen Polyethylenglykol-Derivats oder jeweils eines Armes des sternförmigen Polyethylenglykol-Derivat mit y Armen ist.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist die Anzahl n der sich wiederholenden Einheiten des linearen Polyethylenglykol-Derivats oder jeweils eines Armes des sternförmigen Polyethylenglykol-Derivats mit y Armen mindestens 2, bevorzugt mindestens 3, bevorzugt mindestens 4, bevorzugt mindestens 5, bevorzugt mindestens 6, bevorzugt mindestens 7, bevorzugt mindestens 8, bevorzugt mindestens 9, bevorzugt mindestens 10, bevorzugt mindestens 20, bevorzugt mindestens 30, bevorzugt mindestens 40, bevorzugt mindestens 50, bevorzugt mindestens 60, bevorzugt mindestens 70, bevorzugt mindestens 80, bevorzugt mindestens 90, bevorzugt mindestens 100. n liegt in einer bevorzugten Ausführungsform in einem Zahlenbereich von 10 bis 100,000, bevorzugt 50 bis 80,000, bevorzugt 100 bis 10,000, bevorzugt 100 bis 5000, bevorzugt 10 bis 100, bevorzugt 50 bis 500.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist ein Polyethylenglykol- Derivat der vorliegenden Erfindung vorgesehen, wobei mindestens eine Einheit des Polyethylenglykol-Derivats die Strukturformel [- CHR1-CH2-0-] hat, wobei R1 = -CH2SH, nämlich eine Methyl mercap- tan-Gruppe, ist, und wobei, in einer besonders bevorzugten Ausführungsform, die weiteren sich wiederholenden Einheiten des Polyethylenglykol-Derivats besonders bevorzugt entweder ebenfalls [-CHR1- CH2-O-] oder [-CHR2-CH2-0-] sind, wobei R2 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H, Methylallylether, Aminomethyl, Acryloyl- methylether, Methyl, Phenyl, Methylphenylether, (4- Benzoylphenyl)methylether, Methyl hydroxyl, Methyltosylat, Me- thyltriflat und Methylmesylat.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist das Polyethy- lenglykol-Derivat der vorliegenden Erfindung durch die Formel A[- CR1H-CH2-0-]nA1 , besonders bevorzugt durch die Formel HO[- CR1H-CH2-0-]nH darstellbar, wobei R1 eine Methylmercaptan- Gruppe ist.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform weist das erfindungsgemäße Polyethylenglykol-Derivat allein Einheiten mit den Formeln [-CR1 H-CH2-0-] und [-CR2H-CH2-0-] auf, wobei R1 eine Me- thylmercaptan-Gruppe ist und wobei R2 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H, Methylallylether, Aminomethyl, Acryloyl- methylether, Methyl, Phenyl, Methylphenylether, (4- Benzoylphenyl)methylether, Methyl hydroxyl, Methyltosylat, Me- thyltriflat und Methylmesylat.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist R2 in einer Einheit [-CHR2- CH2-0-] unabhängig von den anderen Einheiten [-CHR2-CH2-0-] gewählt. Bevorzugt unterscheidet sich R2 in den sich wiederholenden Einheiten [-CHR2-CH2-0-] voneinander.
In einer bevorzugten Ausführungsform weist das Polyethylenglykol- Derivat zusätzlich zu der mindestens einen Methylmercaptan-Gruppe allein Methylhydroxyl-Gruppen als Seitenketten des Polyethylengly- kolrückgrates auf. In einer bevorzugten Ausführungsform sind die sich wiederholenden Einheiten, bevorzugt mit den Strukturformeln [-CHR1-CH2-0-] und [- CHR2-CH2-0-], in beliebiger Reihenfolge aneinandergereiht. Bevorzugt liegen die Methylmercaptangruppen als Seitenketten des Poly- ethylenglykolrückgrates statistisch verteilt vor. Bevorzugt weist das Polyethylenglykol mindestens 5, bevorzugt mindestens 10, bevorzugt mindestens 20, bevorzugt mindestens 30, bevorzugt mindestens 40, bevorzugt mindestens 50, bevorzugt mindestens 80, bevorzugt mindestens 100 Einheiten, bevorzugt mit der Strukturformel [-CHR1- CH2-0-], wobei R1 = -CH2SH ist, nebeneinander auf.
Bevorzugt sind die sich wiederholenden Einheiten, die keine Me- thylmercaptan-Gruppe als Seitenkette tragen, bevorzugt mit der Formel [-CHR2-CH2-0-], statistisch in der Polymerkette verteilt. Besonders bevorzugt liegen mindestens 5, bevorzugt mindestens 10, bevorzugt mindestens 20, bevorzugt mindestens 30, bevorzugt mindestens 40, bevorzugt mindestens 50, bevorzugt mindestens 80, bevorzugt mindestens 100 Einheiten, die keine Methyl mercaptan- Gruppe als Seitenkette tragen, bevorzugt mit der Formel [-CHR2- CH2-0-], als Seitenkette des Polyethylenglykolrückgrates nebenein- ander vor.
