DE102007020671A1 - Verfahren und Vorrichtung zum kontaktfreien Materialwachstum in einer strömenden Lösung (FLow suspended solution growth (FSSG)) - Google Patents

Verfahren und Vorrichtung zum kontaktfreien Materialwachstum in einer strömenden Lösung (FLow suspended solution growth (FSSG)) Download PDF

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Alexey Mizev
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Abstract

Das beschriebene Verfahren dient zum kontaktlosen Wachstum von an-, bio- und organischen sowie biologischen Objekten. Die Objekte werden in einer Art schwebenden Zustand durch ein strömendes Medium gehalten, dass die Objekte entgegen der positiven oder negativen Auftriebskraft anströmt. Der Wachstumsreaktor kann aus einem Behälter mit geraden oder konischen Wandungen sowie aus einer Kombination von geraden und konischen Wandungen bestehen.

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine Vorrichtung und ein Verfahren, mit dem anorganische, organische, bioorganische und biologische Stoffe und Materialien sowie Zellgewebe oder Embryonen kontaktfrei (ohne Halterungen, Fäden, Spitzen, Wandkontakt) wachsen können. Dies wird durch eine (entsprechend dem Dichteunterschied) gegen die positive Auftriebskraft oder eine gegen die negative Auftriebskraft (Absinkkraft, Abtriebskraft) gerichtete Flüssigkeitsströmung in einem Wachstumsreaktor erreicht, so dass das Objekt in einer Dispersionsart vorliegt und angeströmt wird. Durch das Strömungsprofil wird das wachsende Objekt von der Wand ferngehalten.
  • [Beschreibung und Einleitung des allgemeinen Gebietes der Erfindung]
  • Zur Herstellung von reinen Materialien werden diese in einem Lösungsmittel gelöst und anschließend durch Kristallisation wieder von der Lösung getrennt. Viele kristalline Materialien lassen sich besonders einfach durch Kristallisation aus der Lösung (verschiedene Flüssigkeiten) gewinnen. Sie sind im allgemeinen sauberer und von perfekter Struktur. Um ein möglichst störungsfreies Wachstum des Kristalls zu gewährleisten, ist darauf zu achten, dass der Kristall keine Kontakte zur Wandung, Halterungen, Fäden, Spitzen aufweist.
  • Lebendes biologisches Gewebe (Knorpel, Zahn, Nerven) oder Embryonen werden in der entsprechenden Nährlösung bei geeigneter Temperatur zum Wachsen gebracht. Dabei ist eine geeignete Umströmung zur Versorgung mit Nährstoffen notwendig. Das Gewebe soll nur auf das Substrat aufwachsen. Eine Beobachtung und Beurteilung der Zellteilung des Embryo vor der Implantation muss gegeben sein.
  • [Stand der Technik]
  • Derzeitige kontinuierliche Wachstumsprozesse werden meist mit einem Wandkontakt durchgeführt. So entstehen bei der Kristallisation Wandkontakte mit dem Behälter oder Leitungen des Wärmetauschers ( DE 1990822 A1 , DE 4125463 A1 , DE 19536827 A1 , DE 3203818 A1 ), wobei auch konische Behälter eingesetzt werden ( DE 19709517 A1 ).
  • Bei weiteren Methoden zur Verhinderung von Wandkontakten werden Impfkristalle an Fäden aufgehängt bzw. andere Halterungen verwendet. Das Eintauchen eines Keims in die Lösung mit anschließendem langsamen herausziehen der Spitze mit angewachsenem Kristall sowie Kristallisationen unter Mikrogravitation sind weitere Methoden.
  • Um Wandkontakte zu reduzieren kann man in Batch-Reaktoren, mehr Lösungsmittel zugeben, wodurch das Volumen vergrößert wird und die Kontaktrate verringert, jedoch nicht vermieden wird.
  • Als fast kontaktloses Verfahren zählt das „hanging bzw. sitting drop" Verfahren bei dem ein Tropfen an einer Platte anhaftet und der Kristall im Tropfen wachsen kann. Dieses Verfahren ist jedoch nur für kleine Kristalle anwendbar.
  • Als ein weiteres kontaktloses Verfahren gilt die Gel-Methode. Hierbei wird die Kristallisation in einem hochviskosen Gel ohne Strömung herbeigeführt. Problematisch ist jedoch hierbei die Heranführung neuer Reaktionspartner durch das hochviskose Gel, so dass diese Methode auch nur auf kleine Kristalle beschränkt ist.
  • Ein anderes Verfahren der kontaktlosen Kristallisation ist in DE 3627810 A1 offengelegt, wobei hier ein Tropfen mit einem Ultraschallfeld in der Schwebe gehalten wurde. Durch Lösungsmitteldämpfe wird ein Kristallwachstum erzeugt, das jedoch bedingt durch das Verfahren auf kleine Kristalle beschränkt ist.
  • In DE 3615541 C2 ist ein Verfahren zur schwerelosen Kristallisation offengelegt, bei dem sich ein Lösungstropfen im Weltall Kugelgestalt annimmt und in einer Box mit Halterungen in Position gehalten wird. Die Auskristallisation erfolgt durch Unterdruckverdampfung, Absorption oder Verdrängung der Lösung oder durch Aussalzen. Nachteilig sind hierbei die lange Vorbereitungszeit, die fehlende kontinuierliche Einstellung der Konzentration der Lösung und die Kosten.
  • In DE 69202701 T2 wird eine Vorrichtung beschrieben, die zur Kristallisation im Weltraum mittels eines Temperaturgradienten eingesetzt werden kann. Dabei kommen jedoch geschlossene Behälter zum Einsatz, bei denen ein Wandkontakt für die Kristalle besteht.
  • Eine weitere Vorrichtung zur kontinuierlichen Kristallisation in einer Strömung ist in DE 3020650 C2 offengelegt. Hierbei wurde der Wandkontakt durch poröse Wände vermieden, durch die ein ständiger Kühlmittelfluss (Propan, Ammoniak, Aceton, Ketone) erfolgt und somit die Kristallisationslösung von der Wandung fernhält. Nachteilig bei diesem Verfahren ist der Kühlmittelzusatz. Bei den verwendeten Gasen muss die Vorrichtung gegen einen Druckaufbau gesichert werden. Bei den Flüssigkeiten kommt es zu einer Vermischung mit der Kristallisationslösung.
