DE102005053011A1

DE102005053011A1 - Tetraorganosilicium-Verbindungen, ihre Verwendung, ihre Verwendung zur Herstellung von Vesikeln, aus ihnen hergestellte Vesikel (Siosomen) und deren Verwendung als Wirkstoffe, Träger von Wirkstoffen und Verfahren zur Herstellung von Vesikeln

Info

Publication number: DE102005053011A1
Application number: DE102005053011A
Authority: DE
Inventors: Zoser B Salama
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2005-11-03
Filing date: 2005-11-03
Publication date: 2007-05-10

Abstract

Die Erfindung betrifft neue Tetraorganosilicium-Verbindungen der allgemeinen Formel I, DOLLAR F1 in der die Reste R·1·, R·2·, R·3· und R·4· langkettig, kurzkettig oder cyclisch oder Wirkstoffe sein können. Diese Verbindungen werden als Wirkstoff, Pre-Wirkstoff, Pre-Pre-Wirkstoff, Träger oder Pre-Träger, an die der Wirkstoff chemisch oder physikalisch gebunden ist, oder als Vesikelbildner verwendet. Sowohl die monomeren Verbindungen als auch die aus ihnen gebildeten Vesikel, genannt Siosomen (siosomes), eignen sich als Träger verschiedenartiger Wirkstoffe.

Description

Die Erfindung betrifft neue Tetraorganosilicium-Verbindungen der allgemeinen Formel I
in der die Reste R¹, R², R³ und R⁴ langkettig, kurzkettig oder cyclisch oder Wirkstoffe sein können. Diese Verbindungen werden als Wirkstoff, Pre-Wirkstoff, Pre-Pre-Wirkstoff, Träger oder Pre-Träger an die der Wirkstoff chemisch oder physikalisch gebunden ist, oder als Vesikelbildner verwendet. Sowohl die monomeren Verbindungen als auch die aus ihnen gebildeten Vesikel, genannt Siosomen (siosomes) eignen sich als Träger verschiedenartiger Wirkstoffe.
Die Erfindung betrifft neue Tetraorganosilicium-Verbindungen, ihre Verwendung als Wirkstoffe, ihre Verwendung zur Herstellung von Vesikeln, aus ihnen hergestellte Vesikel (Siosomen) und deren Verwendung als Träger verschiedenartiger Wirkstoffe und Verfahren zur Herstellung von Vesikeln.
Bilayer-Vesikel aus Phospholipiden beispielsweise Lecithine, die konzentrische, in sich geschlossene Anordnungen aufweisen, sind unter dem Begriff Liposomen bekannt. Sie bestehen aus bimolekularen Schalen, die im Inneren und zwischen den Bischichten wässrige Kompartimente aufweisen. Lipophile Bereiche bestehen zwischen den Methylengruppen der Seitenketten. Die Liposomen können dazu dienen, sowohl lipophile als auch hydrophile Wirkstoffe einzuschließen und stellen Träger für diese Wirkstoffe dar.
Die Wirkstoffe können niedermolekulare Stoffe sein, beispielsweise Arzneistoffe, aber auch hochmolekulare Stoffe, beispielsweise Proteine.

Eine Klasse von Nicht-Phospholipid-Vesikeln, die chemisch stabil, gegen in Einflüsse wie Temperaturerhöhung oder Lichteinwirkung unempfindlich sind und mit definierter Zusammensetzung herstellbar sind, stellen Siosomen dar. Diese Vesikel, genannt Siosomen, werden ebenfalls als Träger verschiedenartiger Wirkstoffe eingesetzt. Analog zu den Liposomen können auch Siosomen wasserlösliche Substanzen im Vesikelinneren und lipophile Substanzen im lipophilen Bereich der Vesikel, der durch unpolare Kohlenwasserstoffreste gebildet wird, akkumulieren. Diese werden in der EP 0 483 465 B1 beschrieben.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue chemische Verbindungen bereitzustellen, die als Wirkstoffe, Pre-Wirkstoffe oder Pre-Pre-Wirkstoffe, Träger oder Pre-Träger, die den Wirkstoff chemisch oder physikalisch (z.B. durch Verkapselung, Einschlüsse etc.) gebunden enthalten, oder in Form von Vesikeln eingesetzt werden. Die Verbindungen liegen dabei monomer, oligomer oder in Form von Vesikeln vor.

Gegenstand der Erfindung sind somit neue Tetraorganosilicium-Verbindungen der allgemeinen Formel I

in der R¹, R², R³ und R⁴, die gleich oder verschieden sein können oder Teile eines zwei- oder mehrzähnigen Liganden, durch den ein Chaltkomplex gebildet wird, die jeweils einen oder mehrere Alkylreste R, eine oder mehrere Alkaxyreste R-CO-, einen oder mehrere Acyloxyreste der Formel R-COO- oder Glukosiolreste wie Monosaccharide, Di-Saccharide, Polysaccharide (Zuckersilane), Hydroxygruppen oder einen Peptidrest der Formel

bedeuten, wobei R¹ bis R⁴ einen unverzweigten oder verzweigten Alkyl-, Alkenyl-, Alkinylrest, Arylrest oder Heterocyclus oder einen cyclischen oder aliphatischen Rest oder einen heterocyclischen oder heteroaliphatischen Rest bedeuten, der durch ein bis drei Halogenatome, eine oder mehrere Hydroxygruppen, eine oder mehrere Carboxyl- oder Carboxylatgruppen, Alkoxyreste, Aminogruppen, die substituiert oder unsubstituiert sind oder als Ammoniumsalz vorliegen, eine oder mehrere Ketogruppen, Aldehydgruppen, eine oder mehrere Estergruppen substituiert sein kann, die Reste R⁵, die gleich oder verschieden sein können, den nach Entfernung der Gruppe

von einer in der Natur vorkommenden oder synthetisierten Aminosäure verbleibenden Rest darstellen, die Reste X, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom oder eine in der Peptidchemie übliche Aminoschutzgruppe darstellen und n eine ganze Zahl von 0 bis 12 bedeutet.

R¹, R², R³ und R⁴ können ferner Monosaccharide, Disaccharide, Oligosaccharide, Polysaccharide (Homoglycane, Heteroglycane), Reste eines Aminozuckers, einer Hydroxycarbonsäure, Polyhydroxycarbonsäure oder eines entsprechenden Salzes darstellen oder einen Acylrest einer in der Natur vorkommenden und/oder synthetichen Aminosäure mit freier oder geschützter Aminogruppe, ein Lipoprotein, Glucoprotein, Glycerid, Wirkstoffe wie z. B. Vitamine, Enzyme, Coenzyme, Antioxidantien, Antimetabolite, Hormone, DNA „Desoxyribonucleinsäure", Nucleoside und Arzneistoffe darstellen.

R¹, R², R³ und R⁴ können ferner Rezeptoren und/oder Rezeptorenblocker für z.B. Viren, Bakterien, Hormone sein, Kofaktoren, Substrate, Agonisten und/oder Antagonisten, die über eine Si-O, eine Si-N oder eine Si-C Bindung an das Silicium-Zentralatom gebunden sind, darstellen.

Die zwei- oder mehrzähnigen Liganden können Zucker, Aminosäuren, Pepitde, Di carbonsäuren, Aminocarbonsäuren, Polyhydroxydicarbonsäuren, Aminozucker, sowie alle geeigneten chemischen Verbindungen sein, die als Chelatliganden eingesetzt werden können.

Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I zur Herstellung von Vesikeln.

Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I als Wirkstoffe, Pre-Wirkstoffe oder Pre-Pre-Wirkstoffe, Träger oder Pre-Träger, die den Wirkstoff chemisch oder physikalisch (z. B. durch Einschluss, Einfangen etc.) gebunden enthalten.

Gegenstand der Erfindung sind ferner Vesikel, die aus mindestens einer konzentrischen, in sich geschlossenen Schicht von Verbindungen der allgemeinen Formel I bestehen. Die Vesikel der Erfindung werden als "Siosomen" bezeichnet. Sie können in ihren Komparti-menten – ebenso wie die bereits früher beschriebenen Siosomen und die bekannten Liposomen – eine Velzahl von Wirkstoffen enthalten.

Gegenstand der Erfindung ist schließlich die Verwendung der Siosomen-Vesikel als Wirkstoffe, Pre-Wirkstoffe oder Pre-Pre-Wirkstoffe, Träger oder Pre-Träger von Wirkstoffen, wie Pharmazeutika, Kosmetika, Lebens- und Futtermitteln, Agrochemikalien, Vitaminen, Enzymen, Antikörpern, Impfstoffen, Antioxidantien, Antimetaboliten, Hormonen und Arzneistoffen oder Rezeptoren, Kofaktoren, Substrate, Agonisten, Antagonisten.

Gegenstand der Erfindung sind ferner Mischvesikel aus siliciumorganischen Verbindungen der angegebenen allgemeinen Formel, mit neutralen oder geladenen Phospholipiden zur Herstellung geladener oder ungeladener biofiner Siosomen, sowie Mischvesikel mit quarternären Ammoniumsalzen mit mindestens einen längeren Alkylrest n (n mit 10 < n < 18).

Die Verwendung einer mit einem Kohlenhydratrest und einem Glucolipid- oder Fettsäurerest sowie zwei weiteren Resten substituierten Tetraorganosilicium- Verbindung als Rezeptor für Viren oder Bakterien, der in der Zellmembran verankert ist, wird in Zeichnung 1 schematisch dargestellt.

Der Erfindung liegt die Annahme zugrunde, dass entweder die Siosomen oder einzelne Silanmoleküle aufgrund ihrer Molekülstruktur und ihrer Amphiphilie über Adhäsions- oder Assoziationsmechanismen an Membranen binden oder geladene, biofine Mischsiosomen mit Zellmembranen fusionieren und somit eine pharmakologische Wirkung ausüben könnten.

Es war überraschend, dass die anmeldungsgemäßen Verbindungen prophylaktisch und therapeutisch sowie zur Unterstützung biologischer Aktivitäten insbesondere zur Tumorbehandlung eingesetzt werden können. Therapeutisch können die Verbindungen, insbesondere in Form einer Kombination von Verbindungen und pharmazeutisch akzeptablem Träger als pharmazeutisches Mittel auch eingesetzt werden, um chronische Infektionen, septische Infektionen, atopische Ekzeme, Neurodermitis, Psoriasis und anderen Immunerkrankungen eingesetzt werden. Eine prophylaktische Indikation der Verbindungen ist beispielsweise die Gabe der Verbindungen bei einem Patienten, der mit einer Strahlentherapie oder einer Chemotherapie mit Zytostatika behandelt wird, um die Immunsupression, die durch die Art der Therapie initiiert wird, zu verhindern beziehungsweise abzumildern. Aber auch in der präoperativen Phase von Patienten ist eine prophylaktische Gabe der erfindungsgemäßen Verbindungen sinnvoll, beispielsweise wenn eine Bluttransfusion zu einer zellulären Intoleranz geführt hat, die den Immunstatus des Patienten nachteilig verändert. Selbstverständlich kann der Immunstatus eines Patienten auch nach Unfällen, größerer oder kleinflächiger Verletzungen, aber auch nach Traumata nachteilig verändert sein, so dass eine unmittelbare Therapie nicht sofort möglich ist. In diesem Falle können die erfindungsgemäßen Verbindungen ebenfalls prophylaktisch eingesetzt werden, um den Zustand des Patienten so zu stabilisieren, dass die Verletzungen oder pathogenen Veränderungen ursächlich therapiert werden können.

Eine weitere Verwendungsmöglichkeit ist die Aktivierung von Thymozytenpopulationen (Th 1) oder die Freisetzung von Zytokinen und Interleukinen. Weiterhin ist es möglich, den Kalzium-Ionen-Transport durch die Zellmembran zu aktivieren oder den oxidativen Metabolismus in Zellen von wichtigen Stoffwechselorganen wie zum Beispiel der Leber oder der Nieren zu verbessern. Aber auch regulatorische Supressionsmechanismen von immunologischen Kaskaden können aktiviert werden.

Selbstverständlich ist es möglich, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen übliche Hilfsstoffe, bevorzugt Träger, Adjuvantien und/oder Vehikel umfassen. Bei den Trägern kann es sich beispielsweise um Füllmittel, Streckmittel, Binde-mittel, Feuchthaltemittel, Sprengmittel, Lösungsverzögerer, Resorptionsbeschleuniger, Netzmittel, Adsorptionsmittel und/oder Gleitmittel handeln. In diesem Fall werden die Verbindungen insbesondere als Arzneimittel oder pharmazeutisches Mittel bezeichnet.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird das erfindungsgemäße Mittel als Gel, Puder, Pulver, Tablette, Retard-Tablette, Premix, Emulsion, Aufgussformul-ierung, Tropfen, Konzentrat, Granulat, Sirup, Pellet, Boli, Kapsel, Aerosol, Spray und/oder Inhalat zubereitet und/oder in dieser Form angewendet. Die Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können mit den üblichen, gegebenenfalls Opakisierungsmitteln enthaltenden, Überzügen und Hüllen versehen sein und auch so zusammengesetzt sein, dass sie den oder die Wirkstoffe nur oder bevorzugt in einem bestimmten Teil des Intestinaltraktes gegebenenfalls verzögert abgeben, wobei als Einbettungsmassen zum Beispiel Polymersubstanzen und Wachse verwendet werden können.

Die Arzneimittel dieser Erfindung können beispielsweise zur oralen Verabreichung in einer beliebigen oral verträglichen Dosierungsform verwendet werden, die Kapseln, Tabletten und wässrige Suspensionen und Lösungen einschließt, aber nicht darauf beschränkt ist. Im Fall von Tabletten zur oralen Verwendung schließen Träger, die häufig verwendet werden, Lactose und Maisstärke ein. Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, können typischerweise zugesetzt werden. Zur oralen Verabreichung in Kapselform werden verwendbare Verdünnungsmittel wie Lactose und getrocknete Maisstärke eingesetzt. Wenn wässrige Suspensionen oral verabreicht werden, wird der Wirkstoff mit Emulgier- und Suspendiermitteln kombiniert. Falls gewünscht, können bestimmte Süßmittel und/oder Geschmacksstoffe und/oder Farbmittel zugesetzt werden.

Der oder die Wirkstoffe können gegebenenfalls mit einem oder mehreren der oben angegebenen Trägerstoffe auch in mikroverkapselter Form vorliegen.