In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung weist das Polyethylenglykol-Derivat als Seitenketten des Polyethylenglykolrückgrates allein Methylmercaptangruppen auf. Dieses Polyethylenglykol-Derivat wird vorliegend auch als m-PEG-SH oder als Poly(1 ,2-Epoxy-3-propanthiol) bezeichnet. Diese Verbindung ist unlöslich in Wasser, aber löslich in organischen Lösungsmitteln wie Aceton, Acetonitril, Dichlormethan, Chloroform und Ethylacetat. Insbesondere bevorzugt ist das erfindungsgemäße Polyethylengly- kol-Derivat ein sternförmiges Polyethylenglykol-Derivat mit y Armen, wobei y bevorzugt mindestens 3, bevorzugt genau 3, bevorzugt genau 4, bevorzugt genau 6, bevorzugt genau 8 ist. In einer bevorzugten Ausführungsform lässt sich das erfindungsgemäße sternförmige Polyethylenglykol-Derivat mit y Armen durch folgende Strukturformeln darstellen:
Figure imgf000015_0001
y=3 y-4 y-6 y^8 wobei Z = A-[CRR-CRR-0]n- ist. In einer bevorzugten Ausführungsform lässt sich das erfindungsgemäße sternförmige Polyethylenglykol-Derivat mit y Armen durch folgende Strukturformeln darstellen:
Figure imgf000016_0001
Figure imgf000016_0002
wobei Z = A-[CRR-CRR-0]n- ist.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist die Anzahl n der sich wiederholenden Einheiten [-CRR-CRR-0-] in mindestens zwei Armen unterschiedlich. In einer bevorzugten Ausführungsform ist die Anzahl n der sich wiederholenden Einheiten [-CRR-CRR-0-] in jedem Arm gleich.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist das Verhältnis der Methylhydroxylgruppen zu Methylmercaptangruppen in dem erfindungsge- mäßen Polyethylenglykol-Derivat von 100:1 bis 1 :1 , bevorzugt 50:1 bis 2:1 , bevorzugt 20:1 bis 3:1 , bevorzugt 15:1 bis 4:1 , bevorzugt 1 :1 bis 1 :100, bevorzugt 1 :2 bis 1 :50, bevorzugt 1 :3 bis 1 :20, bevorzugt 1 :4 bis 1 :15, bevorzugt mindestens 1 :10, bevorzugt mindestens 1 :20, bevorzugt mindestens 1 :50, bevorzugt mindestens 1 :1 00.
Erfindungsgemäß wird das technische Problem auch durch einen Polyethylenglykol-Derivatvorläufer mit mindestens einer als Seiten- kette eines Polyethylenglykolrückgrates vorliegenden Methyl hydro- xylgruppe gelöst, wobei mindestens eine der als Seitenkette des Polyethylenglykolrückgrates vorliegenden Methylhydroxyl-Gruppen mit einem Sulfonsäurerest aktiviert ist.
Alle vorstehend im Zusammenhang mit den erfindungsgemäßen Po- lyethylenglykol-Derivaten, die mindestens eine Methylmercaptan- Gruppe als Seitenkette des Polyethylenglykolrückgrates aufweisen, erwähnten Ausführungsformen sind in entsprechender Anpassung auch Ausführungsformen der folgenden Erfindungsaspekte, nämlich insbesondere die erfindungsgemäßen Polyethylenglykol- Derivatvorläufer sowie die Verfahren zur Herstellung des Polyethy- lenglykol-Derivats und Polyethylenglykol-Derivatvorläufers sowie die Verwendungen des Polyethylenglykol-Derivats; aber auch umgekehrt.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist der Sulfonsäurerest aus- gewählt aus der Gruppe bestehend aus -S02-CH3, -S02-C6H6-CH3 und -S02-CF3.
Die Erfindung betrifft daher bevorzugt auch einen Polyethylenglykol- Derivatvorläufer der Strukturformel A-[CR10R10-CR10R10-O-]nA1 oder {A-[CR10R10-CR10R10-O-]n}yW, wobei n größer oder gleich 2, wobei R10 Wasserstoff (H) oder ein organischer Rest, A eine Hydroxylgruppe, eine andere funktionelle Gruppe oder ein organischer Rest, A1 Wasserstoff oder ein organischer Rest, W ein organischer Rest ist, wobei y gleich oder größer als 2 ist und wobei R10 gleich oder verschieden ist und mindestens ein Rest R10 mindestens einer sich wiederholenden Einheit [-CR10R10-CR10R10-O-] eine mit einem Sulfonsäurerest aktivierte Methylhydroxyl-Gruppe ist. Der erfindungsgemäße Polyethylenglykol-Derivatvorläufer weist somit mindestens eine kovalent gebundene Polymerkette auf, wobei die Polymerkette aus sich wiederholenden Einheiten von [-CR10R10- CR10R10-O-] aufgebaut ist. Die mindestens eine als Seitenkette des Polyethylenglykolrückgrates und mit einem Sulfonsäurerest aktiviert vorliegende Methylhydroxyl-Gruppe ist als Rest R10 direkt an einem der beiden C-Atome der sich wiederholenden Einheit des Polyethy- lenglykols gebunden. Zwischen der mit einem Sulfonsäurerest aktivierten Methylhydroxyl-Gruppe und dem C-Atom des Polyethylengly- kolrückgrats befindet sich genau eine einzige CH2-Gruppe. Erfindungsgemäß ist der Polyethylenglykol-Derivatvorläufer ein linearer Polyethylenglykol-Derivatvorläufer oder ein sternförmiger Poly- ethylenglykol-Derivatvorläufer mit y Armen.
Unter dem Begriff „linearer Polyethylenglykol-Derivatvorläufer" wird bevorzugt eine Verbindung verstanden, die sich durch die Struktur- formel A-[CR10R10-CR10R10-O-]nA1 darstellen lässt, wobei n größer oder gleich 2, wobei A eine Hydroxylgruppe, eine andere funktionelle Gruppe oder ein organischer Rest, A1 Wasserstoff oder ein organischer Rest, R10 Wasserstoff oder ein organischer Rest und wobei R10 gleich oder verschieden ist und wobei mindestens ein Rest R10 mindestens einer sich wiederholenden Einheit [-CR10R10-CR10R10-O-] eine mit einem Sulfonsäurerest aktivierte Methylhydroxyl-Gruppe ist. Unter dem Begriff „sternförmiger Polyethylenglykol-Derivatvorläufer mit y Armen" wird bevorzugt eine Verbindung mit der Formel {A- [CR10R10-CR10R10-O-]n}yW verstanden, die eine zentrale Einheit W aufweist, an der lineare Polyethylenglykol-Derivatvorläufer, auch als Arme bezeichnet, mit der Strukturformel A[-CR10R10-CR10R10-O-]n kovalent gebunden sind, wobei n größer oder gleich 2, wobei A eine Hydroxylgruppe, eine andere funktionelle Gruppe oder ein organischer Rest, wobei W ein organischer Rest ist, wobei R10 Wasserstoff oder ein organischer Rest und wobei R10 gleich oder verschieden ist und wobei mindestens ein Rest R10 mindestens einer sich wiederholenden Einheit [-CR10R10-CR10R10-O-] eine mit einem Sulfonsäure- rest aktivierte Methylhydroxyl-Gruppe ist, und wobei y gleich oder größer als 2 ist und die Anzahl der Arme bezeichnet.