  • Zur Kultivierung von biologischem Material gibt es Vorrichtungen, die nach dem Durchflussprinzip arbeiten. So werden in DE 19530556 C1 und DE 10 2004 054 125 A1 Durchflusszellen beschrieben. In beiden Fällen werden jedoch die Wachstumsobjekte auf Träger aufgebracht die fest an der Apparatur fixiert werden, so dass ein Auftrieb nicht möglich und nicht erwünscht ist. In anderen Durchflussreaktoren sind zwei entgegengesetzte Strömungen durch Membranen, poröse Materialen oder Rohre getrennt, wobei auch hier die Strömung nicht zum Auftrieb der Wachstumsobjekte bestimmt ist ( DE 19945162 A1 , DE 68913962 T2 ).
  • [Aufgabe]
  • Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist, das Wachstum eines kristallinen oder biologischen Objekts ohne Wandkontakt und ohne Halterungen aus einer Lösung zu ermöglichen, wobei der Wachstumsprozess optisch beobachtet und begutachtet werden kann.
  • [Lösung der Aufgabe]
  • Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß gelöst durch einen Flüssigkeitsstrom in einem konischen Rohr (Reaktor), der das zu wachsende Objekt gegen seine positive oder negative Auftriebskraft anströmt und ihn deshalb in eine Art Schwebezustand versetzt. Die vertikale Position ist abhängig vom Flüssigkeitsstrom, vom Strömungswiderstand des Objekts und vom Durchmesser des Reaktors. Die horizontale Position ist durch das Strömungsprofil im Reaktor bedingt. Durch das Strömungsprofil werden Kräfte auf das Objekt ausgeübt, die einen Wandkontakt verhindern. Es sind keine Halterungen oder Fäden nötig.
  • Bei der Verwendung von konischen Wandungen des Reaktors kann die eingestellte Flussrate längere Zeit beibehalten werden, obwohl das Objekt wächst. Hierbei treten zwei gegenläufige Effekte auf. Zum einen vergrößert das wachsende Objekt seinen Querschnitt, damit seinen Strömungswiderstand und verändert seine Position in Strömungsrichtung. Zum anderen erweitert sich der Querschnitt der Wandungen in Strömungsrichtung. Die dadurch resultierende niedrigere Strömungsgeschwindigkeit bewirkt, dass das Objekt weniger stark angeströmt wird. Diese Effekte heben sich teilweise auf. Eine ähnliche Kompensation der Kräfte gilt für die Masse des Objekts. Wenn das Objekt auf Grund von Massenzunahme sinken soll te, gerät es in einen Bereich kleineren Querschnitts des Reaktors mit größerer Strömungsgeschwindigkeit. Das wiederum bewirkt eine Positionsänderung in Richtung des Flüssigkeitsstromes.
  • Zur Herstellung einer übersättigten Lösung für die Kristallzüchtung kann die Temperatur z. B. durch einen Kühler reduziert werden, oder eine zweite Flüssigkeit mittels Pumpe oder Spritze dazugegeben oder ein Salz dazugegeben oder der pH-Wert verändert werden. Eine Kombination der Verfahren ist auch einsetzbar. Ein An- oder Auflösen des Objekts wird analog durch Temperatur-Konzentrationseinstellung erreicht.
  • Bei Wachstumsprozessen von biologischen Objekten ist einerseits auf die Sterilität der Anlage (Reaktor, Leitungen, Geräte) und auf die Konzentration der Inhaltsstoffe der Nährlösung zu achten. Das biologische Objekt kann dabei direkt oder auf einen Träger in den Flüssigkeitsstrom gebracht werden.
  • Durch weitere Prozessparameter neben der Temperatur (Strömungsgeschwindigkeit, Konzentration der Lösung, Position des Objektes, Viskosität der Lösung, Licht) können die Wachstumsbedingungen so eingestellt werden, dass der Wachstumsprozess optimal abläuft. Dies gilt vor allem beim Wachstum von Gewebe oder von Embryonen.
  • [Ausführungsbeispiele]
  • Beispiel 1
  • Ein Beispiel für das Gebiet der Anorganik ist: eine mit Calciumsulfat gesättigte Lösung aus Wasser wird temperiert. Mit einer nachgeschalteten Pumpe wird die Lösung von unten kontinuierlich durch den Reaktor gesaugt und ein Impfkristall eingesetzt, so dass der Impfkristall nicht die Wandungen berührt. Die Position des Kristalls wird mit einem Laser detektiert und der Flüssigkeitsstrom über ein Bypass entsprechend geregelt. Die Temperatur des Flüssigkeitsstromes wird leicht abgesenkt. Der Kristallisationsprozess kann jetzt ablaufen. Wenn der Kristall die gewünschte Größe hat, entfernt man ihn aus dem Reaktor.
  • Beispiel 2
  • Ein Beispiel für das Gebiet der Anorganik ist: eine mit Kaliumalaun gesättigte Lösung aus Wasser wird temperiert. Zur Kristallisation wird ein Kühler verwendet. Mit einer vorgeschalteten Pumpe wird die Lösung von unten in den Reaktor geführt und ein Impfkristall eingesetzt, so dass der Impfkristall nicht die Wandungen berührt. Die Position des Kristalls wird durch einen optisch transparenten Reaktor hindurch und optionaler Kamera detektiert und der Flüssigkeitsstrom über ein Bypass und Ventil geregelt. Die gesättigte Lösung wird mit dem Kühler um etwa 0,4 K abgekühlt. Der Kristallisationsprozess kann jetzt ablaufen. Wenn der Kristall die gewünschte Größe hat, entfernt man ihn aus dem Reaktor.