Suppositorien können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Trägerstoffe enthalten, zum Beispiel Polyethylenglycole, Fet te, zum Beispiel Kakaofett und höhere Ester (zum Beispiel C₁₄-Alkohol mit C₁₆-Fettsäure) oder Gemische dieser Stoffe.

Salben, Pasten, Cremes und Gele können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, zum Beispiel tierische und pflanzliche Fette, Wachse, Paraffine, Stärke, Tragant, Cellulosederivate, Polyethylenglycole, Silikone, Bentonite, Kieselsäure, Talkum und Zinkoxid oder Gemische dieser Stoffe.

Puder und Sprays können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, zum Beispiel Milchzucker, Talkum, Kieselsäure, Aluminiumhydroxid, Calciumsilikat und Polyamidpulver oder Gemische dieser Stoffe. Sprays können zusätzlich die üblichen Treibmittel, zum Beispiel Chlor-fluorkohlenwasserstoffe, enthalten.

Lösungen und Emulsionen können neben den Wirkstoffen, das heißt der erfindungsgemäßen Verbindungen, die üblichen Trägerstoffe wie Lösungsmittel, Lösungsvermittler und Emul-gatoren, zum Beispiel Wasser, Ethylalkohol, Isopropylalko-hol, Ethylcarbonat, Ethylacetat, Benzylalkohol, Benzylben-zoat, Propylenglykol, 1,3-Butylenglykol, Dimethylformamid, Öle, insbesondere Baumwollsaatöl, Erdnussöl, Maiskeimöl, Olivenöl, Rizinusöl und Sesamöl, Glycerin, Glycerinformal, Tetrahydofurfurylalkohol, Polyethylenglycole und Fettsäure-ester des Sorbitans oder Gemische dieser Stoffe enthalten. Zur parenteralen Applikation können die Lösungen und Emulsionen auch in steriler und blutisotonischer Form vorliegen.

Suspensionen können neben den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe wie flüssige Verdünnungsmittel, zum Beispiel Wasser, Ethylalkohol, Propylenglykol, Suspendiermittel, zum Beispiel ethoxilierte Isostearylalkohole, Polyoxyethylen-sorbit- und Sorbitan-Ester, mikrokristalline Cellulose, Aluminiummetahydroxid, Bentonit, Agar-Agar und Tragant oder Gemische dieser Stoffe enthalten.

Die Arzneimittel können in Form einer lyophilisierten sterilen injizierbaren Zubereitung, zum Beispiel als sterile injizierbare wässrige oder ölige Suspension, vorliegen. Diese Suspension kann auch mit im Fachgebiet bekannten Verfahren unter Verwendung geeigneter Dispergier- oder Netzmittel (wie zum Beispiel Tween 80) und Suspendiermittel formuliert werden. Die sterile injizierbare Zubereitung kann auch eine sterile injizierbare Lösung oder Suspension in einem ungiftigen parenteral verträgli chen Verdünnungs- oder Lösungsmittel, zum Beispiel eine Lösung in 1,3-Butandiol, sein. Zu den verträglichen Vehikeln und Lösungsmitteln, die verwendet werden können, gehören Mannit, Wasser, Ringer-Lösung und isotonische Natriumchloridlösung. Außerdem werden üblicherweise sterile, nichtflüchtige Öle als Lösungsmittel oder Suspendiermedium verwendet. Zu diesem Zweck kann ein beliebiges mildes nichtflüchtiges Öl einschließlich synthetischer Mono- oder Diglyceride verwendet werden. Fettsäuren, wie Ölsäure und ihre Glyceridderivate sind bei der Herstellung von Injektionsmitteln verwendbar, wie es natürliche pharmazeutisch verträgliche Öle, wie Olivenöl oder Rizinusöl, insbesondere in ihren polyoxyethylierten Formen sind. Diese Öllösungen oder Suspensionen können auch einen langkettigen Alkohol oder einen ähnlichen Alkohol als Verdünnungs- oder Dispergiermittel enthalten.

Die genannten Formulierungsformen können auch Färbemittel, Konservierungsstoffe sowie geruchs- und geschmacksverbes-serte Zusätze, zum Beispiel Pfefferminzöl und Eukalyptusöl und Süßmittel, zum Beispiel Saccharin, enthalten. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sollen in den aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,01 bis 99,9, vorzugsweise von etwa 0,05 bis 99 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein.

Die aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer den Verbindungen weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten, aber neben weiteren pharmazeutischen Wirkstoffen auch Salze, Puffer, Vitamine, Zuckerderivate, insbesondere Saccaride, Enzyme, Pflanzenextrakte und andere. Die Puffer und Zuckerderivate reduzieren mit Vorteil den Schmerz bei subkutaner Applikation und Enzyme wie beispielsweise Hyaluronidase erhöhen die Wirksamkeit. Die Herstellung der oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen erfolgt in üblicher Weise nach bekannten Methoden, zum Beispiel durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit dem oder den Trägerstoffen.

Die genannten Zubereitungen können bei Mensch und Tier entweder oral, rektal, parenteral (intravenös, intra-muskulär, subkutan), intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, lokal (Puder, Salbe, Tropfen) und zur Therapie der unten genannten Krankheiten angewendet werden. Als geeignete Zubereitung kommen Injektionslösungen, Lösungen und Suspensionen für die orale Therapie, Gele, Aufgussformulierungen, Emulsionen, Salben oder Tropfen in Frage. Zur lokalen Therapie können ophtalmologi sche und dermatologische Formulierungen, Silber- und andere Salze, Ohrentropfen, Augensalben, Puder oder Lösungen verwendet werden. Bei Tieren kann die Aufnahme auch über das Futter oder Trinkwasser in geeigneten Formulierungen erfolgen. Ferner können die Arzneimittel in andere Trägermaterialien wie zum Beispiel Kunststoffe-Kunststoffketten zur lokalen Therapie -, Kollagen oder Knochenzement eingearbeitet werden.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung sind die Verbindungen in einer Konzentration von 0,1 bis 99,5, bevorzugt von 0,5 bis 95, besonders bevorzugt von 20 bis 80 Gew.-% in einer pharmazeutischen Zubereitung eingebracht. Das heißt, die Verbindungen sind in den oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen, zum Beispiel Tabletten, Pillen, Granulaten und anderen, vorzugsweise in einer Konzentration von 0,1 bis 99,5 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden. Die Wirkstoffmenge, das heißt die Menge der erfindungsgemäßen Verbindungen, die mit den Trägermaterialien kombiniert wird, um eine einzige Dosierungsform zu erzeugen, wird von dem Fachmann in Abhängigkeit von dem zu behandelnden Patienten und der besonderen Verabreichungsart variieren können. Nach Besserung des Zustandes des Patienten kann der Anteil der wirksamen Verbindung in der Zubereitung so geändert werden, dass eine Erhaltungsdosis vorliegt, die die Krankheit zum Stillstand bringt. Anschließend kann die Dosis oder Frequenz der Verabreichung oder beides als Funktion der Symptome auf eine Höhe verringert werden, bei der der verbesserte Zustand beibehalten wird. Wenn die Symptome auf das gewünschte Niveau gelindert worden sind, sollte die Behandlung aufhören. Patienten können jedoch eine Behandlung mit Unterbrechung auf Langzeitbasis nach beliebigem Wiederauftreten von Erkrankungssymptomen benötigen. Demgemäß ist der Anteil der Verbindungen, das heißt ihre Konzentration, in der Gesamtmischung der pharmazeutischen Zubereitung ebenso wie ihre Zusammensetzung oder Kombination variabel und kann vom Fachmann aufgrund seines Fachwissens modifiziert und angepasst werden.

Dem Fachmann ist bekannt, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen mit einem Organismus, bevorzugt einem Menschen oder einem Tier, auf verschiedenen Wegen in Kontakt gebracht werden können. Weiterhin ist dem Fachmann bekannt, dass insbesondere die pharmazeutischen Mittel in verschiedenen Dosierungen appliziert werden können. Die Applikation sollte hierbei so erfolgen, dass die Erkrankung möglichst effektiv bekämpft wird bzw. der Ausbruch einer Krankheit in einer prophylaktischen Gabe verhindert wird. Die Konzentration und die Art der Applikation können vom Fachmann durch Routineversuche eruiert werden. Bevorzugte Applikationen der erfindungsgemäßen Verbindungen sind die orale Applikation in Form von Pulver, Tabletten, Saft, Tropfen, Kapseln oder ähnlichem, die rektale Applikation in Form von Zäpfchen, Lösungen und ähnlichem, parenteral in Form von Injektionen, Infusionen und Lösungen sowie lokal in Form von Salben, Pflastern, Umschlägen, Spülungen und ähnlichem. Bevorzugt erfolgt das In-Kontakt-Bringen der erfindungsgemäßen Verbindungen prophylaktisch oder therapeutisch.

Die Eignung der gewählten Applikationsformen wie auch der Dosis, des Applikationsschemas, der Adjuvantswahl und dergleichen kann beispielsweise durch Entnahme von Serum-Alliquoten aus dem Patienten, das heißt dem Mensch oder dem Tier, und dem Testen auf das Vorhandensein von Krankheits-indikatoren im Verlauf des Behandlungsprotokolls bestimmt werden. Alternativ und begleitend hierzu kann der Zustand der Nieren, der Leber o.a., aber auch die Menge von T-Zellen oder anderen Zellen des Immunsystems, auf herkömmliche Weise begleitend bestimmt werden, um einen Gesamtüberblick über die immunologische Konstitution des Patienten und insbesondere die Konstitution von stoffwechselwichtigen Organen, zu erhalten. Zusätzlich kann der klinische Zustand des Patienten auf die gewünschte Wirkung hin beobachtet werden. Wenn eine unzureichende therapeutische Effektivität erzielt wird, kann der Patient mit erfindungsgemäßen Mitteln ggf. mit anderen bekannten Medikamenten modifiziert weiterbehandelt werden, von denen eine Verbesserung der Gesamtkonstitution erwartet werden kann. Selbstverständlich ist es auch möglich, die Träger oder Vehikeln des pharmazeutischen Mittels zu modifizieren oder den Verabreichungsweg zu variieren.

Neben der oralen Aufnahme kann es dann zum Beispiel vorgesehen sein, dass Injektionen beispielsweise intramuskulär oder subkutan oder in die Blutgefäße ein weiterer bevorzugter Weg für die therapeutische Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen sind. Zeitgleich kann auch die Zufuhr über Katheter oder chirurgische Schläuche angewendet werden; beispielsweise über Katheter, die direkt zu bestimmten Organen wie den Nieren, der Leber, der Milz, dem Darm, der Lunge etc. führen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in einer bevorzugten Ausführungsform in einer Gesamtmenge von bevorzugt 0,05 bis 500mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden eingesetzt werden, bevorzugt von 5 bis 100mg/kg Körpergewicht. Hierbei handelt es sich vorteilhafterweise um eine therapeutische Menge, die verwendet wird, um die Symptome einer Störung oder responsiven, pathologisch physiologischen Kondition zu verhindern oder zu verbessern.

Selbstverständlich wird die Dosis vom Alter, der Gesundheit und dem Gewicht des Empfängers, dem Grad der Krankheit, der Art einer notwendigen gleichzeitigen Behandlung, der Häufigkeit der Behandlung und der Art der gewünschten Wirkungen und der Nebenwirkungen abhängen. Die tägliche Dosis von 0,05 bis 500mg/kg Körpergewicht kann einmalig oder mehrfach angewendet werden, um die gewünschten Ergebnisse zu erhalten. Typischerweise werden insbesondere pharmazeutischen Mittel zur etwa 1- bis 10-maligen Verabreichung pro Tag oder alternativ oder zusätzlich als kontinuierliche Infusion verwendet. Solche Verabreichungen können als chronische oder akute Therapie angewendet werden. Die Wirkstoffmengen, die mit den Trägermaterialien kombiniert werden, um eine einzelne Dosierungsform zu erzeugen, können in Abhängigkeit von dem zu behandelnden Wirt und der besonderen Verabreichungsart selbstverständlich variieren. Bevorzugt ist es, die Tagesdosis auf 2 bis 5 Applikationen zu verteilen, wobei bei jeder Applikation zum Beispiel 1 bis 2 Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von 0,05 bis 500mg/kg Körpergewicht verabreicht werden. Selbstverständlich ist es möglich, den Wirkstoffgehalt auch höher zu wählen, beispielsweise bis zu einer Konzentration bis 5000mg/kg. Die Tabletten können auch retardiert sein, wodurch sich die Anzahl der Applikationen pro Tag auf 1 bis 3 vermindert. Der Wirkstoffgehalt der retardierten Tabletten kann 3 bis 3000mg betragen. Wenn der Wirkstoff – wie ausgeführt – durch eine Injektion verabreicht wird, ist es bevorzugt, 1- bis 10-mal pro Tag beziehungsweise durch Dauerinfusion den Wirt mit den erfindungsgemäßen Verbindungen in Kontakt zu bringen, wobei Mengen von 1 bis 4000mg pro Tag bevorzugt sind. Die bevorzugten Gesamtmengen pro Tag haben ich in der Humanmedizin und in der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen. Es ann erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen und zwar in Abhängigkeit von der Art und dem Körpergewicht des zu behandelnden Wirts, der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung der Applikation des Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw. dem Intervall, innerhalb welchem die Verabreitung erfolgt. So kann es in einigen Fällen bevorzugt sein, den Organismus mit we niger als den genannten Mengen in Kontakt zu bringen, während in anderen Fällen die angegebene Wirkstoffmenge überschritten werden muss. Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierungen und der Applikationsart der Wirkstoffe kann durch den Fachmann aufgrund seines Fachwissens erfolgen.

In einer weiteren besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird das pharmazeutische Mittel in einer Einzelgabe von 1 bis 100, insbesondere von 2 bis 50mg/kg Körpergewicht eingesetzt. Wie auch die Gesamtmenge pro Tag (siehe oben) kann auch die Menge der Einzelgabe pro Applikation von dem Fachmann aufgrund seines Fachwissens variiert werden. Die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen können in den genannten Einzelkonzentrationen und Zubereitungen zusammen mit dem Futter bzw. mit Futterzubereitungen oder mit dem Trinkwasser auch in der Veterinärmedizin gegeben werden. Eine Einzeldosis enthält vorzugsweise die Menge Wirkstoff, die bei einer Applikation verabreicht wird, und die gewöhnlich einer ganzen, einer halben Tagesdosis oder einem Drittel oder einem Viertel einer Tagesdosis entspricht. Die Dosierungseinheiten können demgemäß bevorzugt 1, 2, 3 oder 4 oder mehrere Einzeldosen oder 0,5, 0,3 oder 0,25 einer Einzeldosis enthalten. Bevorzugt wird die Tagesdosis der erfindungsgemäßen Verbindungen auf 2 bis 10 Applikationen verteilt, bevorzugt auf 2 bis 7, besonders bevorzugt auf 3 bis 5 Applikationen. Selbstverständlich ist auch eine Dauerinfusion der erfindungsgemäßen Mittel möglich.