In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung weist der lineare Polyethylenglykol-Derivatvorläufer oder mindestens ein Arm des sternförmigen Polyethylenglykol-Derivats mit y Armen mindestens 2, bevorzugt mindestens 3, bevorzugt mindestens 4, bevorzugt mindestens 5, bevorzugt mindestens 6, bevorzugt mindestens 7, bevorzugt mindestens 8, bevorzugt mindestens 9, bevorzugt mindestens 10, bevorzugt mindestens 15, bevorzugt mindestens 20, bevorzugt mindestens 25, bevorzugt mindestens 30, bevorzugt mindestens 40, bevorzugt mindestens 50, bevorzugt mindestens 60, bevorzugt mindestens 70, bevorzugt mindestens 80, bevorzugt mindestens 90, bevorzugt mindestens 100, bevorzugt mindestens n-50, bevorzugt mindestens n-40, bevorzugt mindestens n-30, bevorzugt mindestens n-20, bevorzugt mindestens n-10, bevorzugt mindestens n-9, bevorzugt mindestens n-8, bevorzugt mindestens n-7, bevorzugt mindestens n-6, bevorzugt mindestens n-5, bevorzugt mindestens n- 4, bevorzugt mindestens n-3, bevorzugt mindestens n-2, bevorzugt mindestens n-1 , bevorzugt n mit einem Sulfonsäurerest aktivierte Methylhydroxyl-Gruppen als Seitenketten auf, wobei n die Anzahl der sich wiederholenden Einheiten [-CR10R10-CR10R10-O-] des linearen Polyethylenglykol-Derivatvorläufers oder mindestens eines Armes des sternförmigen Polyethylenglykol-Derivatvorläufers mit y Armen ist.
In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung weist der Polyethylenglykol-Derivatvorläufer neben der mindestens einen mit einem Sulfonsäurerest aktivierte Methylhydroxyl-Gruppe als Seitenkette weitere Seitenketten als Reste R10 des Polyethylen- glykolrückgrates auf ausgewählt aus der Gruppe aus Methyl mercap- tan, Methylallylether, Methylphenylether, (4-
Benzoylphenyl)methylether, Aminomethyl, Acryloylmethylether, Methyl, Phenyl, Methyl hydroxyl, Methyltosylat, Methyltriflat und Methyl- mesylat, bevorzugt Methyl, Phenyl, Methyl hydroxyl, Methyltosylat und Methylmesylat.
In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung weist mindestens eine Einheit [-CR10R10-CR10R10-O-] des Polyethy- lenglykol-Derivatvorläufers maximal drei, bevorzugt maximal zwei oder genau eine mit einem Sulfonsäurerest aktivierte Methylhydro- xyl-Gruppe(n) als Seitenkette des Polyethylenglykolrückgrates auf.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist ein Polyethylenglykol- Derivatvorläufer vorgesehen, wobei mindestens eine Einheit des erfindungsgemäßen Polyethylenglykol-Derivatvorläufers die Struktur- formel [-CHR11-CH2-0-] aufweist, wobei R11 eine mit einem Sulfonsäurerest aktivierte Methylhydroxyl-Gruppe ist, und wobei, in einer besonders bevorzugten Ausführungsform, die weiteren Einheiten des erfindungsgemäßen Polyethylenglykol-Derivatvorläufers besonders bevorzugt [-CHR12-CH2-0-] sind, wobei R12 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H, Methyl, Methylallylether, Acryloyl- methylether, Methylphenylether, (4-Benzoylphenyl)methylether, Ami- nomethyl, Phenyl, Methyl hydroxyl und Methylmercaptan.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist ein Polyethy- lenglykol-Derivatvorläufer der vorliegenden Erfindung durch die Formel A[-CR11 H-CH2-0-]nA1, besonders bevorzugt durch die Formel HO[-CR11 H-CH2-0-]nH darstellbar, wobei R11 eine mit einem Sulfon- säurerest aktivierte Methylhydroxyl-Gruppe ist.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform weist das erfindungsgemäße Polyethylenglykol-Derivat ausschließlich Einheiten mit den Formeln [-CR11 H-CH2-0-] und [-CR12H-CH2-0-] auf, wobei R11 eine Methylmercaptan-Gruppe ist und wobei R12 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H, Methyl, Methylallylether, Acryloyl- methylether, Methylphenylether, (4-Benzoylphenyl)methylether, Ami- nomethyl, Phenyl, Methyl hydroxyl und Methylmercaptan.
In einer bevorzugten Ausführungsform weist der erfindungsgemäße Polyethylenglykol-Derivatvorläufer zusätzlich zu der mindestens ei- nen mit einem Sulfonsäurerest aktivierten Methylhydroxyl-Gruppe allein Methylhydroxylgruppen als Seitenketten des Polyethylenglykol- rückgrates auf.
In einer bevorzugten Ausführungsform sind die sich wiederholenden Einheiten, bevorzugt mit den Strukturformeln [-CHR11-CH2-0-] und [-CHR12-CH2-0-], in beliebiger Reihenfolge aneinandergereiht. Bevorzugt liegen die mit einem Sulfonsäurerest aktivierten Methyl- hydroxyl-Gruppen statistisch verteilt vor. Bevorzugt weist der Poly- ethylenglykol-Derivatvorläufer mindestens 5, bevorzugt mindestens 10, bevorzugt mindestens 20, bevorzugt mindestens 30, bevorzugt mindestens 40, bevorzugt mindestens 50, bevorzugt mindestens 80, bevorzugt mindestens 100 Einheiten mit jeweils einer mit einem Sul- fonsäurerest aktivierte Methylhydroxyl-Gruppe als Seitenkette des Polyethylenglykolrückgrates nebeneinander auf.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist der Polyethylenglykol- Derivatvorläufer linear aufgebaut.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist der erfindungsgemäßen Polyethylenglykol-Derivatvorläufer nicht-vernetzt, bevorzugt nicht dreidimensional vernetzt.
In bevorzugter Ausführungsform ist der erfindungsgemäße Polyethy- lenglykol-Derivatvorläufer nicht verzweigt. In bevorzugter Ausführungsform ist der erfindungsgemäße Polyethylenglykol- Derivatvorläufer trägerfrei.