  • Beispiel 3
  • Ein Beispiel für das Gebiet der Organik ist: eine mit Benzoesäurehexylester gesättigte Lösung aus Ethanol mit 70% Wasser wird temperiert. Mit einem vorgeschalteten Druckgefäss wird die Lösung mit Gasdruck von oben in den Reaktor geführt und ein Impfkristall eingesetzt, so dass der Impfkristall nicht die Wandungen berührt. Die Position des Kristalls wird mit einer Lichtschranke detektiert und der Flüssigkeitsstrom über ein Ventil und eine Blende geregelt. Der Kristallisationsprozess kann jetzt ablaufen. Wenn der Kristall die gewünschte Größe hat, entfernt man ihn aus dem Reaktor.
  • Beispiel 4
  • Ein Beispiel für das Gebiet der Organik ist: eine mit 1-Butyl-1-methylpyrrolidinium chlorid gesättigte Lösung aus Acetonitril wird temperiert. Unter Zusatz von Essigsäureethylester wird die Kristallisation erreicht. Mit einer vorgeschalteten und einer nachgeschalteten Pumpe wird die Lösung in den Reaktor geführt und ein Impfkristall eingesetzt, so dass der Impfkristall nicht die Wandungen berührt. Die Position des Kristalls wird mit einer Lichtschranke detektiert und der Flüssigkeitsstrom über eine querschnittsveränderliche Düse geregelt. Der Kristallisationsprozess kann jetzt ablaufen. Wenn der Kristall die gewünschte Größe hat, entfernt man ihn aus dem Reaktor.
  • Beispiel 5
  • Ein Beispiel für das Gebiet der Organik ist: eine mit 2-Amino-6-chlor-benzothiazol gesättigte Lösung aus Ethanol mit 70% Wasser wird temperiert. Mit einer vorgeschalteten und einer nachgeschalteten Pumpe wird die Lösung in den Reaktor geführt und ein Impfkristall eingesetzt, so dass der Impfkristall nicht die Wandungen berührt. Die Position des Kristalls wird mit einer Diode detektiert und der Flüssigkeitsstrom über eine Blende und zwei Bypässe geregelt. Der Kristallisationsprozess kann jetzt ablaufen. Wenn der Kristall die gewünschte Größe hat, entfernt man ihn aus dem Reaktor.
  • Beispiel 6
  • Ein Beispiel für das Gebiet der Organik ist: eine mit 2,4 Dinitrophenylhydrazin gesättigte Lösung aus Dioxan wird temperiert. Mit einem Vakuum wird die Lösung in den Reaktor mit Impfkristall geführt, so dass der Impfkristall nicht die Wandungen berührt. Die Position des Kristalls wird durch eine optisch transparente Teilwand hindurch und optionaler Kamera detektiert und der Flüssigkeitsstrom über zwei Gaszuführungen und einer Blende geregelt. Der Kristallisationsprozess kann jetzt ablaufen. Wenn der Kristall die gewünschte Größe hat, entfernt man ihn aus dem Reaktor.
  • Beispiel 7
  • Ein Beispiel für das Gebiet der Organik ist: eine mit β-Naphtol gesättigte Lösung aus Wasser wird temperiert. Mit einem Vakuum und einer vorgeschalteten Pumpe wird die Lösung von unten in den Reaktor mit Impfkristall geführt, so dass der Impfkristall nicht die Wandungen berührt. Die Position des Kristalls wird mit einer Laserreflexion detektiert und der Flüssigkeitsstrom über eine ringförmige Absau gung geregelt. Der Kristallisationsprozess kann jetzt ablaufen. Wenn der Kristall die gewünschte Größe hat, entfernt man ihn aus dem Reaktor.
  • Beispiel 8
  • Ein Beispiel für das Gebiet der Organik ist: eine mit DL-α-Methylalanin gesättigte Lösung aus Ethanol mit 70% Wasser wird temperiert. Mit einer vorgeschalteten Pumpe wird die Lösung in den Reaktor mit Impfkristall geführt, so dass der Impfkristall nicht die Wandungen berührt. Die Position des Kristalls wird mit einer Lichtschranke detektiert und der Flüssigkeitsstrom über eine Blende und einen Bypass geregelt. Der Kristallisationsprozess kann jetzt ablaufen. Wenn der Kristall die gewünschte Größe hat, entfernt man ihn aus dem Reaktor.
  • Beispiel 9
  • Ein Beispiel für das Gebiet der Organik ist: eine mit 4-Brom-phenylhydrazin gesättigte Lösung aus Petrolether wird temperiert. Mit einer vorgeschalteten Pumpe wird die Lösung in den Reaktor geführt und ein Impfkristall eingesetzt, so dass der Impfkristall nicht die Wandungen berührt. Die Position des Kristalls wird durch eine optisch transparente Teilwand hindurch und optionale Kamera detektiert und der Flüssigkeitsstrom über eine Blende und einen Bypass geregelt. Der Kristallisationsprozess kann jetzt ablaufen. Wenn der Kristall die gewünschte Größe hat, entfernt man ihn aus dem Reaktor.
  • Beispiel 10
  • Ein Beispiel für das Gebiet der Organik ist: eine mit Pararot gesättigte Lösung aus Toluol wird temperiert. Mit einer vorgeschalteten Pumpe wird die Lösung in den Reaktor geführt und ein Impfkristall eingesetzt, so dass der Impfkristall nicht die Wandungen berührt. Die Position des Kristalls wird durch eine optisch transparente Teilwand hindurch und optionale Kamera detektiert und der Flüssigkeitsstrom über eine Gaszufuhr und einen Bypass geregelt. Der Kristallisationsprozess kann jetzt ablaufen. Wenn der Kristall die gewünschte Größe hat, entfernt man ihn aus dem Reaktor.
  • Beispiel 11
  • Ein Beispiel für das Gebiet der Organik ist: eine mit p-Toluensulfonsäurechlorethylester gesättigte Lösung aus Petrolether wird versetzt und temperiert. Mit einer vorgeschalteten Pumpe wird die Lösung von unten in den Reaktor geführt und ein Impfkristall eingesetzt, so dass der Impfkristall nicht die Wandungen berührt. Die Position des Kristalls wird mittels einer optisch transparenten Teilwand und optionaler Kamera detektiert und der Flüssigkeitsstrom über eine Absaugung geregelt. Der Kristallisationsprozess kann jetzt ablaufen. Wenn der Kristall die gewünschte Größe hat, entfernt man ihn aus dem Reaktor.
