DE102010009071A1

DE102010009071A1 - Essbare Folie und Verfahren zum Herstellen einer solchen

Info

Publication number: DE102010009071A1
Application number: DE102010009071A
Authority: DE
Inventors: Dr. Zimmermann Clifton; Erwin Lumpp; Kirsi Enroth-Zimmermann; Elena Frick
Original assignee: OPTIMAGS DR ZIMMERMANN GmbH
Current assignee: OPTIMAGS DR ZIMMERMANN GmbH
Priority date: 2010-02-23
Filing date: 2010-02-23
Publication date: 2011-10-06
Also published as: CN102160858A; HK1157248A1; CN102160858B

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zum Herstellen einer essbaren Folie zur oralen Verabreichung von bioaktiven Substanzen, insbesondere Medikamenten, umfassend die Verfahrensschritte: (a) Auflösen von Polyethylenglykol und Zucker in Wasser, (b) Zugeben und Einmischen von Glycerin in die Polyethylenglykol-Zucker-Lösung, (c) Auflösen von Polyvinylalkohol-Granulat in Wasser, (d) Zugeben der Polyethylenglykol-Zucker-Glycerin-Lösung in die Polyvinylalkohol-Lösung, sobald diese homogen ist, und Vermengen der Komponenten, (e) Einrühren von Reisstärke in diese Lösung, (f) Erwärmen der entstandenen Lösung unter Rühren auf mindestens 70°C, vorzugsweise auf ca. 80–85°C, (g) Abkühlen dieser Lösung auf unter 45°C. Die vorliegende Erfindung betrifft ferner eine essbare Folie, enthaltend folgende Komponenten mit folgenden Gewichtsanteilen:Reisstärke: ca. 12–15% bevorzugt 13–14% insbesondere 13,4% Polyethylenglykol: ca. 8–11% bevorzugt 9–10% insbesondere 9,5% Polyvinylalkohol: ca. 8–12% bevorzugt 9–11% insbesondere 10% Glycerin: ca. 5–8% bevorzugt 6–7% insbesondere 6,8% Zucker: ca. 4–7% bevorzugt 5–6% insbesondere 5,4%,