Insbesondere bevorzugt ist der erfindungsgemäße Polyethylengly- kol-Derivatvorläufer ein sternförmiger Polyethylenglykol- Derivatvorläufer mit y Armen, wobei y bevorzugt mindestens 3, bevorzugt genau 3, bevorzugt genau 4, bevorzugt genau 6, bevorzugt 8 ist.
In einer bevorzugten Ausführungsform lässt sich der sternförmige erfindungsgemäße Polyethylenglykol-Derivatvorläufer mit y Armen durch folgende Strukturformeln darstellen:
Figure imgf000023_0001
y=3 y=6 y=8 wobei Z10 = A-[CR10R10-CR10R10-O]n- ist.
In einer bevorzugten Ausführungsform lässt sich der sternförmige erfindungsgemäße Polyethylenglykol-Derivatvorläufer mit y Armen durch folgende Strukturformeln darstellen:
Figure imgf000023_0002
Figure imgf000023_0003
In einer bevorzugten Ausführungsform ist die Anzahl n der sich wiederholenden Einheiten [-CR10R10-CR10R10-O-] in mindestens zwei Armen unterschiedlich. In einer bevorzugten Ausführungsform ist die Anzahl n der sich wiederholenden Einheiten [-CR10R10-CR10R10-O-] in jedem Arm gleich.
Bevorzugt sind auch die sich wiederholenden Einheiten, die keine mit einem Sulfonsäurerest aktivierte Methylhydroxyl-Gruppe als Seitenkette aufweisen, bevorzugt mit der Formel [-CHR12-CH2-0-], statistisch in dem Polyethylenglykol-Derivatvorläufer verteilt. Besonders bevorzugt liegen mindestens 5, bevorzugt mindestens 10, bevorzugt mindestens 20, bevorzugt mindestens 30, bevorzugt mindestens 40, bevorzugt mindestens 50, bevorzugt mindestens 80, bevorzugt mindestens 100 Einheiten, die keine mit einem Sulfonsäurerest aktivierte Methylhydroxyl-Gruppe als Seitenkette aufweisen, bevorzugt mit der Formel [-CHR12-CH2-0-] in dem Polyethylenglykol- Derivatvorläufer nebeneinander vor.
In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung weist der Polyethylenglykol-Derivatvorläufer als Seitenketten des Polyethylenglykolrückgrates allein mit einem Sulfonsäurerest akti- vierte Methylhydroxyl-Gruppen auf.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist das Verhältnis der Methylhydroxylgruppen zu den mit einem Sulfonsäurerest aktivierten Methylhydroxyl-Gruppen in dem erfindungsgemäßen Polyethylenglykol- Derivatvorläufer von 100:1 bis 1 :1 , bevorzugt 50:1 bis 2:1 , bevorzugt 20:1 bis 3:1 , bevorzugt 15:1 bis 4:1 , bevorzugt 1 :1 bis 1 :100, bevorzugt 1 :2 bis 1 :50, bevorzugt 1 :3 bis 1 :20, bevorzugt 1 :4 bis 1 :15, be- vorzugt mindestens 1 :10, bevorzugt mindestens 1 :20, bevorzugt mindestens 1 :50, bevorzugt mindestens 1 :100.
Erfindungsgemäß wird das technische Problem auch durch ein Verfahren zur Herstellung eines mindestens eine mit einem Sulfonsäu- rerest aktivierte Methylhydroxylgruppe als Seitenkette eines Poly- ethylenglykolrückgrates aufweisenden Polyethylenglykol- Derivatvorläufers gelöst, wobei folgende Schritte durchgeführt werden: a) Bereitstellen eines mindestens eine Methyl hydroxyl- Gruppe als Seitenkette eines Polyethylenglykolrückgra- tes aufweisenden Polyethylenglykols, b) Umsetzen des in Schritt a) bereitgestellten, mindestens eine Methylhydroxyl-Gruppe als Seitenkette aufweisenden Polyethylenglykol mit einem Sulfonsäurechlorid und c) Erhalten eines mindestens eine aktivierte Methylhydroxyl-Gruppe aufweisendes Polyethylenglykol- Derivatvorläufers.
Erfindungsgemäß wird das technische Problem durch ein Verfahren zur Herstellung eines Polyethylenglykol-Derivats mit mindestens einer Methylmercaptan-Gruppe als Seitenkette eines Polyethylengly- kolrückgrates gelöst, wobei dieses Verfahren folgende Schritte um- fasst: aa) Bereitstellen eines mindestens eine Methyl hydroxyl- Gruppe als Seitenkette eines Polyethylenglykolrückgra- tes aufweisenden Polyethylenglykols, bb) Umsetzen des in Schritt aa) bereitgestellten, mindes- tens eine Methylhydroxyl-Gruppe als Seitenkette eines
Polyethylenglykolrückgrates aufweisenden Polyethylenglykols mit einem Sulfonsäurechlorid, so dass ein mindestens eine aktivierte Methylhydroxyl-Gruppe aufweisender Polyethylenglykol-Derivatvorläufer erhalten wird, cc) Umsetzen des mindestens eine aktivierte Methylhydroxyl-Gruppe aufweisenden Polyethylenglykol- Derivatvorläufers gemäß Schritt bb) mit einem eine Thiol-Schutzgruppe aufweisenden Thiol, so dass ein Polyethylenglykol mit mindestens einer eine Thiol-
Schutzgruppe aufweisenden Methylmercaptan-Gruppe als Seitenkette eines Polyethylenglykolrückgrates erhalten wird, dd) Abspaltung der Thiol-Schutzgruppe von dem in Schritt cc) erhaltenen Polyethylenglykol mit mindestens einer eine Thiol-Schutzgruppe aufweisenden Methylmercaptan-Gruppe und ee) Erhalten des Polyethylenglykol-Derivats mit mindestens einer Methylmercaptan-Gruppe als Seitenkette eines Polyethylenglykolrückgrates. In den Schritten a) und aa) wird somit ein Polyethylenglykol, bevorzugt in einer wäßrigen Lösung, bereitgestellt, das mindestens eine Methylhydroxylgruppe an einer der sich wiederholenden Einheiten des Polyethylenglykols aufweist. In den Schritten b) und bb) wird mindestens eine, bevorzugt alle, der Hydroxylgruppen des in Schritt a) und/oder aa) bereitgestellten mindestens eine Methyl hydro- xylgruppe als Seitenkette eines Polyethylenglykolrückgrates aufweisenden Polyethylenglykols mit einem geeigneten Aktivierungsreagenz, nämlich einem Sulfonsäurechlorid, das bevorzugt in einem organischen Lösungsmittel, bevorzugt Tetrahydrofuran, gelöst ist, umgesetzt. Durch diese Reaktion wird die Hydroxylgruppe der Methylhydroxylgruppe in eine gute Abgangsgruppe umgewandelt. Bei der in Schritt cc) stattfindenden nukleophilen Substitution greift das eine Thiol-Schutzgruppe aufweisende Thiol, das bevorzugt unter Säureeinwirkung Schwefelwasserstoff freisetzt, am C-Atom an, das der in den Schritten b) und bb) aktivierten Hydroxylgruppe benachbart ist, insbesondere unter Verwendung einer Base, insbesondere einer nicht nukleophilen Base, besonders bevorzugt Kalium-tert- butanolat. Durch diese nukleophilen Substitution wird das Sauer- Stoffatom der Hydroxylgruppe zusammen mit dem Sulfonsäurerest aus dem Polyethylenglykol entfernt. Anschließend wird die, bevorzugt sauer abspaltbare, Thiol-Schutzgruppe von dem in Schritt cc) erhaltenen Polyethylenglykol, bevorzugt bei einem sauren pH-Wert, abgespalten. Dadurch wird das Polyethylenglykol-Derivat mit min- destens einer Methylmercaptan-Gruppe als Seitenkette des Polyethylenglykolrückgrates erhalten.