  • Beispiel 12
  • Ein Beispiel für das Gebiet der Organik ist: eine mit Benzensulfonamid gesättigte Lösung aus Ethanol mit 70% Wasser wird temperiert. Mit einer vorgeschalteten Pumpe wird die Lösung in den Reaktor geführt und ein Impfkristall eingesetzt, so dass der Impfkristall nicht die Wandungen berührt. Die Position des Kristalls wird durch eine optisch transparente Wand erfasst und der Flüssigkeitsstrom über eine querschnittsveränderliche Düse eingestellt. Der Kristallisationsprozess kann jetzt ablaufen. Wenn der Kristall die gewünschte Größe hat, entfernt man ihn aus dem Reaktor.
  • Beispiel 13
  • Ein Beispiel für das Gebiet der Organik ist: eine mit Cyclohexan-1,2-diol gesättigte Lösung aus Benzen wird temperiert. Mit einer vorgeschalteten Pumpe wird die Lösung in den Reaktor geführt und ein Impfkristall eingesetzt, so dass der Impfkristall nicht die Wandungen berührt. Die Position des Kristalls wird mittels einer optisch transparenten Teilwand und optionaler Kamera detektiert und der Flüssigkeits strom über ein Blende und zwei Bypässe geregelt. Der Kristallisationsprozess kann jetzt ablaufen. Wenn der Kristall die gewünschte Größe hat, entfernt man ihn aus dem Reaktor.
  • Beispiel 14
  • Ein Beispiel für das Gebiet der Bioorganik ist: eine mit Schweineinsulin gesättigte Lösung aus Wasser wird temperiert. Unter Einhaltung des pH-Werts von 5,5 wird die Kristallisation mittels Zinkchlorid erreicht. Mit einer vorgeschalteten Pumpe bzw. Spritze wird die Lösung in den Reaktor geführt und ein Impfkristall eingesetzt, so dass der Impfkristall nicht die Wandungen berührt. Die Position des Kristalls wird mittels einer optisch transparenten Teilwand und optionaler Kamera detektiert und der Flüssigkeitsstrom über ein Bypass und zwei Ventile geregelt. Der Kristallisationsprozess kann jetzt ablaufen. Wenn der Kristall die gewünschte Größe hat, entfernt man ihn aus dem Reaktor.
  • Beispiel 15
  • Ein Beispiel für das Gebiet der Bioorganik ist: eine mit Lysozym (HEW) gesättigte Lösung aus Wasser wird temperiert. Unter Einhaltung des pH-Werts von 4,7 wird die Kristallisation mittels Natriumchlorid erreicht. Mit einer nachgeschalteten Pumpe bzw. Spritze wird die Lösung von unten in den Reaktor geführt und ein Impfkristall eingesetzt, so dass der Impfkristall nicht die Wandungen berührt. Die Position des Kristalls wird durch einen optisch transparenten Reaktor hindurch und optionaler Kamera detektiert und der Flüssigkeitsstrom über einen Bypass und ein Ventil geregelt. Der Kristallisationsprozess kann jetzt ablaufen. Wenn der Kristall die gewünschte Größe hat, entfernt man ihn aus dem Reaktor.
  • Beispiel 16
  • Ein Beispiel für das Gebiet der Bioorganik ist: eine mit Humanserumalbumin (HSA) gesättigte Lösung aus Wasser wird temperiert. Unter Einhaltung des pH-Werts von 6,5 wird die Kristallisation mittels Polyethylenglykol 400 erreicht. Mit einer vorgeschalteten Pumpe bzw. Spritze wird die Lösung in den Reaktor geführt und ein Impfkristall eingesetzt, so dass der Impfkristall nicht die Wandungen berührt. Die Position des Kristalls wird mittels einer optisch transparenten Teilwand und optionale Kamera detektiert und der Flüssigkeitsstrom über einen Bypass und ein Ventil geregelt. Der Kristallisationsprozess kann jetzt ablaufen. Wenn der Kristall die gewünschte Größe hat, entfernt man ihn aus dem Reaktor.
  • Beispiel 17
  • Ein Beispiel für das Gebiet der Bioorganik ist: eine mit Bovines Serumalbumin (BSA) gesättigte Lösung aus Wasser wird temperiert. Unter Einhaltung des pH-Werts von 6,5 wird die Kristallisation mittels Polyethylenglykol 400 erreicht. Mit einer vorgeschalteten Pumpe bzw. Spritze wird die Lösung in den Reaktor mit Impfkristall geführt, so dass der Impfkristall nicht die Wandungen berührt. Die Position des Kristalls wird mittels einer optisch transparenten Teilwand und optionaler Kamera detektiert und der Flüssigkeitsstrom über einen Bypass und ein Ventil geregelt. Der Kristallisationsprozess kann jetzt ablaufen. Wenn der Kristall die gewünschte Größe hat, entfernt man ihn aus dem Reaktor.
  • Beispiel 18
  • Ein Beispiel für das Gebiet der Bioorganik ist: eine mit DNA (aus Lysat gewonnen) gesättigte Lösung aus Wasser wird auf 4°C temperiert. Unter Einhaltung des pH-Werts von 7,5 wird die Kristallisation mittels Ammoniumacetat und optional Ammoniumsulfat unter Zusatz von Isopropanol, bei 4°C erreicht. Hierbei kommen gekühlte Wände zum Einsatz. Mit einer vorgeschalteten Pumpe wird die Lösung in den Reaktor mit Impfkristall geführt, so dass der Impfkristall nicht die Wandungen berührt. Die Position des Kristalls wird mittels einer optisch transparenten Teilwand und optionaler Kamera detektiert und der Flüssigkeitsstrom über einen Bypass und ein Ventil geregelt. Der Kristallisationsprozess kann jetzt ablaufen. Wenn der Kristall die gewünschte Größe hat, entfernt man ihn aus dem Reaktor.