Description

Die Erfindung betrifft eine essbare Folie zur oralen Verabreichung von bioaktiven Substanzen, insbesondere Medikamenten, sowie ein Verfahren zum Herstellen derselben.
Essbare Folien werden beispielsweise verwendet, um Lebensmittelzusatzstoffe in exakter Dosierung für Lebensmittel verarbeitende Betriebe bereitzustellen, beispielsweise Lebensmittelfarbstoffe, Gewürze, Enzyme sowie Zutaten für Kaltmixgetränke. Diese Lebensmittelzusatzstoffe werden direkt auf die essbare Folie dosiert und mit dieser zusammen den Lebensmitteln zugegeben. Die essbare Folie löst sich dabei innerhalb von normalerweise einer Minute in Wasser vollständig auf.
Neben dem eben genannten Einsatzzweck werden essbare Folien in jüngster Zeit auch dazu verwendet, bioaktive Substanzen, insbesondere Medikamente in exakter Dosierung oral zu verabreichen. Dies ist auch das Anwendungsgebiet der vorliegenden Erfindung. Hierzu wird der medizinische Wirkstoff auf eine essbare Folie aufgebracht und gegebenenfalls mit einer zweiten Folie abgedeckt. Der Wirkstoff wird aufgenommen, indem die mit der bioaktiven Substanz versehene essbare Folie in den Mund genommen wird und dort verbleibt, bis sich die essbare Folie aufgelöst hat.
Medikamente, die oral zu verabreichen sind, werden bislang in der Regel als Tabletten oder Kapseln verabreicht. Um die erwünschte medizinische Wirkung zu entfalten, müssen die Wirkstoffe allerdings in sehr hoher Genauigkeit dosiert werden, wobei viele Wirkstoffe nur in geringsten Mengen von wenigen Mikrogramm zugeführt werden dürfen.
Andererseits müssen Tabletten und Kapseln jedoch eine gewisse Mindestgröße bzw. Mindestmasse aufweisen, um für die zu behandelnden Personen handhabbar zu sein. Dementsprechend werden die medizinischen Wirkstoffe zur Herstellung von Tabletten oder Kapseln mit Füllstoffen und Bindemitteln in beträchtlicher Menge versetzt. Diese Stoffe müssen sowohl für den Organismus als auch für den medizinischen Wirkstoff verträglich sein, so dass deren Herstellung und Bereitstellung bereits einen beträchtlichen Kostenfaktor bei der Herstellung des fertigen Medikaments darstellt. Des weiteren ist es notwendig, den medizinischen Wirkstoff und die Zuschlagsstoffe bzw. Bindemittel vollständig zu durchmischen, was aufwendige Maschinen notwendig macht. Schließlich ist es für eine erfolgreiche Therapie oft wünschenswert, kleinere Wirkstoffeinheiten oral zu verabreichen, als diejenige Wirkstoffmenge, die in einer Tablette oder Kapsel enthalten ist. Das Teilen von Tabletten ist jedoch kaum in der gewünschten und gegebenenfalls sogar erforderlichen Genauigkeit möglich.
Die Alternative zur Verfügungstellung von oral zu verabreichenden Medikamenten in flüssiger Form („Tropfen”) hat ihre eigenen Anwendungsschwierigkeiten und ist nicht für jeden Patienten geeignet.
Vor diesem Hintergrund gibt es seit einiger Zeit auch essbare Folien der vorliegenden Art, die als Trägermaterial für den medizinischen Wirkstoff dienen können. Die Dosierung des medizinischen Wirkstoffs ist dabei in geringsten Mengen und in hoher Genauigkeit möglich, da er feinst verteilt auf die Oberfläche der essbaren Folie aufgebracht werden kann. Die Flächeneinheiten der essbaren Folie entsprechen dann sehr exakt einer spezifischen Dosierung des medizinischen Wirkstoffs. Beispiele für solche essbaren Folien sind beispielsweise in der US 2004/0136923 A1 und in der EP 1 306 071 B1 zu finden.
Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein weiteres Herstellungsverfahren für essbare Folien zur oralen Verabreichung von bioaktiven Substanzen anzugeben, sowie eine damit hergestellte essbare Folie zu diesem Einsatzzweck zur Verfügung zu stellen.
Gelöst ist diese Aufgabe durch ein Verfahren mit den Merkmalen des Anspruchs 1 sowie durch eine essbare Folie mit den Merkmalen des Anspruchs 14. Vorteilhafte Ausgestaltungen des Verfahrens finden sich in den Ansprüchen 2 bis 13; eine zweckmäßige Weiterbildung der erfindungsgemäßen essbaren Folie ist im Anspruch 15 niedergelegt.
Beim erfindungsgemäßen Verfahren zum Herstellen einer essbare Folie zur oralen Verabreichung von bioaktiven Substanzen wird demnach zunächst Polyethylenglykol und Zucker in Wasser aufgelöst und sodann in die entstandene Polyethylenglykol-Zucker-Lösung Glyzerin eingemischt. Zuvor, währenddessen oder danach wird Polyvinylalkohol-Granulat in Wasser aufgelöst. Sobald die Polyvinylalkohol-Lösung homogen ist, wird die Polyethylenglykol-Zucker-Glyzerin-Lösung in die Polyvinylalkohol-Lösung gegeben, wonach diese Komponenten vermengt werden. Anschließend wird Reisstärke in die entstandene Lösung eingerührt. Die hieraus entstandene Lösung wird unter Rühren auf mindestens 70°C, vorzugsweise auf ca. 80–85°C erwärmt, wobei vorzugsweise darauf geachtet wird, dass die Lösung nicht über 85°C erwärmt wird. Schließlich wird das Gemenge auf unter 45°C abgekühlt oder abkühlen lassen, wobei die essbare Folie entsteht und dann weiterverarbeitet werden kann.