In einer bevorzugten Ausführungsform lässt sich das Verfahren zur Herstellung des Polyethylenglykol-Derivats wie folgt darstellen (Schema 1 ) :
Figure imgf000028_0001
wobei R3 bevorzugt -CH3, -C6H6-CH3 oder -CF3 ist und X eine Thiol- Schutzgruppe ist.
In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung weist das in Schritt a) und/oder aa) bereitgestellte Polyethylenglykol mindestens 2, bevorzugt mindestens 3, bevorzugt mindestens 4, bevorzugt mindestens 5, bevorzugt mindestens 6, bevorzugt mindestens 7, bevorzugt mindestens 8, bevorzugt mindestens 9, bevorzugt mindestens 10, bevorzugt mindestens 15, bevorzugt mindestens 20, bevorzugt mindestens 25, bevorzugt mindestens 30, bevorzugt mindestens 40, bevorzugt mindestens 50, bevorzugt mindestens 60, bevorzugt mindestens 70, bevorzugt mindestens 80, bevorzugt mindestens 90, bevorzugt mindestens 100, bevorzugt mindestens n-50, bevorzugt mindestens n-40, bevorzugt mindestens n-30, bevorzugt mindestens n-20, bevorzugt mindestens n-10, bevorzugt mindestens n-9, bevorzugt mindestens n-8, bevorzugt mindestens n-7, bevorzugt mindestens n-6, bevorzugt mindestens n-5, bevorzugt mindestens n- 4, bevorzugt mindestens n-3, bevorzugt mindestens n-2, bevorzugt mindestens n-1 , bevorzugt n Methylhydroxylgruppen als Seitenketten des Polyethylenglykolrückgrates auf, wobei n die Anzahl der sich wiederholenden Einheiten des linearen Polyethylenglykol oder mindestens eines Armes des sternförmigen Polyethylenglykols sind.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist das in den Schritten a) und/oder aa) mindestens eine Methylhydroxyl-Gruppe als Seitenket- te eines Polyethylenglykolrückgrats aufweisende Polyethylenglykol Polyglycidol.
In einer bevorzugten Ausführungsform werden alle vorhandenen Methylhydroxylgruppen des in Schritt a) bereitgestellten Polyethylengly- kols durch das erfindungsgemäße Verfahren durch einen Sulfonsäu- rerest aktiviert.
In einer bevorzugten Ausführungsform werden alle vorhandenen Methylhydroxylgruppen des in Schritt aa) bereitgestellten Polyethylen- glykols durch das erfindungsgemäße Verfahren in Methylmercaptan- Gruppen umgewandelt.
In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist das in Schritt b) und/oder bb) verwendete Sulfonsäurechlorid unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus p- Toluolsulfonsäurechlorid, Methansulfonsäurechlorid und Trifluor- methansulfonsäurechlorid.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird in Schritt b) und/oder bb) eine Base, bevorzugt Natriumhydroxid, zugefügt.
In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die, bevorzugt sauer abspaltbare, Thiol-Schutzgruppe ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus tert-Butyl, Acetyl, Benzyl, p- Methoxybenzyl, Trityl, Xanthenyl, 2,4-Dimethoxybenzyl, 4- Methylbenzyl, 4-Tertbutylbenzyl, 2,4,6-Trimethylbenzyl, 2,4- Dimethylbenzyl und 2,4,6-Trimethoxybenzyl.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist das eine Thiol- Schutzgruppe aufweisende Thiol gemäß Schritt cc) ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus tert-Butylthiol, Thioacetat, Benzylthiol, p- Methoxybenzylthiol, Tritylthiol, Xanthenylthiol, 2,4,6- Trimethoxybenzylthiol, 2,4-Dimethoxybenzylthiol, 4-
Methylbenzylthiol, 4-Tertbutylbenzylthiol, 2,4,6-Trimethylbenzylthiol, 2,4-Dimethylbenzylthiol und deren Salzen.
In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird in Schritt dd) die Thiol-Schutzgruppe bei einem pH-Wert von kleiner als 7, bevorzugt kleiner als 6, bevorzugt kleiner als 5, bevorzugt kleiner als 4, bevorzugt kleiner als 3, bevorzugt kleiner als 2 und besonders bevorzugt kleiner als 1 abgespalten.
In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird in Schritt dd) die Thiol-Schutzgruppe durch die Zugabe von Tri- fluoressigsäure und/oder Triethylsilan abgespalten.