  • Beispiel 19
  • Ein Beispiel für das Gebiet der Bioorganik ist: eine mit RNA (aus Lysat gewonnen) gesättigte Lösung aus Wasser wird auf 1°C temperiert. Unter Einhaltung des pH-Werts von 6,5 wird die Kristallisation mittels Ammoniumacetat und optional Ammoniumsulfat unter Zusatz von Butanol, bei –10°C erreicht. Hierbei kommen gekühlte Wände zum Einsatz. Mit einer vorgeschalteten Pumpe bzw. Spritze wird die Lösung in den Reaktor mit Impfkristall geführt, so dass der Impfkristall nicht die Wandungen berührt. Die Position des Kristalls wird mittels einer optisch transparenten Teilwand und optionaler Kamera detektiert und der Flüssigkeitsstrom über einen Bypass und ein Ventil geregelt. Der Kristallisationsprozess kann jetzt ablaufen. Wenn der Kristall die gewünschte Größe hat, entfernt man ihn aus dem Reaktor.
  • Beispiel 20
  • Ein Beispiel für das Gebiet der Bioorganik ist: eine mit radioaktiv markierten Immunoglobulin G gesättigte Lösung aus Wasser wird temperiert. Unter Einhaltung des pH-Werts von 7,5 wird die Kristallisation mittels Diammoniumcitrat mit Tris(hydroxymethyl)aminomethan erreicht. Mit einer vorgeschalteten Pumpe bzw. Spritze wird die Lösung in den Reaktor mit Impfkristall geführt, so dass der Impfkristall nicht die Wandungen berührt. Die Position des Kristalls wird mit einer Detektor auf Radioaktivität erfasst und der Flüssigkeitsstrom über einen Bypass und ein Ventil geregelt. Der Kristallisationsprozess kann jetzt ablaufen. Wenn der Kristall die gewünschte Größe hat, entfernt man ihn aus dem Reaktor.
  • Beispiel 21
  • Ein Beispiel für das Gebiet der Bioorganik ist: eine mit Squash Mosaic Virus (Extract der Blätter) gesättigte Lösung aus Wasser wird auf 1°C temperiert. Unter Einhaltung des pH-Werts von 5 wird die Kristallisation mittels Ethanol bei –10°C erreicht. Hierbei kommen gekühlte Wände zum Einsatz. Mit einer vorgeschalteten Pumpe bzw. Spritze wird die Lösung in den Reaktor mit Impfkristall geführt, so dass der Impfkristall nicht die Wandungen berührt. Die Position des Kristalls wird mittels einer optisch transparenten Teilwand und optionaler Kamera detektiert und der Flüssigkeitsstrom über einen Bypass und ein Ventil geregelt. Der Kristallisationsprozess kann jetzt ablaufen. Wenn der Kristall die gewünschte Größe hat, entfernt man ihn aus dem Reaktor.
  • Beispiel 22
  • Ein Beispiel für das Gebiet der Bioorganik ist: eine mit radioaktiv markierten Heatlabile Enterotoxin von Escherichia Coli gesättigte Lösung aus Wasser wird temperiert. Unter Einhaltung des pH-Werts von 8 wird die Kristallisation mittels Natriumchlorid und pH-Reduktion (Zugabe von Essigsäure) erreicht. Mit einer vorgeschalteten Pumpe bzw. Spritze wird die Lösung in den Reaktor mit Impfkristall geführt, so dass der Impfkristall nicht die Wandungen berührt. Die Position des Kristalls wird mit einem Detektor auf Radioaktivität erfasst und der Flüssigkeitsstrom über einen Bypass und ein Ventil geregelt. Der Kristallisationsprozess kann jetzt ablaufen. Wenn der Kristall die gewünschte Größe hat, entfernt man ihn aus dem Reaktor.
  • Beispiel 23
  • Ein Beispiel für das Gebiet der Biologie im Bereich Amphibien ist: eine Flüssigkeit, der als Nährmedium eine Lösung aus Dulbecco's Modified Eagle's Medium (DMEM) 90% (mit 20% Wasser verdünnt) + HEPES 20–30 mM + Fötales Bovines Serum (FBS) 10% zugemischt wird, durchströmt den Reaktor. Dieser Flüssigkeitsstrom wird mit gefilterter Luft und CO2 zu 5% versetzt, auf 37°C eingestellt und von unten in den Reaktor geführt. Nach dem Einsatz von kleinen Trägerkugeln aus Ton auf denen die Spezies XTH-2 (Südafrikanischer Klauenfrosch) aufgetragen wurde, setzt man diese so ein, dass sie die Wandungen nicht berühren. Die Position der Trägerkugeln wird durch eine transparente Wand hindurch optisch detektiert und der Flüssigkeitsstrom über einen Ventil und Bypass geregelt. Der Wachstumsprozess kann jetzt ablaufen. Wenn sich die Zellen des XTH-2 (Südafrikanischer Klauenfrosch) genügend vermehrt haben, werden die Trägerkugeln bzw. die Trägerkugel aus dem Reaktor entfernt. Die anschließende Abtrennung des Gewebes von den Trägerkugeln erfolgt durch Trypsin und Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA).
  • Beispiel 24
  • Ein Beispiel für das Gebiet der Biologie im Bereich Amphibien ist: eine Flüssigkeit, der als Nährmedium eine Lösung aus Minimum Essential Medium (MEM) + FBS 10% + macrophage colony stimulating factor (M-CSF) 1 mg/ml zugemischt wird, durchströmt den Reaktor. Dieser Flüssigkeitsstrom wird mit gefilterter Luft und CO2 zu 5% versetzt, auf 37°C eingestellt und von unten in den Reaktor geführt. Nach dem Einsatz von kleinen Trägerkugeln aus Glas auf denen die Spezies C7 (Maus Makrophagen) aufgetragen wurde, setzt man diese so ein, dass sie die Wandungen nicht berühren. Die Position der Trägerkugeln wird mit einer Mikroskop mit Kamera detektiert und der Flüssigkeitsstrom über einen Gaszufuhr und Ventil geregelt. Der Wachstumsprozess kann jetzt ablaufen. Wenn sich die Zellen des C7 (Maus Makrophagen) genügend vermehrt haben, werden die Trägerkugeln bzw. die Trägerkugel aus dem Reaktor entfernt. Die anschließende Abtrennung des Gewebes von den Trägerkugeln erfolgt durch Trypsin und EDTA.