In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden bei jeder oralen Applikation der erfindungsgemäßen Verbindungen 1 bis 2 Tabletten gegeben. Die erfindungsgemäßen Tabletten können mit dem Fachmann bekannten Überzügen und Hüllen versehen sein und auch so zusammengesetzt werden, dass sie den oder die Wirkstoffe nur bei bevorzugten, in einem bestimmten Teil des Wirts freigeben.

Bevorzugt ist es in einer weiteren Ausführungsform der Erfindung, dass die einzelnen Bestandteile der Verbindungen gegebenenfalls miteinander assoziiert oder mit einem Träger verbunden in Liposomen eingeschlossen sind, wobei der Einschluss in Liposomen im Sinne der Erfindung nicht zwingend bedeuten muss, dass die Verbindungen im Inneren der Liposomen vorliegen. Ein Einschluss im Sinne der Erfindung kann auch bedeuten, dass die Verbindungen mit der Membran der Liposomen assoziiert sind, beispielsweise so, dass diese auf der äußeren Membran verankert sind. Eine solche Darstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen in oder auf den Liposomen ist vorteilhaft, wenn der Fachmann die Liposomen so auswählt, dass sie eine immunstimulierende Wirkung haben. Dem Fachmann sind aus der DE 198 51 2 82 verschiedene Möglichkeiten bekannt, die immunstimulierende Wirkung von Liposomen zu modifizieren. Bei den Lipiden kann es sich um einfache Lipide handeln, wie beispielsweise Ester und Amide oder um komplexe Lipide wie zum Beispiel um Glycolipide wie Cerebroside oder Ganglioside, um Sphingolipide oder um Phospholipide.

Bevorzugte Erkrankungen, die mit einer Defizienz des zellulären Immunsystems verbunden sind, die erfindungsgemäß behandelt werden können, sind im Sinne der Erfindung weiterhin: AIDS, Akne, Albuminurie (Proteinurie), Alkoholentzugssyndrom, Allergien, Alopezie (Haarausfall), ALS (Amyotrophe Lateralsklerose), Alzheimer Erkrankung, AMD (Altersbedingte Makuladegeneration), Anämie, Angststörungen, Anthrax (Milzbrand), Aortensklerose, arterielle Verschlusskrankheit, Arterienverkalkung, Arterienverschluss, Arteriitis temporalis, Arteriosklerose, Arteriovenöse Fisteln, Arthritis, Arthrose, Asthma, Ateminsuffizienz, Autoimmunerkrankung, AV-Block, Azidose, Bandscheibenvorfall, Bauchfellentzündung, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Becker Muskeldystrophie, Benigne Prostata Hyperplasie (BPH), Blasenkarzinom, Bluterkrankheit (Hämophilie), Bronchialkarzinom, Brustkrebs, BSE, Budd-Chiari-Syndrom, Bulimia nervosa, Bursitis (Schleimbeutelentzündung), Byler-Syndrom, Bypass, Chlamydien-Infektion, Chronische Schmerzen, Cirrhose, Commotio cerebri (Gehirnerschütterung), Creutzfeld-Jakob-Erkrankung, Darmkarzinom, Darmkrebs, Darmtuberkulose, Depression, Diabetes insipidus, Diabetes mellitus, Diabetes mellitus juvenilis, Diabetische Retinopathie, Duchenne-Muskeldystrophie, Duodenalkarzinom, Dystrophia musculorum progressiva, Dystrophie, Ebola, Ekzem, Erektile Dysfunktion, Fettsucht, Fibröse, Gebärmutterhalskrebs, Gebärmutterkrebs, Gehirnblutung, Gehirnentzündung, Haarausfall, Halbseitenlähmung, Hämolytische Anämie, Hämophilie, Haustierallergie (Tierhaarallergie), Hautkrebs, Herpes zoster, Herzinfarkt, Nerzinsuffizienz, Herzklappenentzündung, Hirnmetastase, Hirnschlag, Hirntumor, Hodenkrebs, Ischämie, Kahler-Krankheit (Plasmozytom), Kinderlähmung (Poliomyelitis), Knochenschwund, Kontaktekzem, Lähmung, Leberzirrhose, Leukämie, Lungenfibrose, Lungenkrebs, Lungenödem, Lymphdrüsenkrebs (Morbus Hodgkin), Lymphogranulomatose, Lymphom, Lyssa, Magenkarzinom, Mammakarzinom, Meningitis, Milzbrand, Mukoviszidose (zystrische Fibröse), Multiple Sklerose (MS), Myokardinfarkt, Neurodermi tis, Neurofibro-matose, Neuronale Tumoren, Nierenkrebs (Nierenzellkarzinom), Osteoporose, Pankreaskarzinom, Pneumonie, Polyneuropathien, Potenzstörungen, Progressive Systemische Sklerose (PSS), Prostatakrebs, Quaddelauschlag (Urtikaria), Querschnitts-syndrom, traumatisches, Rektumkarzinom, Rippenfellentzündung, Schädel-Hirn-Trauma, Scheidenkrebs (Vaginalkarzinom), Sinusitis, Speiseröhrenkrebs, Tremor, Tuberkulose, Tumorschmerz, Vaginalkarzinom, Verbrennung, Verbrühung, Vergiftungen, Virale Meningitis, Wechseljahre, Weichteilsarkom, Weichteiltumor, Zerebrale Durchblutungsstörungen und/oder ZNS-Tumore.

In einer bevorzugten Ausführungsform ist die Krebserkrankung oder der Tumor, die/der behandelt oder verhindert wird, ausgewählt aus der Gruppe von Krebserkrankungen oder Tumorerkrankungen des Hals-Nasen-Ohren-Bereichs, der Lunge, des Mediastinums, des Gastrointestinaltraktes, des Urogenital-Systems, des gynäkologischen Systems, der Brust, des endokrinen Systems, der Haut, Knochen- und Weichteilsarkomen, Mesotheliomen, Melanomen, Neoplasmen des zentralen Nervensystems, Krebserkrankungen oder Tumorerkrankungen im Kindesalter, Lymphomen, Leukämien, paraneoplastischen Syndromen, Metastasen ohne bekannten Primärtumor (CUP-Syndrom), peritonealen Karzinomastosen, Immunsuppression-bezogenen Malignitäten und/oder Tumor-Metastasen.

Insbesondere kann es sich bei den Tumoren um folgende Krebsarten handeln: Adenokarzinom der Brust, der Prostata und des Dickdarms; alle Formen von Lungenkrebs, der von den Bronchien ausgeht; Knochenmarkkrebs; das Melanom; das Hepatom; das Neuroblastom; das Papillom; das Apudo;, das Choristom; das Branchiom; das maligne Karzinoid-Syndrom; die Karzinoid-Herzerkrankung; das Karzinom (zum Beispiel Walker-Karzinom, Basalzellen-Karzinom, basosquamöses Karzinom, Brown-Pearce-Karzinom, duktales Karzinom, Ehrlich-Tumor, in-situ-Karzinom, Krebs-2-Karzinom, Merkel-Zellen-Karzinom, Schleimkrebs, nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom, Haferzellen-Karzinom, papilläres Karzinom, szirrhöses Karzinom, bronchioloalveoläres Karzinom, Bronchial-Karzinom, Plattenepithelkarzinom und Transitionalzeil-Karzinom); histiocytische Funktionsstörung; Leukämie (zum Beispiel in Zusammenhang mit B-Zellen-Leukämie, Gemischt-Zellen-Leukämie, Nullzellen-Leukämie, T-Zellen-Leukämie, chronische T-Zellen-Leukämie, HTLV-II-assoziierte Leukämie, akut lymphozytische Leukämie, chronisch-lymphozythische Leukämie, Mastzell-Leukämie und myeloische Leukämie); maligne Histiocytose, Hodgkin-Krankheit, non-Hodgkin- Lymphom, solitärer Plasmazelltumor; Reticuloendotheliose, Chondroblastom; Chondrom, Chondrosarkom; Fibrom; Fibrosarkom; Riesenzell-Tumore; Histiocytom; Lipom; Liposarkom; Leukosarkom; Mesotheliom; Myxom; Myxosarkom; Osteom; Osteosarkom; Ewing-Sarkom; Synoviom; Adenofribrom; Adenolymphom; Karzinosarkom; Chordom; Craniopharyngiom; Dysgerminom; Hamartom; Mesenchymom; Mesonephrom; Myosarkom; Ameloblastom; Cementom; Odontom; Teratom; Thymom; Chorio-blastom; Adenokarzinom; Adenom; Cholangiom; Cholesteatom; Cylindrom; Cystadeno-carcinom; Cystadenom; Granulosa-zelltumor; Gynadroblastom; Hidradenom; Inselzelltumor; Leydig-Zelltumor; Papillom; Sertoli-Zell-Tumor; Thekazell-tumor; Leiomyom; Leiomyosarkom; Myoblastom; Myom; Myosarkom; Rhabdomyom; Rhabdomyosarkom; Ependynom; Ganglioneurom; Gliom; Medulloblastom; Meningiom; Neurilemmom; Neuroblastom; Neuroepitheliom; Neurofibrom; Neurom; Paragangliom; nicht-chromaffines Paragangliom; Angiokeratom; angiolymphoide Hyperplasie mit Eosinophilie; sclerosierendes Angiom; Angiomatose; Glomangiom; Hemangioendotheliom; Hemangiom; Hemangiopericytom, Hemangiosarkom; Lymphangiom, Lymphangio-myom, Lymphangiosarkom; Pinealom; Cystosarkom phyllodes; Hemangiosarkom; Lymphangiosarkom; Myxosarkom; Ovarialkarzinom; Sarkom (zum Beispiel Ewing-Sarkom, experi-mentell, Kaposi-Sarkom und Mastzell-Sarkom); Neoplasmen (zum Beispiel Knochen-Neoplasmen, Brust-Neoplasmen, Neoplasmen des Verdauungssystems, colorektale Neoplasmen, Leber-Neoplasmen, Pankreas-Neoplasmen, Hirnanhang-Neoplasmen, Hoden-Neoplasmen, Orbita-Neoplasmen, Neoplasmen des Kopfes und Halses, des Zentralnervensystems, Neoplasmen des Hörorgans, des Beckens, des Atmungstrakts und des ürogenitaltrakts); Neurofibromatose und zervikale Plattenepitheldysplasie.

In einer weiter bevorzugten Ausführungsform ist die Krebserkrankung oder der Tumor, die/der behandelt oder verhindert wird, ausgewählt aus der Gruppe: Tumoren des Hals-Nasen-Ohren-Bereichs umfassend Tumoren der inneren Nase, der Nasennebenhöhlen, des Nasopharynx, der Lippen, der Mundhöhle, des Oropharynx, des Larynx, des Hypopharynx, des Ohres, der Speicheldrüsen und Paragangliome, Tumoren der Lunge umfassend nicht-kleinzellige Bronchialkarzinome, kleinzellige Bronchialkarzinome, Tumoren des Mediastinums, Tumoren des Gastrointestinaltraktes umfassend Tumoren des Ösophagus, des Magens, des Pankreas, der Leber, der Gallenblase und der Gallenwege, des Dünndarms, Kolon- und Rektumkarzinome und Analkarzinome, Urogenitaltumoren umfassend Tumoren der Nieren, der Harnleiter, der Blase, der Prostata, der Harnröhre, des Penis und der Hoden, gynäkologische Tumoren umfassend Tumoren des Zervix, der Vagina, der Vulva, Korpuskarzinom, maligne Trophoblastenerkrankung, Ovarialkarzinom, Tumoren des Eileiters (Tuba Faloppii), Tumoren der Bauchhöhle, Mammakarzinome, Tumoren endokriner Organe umfassend Tumoren der Schilddrüse, der Nebenschilddrüse, der Nebennierenrinde, endokrine Pankreastumoren, Karzinoidtumoren und Karzinoidsyndrom, multiple endokrine Neoplasien, Knochen- und Weichteilsarkome, Mesotheliome, Hauttumoren, Melanome umfassend kutane und intraokulare Melanome, Tumoren des zentralen Nervensystems, Tumoren im Kindesalter umfassend Retinoblastom, Wilms Tumor, Neurofibromatose, Neuroblastom, Ewing-Sarkom Tumorfamilie, Rhabdomyosarkom, Lymphome umfassend Non-Hodgkin-Lymphome, kutane T-Zell-Lymphome, primäre Lymphome des zentralen Nervensystems, Morbus Hodgkin, Leukämien umfassend akute Leukämien, chronische myeloische und lymphatische Leukämien, Plasmazell-Neoplasmen, myelodysplastische Syndrome, paraneoplastische Syndrome, Metastasen ohne bekannten Primärtumor (CUP-Syndrom), peritoneale Karzinomastose, Immunsuppression-bezogene Malignität umfassend AIDS-bezogene Malignitäten wie Kaposi-Sarkom, AIDS-assoziierte Lymphome, AIDS-assoziierte Lymphome des zentralen Nervensystems, AIDS-assoziierter Morbus Hodgkin und AIDS-assoziierter anogenitale Tumoren, Transplantations-bezogene Malignitäten, metastasierte Tumoren umfassend Gehirnmetastasen, Lungen-metastasen, Lebermetastasen, Knochenmetastasen, pleurale und perikardiale Metastasen und maligne Aszites.

In einer weiter bevorzugten Ausführungsform ist die Krebserkrankung oder der Tumor, die/der behandelt oder verhindert wird, ausgewählt aus der Gruppe umfassend Krebserkrankungen oder Tumorerkrankungen der Mammakarzinome, der Gastrointestinaltumore, einschließlich Kolonkarzinome, Magenkarzinome, Pankreaskarzinome, Dickdarmkrebs, Dünndarm-krebs, der Ovarialkarzinome, der Zervikalkarzinome, Lungenkrebs, Prostatakrebs, Nierenzellkarzinome und/oder Lebermetastasen.