Die Thiol-Schutzgruppe verhindert bevorzugt die Oxidation der Thi- olgruppen mit Sauerstoff, insbesondere Luftsauerstoff. Diese Oxidation würde eine starke intermolekulare Vernetzung des hergestellten Polyethylenglykol-Derivats mit mindestens einer Methyl mercaptan- Gruppe als Seitenkette eines Polyethylenglykolrückgrates zur Folge haben. Insbesondere würden schwer lösliche, aber auch unlösliche, Materialien, die zur weiteren Verarbeitung ungeeignet wären, erhalten werden.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist das Polyethylenglykol- Derivat Disulfidbrücken-frei.
Besonders bevorzugt wird in Schritt b) und/oder bb) ein stöchiometri- sches Verhältnis von Sulfonsäurechlorid und Hydroxyl-Gruppen eingesetzt. Unter einem„stöchiometrisches Verhältnis" wird verstanden, dass die Stoffmenge von Sulfonsäurechlorid und Hydroxyl-Gruppen gleich sind.
Erfindungsgemäß wird das technische Problem auch dadurch gelöst, dass ein Verfahren zur Herstellung eines Polyethylenglykol-Derivats mit mindestens einer Methylmercaptan-Gruppe als Seitenkette eines Polyethylenglykolrückgrates bereitgestellt wird, das folgende Schritte umfasst: i) Bereitstellen eines eine Thiol-Schutzgruppe aufweisenden 1 ,2-Epoxy-3-propanthiol, ii) Durchführen einer Ring-öffnenden Polymerisation des in Schritt i) bereitgestellten eine Thiol-Schutzgruppe aufweisenden 1 ,2-Epoxy-3-propanthiols, so dass ein Polyethylenglykol mit mindestens einer eine Schutzgruppe aufweisenden Methylmercaptan-Gruppe als Seitenkette eines Polyethylenglykolrückgrates erhalten wird, iii) Abspalten der Thiol-Schutzgruppe von dem in Schritt ii) erhaltenen Polyethylenglykol mit mindestens einer eine Schutzgruppe aufweisende Methyl mercaptan- Gruppe und iv) Erhalten des Polyethylenglykol-Derivats mit mindestens einer Methylmercaptan-Gruppe als Seitenkette eines Polyethylenglykolrückgrates.
In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die, bevorzugt sauer abspaltbare, Thiol-Schutzgruppe des 1 ,2- Epoxy-3-propanthiols ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus tert-Butyl, Acetyl, Benzyl, p-Methoxybenzyl, Trityl, Xanthenyl, 2,4- Dimethoxybenzyl, 4-Methylbenzyl, 4-Tertbutylbenzyl, 2,4,6- Trimethylbenzyl, 2,4-Dimethylbenzyl und 2,4,6-Trimethoxybenzyl. In einer bevorzugten Ausführungsform lässt sich das Verfahren zur Herstellung des Polyethylenglykol-Derivats wie folgt darstellen (Schema 2):
Figure imgf000032_0001
wobei X eine Thiol-Schutzgruppe ist und die Abkürzung „ROP" für die Ring-öffnende Polymerisation gemäß Schritt ii) steht.
In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung werden zusätzlich zu dem in Schritt i) bereitgestellten, eine Thiol- Schutzgruppe aufweisenden 1 ,2-Epoxy-3-propanthiol weitere Monomere zugegeben, insbesondere Ethylenoxid oder dessen Deriva- te, insbesondere Ethylenoxidderivate, deren Reste ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Phenyl, Methylphenylether (- CH2-O-C6H5), (4-Benzoylphenyl)methylether (-CH2-O-C6H4-CO- C6H5), 1 -Ethoxyethylmethylether (-CH2-O-CH(O-C2H5)-CH3) und Al- kylreste. Durch die Zugabe des Ethylenoxid oder dessen Derivate wird bevorzugt der Funktionalisierungsgrad des Polyethylenglykol-Derivats ein- gestellt. In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die in Schritt ii) durchgeführte Ring-öffnende Polymerisation eine anionische Ring-öffnende Polymerisation.
Erfindungsgemäß wird auch ein Polyethylenglykol-Derivatvorläufer bereitgestellt, der nach einem der erfindungsgemäßen Verfahren herstellbar oder hergestellt ist.
Erfindungsgemäß wird auch ein Polyethylenglykol-Derivat bereitgestellt, das nach einem der erfindungsgemäßen Verfahren herstellbar oder hergestellt ist. Erfindungsgemäß wird das der Erfindung zugrundeliegende technische Problem auch dadurch gelöst, dass das erfindungsgemäße oder das erfindungsgemäß hergestellte Polyethylenglykol-Derivat in pharmazeutischen Formulierungen, Lebensmitteln, Kosmetikprodukten, zum Aufbau von Polyethylenglykol basierten Hydrogelsystemen, zur Wirkstoffabgabe, in Gewebestrukturen, in Tissue-Engineering- Anwendungen, zur Oberflächenfunktionalisierung, zur Herstellung proteinresistenter Oberflächen und/oder Hydrophilisierung von Materialien verwendet wird.
Erfindungsgemäß wird das der Erfindung zugrundeliegende techni- sehe Problem auch dadurch gelöst, dass ein Verfahren zur Herstellung von modifizierten Oberflächen, tissue-engineering-Produkten, Hydrogelprodukten, drug-delivery-Produkten, Lebensmitteln, pharmazeutischen Formulierungen und Kosmetikprodukten bereitgestellt wird, wobei in einem Verfahrensschritt ein Polyethylenglykol-Derivat erfindungsgemäß herstellt wird. Weitere vorteilhafte Ausgestaltungen ergeben sich aus den Unteransprüchen.
Die Erfindung wird nachstehend ohne Beschränkung des allgemeinen Erfindungsgedankens anhand von Ausführungsbeispielen be- schrieben.
Beispiel 1 : Polymeranaloqe Synthese von m-PEG-SH (Poly(1 ,2-
Epoxy-3-propanthiol))
1 .1 Darstellung von Polyglycidyltosylat
1 ,432 g Polyglycidol (19,3 mmol OH-Gruppen, 1 Äquivalent) wurden in 6 mL Wasser gelöst. Es wurde eine Lösung von 1 ,518 g Natriumhydroxid (37,95 mmol, 2 Äquivalent) zugefügt. Die Lösung wurde im Eisbad auf ca. 3 °C gekühlt. Anschließend wurde eine Lösung von 3,702 g p-Toluolsulfonsäurechlorid (19,4 mmol, 1 Äquivalent) in 13,8 mL THF langsam zugetropft, wobei die Temperatur auf bis zu 1 1 °C stieg. Es wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 20 h gerührt.