  • Beispiel 25
  • Ein Beispiel für das Gebiet der Biologie im Bereich Archaea ist: eine Flüssigkeit, der als Nährmedium eine Lösung aus des Mediums 817 der deutschen Stammsammlung zugemischt wird, und auf den pH-Wert 6,5 eingestellt wurde, durchströmt den Reaktor. Dieser Flüssigkeitsstrom wird mit N2:CO2 = 80%:20% versetzt, auf 85°C eingestellt und von unten in den Reaktor geführt. Nach dem Einsatz von kleinen Trägerkugeln aus Keramik auf denen die Spezies Thermosphaera aggregans aufgetragen wurde, setzt man diese so ein, dass sie die Wandungen nicht berühren. Die Position der Trägerkugeln wird mit einer Kamera detektiert und der Flüssigkeitsstrom über einen Ventil und Bypass geregelt. Der Wachstumsprozess kann jetzt ablaufen. Wenn sich die Zellen des Thermosphaera aggregans genügend vermehrt haben, werden die Trägerkugeln bzw. die Trägerkugel aus dem Reaktor entfernt. Die anschließende Abtrennung des Gewebes von den Trägerkugeln erfolgt durch Trypsin und EDTA.
  • Beispiel 26
  • Ein Beispiel für das Gebiet der Biologie im Bereich Bakterien ist: eine Flüssigkeit, der als Nährmedium eine Lösung des Mediums 1 der deutschen Stammsammlung zugemischt wird, und auf den pH-Wert 7 eingestellt wurde, durchströmt den Reaktor. Dieser Flüssigkeitsstrom wird mit gefilterter Luft versetzt, auf 37°C eingestellt und von unten in den Reaktor geführt. Nach dem Einsatz von kleinen Trägerkugeln aus Keramik auf denen die Spezies Escherichia Coli aufgetragen wurde, setzt man diese so ein, dass sie die Wandungen nicht berühren. Die Position der Trägerkugeln wird mit einer Mikroskop detektiert und der Flüssigkeitsstrom über einen Blende und Ventil geregelt. Der Wachstumsprozess kann jetzt ablaufen. Wenn sich die Zellen des Escherichia Coli genügend vermehrt haben, werden die Trägerkugeln bzw. die Trägerkugel aus dem Reaktor entfernt. Die anschließende Abtrennung des Gewebes von den Trägerkugeln erfolgt durch Trypsin und EDTA.
  • Beispiel 27
  • Ein Beispiel für das Gebiet der Biologie im Bereich Mensch ist: eine Flüssigkeit, der als Nährmedium eine Lösung aus MEM 90% (mit Earle's Salz), FBS 10%, L-Glutamine 2 mM, nicht essentielle Aminosäuren (RPMI 1640 90–95%, FBS 5–10%) zugemischt wird, und auf den pH-Wert 7,0–7,2 eingestellt wurde, durchströmt den Reaktor. Dieser Flüssigkeitsstrom wird mit gefilterter Luft und CO2 zu 5% versetzt, auf 37°C eingestellt und von unten in den Reaktor geführt. Nach dem Einsatz von kleinen Trägerkugeln aus Glas auf denen die Spezies HELA-Zellen aufgetragen wurde, setzt man diese so ein, dass sie die Wandungen nicht berühren. Die Position der Trägerkugeln wird mit einer Kamera detektiert und der Flüssigkeitsstrom über einen Gaszufuhr und Ventil geregelt. Der Wachstumsprozess kann jetzt ablaufen. Wenn sich die Zellen des HELA-Zellen genügend vermehrt haben, werden die Trägerkugeln bzw. die Trägerkugel aus dem Reaktor entfernt. Die anschließende Abtrennung des Gewebes von den Trägerkugeln erfolgt durch Trypsin und EDTA.
  • Beispiel 28
  • Ein Beispiel für das Gebiet der Biologie im Bereich Mensch ist: eine Flüssigkeit, der als Nährmedium eine Lösung aus DMEM 85% + FBS 15% zugemischt wird, durchströmt den Reaktor. Dieser Flüssigkeitsstrom wird mit gefilterter Luft und CO2 zu 5% versetzt, auf 37°C eingestellt und von unten in den Reaktor geführt. Nach dem Einsatz von kleinen Trägerkugeln aus Glas auf denen die Spezies 293 (Menschliche Nieren Embryonen) aufgetragen wurde, setzt man diese so ein, dass sie die Wandungen nicht berühren. Die Position der Trägerkugeln wird mit einer Laser detektiert und der Flüssigkeitsstrom über einen Ventil und Absaugung geregelt. Der Wachstumsprozess kann jetzt ablaufen. Wenn sich die Zellen des 293 (Menschliche Nieren Embryonen) genügend vermehrt haben, werden die Trägerkugeln bzw. die Trägerkugel aus dem Reaktor entfernt. Die anschließende Abtrennung des Gewebes von den Trägerkugeln erfolgt durch Trypsin und EDTA.
  • Beispiel 29
  • Ein Beispiel für das Gebiet der Biologie im Bereich Mensch ist: eine Flüssigkeit, der als Nährmedium eine Lösung aus MEM 90% (mit Earle's Salz) + FBS 10% zugemischt wird, durchströmt den Reaktor. Dieser Flüssigkeitsstrom wird mit gefilterter Luft und CO2 zu 5% versetzt, auf 37°C eingestellt und von unten in den Reaktor geführt. Nach dem Einsatz von kleinen Trägerkugeln aus Ton auf denen die Spezies A-498 (Menschlicher Nierenkrebs) aufgetragen wurde, setzt man diese so ein, dass sie die Wandungen nicht berühren. Die Position der Trägerkugeln wird mit einer Lichtschranke detektiert und der Flüssigkeitsstrom über einen Ventil und Bypass geregelt. Der Wachstumsprozess kann jetzt ablaufen. Wenn sich die Zellen des A-498 (Menschlicher Nierenkrebs) genügend vermehrt haben, werden die Trägerkugeln bzw. die Trägerkugel aus dem Reaktor entfernt. Die anschließende Abtrennung des Gewebes von den Trägerkugeln erfolgt durch Trypsin und EDTA.