Die Erfindung betrifft auch die Verwendung der erfindungs-gemäßen Verbindungen in Verfahren zur Prophylaxe und/oder Therapie von Personen, Tieren und/oder Patienten mit pathogenen Modifikationen und/oder Defekten der zellulären Immunität, insbesondere Krebs, Sepsis, allergischen Reaktionen im Zusammenhang mit einer Zytostatika-, Chemo- und/oder Strahlentherapie und/oder als Prophylaxe und/oder The rapie im Zusammenhang mit Unfällen mit atomaren, biologischen, chemischen und/oder radioaktiven Stoffen und/oder Materialien.

Die Erfindung betrifft auch einen Kit und dessen Verwendung in der Medizin. Es ist bevorzugt, die erfindungsgemäßen Verbindungen oder den Kit, der diese umfasst, in einer Kombinationstherapie, insbesondere zur Behandlung von Tumoren, zu verwenden. Besonders bevorzugt ist hierbei, dass die Kombinationstherapie eine Chemotherapie, eine Zytostatikabehandlung und/oder eine Strahlentherapie umfasst. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist die Kombinationstherapie eine adjuvante biologisch-spezifizierte Therapieform. Ganz besonders bevorzugt ist hierbei, dass diese Therapieform eine Immuntherapie ist. Weiterhin ist besonders bevorzugt, dass die Kombinationstherapie eine Gentherapie und/oder eine Therapie mit einer erfindungsgemäßen Verbindung umfasst. Dem Fachmann sind verschiedene Kombinationstherapien, insbesondere zur Behandlung von Tumoren, bekannt. Es kann zum Beispiel vorgesehen sein, dass innerhalb einer Kombinationstherapie eine Zytostatikabehandlung erfolgt oder beispielsweise eine Bestrahlung eines bestimmten Tumorareals, wobei diese Behandlung mit einer Gentherapie kombiniert wird, wobei die erfindungsgemäßen Verbindungen als Antikrebsmittel eingesetzt werden. Demgemäß kann es ganz besonders bevorzugt sein, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Erhöhung der Sensitivität von Tumorzellen gegenüber Zytostatika und/oder Strahlen verwendet werden. Weiterhin ist es bevorzugt, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Hemmung der Vitalität, der Prolife-rationsrate von Zellen und/oder zur Induktion von Apoptose und eines Zellzyklus-Arrests verwendet werden.

Die Erfindung betrifft auch neue Antivirusmittel umfassend langkettige Di(acyloxy)dialkylsilane, Di(acyloxy)diarylsilane, Di(acyloxy)-dialkoxysilane und/oder Tetra(acyloxy)silane, ein Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung zur Herstellung von Vesikeln, aus den langkettigen Di(acyloxy)dialkylsilanen, Di(acyloxy)diarylsilanen, Di(acyloxy)-dialkoxysilanen und Tetra(acyloxy)silanen, bestehende Vesikel (Siosomen) und deren Verwendung als Träger verschiedenartiger Wirkstoffe, wobei die Mittel bevorzugt Antisense-Moleküle umfassen umfassen.

Die EP 0483465B1 offenbart Siosomen. Es ist nicht bekannt, dass diese als Mittel gegen Viren eingesetzt werden können.

Es war völlig überraschend, dass Siosomen und die Silane, insbesondere langkettige Di(acyloxy)dialkylsilane, Di(acyloxy)diarylsilane, Di(acyloxy)-dialkoxysilane und Tetra(acyloxy)silane, eine antivirale Wirkung aufweisen.

Bevorzugt werden die EP 0483465B1 alle offenbarten Silane und Siosomen als antivirale Mittel eingesetzt (bevorzugt aber nicht beschränkt die Verbindungen, sowie die aus ihnen gebildeten Siosomen, auf S. 6 bis S. 13 der EP 0483465B1 ). Die EP 0483465B1 ist demgemäss in den Offenbarungsgehalt der vorliegenden Anmeldung mit aufgenommen.

Weiterhin war es überraschend das, die Silane und die Siosomen assoziiert mit Antisense-Molekülen eingesetzt werden können. Die mRNA (messenger RNA) entsteht am kodierenden Strang der DNA (Matrizen-Strang). Wird auch der komplementäre Strang abgelesen, entsteht eine zur mRNA komplementäre RNA: die Antisense-RNA. Verbinden sich Antisense-RNA und mRNA zu einem Doppelstrang, kann die mRNA nicht an Ribosomen abgelesen werden und es wird kein Protein gebildet. Darüber hinaus wird die doppelsträngige RNA von den RNA-Interferenz-Mechanismen (RNAi) rasch abgebaut. Die RNA-Interferenz oder kurz RNAi ist ein Zellmechanismus, der die Expression von Genen in einer Zelle beeinflusst. Der Mechanismus wird von langen, doppelsträngigen RNA Molekülen ausgelöst und kleine (21 bis 23 Basenpaar lang) RNA-Moleküle, die man siRNA (small interfering RNA) nennt, kodieren die Information über die zu zerstörende Ziel-RNA. Es wird vermutet, dass die RNA-Interferenz unter anderem ein Schutzmechanismus der Zelle gegen "zellfremde" RNA, z.B. Virus-RNA, ist. Angriffspunkt der RNA-Interferenz ist die messenger RNA (mRNA). Taucht siRNA in der Zelle auf, reagiert die Zelle, in dem sie die gesamte mRNA zerstört, die dieselbe Nukleotid-Sequenz wie die siRNA besitzt. Dadurch werden die von dieser mRNA codierten Proteine nicht mehr produziert.

Beim Menschen können eine Vielzahl von Krankheiten durch Viren verursacht werden, die mit dem erfindungsgemäßen Mittel behandelt werden können. Selbstverständlich ist die Inhibierung der folgenden Viren in vivo wie in vitro möglich:
Doppelsträngige DNA-Viren = dsDNA
Poxviridae
Chordopoxviridae
Orthopoxvirinae
Orthopox-Variola-Virus=Pockenvirus – Pocken
Orthopox-Alastrim-Virus – Weiße Pocken
Parapoxvirinae
Parapox-Ovis-Virus=Orf-Virus – Orf=Schafpocken, bei Tieren, auf den Mensch übertragbar!
Molluscipoxvirinae
Molluscipoxvirus – Dellwarze (Molluscum contagiosum)
Herpesviridae=Herpetoviridae
AlphaHerpes – Virinae
Herpes-simplex-Virus (HSV) – Herpes labialis oder genitalis
Humanes-Herpes-Virus 6, 7 (HHV 6,7) – Drei-Tage-Fieber
Humanes-Herpes-Virus 8 (HHV 8) – Kaposi-Sarkom
Herpes-B-Virus=(Herpesvirus simiae)
Pseudowut-Virus – Juckseuche=Tollkrätze, bei Tieren, auf den Mensch übertragbar!
Varizella-Zoster-Virus (VZV) – Windpocken=Varizellen und Gürtelrose
BetaHerpes – Virinae
Cytomegalo-Virus (CMV) – Zytomegalie=Speicheldrüseninfektion
GammaHerpes – Virinae
Epstein-Barr-Virus (EBV) – Pfeiffer'sches Drüsenfieber, Burkitt-Tumor
Hepadnaviridae
Hepatitis-B-Virus (HBV) – Hepatitis B
Einzel(+)-Strang-RNA-Viren = ss(+)RNA
Togaviridae
Alphaviren – Arbovirosen
Rubiviren
Rubivirus=Rötelvirus=Rubellavirus – Röteln
Flaviviridae
Hepaciviren
Hepatitis-C-Virus (HCV) – Hepatitis C
Hepatitis-G-Virus (HGV) – Hepatitis G
Flaviviren
West-Nil-Virus – West-Nil-Fieber
Dengue-Virus – Dengue-Fieber
Gelbfieber-Virus – Gelbfieber
Louping-ill-Virus – Louping-ill-Enzephalitis
St.Louis-Enzephalitis-Virus – St.Louis Enzephalitis
Japan-B-Enzephalitis-Virus – Japanische Enzephalitis
Powassan-Virus – Powassan-Enzephalitis
RSSE-Virus – RSSE = Russian-Spring-Summer-Enzephalitis
FSME-Virus – FSME = Früh-Sommer-Meningo-Enzephalitis
Coronaviridae – Magen-Darm-Entzündungen
SARS-assoziiertes-Corona-Virus (SARS-CoV) – SARS=atypischen Lungenentzündung=(Pneumonie).
Coronaviren
Human Corona-Virus 229E (HCoV) – Erkältung
Human Corona-Virus OC43 (HCoV) – Erkältung
Toroviren – Gastroenteritis
Retroviren = Einzel(+)-Strang-RNA-Viren mit Besonderheiten:
Lentiviren
Humanes-Immunodefizienz-Virus (HIV) – AIDS
Onkoviren
Humanes-Tzell-Leukämie-Virus (HTLV-1, -2, ..) – Leukämie
Einzel(-)-Strang-RNA-Viren = ss(-)RNA
Arenaviren
Lassa-Virus – Lassa-Fieber
Junin-Virus – Junin-Fieber (argentinisches hämorrhagisches Fieber)
Machupo-Virus – Machupo-Fieber (bolivianisches hämorrhagisches Fieber)
Bunyaviren – Arbovirosen
Phleboviren
Rift-Tal-Fieber-Virus – Rift-Tal-Fieber
Sandmückenfieber-Virus – Pappataci-Fieber = Sandflyfever = Sandmückenfieber
Nairoviren
Krim-Kongo-Fieber-Virus – Krim-Kongo-Fieber
Hantaviren
Hantaan-Virus=muerto-Canyon-Virus – hämorrhagisches Fieber
Seoul-Virus – hämorrhagisches Fieber
Psospect-Hill-Virus – hämorrhagisches Fieber
Puumala-Virus (PUU) – hämorrhagisches Fieber
Dobrava-Virus – hämorrhagisches Fieber
Tula-Virus – hämorrhagisches Fieber
Korea-Fieber-Virus – Korea-Fieber, hämorrhagisches Fieber
Sin-Nombre-Virus – hämorrhagisches Fieber mit schwerem Lungenödem
Filoviren
Ebola-Virus – Ebola
Marburg-Virus – Marburg-Fieber
Orthomyxoviren
Influenzaviren A-Influenza (Grippe)
Influenzavirus-A-Variante (H1N1) – Influenza (Grippe)
Influenzavirus-A-Variante (H3N2) – Influenza (Grippe)
Influenzavirus-A-Variante (H5N1) – Vogelgrippe, bei Tieren, auch auf den Mensch übertragbar, aber noch nicht von Mensch zu Mensch.
Influenzaviren B – Influenza (Grippe)
Influenzaviren C – Influenza (Grippe)
Paramyxoviridae
Paramyxoviren
Parainfluenzavirus – Parainfluenza
Morbilliviren
Masernvirus – Masern
Rubulaviren
Mumpsvirus – Mumps
Pneumoviren
Pneumovirus – Atemwegsinfektion
Metapneumoviren
Humanes-Metapneumo-Virus (HMPV) – Atemwegsinfektion
Respiratory-Sincytical-Virus (RSV) – Atemwegsinfektion
Rhabdoviridae
Vesiculoviren
vesicular-Stomatitis-Virus (VSV) – Stomatitis vesicularis (Mundschleimhautentzündung mit Bläschenbildung) bei Tieren, auch auf den Mensch übertragbar!
Lyssaviren
Rabiesvirus (RABV)=Tollwutvirus – Tollwut, bei Tieren, auch auf den Mensch übertragbar!
Unbehüllte Viren:
Doppelsträngige DNA-Viren = dsDNA
Adenoviren – Schnupfen, Erkältungen, Durchfall
Papovaviren
Humane-Papilloma-Viren
diverse Humane-Papilloma-Viren (HPV 11/...) – Warzen
Kondyloma-Virus (HPV 6) – Feigwarzen
Humanes-Papilloma-Virus (HPV 16/18/30 ...) – Zervixkarzinom = Gebärmutterhalstumor/-Krebs
Polyomaviren
Einzelsträngige DNA-Viren = ssDNA
Parvoviren
Erythroviren
Parvovirus B19 – Ringelröteln
Dependoviren
Adenoassozüerte Viren AAV-2, AAV-3, AAV-5
Doppelsträngige RNA-Viren = dsRNA
Reoviren
Rotaviren – Gastroenteritis=Durchfall
Orbiviren
Colorado-Tick-Virus – Colorado-Tick-Fieber
Einzel(+)-Strang-RNA-Viren = ss(+)RNA
Picornaviridae
Rhinoviren
Humanes Rhinovirus (HRV), 1A, 1B-100 – Schnupfen, Erkältungen
Aphthoviren
Maul-und-Klauenseuche-Virus – Maul- und Klauenseuche beim Tier, auch in milder Form auf den Menschen übertragbar
Enteroviren
Poliovirus (1-3) – Kinderlähmung
Coxsackievirus (CVA), A1-22,24
Coxsackievirus (CVB), B1-6 – grippale Infekte, virale Meningitis, Myokarditis
Echoviren – grippale Infekte, Gastroenteritis=Durchfall, Meningoenzephalitis
Humane Enteroviren – grippale Infekte, Gastroenteritis=Durchfall
Cardioviren
Enzephalomyocarditisvirus (EMCV) – Enzephalomyocarditis
Mengovirus – Encephalomyocarciitis
Theiler Murines Enzephalomyelitisvirus (TMEV) – Enzephalomyelitis
Vilyuisk Humanes Enzephalomyelitisvirus (VHEV) – Enzephalomyelitis
Hepatoviren
Hepatitis-A-Virus (HAV) – Hepatitis A
Caliciviridae
Caliciviren
Hepatitis-E-Virus (HEV) – Hepatitis E
SRSV = small rounded structured viruses
Norwalk-Virus – Gastroenteritis=Durchfall
Noroviren – Gastroenteritis=Durchfall
Sapoviren – Gastroenteritis=Durchfall
Vesiviren
Lagoviren
Astroviridae
Astroviren
Human-Astro-Virus – Gastroenteritis=Durchfall

Bei Tieren kann die Maul- und Klauenseuche, Stomatitis vesicularis, Blauzungenkrankheit, Rinder-, Schweine-, Hühnerpest und Tollwut behandelt werden; bei Pflanzen die Blattrollkrankheit.

Die anmeldungsgemäße Lehre zeichnet sich durch folgende Merkmale aus.