Es wurde mit 2 M Salzsäure neutralisiert und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer (40 °C) entfernt. Der Rückstand wurde in 5 mL THF suspendiert, filtriert und in 50 mL Wasser ausgefällt. Der Umfällvorgang wurde zwei weitere Male wiederholt. Der in Wasser un- lösliche Rückstand wurde am Feinvakuum getrocknet. Dabei wurden 2,574 g eines weißen, klebrigen Feststoffes erhalten.
Ausbeute: 58 %
1H-NMR (500 MHz, CDCI3): δ (ppm) = 2,40 (m, 3H, ArCH3), 3,3-3,7 (m, 3H, -CH2-CHR-O-), 3,8-4,2 (m, 2H, -CH2-S02-Ar), 7,33 (m, 2H, -S02-C6H4-CH3, neben Methylgruppe), 7,74 (m, 2H, -S02-C6H4-CH3, neben Sulfongruppe). 1 .2 Darstellung von Poly(1 ,2-Epoxy-3-(2,4,6- trimethoxybenzyl)thiopropan)
3,014 g Polyglycidyltosylat (13,20 mmol Tosylat-Gruppen; 1 Äquivalent) wurden unter Argonatmosphäre in 30 mL THF gelöst und eine Lösung von 5,145 g 2,4,6-Trimethoxybenzylthiol (24,01 mmol; 1 ,8 Äquivalente) in 30 mL THF hinzugefügt. 2,694 g Kalium-tert- butanolat (24,01 mmol; 1 ,8 Äquivalente) wurden in 25 mL THF gelöst und unter Kühlung im Wasserbad in die Reaktionslösung gegeben. Dabei fiel ein voluminöser weißer Niederschlag aus und die Mi- schung erwärmte sich leicht. Es wurde anschließend bei Raumtemperatur über Nacht gerührt.
Die gelb-bräunliche Suspension wurde filtriert und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand wurde am Feinvakuum grob getrocknet. Anschließend wurde der Rückstand in 20 mL THF gelöst. Die daraus entstandene Lösung wurde in 200 mL Methanol getropft, wobei sich ein gelblicher Niederschlag bildete. Dies wurde für einige Stunden in den Kühlschrank gestellt und der Überstand dekantiert. Der Umfällvorgang wurde wiederholt. Der in Methanol unlösliche Rückstand wurde in 20 mL THF gelöst und in einen Kolben überführt. Das Lösungsmittel wurde am Rotationsverdampfer und am Feinvakuum vollständig entfernt.
Ausbeute: Nahezu quantitativ.
1H-NMR (500 MHz, CDCI3): δ (ppm) = 2,6-2,8 (m, 2H, -CH2-S-CH2- Ar), 3,4-3,9 (m, 14H, 3 x -OCH3, -CH2-S-CH2-Ar, -CH2-CHR-0-), 6,0- 6,2 (m, 2H, Ar). 1 .3 Darstellung von Poly(1 ,2-Epoxy-3-propanthiol)
1 ,506 g Poly(1 ,2-Epoxy-3-(2,4,6-trimethoxybenzyl)thiopropan) (5,57 mmol geschützte Thiolgruppen; 1 ,0 Äquivalente) wurden unter Argonatmosphäre in 60 ml_ Dichlormethan gelöst und 6 ml_ Triethylsi- lan (4,37 g; 37,56 mmol; 6,7 Äquivalente) wurden hinzugefügt. Anschleißend wurden 6 ml_ Trifluoressigsäure (8,934 g; 78,35 mmol, 14,1 Äquivalente) zügig zugegeben. Dabei trat sofort Gelbfärbung auf, die innerhalb von 30 Minuten weitestgehend verschwand. Es wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die leicht gelbliche Reaktionslösung wurde mit 60 ml_ Wasser, 60 ml_ gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und nochmals 60 ml_ Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde am Rotationsverdampfer bei 30 °C entfernt und der Rückstand am Feinvakuum grob getrocknet. Es wurde in 1 ml_ Dichlormethan gelöst und in 15 mL Petrolether getropft, wobei sich ein viskoser Niederschlag bildete. Die Mischung wurde über Nacht in den Kühlschrank gestellt.
Der klare Überstand wurde dekantiert und der viskose Rückstand mit Dichlormethan in einen Kolben überführt. Das Lösungsmittel wurde am Feinvakuum entfernt und 369 mg eines leicht gelblichen, hochviskosen Rückstands erhalten.
Ausbeute: 76 %
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) = 2,20 (m, 1 H, -SH), 2,5-2,7 (m, 2H, -CH2-SH), 3,3-3,8 (m, 3H, -CH2-CHR-0-).

Claims

Patentansprüche
1 . Polyethylenglykol-Derivat, das mindestens eine Methyl- mercaptan-Gruppe als Seitenkette eines Polyetliylenglykolrückgrates aufweist.
2. Polyethylenglykol-Derivat nach Anspruch 1 , wobei mindestens eine sich wiederholende Einheit des Polyetliylenglykolrückgrates eine einzige Methylmercaptan-Gruppe aufweist.
3. Polyethylenglykol-Derivat nach einem der Ansprüche 1 oder 2, das mindestens eine weitere Seitenkette aufweist ausge- wählt aus der Gruppe bestehend aus Methylallylether (- CH2OCH2CH=CH2), Aminomethyl (-CH2NH2), Acryloylmethylether (- CH2OCOCRx=CH2), Methyl (-CH3), Phenyl (-C6H5), Methyl hydroxyl (- CH2OH), Methylphenylether (-CH2-0-C6H5), (4-
Benzoylphenyl)methylether (-CH2-0-C6H4-CO-C6H5), Methyltosylat (- CH2-0-S02-C6H4-CH3), Methyltriflat (-CH2-0-S02-CF3) und Methyl- mesylat (-CH2-0-S02-CH3).