  • Beispiel 30
  • Ein Beispiel für das Gebiet der Biologie im Bereich Nager ist: eine Flüssigkeit, der als Nährmedium eine Lösung aus RPMI 1640 90%, FBS 10% zugemischt wird, durchströmt den Reaktor. Dieser Flüssigkeitsstrom wird mit gefilterter Luft und CO2 zu 5% versetzt, auf 37°C eingestellt und von unten in den Reaktor geführt. Nach dem Einsatz von kleinen Trägerkugeln aus Ton auf denen die Spezies C2C12 (Maus MyoBlasten) aufgetragen wurde, setzt man diese so ein, dass sie die Wandungen nicht berühren. Die Position der Trägerkugeln wird mit einer Lichtschranke detektiert und der Flüssigkeitsstrom über einen querschnittsveränderliche Düse geregelt. Der Wachstumsprozess kann jetzt ablaufen. Wenn sich die Zellen des C2C12 (Maus MyoBlasten) genügend vermehrt haben, werden die Trägerkugeln bzw. die Trägerkugel aus dem Reaktor entfernt. Die anschließende Abtrennung des Gewebes von den Trägerkugeln erfolgt durch Trypsin und EDTA.
  • Beispiel 31
  • Ein Beispiel für das Gebiet der Biologie im Bereich Nager ist: eine Flüssigkeit, der als Nährmedium eine Lösung aus DMEM + Glukose 25 mM + Pferdeserum 46% + FBS 2,5% + Penicillin 100 Einheiten/cm3 + Streptomycin 0,1 mg/ml zugemischt wird, durchströmt den Reaktor. Dieser Flüssigkeitsstrom wird mit gefilterter Luft und CO2 zu 7 ... 10% versetzt, auf 37°C eingestellt und von unten in den Reaktor geführt. Nach dem Einsatz von kleinen Trägerkugeln aus Keramik auf denen die Spezies Beta-TC-3 (Maus Pancreas insulinoma) aufgetragen wurde, setzt man diese so ein, dass sie die Wandungen nicht berühren. Die Position der Trägerkugeln wird mit einer Mikroskop mit Kamera detektiert und der Flüssigkeitsstrom ü ber einen Blende und Ventil geregelt. Der Wachstumsprozess kann jetzt ablaufen. Wenn sich die Zellen des Beta-TC-3 (Maus Pancreas insulinoma) genügend vermehrt haben, werden die Trägerkugeln bzw. die Trägerkugel aus dem Reaktor entfernt. Die anschließende Abtrennung des Gewebes von den Trägerkugeln erfolgt durch Trypsin und EDTA.
  • Beispiel 32
  • Ein Beispiel für das Gebiet der Biologie im Bereich Säuger ist: eine Flüssigkeit, der als Nährmedium eine Lösung aus MEM 90% (mit Earle's Salz) + FBS 10% + 1 × nichtessentielle Aminosäuren zugemischt wird, durchströmt den Reaktor. Dieser Flüssigkeitsstrom wird mit gefilterter Luft und CO2 zu 5% versetzt, auf 37°C eingestellt und von unten in den Reaktor geführt. Nach dem Einsatz von kleinen Trägerkugeln aus Ton auf denen die Spezies BHK-21 (Syrischer Hamster Nierenzellen) aufgetragen wurde, setzt man diese so ein, dass sie die Wandungen nicht berühren. Die Position der Trägerkugeln wird mit einer Kamera detektiert und der Flüssigkeitsstrom über einen Ventil und Bypass geregelt. Der Wachstumsprozess kann jetzt ablaufen. Wenn sich die Zellen des BHK-21 (Syrischer Hamster Nierenzellen) genügend vermehrt haben, werden die Trägerkugeln bzw. die Trägerkugel aus dem Reaktor entfernt. Die anschließende Abtrennung des Gewebes von den Trägerkugeln erfolgt durch Trypsin und EDTA.
  • Beispiel 33
  • Ein Beispiel für das Gebiet der Biologie im Bereich Säuger ist: eine Flüssigkeit, der als Nährmedium eine Lösung aus DMEM 90% + FBS 10% zugemischt wird, durchströmt den Reaktor. Dieser Flüssigkeitsstrom wird mit gefilterter Luft und CO2 zu 5% versetzt, auf 37° eingestellt und von unten in den Reaktor geführt. Nach dem Einsatz von kleinen Trägerkugeln mit integriertem gekapselten Permanentmagneten auf denen die Spezies COS-1 (Afrikanischer grüner Affe Nierenzellen) aufgetragen wurde, setzt man diese so ein, dass sie die Wandungen nicht berühren. Der Permantmagnet wird durch äußere Induktionsspulen rotiert, um im zeitlichen Mittel isotope Wachstumsbedingungen zu erhalten. Die Position der Trägerkugeln wird ebenfalls mit Induktionsspulen detektiert und der Flüssigkeitsstrom über einen Ventil und Bypass geregelt. Der Wachstumsprozess kann jetzt ablaufen. Wenn sich die Zellen des COS-1 (Afrikanischer grüner Affe Nierenzellen) genügend vermehrt haben, werden die Trägerkugeln bzw. die Trägerkugel aus dem Reaktor entfernt. Die anschließende Abtrennung des Gewebes von den Trägerkugeln erfolgt durch Trypsin und EDTA.
  • 1: Aufbau der „Flow Suspended Solution Growth" (FSSG)
    • 101
    Wachstumsreaktor,
    102
    vorgeschaltete Dosierung (z. B. Pumpe, Spritze),
    103
    Auslass,
    104
    Einlass,
    105
    nachgeschaltete Dosierung (z. B. Pumpe, Vakuum),
    106
    Objekt klein
    107
    Objekt groß
  • 2: Wachstumsreaktor
    • E
    Einlass,
    A
    Auslass,
    201
    zylindrischer Wachstumsreaktor,
    202
    eine Kombination aus zylindrisch und konisch,
    203
    eine Kombination aus zylindrisch und konisch,
    204
    konischer Wachstumsreaktor.
  • ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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    • - DE 68913962 T2 [0013]

Claims (12)

  1. Ein Verfahren zum Wachstum von mindestens einem Objekt aus einer Nährlösung, wobei die Nährlösung auch eine ge- oder übersättigte Lösung sein kann, das dadurch gekennzeichnet ist, das in einem Flüssigkeitsstrom der Nährlösung mindestens ein Wachstumsobjekt entgegen seiner positiven oder negativen Auftriebskraft angeströmt wird, um ein Wachstum ohne Halterungen und Kontakt zur Wandung durchführen zu können, wobei das Wachstumsobjekt ganz, teilweise oder temporär in Kontakt mit der Nährlösung gebracht wird.
  2. Ein Verfahren nach dem vorherigen Anspruch, das dadurch gekennzeichnet ist, dass das Objekt aus anorganischen, organischen, bioorganischen oder biologischem Material besteht.
  3. Ein Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 2, das dadurch gekennzeichnet ist, dass das Verfahren eine Regelung des Flüssigkeitsstromes in Abhängigkeit der Position des zu wachsenden Objektes umfasst, wobei ein Mittel zur Positionserfassung ein Signal zur Verringerung des Flüssigkeitsstromes auslöst, wenn sich das Objekt außerhalb der Wachstumszone entgegen der Richtung des Flüssigkeitsstromes befindet, bzw. ein Signal zur Erhöhung des Flüssigkeitsstromes auslöst, wenn sich das Objekt außerhalb der Wachstumszone in Richtung des Flüssigkeitsstromes befindet, sowie einen Regler der den Flüssigkeitsstrom in Abhängigkeit des Signals verringert oder erhöht.
  4. Eine Vorrichtung zum Wachstum von mindestens einem Objekt aus einer Nährlösung, die dadurch gekennzeichnet ist, das sie mindestens ein, der Wachstumszone vor- oder bzw. und nachgeschaltetes Mittel zur Erzeugung eines Flüssigkeitsstromes aufweist, wobei das Mittel so ausgeführt ist, dass der Flüssigkeitsstrom eine Richtung aufweist, die der positiven oder negativen Auftriebskraft des zu wachsenden Objektes entgegengerichtet ist, und dass die Nährlösung teilweise oder temporär einen Kontakt zum Objekt aufweist.
  5. Eine Vorrichtung nach Anspruch 4, die dadurch gekennzeichnet ist, dass der Flüssigkeitsstrom ganz oder teilweise aus der Nährlösung besteht.
  6. Eine Vorrichtung nach Ansprüchen 4 bis 5, die dadurch gekennzeichnet ist, dass die Vorrichtung mindestens um die Wachstumszone mindestens eine Wandung umfasst, die zylindrisch oder konisch ist, wobei der Konus in Bezug zur Flüssigkeitsströmung so angeordnet ist, dass die Flüssigkeitsströmung zuerst die kleinere Öffnung und danach die größere Öffnung passiert.
  7. Eine Vorrichtung nach Ansprüchen 4 bis 6, die dadurch gekennzeichnet ist, dass die Vorrichtung mindestens um die Wachstumszone mindestens eine Wandung aufweist, die eine Kombination von zylindrischen und konischen Elementen aufweist, wobei der Konus in Bezug zur Flüssigkeitsströmung so angeordnet ist, dass die Flüssigkeitsströmung zuerst die kleinere Öffnung und danach die größere Öffnung passiert.
  8. Eine Vorrichtung nach Ansprüchen 4 bis 7, die dadurch gekennzeichnet ist, dass das Mittel zur Erzeugung eines Flüssigkeitsstromes eine der Wachstumszone: – vor- oder bzw. und nachgeschaltete Pumpe, – eine vor- oder bzw. und nachgeschaltete Spritze, – ein nachgeschaltetes Vakuum, – ein vorgeschaltetes Druckgefäß mit Gasdruck oder – eine Kombinationen dieser Mittel ist.
  9. Eine Vorrichtung nach Ansprüchen 4 bis 8, die dadurch gekennzeichnet ist, dass ein Mittel zur Erfassung der Position des zu wachsenden Objektes und ein Mittel zur Einflussnahme auf den Flüssigkeitsstrom vorhanden ist.
  10. Eine Vorrichtung nach Ansprüchen 4 bis 9, die dadurch gekennzeichnet ist, dass das Mittel zur Erfassung der Position des zu wachsenden Objekts: – eine optisch transparente Wandung des Reaktors, – ein optisch transparenter Teilbereich in der Wandung, – ein Mikroskop oder eine Kamera, – mindestens eine Beleuchtungseinrichtung, – einen Laser oder eine Diode (Lichtschranke oder Reflextionsdetektion), – mindestens eine Lichtschranke, – mindestens eine Induktionsspule, – mindestens ein Detektor für Radioaktivität oder – eine Kombination dieser Mittel ist.
  11. Eine Vorrichtung nach Ansprüchen 4 bis 10, die dadurch gekennzeichnet ist, dass das Mittel zur Einflussnahme auf den Flüssigkeitsstrom die Form: – mindestens eines Ventils, – mindestens eines Bypasses, – mindestens einer Düse (querschnittsveränderlich auch möglich), – einer Absaugung (ringförmig auch möglich), – eines querschnittsveränderlichen Widerstands (nach Art einer Fotoblende), – mindestens eine zusätzliche Gaszuführung oder – eine Kombination dieser Mittel aufweist.
  12. Eine Vorrichtung nach Ansprüchen 4 bis 11, die dadurch gekennzeichnet ist, dass die Vorrichtung eine Regeleinrichtung umfasst, wobei das Mittel zur Einflussnahme auf den Flüssigkeitsstrom als Regler, der Flüssigkeitsstrom als Regelstrecke und das Mittel zur Erfassung der Position als Rückkopplung ausgeführt ist.
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