– Abkehr von technisch üblichen
– neue Aufgabenstellung
– Vorliegen eines seit langem ungelösten dringenden Bedürfnisses für die Lösung des mit der Erfindung gelösten Problems
– bisheriges vergebliches Bemühen der Fachwelt
– Einfachheit einer Lösung spricht für erfinderische Tätigkeit, insbesondere wenn sie kompliziertere Lehren ersetzt
– Entwicklung der wissenschaftlichen Technik ging in eine andere Richtung
– entwicklungsstraffende Leistung
– Fehlvorstellungen der Fachwelt über die Lösung des entsprechenden Problems (Vorurteil)
– technischer Fortschritt, wie z. B.: Verbesserung, Leistungssteigerung, Verbilligung, Ersparnis an Zeit, Material, Arbeitsstufen, Kosten oder schwer beschaffbaren Rohstoffen, erhöhte Zuverlässigkeit, Beseitigung von Fehlern, Qualitätshebung, Wartungsfreiheit, größere Effektivität, höhere Ausbeute, Vermehrung der technischen Möglichkeiten, Bereitstellung eines weiteren (nicht notwendig besseren) Mittels, Eröffnung eines zweiten (nicht notwendigerweise besseren) Weges, Eröffnung eines neuen Gebietes, erstmalige Lösung einer Aufgabe, Reservemittel, Alternativen, Möglichkeit der Rationalisierung, Automatisierung oder Miniaturisierung oder Bereichung des Arzneimittelschatzes
– glücklicher Griff (wird aus einer Vielzahl von Möglichkeiten eine bestimmte gewählt, deren Ergebnis nicht vorausgesagt werden konnte, so handelt es sich um ein patentwürdigen glücklichen Griff)
– Irrtum in Entgegenhaltungen
– junges Gebiet der Technik
– Kombinationserfindung, d.h. mehrere bekannte Elemente werden zu einer Kombination zusammengeführt, die einen überraschenden Effekt aufweist
– Lizenzvergabe
– Lob der Fachwelt und
– wirtschaftlicher Erfolg.

Die Erfindung soll nachstehend an Ausführungsbeispielen näher erläutert werden.
Beispiele mit Verbindungen und Eigenschaften
A. Beispiele für die Herstellung von Tetraorganosilicum-Verbindungen
Beispiel 1
1.1. Synthese biophiler siliciumorganischer Verbindungen (Zuckersilane)
Äquimolare Mengen pro OH – Gruppe des vorliegenden Silanols, Silandiols oder Silantriols der allgemeinen Formel:

a) R¹ = OH, R², R³, R⁴ = alkyl (methyl bis oktadecyl), phenyl
b) R¹, R² = OH, R³, R⁴ = alkyl (methyl bis oktadecyl), phenyl
c) R¹, R², R³ = OH, R⁴ = alkyl (methyl bis oktadecyl), phenyl

₃

₂

₃

* bei Raumtemperatur

Beschreibung der eingeschlossenen Wirkstoffe
B. Beispiele für den Einschluss von Wirkstoffen in Siosomen
Beispiel 2
Einschluss von Insulin in Di(acyloxy)dimethyl-, Di(acyloxy)diethyl-, Di(acyloxy)diphenylsilane
Die Trägersubstanzen Di(acyloxy)silane wurden wie in EP 0483465 B1 beschrieben. Die hergestellten Siosomen wurden unter folgenden Bedingungen präpariert:

Ethanolphase: 0,01 mol/l Di(acyloxy)silan, Volumen 1,00 ml

wässrige Phase: Insulinlösung 0,01 mol/l, Volumen 3,00 ml

Temperaturkonstanz: 50 °C +/-0.1 K
Durch anschließende Dialyse an einer Nephrophan^R-Membran über einen Zeitraum von 1-2 Stunden ist der überschüssige, nicht eingeschlossene Protein-Anteil abgetrennt worden. Der Gehalt an eingeschlossenem Insulin konnte mittels RIA bestimmt werden. Tabelle 2: Einschlussraten von Insulin-Siosomen
C. Beispiele für die Herstellung von langkettigen Di(acyloxy)dialkylsilanen, Di(acyloxy)diarylsilanen, Di(acyloxy)dialkoxysilanen und Tetra(acyloxy)silanen:
Beispiel 3:
Herstellung von Di(decanoyloxy)dimethylsilan
0.012 mol Dimethyldichlorsilan werden in 50 ml wasserfreiem Ether aufgenommen und unter Rühren mit 0.02 mol Natriumdecanoat bei 40 °C versetzt. Um die Ausbeute zu erhöhen, wird ein Überschuß an Dimethyldichlorsilan zugegeben. Anschließend wird ca. drei Stunden bei 40 °C weitergerührt. Zur Hydrolyse des überschüssigen Dimethyldichlorsilans wird mit Wasser versetzt und 3 bis 5 mal mit ca. je 10 ml Ether extrahiert. Die vereinigten Etherextrakte werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und nach Abfiltrieren im Vakuum eingeengt. Das zurückbleibende Di(decanoyloxy)dimethylsilan wird aus Heptan umkristallisiert.
Beispiel 4:
Herstellung von Di(octadecanoyloxy)dimethylsilan
0.012 mol Dimethyldichlorsilan werden in 50 ml wasserfreiem Ether aufgenommen und unter Rühren mit 0.02 mol Natriumoctadecanoat bei 40 °C versetzt. Anschließend wird wiederum ca. drei Stunden bei dieser Temperatur nachgerührt. Nach der Zersetzung des überschüssigen Dimethyldichlorsilans mit Wasser, wird wie bei Beispiel 1 aufgearbeitet. Aus Heptan wird umkristallisiert.
Beispiel 5:
Herstellung von Di(octanoyloxy)diphenylsilan:
0.01 mol Dichlordiphenylsilan werden in 50 ml wasserfreiem Ether aufgenommen und unter Rühren mit 0.02 mol Natriumoctanoat bei 40 °C versetzt. Es wird ca. 5 Stunden nachgerührt, anschließend mit Wasser versetzt und mit dreimal je 10 ml Ether extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt.
Folgende Substanzen wurden nach den aufgeführten Beispielen synthetisiert: – Di(decanoyloxy)diphenylsilan:
– Di(dodecanoyloxy)diphenylsilan:
– Di(tetradecanoyloxy)diphenylsilan:
– Di(hexadecanoyloxy)diphenylsilan:
– Di(octadecanoyloxy)diphenylsilan:
– Di(octanoyloxy)dimethylsilan:
– Di(dodecanoyloxy)dimethylsilan:
– Di(tetradecanoyloxy)dimethylsilan:
– Di(hexadecanoyloxy)dimethylsilan:
D. Beispiele für die Herstellung von Siosomen
Beispiel 6:
Darstellung von Siosomen aus Di(decanoyloxy)dimethylsilan
10 μmol Di(decanoyloxy)dimethylsilan werden in 2 ml Ethanol gelöst und über 4 Stunden langsam dosierend einer die einzuschließenden Verbindungen enthaltenden wäßrigen Phase (Volumen 2 ml), die auf 80 °C temperiert wurde, zugesetzt. Die einzuschließende Verbindung kann auch, entsprechend ihrer Löslichkeit, Bestandteil der organischen Phase sein. Die Injektion erfolgt dann in reines Wasser. Die Rührgeschwindigkeit beträgt hier 2000 ± 200 U/min. Die eingeschlossenen Verbindungen werden beispielsweise durch Dialyse, Gelfiltration oder durch Zentrifugation von den nichteingeschlossenen Verbindungen abgetrennt und der Inhalt der Siosomen bestimmt. Die so hergestellten Siosomen besaßen eine einheitliche Größe von 300 bis 500 nm und sind offenbar alle unilamellar (1, elektronenmikroskopische Gefrierbruchpräparation von Siosomen aus Di(decanoyloxy)dimethylsilan). Die Stabilität der Siosomen war gut.
Beispiel 7:
Darstellung von Siosomen aus Di(octadecanoyloxy)dimethylsilan
Die Siosomen wurden unter den Bedingungen des Beispieles 1 bereitet. Die elektronenmikroskopische Gefriebruchpräparation (2) zeigt große Siosomen bis zu 2 um, die meist Mehrschichtstrukturen (multilamellar) aufweisen. Folgende Siosomen wurden außerdem nach der beschriebenen Methode hergestellt:

– Di(octanoyloxy)dimethylsilan weitgehend unilamellar einheitliche Größe 200 nm
– Di(dodecanoyloxy)dimethylsilan multilamellar unterschiedliche Größen bis zu 1.4 μm
– Di(tetradecanoyloxy)dimethylsilan multilamellar unterschiedliche Größen bis zu 1.5 μm
– Di(hexadecanoyloxy)dimethylsilan multilamellar unterschiedliche Größen bis zu 1.5 μm

Mit steigender Anzahl von Kohlenstoffatomen in der Seitenkette (von C = 8 bis C = 18) nimmt die Größe der Siosomen zu (200 nm bis 2 um). Während bei Di(octanoyloxy)dimethylsilan und bei Di-(decanoyloxy)dimethylsilan weitestgehend unilamellare Siosomen einheitlicher Größe entstehen (siehe 35 auch 1), sind bei den anderen erfindungsgemäß hergestellten Siosomen (Anzahl der Kohlenstoffatome in der Seitenkette C = 12 bis C = 18) multilamellare Strukturen vorherrschend (siehe auch 2). Diese Siosomen sind bis zu 2 um groß und weisen hohe Einschlußkapazitäten auf. Siosomen aus Di-(decanoyloxy)dimethylsilan besitzen hohe Stabilität (über mehrere Wochen).
E. Beispiele für den Einschluß von Wirkstoffen in Siosomen
Beispiel 8:
Einschluß von Insulin in Di(octadecanoyloxy)dimethylsilan
10 μmol Di(octadecanoyloxy)dimethylsilan werden in 1 ml Ethanol gelöst über 3 Stunden langsam dosierend einer Insulin enthaltenden wäßrigen Phase (Konzentration 10 u.g/ml, Volumen 3 ml), die auf 50 °C temperiert und bei 2000 ± 200 U/min gerührt wurde, zugesetzt. Das eingeschlossene Insulin ist durch einstündige Dialyse von dem nicht eingeschlossenen Insulin abgetrennt und anschließend der Insulingehalt mittels einer RIA-Nachweismethode bestimmt worden. Dabei wurden Einschlußraten von 73,3-85,7% eingeschlossenes Insulin ermittelt. In analoger Weise wurden folgende Vesikelbildner zur Siosomenpräparation eingesetzt und auf ihren Insulineinschluß untersucht. Folgende Einschlußraten wurden ermittelt:
Beispiel 9:
Einschluß von Salicylsäure in Di(decanoyloxy)dimethylsilan
10 μmol Di(decanoyloxy)dimethylsilan werden in 1 ml Ethanol gelöst und über 3 Stunden langsam dosierend einer Salicylsäure enthaltenden wäßrigen Phase (Konzentration 5 μmol/ml, Volumen 2 ml), die auf 60 °C temperiert und bei 2000 ± 200 U/min gerührt wurde, zugesetzt. Die Vesikel mit der eingeschlossenen Salicylsäure sind durch dreistündige Dialyse von der nicht eingeschlossenen Salicylsäure abgetrennt und anschließend nach Zerstörung der Vesikel mit Ethanol die freigesetzte Salicylsäure UV-spektrometrisch vermessen worden.
Dabei wurden Einschlußraten von 53,0-68,0% Salicylsäure ermittelt.
In analoger Weise wurde das Di(tetradecanoyloxy)dimethylsilan zur Siosomenbildung eingesetzt. Folgende Einschlußraten wurden ermittelt:
68,8-79,7% eingeschlossene Salicylsäure.
Beispiel 10
Einschluss von Salicylsäure in Di(acyloxy)dimethyl-, Di(acyloxy)diethyl-, Di(acyloxy)diphenylsilane
Die Herstellung der Siosomen erfolgte wie unter Beispiel 2 angegeben. Die wässrige Phase enthielt 1381 mg Salicylsäure in 2.00 ml (0,005 molar).
Durch Dialyse über drei Stunden unter ständiger Aufrechterhaltung des Konzentrati ons-gefälles wurde der Überschuss an Salicylsäure abgetrennt und anschließend die Siosomensuspension quantitativ von der Membran genommen, mit Ethanol zerstört und die freiwerdende Salicylsäure UV-spektrophotometrisch bei einer Wellenlänge von 290 nm vermessen. Tabelle 3: Einschlussraten von Sahcylsäure-Siosomen
Beispiel 11
Einschluss von Propranolol in Di(acyloxy)dimethyl-, Di(acyloxy)diethyl-, Di(acyloxy)diphenylsilane
Die Siosomen wurden wie folgt präpariert:
Das Di(acyloxy)silan wurde in Methanol gelöst und 3,5 ml davon (0,01 molar) in die wässrige Phase injiziert. Der einzuschließende Wirkstoff ist in Form des wasserlöslichen Hydrochlorids vorgelegt worden (wässrige Phase: 2,50 ml Propranolol-HCl (0,01 molar). Nach Dialyse über 3-3,5 h erfolgte die Zerstörung der Siosomen, um den Gehalt an eingeschlossenem Propranolol(HCl) nachzuweisen. Dazu wurde mit 20 ml Chloroform und 1 ml n/200 KOH versetzt und die sich bildende freie Base des Propranolols in die organische Phase ausgeschüttelt. Nach Trocknung über Natriumsulfat konnte der Propranolol-Gehalt mittels UV-Spektrophotometrie bei einer Wellenlänge von 306 nm vermessen werden. Tabelle 4: Einschlusskapazitäten der Di(acyloxy)silane mit Propranoloi
Beispiel 12
Einschluss von Dithranol in Di(acyloxy)dimethyl-, Di(acyloxy)diethyl-, Di(acyloxy)diphenylsilane
Der Arzneistoff wurde gemeinsam mit der siosomenbildenden Substanz in Chloroform gelöst und 3 ml der Dithanol-CHCl₃-Lösung und 2 ml der Silan-CHCl₃-Lösung – beide 0,01 molar – in eine wässrige isotonische KCl-Lösung über einen Zeitraum von 5 Stunden injiziert. Alle anderen Parameter entsprechen denen in Beispiel 3. Nach dreistündiger Dialysedauer sind die Siosomen mit 5 ml CHCl₃ ausgeschüttelt und nach Trocknung mit Natriumsulfat UV-spektrophotometrisch bei 358 nm vermessen worden. Tabelle 5: Einschlussergebnisse von Di(acyloxy)silanen mit Dithranol
F. Beispiele für die Partikelgrößenverteilungen von Siosomen
Beispiel 13
Größenverteilung von Siosomen mittels Photonenkorrelationsspektroskopie
Die Bestimmung der Partikelgrößen und Größenverteilung der von uns präparierten Siosomen erfolgte mittels Photonenkorrelationsspektroskopie (PCS). Diese Methode liefert im Bereich von 3 μm bis 3 nm eine hohe Auflösung und damit hohe Empfindlichkeit mit großer Reproduzierbarkeit. Vesikelgrößen sind außer von den Substanzen, aus denen sie hergestellt wurden, noch von anderen Parametern abhängig, wie z.B. Konzentration, Präparationsmethode, Temperatur, Lösungsmittel, Rührgeschwindigkeit, u.a. mehr. Unter Berücksichtigung konstanter Parameter wurden von folgenden Siosomen Größenverteilungen bestimmt. Dabei befanden sich die Vesikel in isotonischer KCl.
Die ermittelten Partikelgrößen lagen in den meisten Fällen zu mehr als 90% im Bereich von 150 bis 600 nm. Engere Partikelgrößenklassen lassen sich nach Filtration durch Polycarbonatmembranen und anderen Membranen herstellen.
G Beispiele für die Stabilität der Siosomen anhand von Größenverteilungsmessungen
Beispiel 14
Kurzzeitstabilität von Siosomen in isotonischer KCl
Wie im Beispiel angegeben, sind die Partikelgrößenverteilungen mehrfach zu den verschiedenen Zeiten bestimmt worden. Für die folgenden Darstellungen kamen die Mittelwerte der Verteilungskurven, denen mindestens 90% der Teilchen angehörten, zur Anwendung. Sie repräsentieren die mittlere Größe der Siosomen. Die Aufbewahrung der Vesikelchargen erfolgte in isotonischer KCl-Lösung statt; dabei erwies sich die Menge des KCl-Zusatzes von Bedeutung. Im folgenden seien nun die Vesikelgrößen für die Volumina Siosomen + KCl angegeben. Dabei bedeuten 1 + 0.5 KCl = 1 Volumenanteil Siosomen und 0.5 Volumenanteile isotonische KCl-Lösung; 1 + 1 KCl = 1 Volumenanteil Siosomen und 1 Volumenanteil isotonische KCl-Lösung (Tabellen Seiten 45 + 46, Beispiel 15). Tabelle 6: Vesikelgrößen in Abhängigkeit von zeitlicher Lagerung bei 1;+ 0, 5 KCl
Tabelle 7: Vesikelgrößen in Abhängigkeit von zeitlicher Lagerung bei 1 + 1 KCl
Beispiel 15
Langzeitstabilität von Siosomen in isotonischer KCl
Bei Lagerung (Bedingungen s. Beispiel 13) über zwei Monate wurden z.T. Flockungsphänomene und Sedimentation beobachtet. Nach Filtration der Vesikelsuspension konnten erneute PCS-Bestimmungen durchgeführt werden. So ergaben sich für Siosomen aus Di(tetradecanoyloxy)silanen Teilchendurchmesser von 300 nm (1 + 0,5 KCl-Zusatz) bzw. 430 nm (1 + 1 KCl). Vesikel aus Di(decanoyloxy)silanen zeigten auch nach 4-monatiger Lagerung Partikelgrößendurchmesser von 206,2 +/- 63,7 nm (1 + 1 KCl). Nach ca. 18 Monaten konnten noch Vesikel im Bereich von 200-800 nm gefunden werden. Tabelle 8: Vesikelgrößen nach Lagerung bis zu 18 Monaten