Die Komponenten der essbaren Folie, die im erfindungsgemäßen Verfahren verwendet werden, liegen vorzugsweise in folgendem Gewichtsverhältnis vor:

Reisstärke:	ca. 12–15%	bevorzugt 13–14%	insbesondere 13,4%
Polyethylenglykol:	ca. 8–11%	bevorzugt 9–10%	insbesondere 9,5%
Polyvinylalkohol:	ca. 8–12%	bevorzugt 9–11%	insbesondere 10%
Glycerin:	ca. 5–8%	bevorzugt 6–7%	insbesondere 6,8%
Zucker:	ca. 4–7%	bevorzugt 5–6%	insbesondere 5,4%
Wasser:	ca. 40–70%	bevorzugt 50–60%	insbesondere 55%.

Die erfindungsgemäße essbare Folie enthält dementsprechend die folgenden Komponenten mit folgenden relativen Gewichtsanteilen:

Reisstärke:	ca. 12–15%	bevorzugt 13–14%	insbesondere 13,4%
Polyethylenglykol:	ca. 8–11%	bevorzugt 9–10%	insbesondere 9,5%
Polyvinylalkohol:	ca. 8–12%	bevorzugt 9–11%	insbesondere 10%
Glycerin:	ca. 5–8%	bevorzugt 6–7%	insbesondere 6,8%
Zucker:	ca. 4–7%	bevorzugt 5–6%	insbesondere 5,4%.

Der Wassergehalt der erfindungsgemäßen essbaren Folie hängt hierbei von den Trocknungsbedingungen ab und kann variieren. Bevorzugterweise wird die erfindungsgemäße essbare Folie in einer Dicke von ca. 60 μm bis ca. 100 μm gefertigt.
In einer bevorzugten Ausgestaltung des erfindungsgemäßen Verfahrens erfolgt das Auflösen von Polyethylenglykol und Zucker in Wasser dadurch, dass das Wasser, und zwar vorzugsweise etwa ein Drittel des insgesamt verwendeten Wassers, in das Polyethylenglykol eingerührt, und erst nach dem Lösen des gesamten Polyethylenglykols der Zucker zugegeben und gelöst wird, wobei der Zucker zweckmäßigerweise in Puderform vorliegen sollte.
Nach einer weiteren bevorzugten Ausgestaltung des erfindungsgemäßen Verfahrens erfolgt das Auflösen des Polyvinylalkohol-Granulats in Wasser derart, dass das Polyvinylalkohol-Granulat sofort vollständig unter Rühren in das Wasser gegeben und dieses insbesondere auf ca. 50°C erwärmt wird, um ein schnelleres Auflösen zu bewirken. Hierbei werden bevorzugt etwa 2/3 der gesamt verwendeten Wassermenge verwendet.
Nach einer weiteren bevorzugten Ausgestaltung des erfindungsgemäßen Verfahrens erfolgt das Vermengen der Polyethylenglykol-Zucker-Glyzerin-Lösung und der Polyvinylalkohol-Lösung durch Rühren unter Vakuum, damit keine Luftbläschen eingeschlossen werden.
Eine weitere bevorzugte Ausgestaltung des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin, dass die Reisstärke nach und nach, portionsweise in die Lösung eingerührt wird. Bevorzugterweise erfolgt dies unter Raumtemperatur, um ein Verklumpen der Reisstärke zu vermeiden.
Nach einer weiteren bevorzugten Ausgestaltung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die Lösung nach dem Einrühren der Reisstärke mindestens 10 Minuten, vorzugsweise etwa 15 Minuten lang gerührt, um eine vollständige Vermischung sicherzustellen. Auch hierbei ist es bevorzugt, die Lösung bei Raumtemperatur zu halten.
Das abschließende Erwärmen der entstandenen Lösung auf mindestens 70°C vorzugsweise auf ca. 80°C erfolgt vorzugsweise unter Zuhilfenahme eines Homogenisierers, wobei gegebenenfalls aktiv gekühlt wird, um ein Erwärmen der Lösung auf über 85°C zu verhindern.
Nach einer weiteren bevorzugten Ausgestaltung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die entstandene Lösung nach deren Erwärmen auf vorzugsweise ca. 80°C durch ein feines Sieb filtriert, um etwaige feine Klümpchen, die sich gegebenenfalls durch nicht vollständig aufgelöste Reisstärke gebildet haben, zu entfernen.
Die bioaktive Substanz kann sodann nach dem Abkühlen der essbaren Folienlösung auf höchstens 45°C zugegeben und dann zu einer essbaren Folie verarbeitet werden, oder aber nach Herstellen der essbaren Folie wird die bioaktive Substanz auf die Folie aufgebracht. Danach wird die essbare Folie vorzugsweise beschichtet und gekühlt, insbesondere bei ca. 8°C sowie insbesondere bei einer relativen Luftfeuchtigkeit von ca. 30% vorgehalten.
Ausführungsbeispiel:

Zutaten:

Reisstärke	13,4%	80,5 g
Polyethylenglykol (PEG)	9,5%	56,7 g
Polyvinylalkohol (Mowiol)	10%	60 g
Glycerin	6,8%	40,5 g
Zucker (Puder)	5,4%	32,1 g
Wasser	55%	330 g
gesamt	100%	600 g

Ansetz-Verfahren:

1. Zunächst sollte das Polyvinylalkohol-Granulat in etwa 2/3 des gesamten Wassers aufgelöst werden. Hierzu gibt man dieses sofort vollständig unter Rühren ins Wasser. Eventuell erwärmt man leicht (auf ca. 50°C) zum schnelleren Auflösen.
2. Der Polyethylenglykol und der Zucker werden in dem restlichen 1/3 des gesamten Wassers aufgelöst. Hierzu wiegt man PEG ab, gibt das Wasser hinzu und rührt so lange, bis sich der gesamte Polymer gelöst hat.
3. Erst danach gibt man die nötige Menge an Zucker (in Puderform) dazu und löst diesen ebenfalls.
4. In diese Lösung gibt man das Glycerin und vermischt die Komponenten.
5. Sobald die Polyvinylalkohol-Lösung homogen ist, wird die PEG-Zucker-Glycerin-Lösung hinzugegeben und das ganze gut miteinander vermengt. Bei diesem Schritt ist es von Vorteil unter Vakuum zu rühren, damit keine Luftbläschen eingeschlossen werden.
6. Die gesamte Lösung sollte vor der Zugabe der Reisstärke auf Raumtemperatur sein, da die Stärke sonst klumpen könnte.
7. Die Reisstärke wird portionsweise in die Polymer-Lösung gut eingerührt.
8. Danach ist es von Vorteil, wenn man die gesamte Lösung bei Raumtemperatur 15 Minuten lang rühren lässt, zur vollständigen Vermischung.
9. Schließlich wird das Gemisch auf 80°C unter Rühren erwärmt, wobei währenddessen mit einem Homogenisierer gearbeitet wird. Die Lösung sollte sich dabei allerdings nicht über 85°C erwärmen (evtl. Kühlung von außen).
10. Die fertige Edible Film-Lösung soll zusätzlich noch durch ein feines Sieb filtriert werden, um feine Klümpchen (unaufgelöste Stärke) zu entfernen.
11. Vor der Zugabe medizinischer Wirkstoffe sollte die Edible Film-Lösung auf mindestens 45°C abgekühlt sein. Danach können die Wirkstoffe eingebracht werden.
12. Die Edible Film-Lösung kann nun beschichtet werden und hält sich abgeschlossen und gekühlt (8°C, 30% Luftfeuchtigkeit) ca. 1 Woche.
13. Die erreichbaren Schichtdicken liegen zwischen 60 und 100 um.

ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
Diese Liste der vom Anmelder aufgeführten Dokumente wurde automatisiert erzeugt und ist ausschließlich zur besseren Information des Lesers aufgenommen. Die Liste ist nicht Bestandteil der deutschen Patent- bzw. Gebrauchsmusteranmeldung. Das DPMA übernimmt keinerlei Haftung für etwaige Fehler oder Auslassungen.
Zitierte Patentliteratur

US 2004/0136923 A1 [0007]
EP 1306071 B1 [0007]