4. Polyethylenglykol-Derivat nach einem der Ansprüche 1 oder 2, das als Seitenketten des Polyethylenglykolrückgrates ausschließlich Methylmercaptan-Gruppen aufweist.
5. Polyethylenglykol-Derivatvorläufer mit mindestens einer als
Seitenkette eines Polyethylenglykolrückgrates vorliegenden Methyl- hydroxyl-Gruppe, wobei mindestens eine der Methylhydroxyl- Gruppen mit einem Sulfonsäurerest aktiviert ist.
6. Verfahren zur Herstellung eines mindestens eine Methylhydroxylgruppe als Seitenkette aufweisenden Polyethylenglykol- Derivatvorläufers, wobei mindestens eine der Methylhydroxyl-Gruppe mit einem Sulfonsäurerest aktiviert ist, umfassend folgende Schritte: a) Bereitstellen eines mindestens eine Methylhydroxyl- Gruppe als Seitenkette aufweisenden Polyethylengly- kols, b) Umsetzen des in Schritt a) bereitgestellten, mindestens eine Methylhydroxyl-Gruppe als Seitenkette aufweisenden Polyethylenglykols mit einem Sulfonsäurechlo- rid und c) Erhalten eines mindestens eine aktivierte Methylhydroxyl-Gruppe aufweisenden Polyethylenglykol- Derivatvorläufers.
7. Verfahren zur Herstellung eines Polyethylenglykol-Derivats mit mindestens einer Methylmercaptangruppe als Seitenkette eines Polyethylenglykolrückgrates, umfassend folgende Schritte: aa) Bereitstellen eines mindestens eine Methylhydroxyl- Gruppe als Seitenkette aufweisenden Polyethylenglykols, bb) Umsetzen des in Schritt aa) bereitgestellten, mindestens eine Methylhydroxyl-Gruppe als Seitenkette aufweisenden Polyethylenglykols mit einem Sulfonsäu- rechlorid, so dass ein mindestens eine aktivierte Me- thylhydroxyl-Gruppe aufweisender Polyethylenglykol- Derivatvorläufer erhalten wird, cc) Umsetzen des mindestens eine aktivierte Methyl hydro- xyl-Gruppe aufweisenden Polyethylenglykol- Derivatvorläufers gemäß Schritt bb) mit einem eine Thiol-Schutzgruppe aufweisenden Thiol, so dass ein Polyethylenglykol mit mindestens einer eine Thiol- schutzgruppe aufweisenden Methylmercaptan-Gruppe als Seitenkette eines Polyethylenglykolrückgrates erhalten wird, dd) Abspaltung der Thiolschutzgruppe von dem in Schritt cc) erhaltenen Polyethylenglykol mit mindestens einer eine Thiolschutzgruppe aufweisenden Methylmercaptan-Gruppe und ee) Erhalten des Polyethylenglykol-Derivats mit mindestens einer Methylmercaptan-Gruppe als Seitenkette eines Polyethylenglykolrückgrates.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 6 oder 7, wobei das Sulfonsäurechlorid ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus p- Toluolsulfonsäurechlorid, Methansulfonylchlorid und Trifluormethan- sulfonylchlorid.
9. Verfahren zur Herstellung eines Polyethylenglykol-Derivats mit mindestens einer Methylmercaptan-Gruppe als Seitenkette eines Polyethylenglykolrückgrates, umfassend folgende Schritte: i) Bereitstellen eines eine Thiol-Schutzgruppe aufweisenden 1 ,2-Epoxy-3-propanthiol, ii) Durchführen einer Ring-öffnenden Polymerisation des in Schritt i) bereitgestellten eine Thiol- Schutzgruppe aufweisenden 1 ,2-Epoxy-3- propanthiols, so dass ein Polyethylenglykol mit mindestens einer eine Schutzgruppe aufweisenden Me- thylmercaptan-Gruppe als Seitenkette eines Polyethy- lenglykolrückgrates erhalten wird, iii) Abspalten der Thiol-Schutzgruppe von dem in Schritt ii) erhaltenen Polyethylenglykol mit mindestens einer eine Thiol-Schutzgruppe aufweisenden Methyl- mercaptan-Gruppe und iv) Erhalten des Polyethylenglykol-Derivats mit mindestens einer Methylmercaptan-Gruppe als Seitenkette eines Polyethylenglykolrückgrates.
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 7 bis 9, wobei die Thiol-Schutzgruppe ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus tert-Butyl, Acetyl, Benzyl, p-Methoxybenzyl, Trityl, Xanthenyl, 2,4- Dimethoxybenzyl, 4-Methylbenzyl, 4-Tertbutylbenzyl, 2,4,6- Trimethylbenzyl, 2,4-Dimethylbenzyl und 2,4,6-Trimethoxybenzyl.
1 1 . Verfahren nach einem der Ansprüche 7 bis 10, wobei die Thiol-Schutzgruppe bei einem pH-Wert von kleiner als 7 abgespalten wird.
12. Verfahren nach einem der Ansprüche 9 bis 1 1 , wobei zusätzlich in Schritt ii) zu dem eine Thiol-Schutzgruppe aufweisenden 1 ,2-Epoxy-3-propanthiol Ethylenoxid oder dessen Derivate zugegeben werden.
13. Verwendung des Polyethylenglykol-Derivats nach einem der Ansprüche 1 bis 4 oder des nach den Ansprüchen 7 bis 12 hergestellten Polyethylenglykol-Derivats in pharmazeutischen Formulierungen, Lebensmitteln, Kosmetikprodukten, zum Aufbau von Poly- ethylenglykol-basierten Hydrogelsystemen, zur Wirkstofffreisetzung in Gewebestrukturen, in Tissue-Engineering-Anwendungen, zur Oberflächenfunktionalisierung, zur Herstellung proteinresistenter Oberflächen und/oder zur Hydrophilisierung von Materialien.
14. Verfahren zur Herstellung von modifizierten Oberflächen, tissue-engineering-Produkten, Hydrogelprodukten, drug-delivery- Produkten, Lebensmitteln, pharmazeutischen Formulierungen und Kosmetikprodukten, wobei in einem Verfahrensschritt ein Polyethy- lenglykol nach einem der Ansprüche 7 bis 12 herstellt wird.
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