P Leervesikel in isotonischer Phosphatpufferlösung
Insulin-P Insulin enthaltende Vesikel in Phosphatpufferlösung
Die Werte beziehen sich ausschließlich auf Vesikel aus Dimethylsilanen.

H. Beispiele für physikochemische Parameter der Di(acyloxy)silane
Beispiel 16
1. Mikrokalorimetrische Untersuchungen von Di(acyloxy)silanen
Die Untersuchungen erfolgten an einem Perkin-Elmer-DSC-7. Die scan-Rate betrug 5 K/min.
Von den untersuchten Verbindungen wurden mittels eines Computerprogramms die Schmelzenthalpien errechnet.
1. DES, DPS c ≥ 16 und DMS c ≥ 18
Es stellte sich heraus, dass die thermodynamisch stabilsten Kristalle (= β₂-Phase) aus der Rekristallisation bzw. nach längerer Lagerung erhalten wurden. Diese β-Phase schmilzt mit einer einzigen Umwandlung (charakteristisch hohe Temperatur- und Schmelzenthalpiewerte) zur isotropen Flüssigkeit. Beim Abkühlen kristallisieren die Verbindungen DES, DPS ≥ 16 und DMS ≥ 18 zuerst in eine instabile Form (= α-Phase). Mit weiteren Abkühlen kristallisiert die α-Phase in eine stabile β₂-Phase (DES c16; 18, DPS c16; 18, DMS c18) oder in eine weitere instabile β₁Phase (DES c20; 22, DPS c20; 22, DMS c20; 22). Die Stabilität der α-Phase ist abhängig von der Kettenlänge des Fettsäurerestes (kürzerkettigere Verbindungen sind weniger stabil), sowie von der Temperatur der Lagerung. Die Einstellung des thermodynamischen Gleichgewichtes (β₂-Phase) erfolgt unterschiedlich schnell und kann sich über mehrere Wochen erstrecken. Die Schmelzpunkte der α-Phase liegen nur 2-3 K oberhalb der Kristallisationstemperaturen. Diese nur geringfügige Unterkühlung ist notwendig, um erste Kristallkeime zu bilden, die dann ein schnelles Kristallwachstum ermöglichen (sehr steile Peaks für Kristallisation).
2. DES, DPS c < 16 und DMS c < 18
Diese kürzerkettigeren Verbindungen besitzen ein anderes thermisches Verhalten. Beim Aufheizen schmelzen diese Substanzen über einen relativ großen Temperaturbereich (bis zu 25 K) und zeigen so einen lang gestreckten flachen Peak. Beim Abkühlen kristallisieren diese Stoffe in nur eine feste Form.
Von besonderem Interesse erscheinen die Verbindungen DES, DPS c = 16 und DMS c = 18. Hier zeigen die homologen Reihen Enthalpieminima.
I. Beispiele für Toxizitätsstudien der pharmakologischen und toxikologischen Wirkung der Di(acyloxy)silane
Beispiel 17
17.1 Prüfung auf zytotoxisches Potential an Kälber-Aortenendothelzellinie BKEz-7
Als Marker für eine zytotoxische Wirkung wird bei Zellen der charakterisierten Kälber-Aortenendothelzellinie BKEz-7 die Hemmkonzentration ermittelt, bei der eine 50%-ige Hemmung der Zellproliferation erfolgt (im Vergleich zu Kontrollkulturen ohne Zusatz eines Zellinhibitors). Die resultierende Reduzierung der Zellzahl um 50% wird als IC 50 ausgedrückt. Die getesteten Silanverbindungen wurden als Suspensionen auf die Kulturen gegeben und 48 Stunden bei 37°C inkubiert.
Zusätzlich erfolgten morphologische Kontrollen und Vitalitätsbestimmungen mittels dem Neutralrot-Test.
Mit Ausnahme des Di(dodecanoyloxy)dimethylsilans standen alle Ergebnisse der morphologischen Untersuchungen in guter Übereinstimmung. Für Di(dodecanoyloxy)dimethylsilan ergaben sich im Neutralrot-Test geringere Vitalitätsbeeinflussungen als im Zytotoxizitätstest. Tabelle 9:
2. Pharmakologische Untersuchungen an der Maus
Die Verbindungen wurden an der Maus auf zentrale, vegetative und toxische Effekte geprüft. Durch systemische Einzelbeobachtungen sind neben der akuten Toxizität (orientierende letale Dosis, oLD) zentrale und vegetative Wirkungen der Testsubstanzen, insbesondere Effekte auf die Motorik und das Reaktionsvermögen, die Haut- und Rektaltemperatur sowie auf die Pupillenmotorik erfasst worden. Die getesteten Dosierungen betrugen 5·10^–4, 1·10^–3 und 5·10^–3 mol/kg Körpergewicht. Letale Wirkungen konnten bei keiner der Verbindungen beobachtet werden. Die oLD lag für Di(tetradecanoyloxy)dimethylsilan und Di(octadecanoyloxy)dimethylsilan unter 1·10^–3 mol/kg Körpergewicht für alle übrigen Verbindungen unter 5·10^–3 mol/kg Körpergewicht. Tabelle 10:
Beispiel 18 Die zytotoxische Wirkung der beiden Zuckersilane 1-O-Dimethyl(dodecyl)silyl-2,3,4,6-tetra-0-acetyl-β-D-glucopyrasonid
1-O-Dimethyl(octadecyl)silyl-2,3,4,6-tetra-0-acteyl-β-D-glucopyranosid
wurde an V79-Zellen im Wachstumshemmtest ermittelt.
Die Zytotoxizität steht in engem Zusammenhang zur akuten Toxizität, die im allgemeinen an Labortieren ermittelt wird.
Ergebnisse aus Zytotoxizitäts-Test ermöglichen eine Abschätzung der LD₅₀ mit relativ hoher Genauigkeit. So ist mittels eines Zytotoxizitäts-Tests eine erste Aussage zur akuten Toxizität möglich.
Bei Silan 12 wurde eine dosisabhängige Hemmung des Wachstums der V79-Zellen in einem Konzentrationsbereich zwischen 32 μg/ml und 200 μg/ml gemessen in einem Konzentrationsbereich zwischen 32 μg/ml und 200 μg/ml gemessen
Beispiel 19:
Die Silane wurden in Ethanol aufgelöst und in Zellkulturmedien in Konzentrationen von bis zu 500 μg/ml resuspendiert. Es wurden MTT Tests in dreifacher Ausführung durchgeführt, für welche doppelte Lösungen (7 Schritte) und colo205 (Kolon-Karzinom), BxPC3 (pankreatisches Adenokarzinom) sowie T47D (Brustkrebs) benutzt wurden. Zelllinie – IC50 (μg/ml)
Weitere Ergebnisse der Untersuchungen mit Zuckersilanen:
Abkürzungen Sil8A und Sil10B:

1-o-Dimethyl(octadecyl)silyl-2,3,4,6-tetra-0-acetyl-beta-D-Glucopyranosid
1-o-Dimehtyl(dodedecyl)silyl-2,3,4,6-tetra-0-acetyl-beta-D-Glucopyranosid
Tox: Sil8A bei 33 μg/ml ES2 -60%, Panc1 -21 %, sonst nicht toxisch Sil10B bei 33 μg/ml IC50 bei 7 Zelllinien bei ca. 5-10 μg/ml Fibroblasten -35% und Lymphoblasten -20%

Silane – Toxizität
MTT – Assays.
Die Silane 1, 5, 9, 10, 11, 13, 15, 16 wurden in Ethanol gelöst und in MTT Assays in einer anfänglichen Konzentration von 200 μg/ml (5 Lösungsschritte 200-12.5 μg/ml) verwendet. Die Platten wurde für eine Dauer von 4 Tagen inkubiert und die Entwicklungsfähigkeit mithilfe des EZ4U Test bestimmt. Die IC50 Werte wurden ausgehend von Dosierungs-Reaktions-Linien berechnet.
Zelllinien: Colo 205 and HT29 – Kolonkarzinom; BxPC3 and MIAPaCa2 – Pankreaskrebs; CR02B – karzinoid, A431 Epidermalkarzinom; normale Zellen: WI38 – humane embryonale Fibroblasten; NIH3T3 – mausartige Fibroblasten; IEC6 – mausartige Enterozyten. IC50 (μg/ml) – Krebszelllinien
IC50 (μg/ml) – Normale Zellen
Ergebnis – Toxizität der Silane – Zusammenfassung: Mittelwerte – IC50 für alle Krebs- oder normalen Zelllinien: IC50 (μg/ml, Durchschnitt ± SD)

Fazit – IC50:
Toxizität für Tumorzellen: Si13 > Si11 > Si10 > Si16 > Si15

Die subG1 apoptotische Zellteilung:
Die Zellen (IEC6 mausartige Enterozyten; Panc1 Pankreaskrebszellen; Co1o205 Kolonkarzinom) wurden mit 50 μg/ml Silanen inkubiert und nach 4-tägiger Aussetzung auf DNA eingefärbt (Propidiumiodid). Die SubG1 Zellteilung wurde mittels Durchflusscytometrie bestimmt.

Fazit:
Si13 führte zur höchsten subG1 Teilung bei normalen IEC6 Zellen. Für PANC1 und Colo205 gibt es keine klare Korrelation zwischen den IC50 Werten und der subG1 Teilung.