Claims

Verfahren zum Herstellen einer essbaren Folie zur oralen Verabreichung von bioaktiven Substanzen, insbesondere Medikamenten, umfassend die Verfahrensschritte: (a) Auflösen von Polyethylenglykol und Zucker in Wasser, (b) Zugeben und Einmischen von Glycerin in die Polyethylenglykol-Zucker-Lösung, (c) Auflösen von Polyvinylalkohol-Granulat in Wasser, (d) Zugeben der Polyethylenglykol-Zucker-Glycerin-Lösung in die Polyvinylalkohol-Lösung, sobald diese homogen ist, und Vermengen der Komponenten, (e) Einrühren von Reisstärke in diese Lösung, (f) Erwärmen der entstandenen Lösung unter Rühren auf mindestens 70°C, vorzugsweise auf ca. 80–85°C, (g) Abkühlen dieser Lösung auf unter 45°C.
Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die genannten Komponenten in folgendem Gewichtsverhältnis verwendet werden: Reisstärke: ca. 12–15% bevorzugt 13–14% insbesondere 13,4% Polyethylenglykol: ca. 8–11% bevorzugt 9–10% insbesondere 9,5% Polyvinylalkohol: ca. 8–12% bevorzugt 9–11% insbesondere 10% Glycerin: ca. 5–8% bevorzugt 6–7% insbesondere 6,8% Zucker: ca. 4–7% bevorzugt 5–6% insbesondere 5,4% Wasser: ca. 40–70% bevorzugt 50–60% insbesondere 55%
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass im Verfahrensschritt (a) das Wasser in das Polyethylenglykol eingerührt, und erst nach dem Lösen des gesamten Polyethylenglykols der Zucker zugegeben und gelöst wird.
Verfahren nach den Ansprüchen 2 und 3, dadurch gekennzeichnet, dass etwa ein Drittel des Wassers zum Lösen des Polyethylenglykols verwendet wird.
Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass im Verfahrensschritt (c) das Polyvinylalkohol-Granulat sofort vollständig unter Rühren in das Wasser gegeben wird und dieses insbesondere auf ca. 50°C erwärmt wird.
Verfahren nach den Ansprüchen 2 und 5, dadurch gekennzeichnet, dass das Polyvinylalkohol-Granulat in etwa zwei Dritteln des Wassers aufgelöst wird.
Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass das Vermengen der Komponenten im Verfahrensschritt (d) durch Rühren unter Vakuum erfolgt.
Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass im Verfahrensschritt (e) die Reisstärke portionsweise in die Lösung eingerührt wird, wobei die Lösung insbesondere auf Raumtemperatur gehalten wird.
Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass zwischen den Verfahrensschritten (e) und (f) die entstandene Lösung mindestens 10 min, vorzugsweise etwa 15 min lang gerührt wird.
Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass beim Verfahrensschritt (f) mit einem Homogenisierer gearbeitet wird.
Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass nach dem Verfahrensschritt (f) die entstandene Lösung filtriert wird.
Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass nach dem Verfahrensschritt (g) eine bioaktive Substanz, insbesondere ein Medikament, auf die beim Abkühlen entstandene Folie aufgebracht wird.
Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass die mit der bioaktiven Substanz versehene Folie beschichtet wird und gekühlt, inbesondere bei ca. 8°C und insbesondere bei einer relativen Luftfeuchtigkeit von ca. 30%, gehalten wird.
Essbare Folie zur oralen Verabreichung von bioaktiven Substanzen, insbesondere Medikamenten, dadurch gekennzeichnet, dass sie folgende Komponenten in folgenden relativen Gewichtsanteilen enthält: Reisstärke: ca. 12–15% bevorzugt 13–14% insbesondere 13,4% Polyethylenglykol: ca. 8–11% bevorzugt 9–10% insbesondere 9,5% Polyvinylalkohol: ca. 8–12% bevorzugt 9–11% insbesondere 10% Glycerin: ca. 5–8% bevorzugt 6–7% insbesondere 6,8% Zucker: ca. 4–7% bevorzugt 5–6% insbesondere 5,4%,

wobei sie insbesondere durch ein Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 13 hergestellt worden ist.
Essbare Folie nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine Foliendicke von ca. 60 μm bis ca. 100 μm aufweist.