Zusammenfassung:
Mehrere Silane weisen eine antiproliferatorische Wirkung auf Tumorzellen auf.
Beispiel 20:
Herstellung der Oxoplatin-Carrier-Systeme
Vehikelemulsionen:
Grundlage für die Herstellung kolloidaler siliziumhaltiger Trägersysteme für den Arzneistoff (Oxoplatin) war die Filmmethode, kombiniert mit temperierter Ultraschalldispergierung.
Für die Filmpräparation wurde der Trägerstoff [Didodecylsilyl-bis(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosid)] gelöst in Aceton p.A. eingesetzt. Die absolute Menge betrug in jeder Probe 20 mg.
Zur Herstellung der Arzneistofflösung wurden 125 mg des Cis-/Oxoplatin-gemisches in 25 ml Pufferlösung pH 7,4 gelöst. Pro Probe wurden 2 ml Lösung eingesetzt, dieses entspricht einer Menge von 10 mg Platinsalz.
Anschließend erfolgte eine temperierte Ultraschalldispergierung 30 min bei 30 °C.
Um eine Koagulation bzw. Koaleszenz und damit eine be-schleunigte Sedimentation weitgehend zu vermeiden, wurde jede Probe mit einem Dispenser 1 min mit durchschnittlich 25000 Umdrehungen/Min dispergiert. Tests haben gezeigt, dass durch diese Verfahrensweise eine deutliche Stabilitätserhöhung der Proben-emulsionen erreicht wurde. Eine Überprüfung der Partikelgröße hinsichtlich der Stabilität ergab einen gemittelten Wert von 300-450 nm.
Die Stabilität dieser Probenemulsionen betrug maximal 10 Tage bei 2-6 °C.
Lyophilisate:
Um die Probenemulsionen in stabile Lyophilisate zu überfuhren, wurden diese 2 Stunden auf Trockeneis vorgefroren. Anschließend erfolgte die Gefriertrocknung 3-4 Tage bei -40 °C und einem Vakuum von 0,035 mbar. Die Lyophilisate wurden fest verschlossen und bei 2-6 °C gelagert.
Die Resuspendierung erfolgte durch Zugabe von 2 ml gereinigtes, entionisiertes Wasser sowie kurzes, leichtes Aufschütteln. Im Anschluss wurde die Partikelgrößen in den resuspendierten Lyophilisaten bestimmt. Diese betrugen durchschnittlich 350-400 ± 50nm. Nach der Resuspendierung sind die Emulsionen bis zu 10 Tage lang bei 2-6 °C haltbar. Im weiteren wurden Messungen in Abhängigkeit von der Lagerungszeit unter gleichen Bedingungen durchgeführt. Die Lyophilisate sind auch nach 8 Wochen problemlos resuspendierbar. Messungen hinsichtlich ihrer Partikelgröße, folglich ihrer Stabilität, ergaben keine signifikanten Veränderungen. Die Lyophilisate sind stabil.
Sterilisation:
Um die Kontaminationsrate der hergestellten Arzneistofflösungen gering wie möglich zu halten, wurden ausnahmslos alle verwendeten Lösungen der Filtration (Poren durchmesser 0,2 μm) unterzogen.
Im weiteren wurden die Probenemulsionen sofort nach Herstellung durch Dampfsterilisation in einem Autoklaven (121 °C auf 2 bar) sterilisiert.
Anschließende Messungen ergaben eine Partikelgröße von 690 nm, welche sich aber innerhalb von 1-2 Stunden auf 1000-1900 nm erhöhte. Offensichtlich sind die Probenemulsionen thermolabil und nicht im Endbehältnis sterilisierbar.
Die Lyophilisate wurden in 2 ml gereinigtes, entionisiertes Wasser resuspendiert und unter gleichen Bedingungen einer Dampfdrucksterilisation unterzogen. Messungen der Partikelgröße ergaben ein Größenanstieg auf durchschnittlich 1000 nm. Weitere Tests innerhalb von 24 Stunden ergaben keine derart dramatischen Veränderungen wie die frischen Probenemulsionen, hinsichtlich zu-nehmender Aggregation und damit verbundene Stabilitätsdefizite.
Analytik:
Der Gehalt an Platinsalz in den Probenemulsionen sowie in den resuspendierten Lyophilisaten wurde mittels Atomabsorptionsspektroskopie ermittelt. Die durchschnittliche Arzneistoffmenge in den Emulsionen betrug 5 ± 0,5 mg pro Probe. Der Gehalt in den resuspendierten Lyophilisaten lag bei 5 ± 0,5 mg pro Probe und ist mit dem Gehalt der Emulsionen vergleichbar.
Fazit:
Die Filmmethode zur Herstellung kolloidaler siliziumhaltiger Trägersysteme für den Arzneistoff Oxoplatin, kombiniert mit temperierter Ultraschalldispergienung lässt sich problemlos durchführen. Auftretende Effekte, wie Koagulation und Koaleszenz konnten Erfolg versprechend durch die Behandlung der Emulsionen unter Verwendung von einem Dispenser und der Einsatz eines Phosphatpuffersystems weitgehend vermieden werden. Die Vehikelstabilität in den Lyophilisaten ist mit der in den frisch hergestellten Emulsionen vergleichbar.
Mit Hilfe dieser Verfahrensweisen war es uns möglich, die zeitlich noch begrenzte Haltbarkeit der Probenemulsionen in stabile, leicht resuspendierbare Lyophilisate zu übertuhren. Weiterhin wird die langfristige Lagerung als Lyophilisat empfohlen, da in wässriger Lösung eine langsame Umwandlung des Cisplatin in die trans-Form erfolgt, welche keine zytotoxischen Wirkungen zeigt.
Chemikalien:

– Cis-/Oxoplatin gelöst in Pufferlösung pH 7,4
– [Didodecylsilyl-bis(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-ß-D-glucopyranosid)] gelöst in Aceton p.A.
– gereinigtes, entionisiertes Wasser (Membran-gefiltert)

Geräte:

(1) Disperser von Ika Labortechnik Staufen
(2) Zetamasters S von Malvern Instruments
(3) Gefriertrocknungsanlage Alpha 2-4 LSC von Fisher Scientific
(4) Atomabsorptionsspektrometer der Fa. Zeiss Germany, Gerätetyp AAS 4

Beispiel 21:
Herstellung der Trinatrium phosphono-formiat-hexahydrat (Foscamet)-Carrier-Systeme
Grundlage für die Herstellung kolloidaler siliziumhaltiger Trägersysteme für den Arzneistoff Trinatrium-phosphono-formiat-hexahydrat (Foscarnet) war die Lipidfilmmethode, kombiniert mit temperierter Ultraschalldispergierung.
Lipidfilmpräparation:
Für die Präparation des Lipidfilmes wurde das Lipid (Didodecylsilyl-bis(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosid)] als Trägerstoff in Aceton pA gelöst und pro Probe/Vial 2 ml eingesetzt, so dass die absolute Menge in jedem Vial 20 mg betrug. Das Aceton wurde anschließend mittels Rotationsverdampfers entfernt.
Herstellung der Nanovehikelemulsionen:
Zur Herstellung der erforderlichen Foscarnetlösung wurden 2 g Foscarnet in 100 ml isotonischer Sorbitollösung gelöst.
Für jedes Probevial (mit präpariertem Lipidfilm) wurden 2 ml dieser Arzneistofflösung eingesetzt, das entspricht einer theoretischen Absolutmenge von 40 mg Foscarnet.
Anschließend erfolgte eine temperierte Ultraschalldispergierung, 30 min bei 30 °C.
Zur Stabilitätserhöhung wurde jede Probe mit einem Disperser 1 min mit durchschnittlich 25000 Umdrehungen/Min dispergiert. Die durchschnittliche Haltbarkeit der Dispersionen betrug 7 Tage.
Eine Überprüfung der Partikelgröße hinsichtlich der Stabilität ergab einen gemittelten Wert von 400-450 nm
Lyophilisate:
Für die Überführung der Foscarnet-Nanovehikelemulsionen in stabile Lyophilisate, wurden die Probevials ca. 2 Stunden auf Trockeneis bzw. 4 Stunden im Eisschrank vorgefroren. Anschließend erfolgte die Gefriertrocknung 3-4 Tage bei -40 °C und einem Vakuum von 0,035 mbar, wobei diese Zeitangabe von 4 Tagen auf einer Probenanzahl von ca. 30 Stück bezogen ist. Die Kapazität der von uns verwendeten Gefriertrocknungsanlage liegt bei maximal 50 Proben.
Die erhaltenden Lyophilisate wurden fest verschlossen und bei 2-6 °C gelagert, unter diesen Lagerbedingungen ist eine langfristige Lagerung problemlos möglich.
Die Resuspendierung erfolgte durch Zugabe von 2 ml gereinigtes, entionisiertes Wasser. Durch kurzes, leichtes Aufschütteln wurden resuspendierte Lyophilisat-Emulsionen erhalten.
Die Partikelgrößen in den resuspendierten Lyophilisaten betrugen durchschnittlich 400-450 ± 40 nm.
Die resuspendierten Emulsionen sind bis zu 5 Tage lang bei 2-6 °C haltbar und für den baldigen Einsatz bestimmt.
Analytik:
Der Gehalt an Foscarnet in den Probenemulsionen sowie in den resuspendierten Lyophilisaten wurde mittels Atomabsorptionsspektroskopie ermittelt. Die durchschnittliche Arzneistoffmenge an Foscarnet in den Emulsionen und in den resuspendierten Lyophilisaten betrug 27 ± 3 mg pro Probe. Die Foscarnet Gehalte der Probenemulsionen unterscheiden sich kaum mit denen der resuspendierten Lyophilisaten, sie sind nahezu gleich.
Fazit:
Die bereits beim Oxoplatin angewendete Filmmethode lässt sich problemlos auf Foscarnet übertragen. Unterschiede gibt es nur aufgrund unterschiedlicher Löslichkeiten in der Auswahl des Lösungsmittels.
Die Verwendung eines Dispensers wurde ebenfalls auf Foscarnet übertragen, so dass hinsichtlich der Stabilität, der erhaltenen Emulsionen und Lyophilisate, sehr gute Ergebnisse erzielt werden konnten.
Die verschlossenen Lyophilisate können mehrere Wochen bei 2-6 °C problemlos gelagert werden.
Chemikalien:

– Trinatrium-phosphono-formiat-hexahydrat (Foscarnet) in isotonischer Sorbitollösung (2g/100ml)
– [Didodecylsilyl-bis(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosid)] gelöst in Aceton p.A. (500mg/50ml)
– gereinigtes, entionisiertes Wasser (Membran-gefiltert)

Geräte:

(1) Disperser von Ika Labortechnik Staufen
(2) Zetamasters S von Malvern Instruments
(3) Gefriertrocknungsanlage Alpha 2-4 LSC von Martin Christ, Osterode
(4) Atomabsorptionsspektrometer der Fa. Zeiss Germany, Gerätetyp AAS 4

Claims

Tetraorganosilicium-Verbindungen der allgemeinen Formel I
in der R¹, R², R³ und/oder R⁴, die gleich oder verschieden sein können oder Teile eines zwei- oder mehrzähnigen Liganden, durch den ein Chelatkomplex gebildet wird, jeweils Alkylreste, Alkoxyreste, Acyloxyreste der Formel R-COO-, Glukosidreste wie Mono-, Di-, Polysaccaride oder einen Peptidrest der nachstehenden Formel
bedeuten, wobei R⁵ einen unverzweigten oder verzweigten Alkyl-, Alkenyl-, Alkinylrest, Arylrest oder Heterocyclus oder einen cyclischen oder aliphatischen Rest oder einen heterocyclischen oder heteroaliphatischen Rest bedeutet, der durch ein bis drei Halogenatome, eine oder mehrere Hydroxygruppen, eine oder mehrere Carboxyl- oder Carboxylatgruppen, Alkoxyreste, Aminogruppen, die substituiert oder unsubstituiert sind oder als Ammoniumsalz vorliegen, eine oder mehrere Ketogruppen, Aldehydgruppen, eine oder mehrere Estergruppen substituiert sein kann, die Reste R⁵, die gleich oder verschieden sein können, den nach Entfernung der Gruppe
von einer in der Natur vorkommenden Aminosäure und/oder synthetisierte Aminosäure verbleibenden Rest darstellen, die Reste X, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom oder eine in der Peptidchemie übliche Aminoschutzgruppe darstellen und n eine ganze Zahl von 0 bis 12 bedeu tet.
Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R¹, R², R³ und/oder R⁴, die gleich oder verschieden sein können, den nach Entfernung eines Wasserstoffatoms verbleibenden Rest eines Monosaccharids, Disaccharids, Oligosaccharids, Polysaccharids (Homoglycane, Heteroglycane), Aminozuckers, einer Hydroxycarbonsäure, Polyhydroxy-carbonsäure oder eines entsprechenden Salzes darstellen oder ein Lipoprotein, Glucoprotein, Glycerid, die über eine Si-O, eine Si-N oder eine Si-C Bindung an das Silicium-Zentralatom gebunden sind, darstellen.
Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2 der allgemeinen Formel I, in der R¹, R², R³ und/oder R⁴ die gleich oder verschieden sein können, eine Polypeptidkette der Formel
bedeuten, in der n einen Wert von 0 bis 12 aufweist und die Reste R⁵, die gleich oder verschieden sein können, den nach Entfernung der Gruppe
von einer in der Natur vorkommenden Aminosäure und/oder synthetisierte Aminosäure verbleibenden Rest darstellt, die Reste X, die gleich oder verschieden sind, ein Wasserstoffatom oder eine in der Peptidchemie übliche Aminoschutzgruppe darstellen.
Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche der allgemeinen Formel I, in der R¹ und R² durch einen zwei- oder mehrzähnigen Liganden gebildet werden. Die zwei- oder mehrzähnigen Liganden können Zucker, Aminosäuren, Pepitde, Dicarbonsäuren, Aminocarbonsäuren, Polyhydroxydicarbonsäuren, Aminozucker, sowie alle geeigneten chemischen Verbindungen, die als Chelatliganden eingesetzt werden können.
Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche der allgemeinen Formel I, in der R¹, R², R³ und/oder R⁴, die gleich oder verschieden sein können, Wirkstoffe wie z.B. Vitamine, Enzyme, Coenzyme, Antioxidantien, Antimetabolite, Antisense Moleküle/Reste Hormone oder Arzneistoffe, die über eine Si-O, eine Si-N oder eine Si-C Bindung an das Silicium-Zentralatom gebunden sind, darstellen.
Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche der allgemeinen Formel I, in der R¹ R², R³ und/oder R⁴, die gleich oder verschieden sein können, Rezeptoren und/oder Rezeptorenblocker für z.B. Viren, Bakterien, Hormone sind, Kofaktoren, Substrate, Agonisten und/oder Antagonisten, die über eine Si-O, eine Si-N oder eine Si-C Bindung an das Silicium-Zentralatom gebunden sind, darstellen.
Verwendung der Verbindungen nach den Ansprüchen 1 bis 6 zur Herstellung von Vesikeln.
Vesikel (Siosom) bestehend aus mindestens einer Schicht Tetraorganosilicium-Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6.
Vesikel (Siosom) dadurch gekennzeichnet, dass sie unilamellar sind.
Vesikel (Siosom) dadurch gekennzeichnet, dass sie multilamellar sind.
Vesikel (Siosom) dadurch gekennzeichnet, dass sie heterolamellar sind.
Biofine Mischvesikel bestehend aus siliciumorganischen Verbindungen der angegebenen Struktur und ungeladenen oder geladenen Phospholipiden.
Mischvesikel aus den angegebenen siliciumorganischen Verbindungen und quarternären Ammoniumsalzen mit mindestens einen Alkylrest n, mit 10 < n < 18.
Verfahren zur Herstellung der Vesikel (Siosomen), gekennzeichnet dadurch, dass man eine Tetraorganosilicium-Verbindung der allgemeinen Formel I in einem Lösungsmittel, einem organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch löst, die Lösung in eine wässrige Phase oder organische Phase oder Mischphase einbringt und das Lösungsmittel entfernt.
Verwendung der Verbindungen nach den Ansprüchen 1 bis 6 aufgebauten Tetraorganosilicium-Verbindungen in monomerer Form, oligomer oder polymer, als Aggregate oder in Form von Vesikeln.
Verwendung der Verbindungen nach den Ansprüchen 1 bis 6 aufgebauten Tetraorganosilicium-Verbindungen als Wirkstoffe, Pre-Wirkstoffe und/oder Pre-Pre-Wirkstoffe, Träger, Pre-Träger und/oder Hilfsstoffe für Humanarzneistoffe, Tierarzneistoffe, Impfstoffe, Enzyme, Coenzyme, Isoenzyme, Vitamine, Hormone, Proteine, Peptide, Kohlenhydrate, Naturstoffe, Kosmetika, Zahnpflegemittel, Haut- und Haar-Pflegemittel, Hauttalg und Reinigungsmittel, Lebensmittel oder Lebensmittelzusätze, Futtermittel, Konservierungsmittel und andere Zusätze, Riechstoffe, strukturverwandte Riechstoffe wie Pheromone und Aromastoffe, für landwirtschaftliche Zwecke eingesetzte Produkte wie Düngemittel, Biozide wie Pestizide, Herbizide oder Fungizide, Micellenbildner (Detergentien), Desinfektionsmittel, Metallprodukte, Nicht-Metallprodukte, chemische Produkte, Umweltprodukte.
Verwendung der nach den Ansprüchen 7 bis 12 hergestellten Siosomen als Wirkstoffe, Pre-Wirkstoffe und/oder Pre-Pre-Wirkstoffe, Träger, Pre-Träger und/oder Hilfsstoffe für Humanarzneistoffe, Tierarzneistoffe, Impfstoffe, Enzyme, Coenzyme, Isoenzyme, Vitamine, Hormone, Proteine, Peptide, Kohlenhydrate, Naturstoffe, Kosmetika, Zahnpflegemittel, Haut- und Haarpflegemittel, Hauttalg und Reinigungsmittel, Lebensmittel oder Lebensmittelzusätze, Futtermittel, Konservierungsmittel und andere Zusätze, Riechstoffe, strukturverwandte Riechstoffe wie Pheromone und Aromastoffe, für landwirtschaftliche Zwecke eingesetzte Produkte wie Düngemittel, Biozide wie Pestizide, Herbizide oder Fungizide, Micellenbildner (Detergentien), Desinfektionsmittel, Metallprodukte, Nicht-Metallprodukte, chemische Produkte, Umweltprodukte.
Verwendung der Verbindungen nach den Ansprüchen 1 bis 6 aufgebauten Tetraorganosilicium-Verbindungen als Rezeptoren und/oder Rezeptorenblocker (für z.B. Viren, Bakterien, Hormonen), Kofaktoren, Substrate, Agonisten, Antagonisten.
Verwendung der nach den Ansprüchen 7 bis 12 hergestellten Siosomen als Träger und/oder Pre-Träger von Wirkstoffen, Pre-Wirkstoffen, Pre-Pre-Wirkstoffen und/oder Hilfsstoffen für Humanarzneistoffe, Tierarzneistoffe, Impfstoffe, Enzyme, Coenzyme, Isoenzyme, Vitamine, Hormone, Proteine, Peptide, Kohlenhydrate, Naturstoffe, Kosmetika, Zahnpflegemittel, Haut- und Haarpflegemittel, Hauttalg und Reinigungsmittel, Lebensmittel oder Lebensmittelzusätze, Futtermittel, Konservierungsmittel und andere Zusätze, Riechstoffe, strukturverwandte Riechstoffe wie Pheromone und Aromastoffe, für landwirtschaftliche Zwecke eingesetzte Produkte wie Düngemittel, Biozide wie Pestizide, Herbizide oder Fungizide, Micellenbildner (Detergentien), Desinfektionsmittel, Metallprodukte, Nicht-Metallprodukte, chemische Produkte, Umweltprodukte.
Verwendung Verbindungen der nach den Ansprüchen 1 bis 6 aufgebauten Tetraorganosilicium-Verbindungen als Träger und/oder Pre-Träger im festen, im flüssigen oder im gasförmigen Zustand, als Suspensionen, als Dispersionen, als Mischung und/oder Lösung.
Verwendung der nach den Ansprüchen 7 bis 12 hergestellten Siosomen als Träger und/oder Pre-Träger, die den Wirkstoff, Pre-Wirkstoff und/oder Pre-Pre-Wirkstoff chemisch oder physikalisch (z. B. durch encapsulation, entrapment etc.) gebunden enthalten, im festen, im flüssigen oder im gasförmigen Zustand, als Suspensionen, als Dispersionen, als Mischung und/oder Lösung, als multilamellare Vesikel (Siosomen), unilamellare Vesikel (Siosomen) und heterolamellare Vesikel (Siosomen), Reverse-phase Evaporation Vesicles (Siosomen), große einschichtige Vesikel (Siosomen), heterogene Vesikel (Siosomen) (multilamellare, unilamellare, heterolamellare, kleine, große).
Verwendung der nach den Ansprüchen 7 bis 12 hergestellten Siosomen als Pre-Träger (Pre-Siosomen), mit denen man feste, flüssige oder gasförmige Dispersionen oder Suspensionen aus diesen Silicium-Verbindungen (den Ver bindungen im Einzelnen oder als Gemisch mit einem anderen Stoff/Stoffen nach Zugabe und/oder im Beisein von Wasser, wässrigen Lösungen, Lösungsgemischen, Suspensionen, physiologischen Flüssigkeiten) und Vesikel (Siosomen) jeder Art und Größe erhält (multilamellare, unilamellare, heterolamellare, einschichtige, Reverse-phase Evaporation Vesicles).
Verwendung Verbindungen der nach den Ansprüchen 1 bis 6 aufgebauten Tetraorganosilicium-Verbindungen bei der Vorbereitung, Herstellung, Lagerung und Applikation von parenteralen Arzneiformen, rektalen und vaginalen Arzneiformen, perkutanen, subkutanen und transdermalen Arzneiformen, Arzneiformen zur Anwendung am Auge, Arzneiformen zur Anwendung in der Nase und dem Ohr, perorale Arzneiformen mit langsamer Wirkstofffreisetzung, perorale Arzneiformen mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung, dentale Applikation und topische Applikationsformen.
Verwendung der nach den Ansprüchen 7 bis 12 hergestellten Siosomen bei der Vorbereitung, Herstellung, Lagerung und Applikation von parenteralen Arzneiformen, rektalen und vaginalen Arzneiformen, perkutanen, subkutanen und transdermalen Arzneiformen, Arzneiformen zur Anwendung am Auge, Arzneiformen zur Anwendung in der Nase und dem Ohr, perorale Arzneiformen mit langsamer Wirkstofffreisetzung, perorale Arzneiformen mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung, dentale Applikation und topische Applikationsformen.
Verwendung der Verbindungen nach den Ansprüchen 1 bis 6 aufgebauten Tetraorganosilicium-Verbindungen als Bestandteil oder in Mischung mit natürlichen und/oder synthetischen Polymeren aller Art wie Stärke, Stärkehydrolyse und andere Stärkeabbauprodukte, Polyethylenglycol und andere lösliche, schwerlösliche und unlösliche Polymere.
Verwendung der nach den Ansprüchen 7 bis 12 hergestellten Siosomen als Bestandteil oder in Mischung mit natürlichen und/oder synthetischen Polymeren aller Art wie Stärke, Stärkehydrolyse- und andere Stärkeabbauprodukte, Polyethylenglycol und andere lösliche, schwerlösliche und unlösliche Polymere.
Verwendung der nach den Ansprüchen 1 bis 6 aufgebauten Tetraorganosilici um-Verbindungen als Bindemittel, osmotisches Agens, Stabilisator, Antioxidantien, "Penetrationsenhancer", Adjuvantien.
Verwendung der nach den Ansprüchen 7 bis 12 hergestellten Siosomen als Bindemittel, osmotisches Agens, Stabilisator, Antioxidantien, "Penetrationsenhancer", Adjuvantien.
Verwendung der Verbindungen nach den Ansprüchen 1 bis 6 aufgebauten Tetraorganosilicium-Verbindungen als Wirkstoff, Pre-Wirkstoff, Pre-Pre-Wirkstoff, Pre-Träger, Träger, Bindemittel, Verankerungsmittel für die Vorbereitung, Herstellung, Lagerung und Anwendung von Antigenen, Antigenkonjugaten und Antigenpräparaten, Antikörpern, Antikörperkonjugaten und Antikörperpräparaten, Haptenen, Haptenkonjugaten und Haptenpräparaten, Bakterien, Bakterienkonjugaten und Bakterienpräparaten, Virus, Viruskonjugaten und Viruspräparaten, Heparin, Heparinkonjugaten, Heparinformulierungen und Präparaten, Immunostimulantien, Immunostimulantienkonjugaten und Präparaten, Humanarzneistoffen, Tierarzneistoffen, Impfstoffen, Enzymen, Coenzymen, Isoenzymen, Vitaminen, Hormonen, Proteinen, Peptiden, Kohlenhydraten, Naturstoffen, Kosmetika, Zahnpflegemitteln, Haut- und Haarpflegemitteln, Hauttalg und Reinigungsmitteln, Lebensmitteln, Lebensmittelzusätzen, Futtermitteln, Konservierungsmitteln und andere Zusätzen, Riechstoffen, strukturverwandten Riechstoffen wie Pheromone und Aromastoffe, für landwirtschaftliche Zwecke eingesetzte Produkte wie Düngemittel, Biozide wie Pestizide, Herbizide oder Fungizide, Micellenbildnern (Detergentien), Desinfektionsmittel, Metallprodukten, Nicht-Metallprodukten, chemischen Produkten, umweltorientierten Produkten.
Verwendung der nach den Ansprüchen 7 bis 12 hergestellten Siosomen als Wirkstoff, Pre-Wirkstoff und/oder Pre-Pre-Wirkstoff, Pre-Träger, Träger, Bindemittel, Verankerungsmittel für die Vorbereitung, Herstellung, Lagerung und Anwendung von Antigenen, Antigenkonjugaten und Antigenpräparaten, Antikörpern, Antikörperkonjugaten und Antikörperpräparaten, Haptenen, Haptenkonjugaten und Haptenpräparaten, Bakterien, Bakterienkonjugaten und Bakterienpräparaten, Virus, Viruskonjugaten und Viruspräparaten, Heparin, Heparinkonjugaten, Heparinformulierungen und Präparaten, Immunostimulantien, Immunostimulantienkonjugaten und Präparaten, Humanarzneistoffen, Tierarzneistof fen, Impfstoffen, Enzymen, Coenzymen, Isoenzymen, Vitaminen, Hormonen, Proteinen, Peptiden, Kohlenhydraten, Naturstoffen, Kosmetika, Zahnpflegemitteln, Haut- und Haarpflegemitteln, Hauttalg und Reinigungsmitteln, Lebensmitteln, Lebensmittelzusätzen, Futtermitteln, Konservierungsmitteln und andere Zusätzen, Riechstoffen, strukturverwandten Riechstoffen wie Pheromone und Aromastoffe, für landwirtschaftliche Zwecke eingesetzte Produkte wie Düngemittel, Biozide wie Pestizide, Herbizide oder Fungizide, Micellenbildnern (Detergentien), Desinfektionsmittel, Metall-Produkten, Nicht-Metall-produkten, chemischen Produkten, umweltorientierten Produkten.
Verwendung der Verbindungen nach den Ansprüchen 1 bis 6 aufgebauten Tetraorganosilicium-Verbindungen bei der Vorbereitung, Herstellung, Lagerung und Anwendung von Diagnostika, Kontrastmitteln und Radiotracern für die Krebsdiagnostik und Therapie.
Verwendung der nach den Ansprüchen 7 bis 12 hergestellten Siosomen bei der Vorbereitung, Herstellung, Lagerung und Anwendung von Diagnostika, Kontrastmitteln und Radiotracern für die Krebsdiagnostik und Therapie.
Verwendung der Verbindungen nach den Ansprüchen 1 bis 6 aufgebauten Tetraorganosilicium-Verbindungen bei der Vorbereitung, Herstellung, Lagerung und Anwendung von Kapseln, Microkapseln, Microhohlkugeln, Membranen, Membran-controlled Systems, Hydrogelen, Minipumps für Implantationen, Matrizes.
Verwendung der nach den Ansprüchen 7 bis 12 hergestellten Siosomen bei der Vorbereitung, Herstellung, Lagerung und Anwendung von Kapseln, Microkapseln, Microhohlkugeln, Membranen, Membran-controlled Systems, Hydrogelen, Minipumps für Implantationen, Matrizes.
Verwendung der Verbindungen nach den Ansprüchen 1 bis 6 aufgebauten Tetraorganosilicium-Verbindungen bei der Vorbereitung, Erstellung, Herstellung, Lagerung und Anwendung von Mitteln für gentechnologische Methoden und Verfahren, analytische Methoden und Verfahren, immunologische Methoden und Verfahren, für in-vivo-Untersuchungen und für in-vitro-Untersuchungen.
Verwendung der nach den Ansprüchen 7 bis 12 hergestellten Siosomen bei der Vorbereitung, Erstellung, Herstellung, Lagerung und Anwendung von Mitteln für gentechnologische Methoden und Verfahren, analytische Methoden und Verfahren, immunologische Methoden und Verfahren, für in-vivo-Untersuchungen und für in-vitro-Untersuchungen.
Verwendung der Verbindungen nach den Ansprüchen 1 bis 6 aufgebauten Tetraorganosilicium-Verbindungen zur Herstellung von pulverförmigen Mischungen zur Herstellung von Siosomen für pharmazeutische, medizinische, diagnostische, kosmetische, chemische, umweltorientierte und/oder technische Zwecke.
Verwendung der nach den Ansprüchen 7 bis 12 hergestellten Siosomen zur Herstellung von pulverförmigen Mischungen zur Herstellung von Siosomen für pharmazeutische, medizinische, diagnostische, kosmetische, chemische, umweltorientierte und/oder technische Zwecke.
Verwendung Verbindungen der nach den Ansprüchen 1 bis 6 aufgebauten Tetraorganosilicium-Verbindungen zur Herstellung von Controlled Release Systems für Arzneimittel, Kosmetika, Pflanzenwirkstoffe, landwirtschaftliche Zwecke eingesetzte Produkte (Düngemittel, Biozide wie Pestizide, Herbizide, Fungizide).
Verwendung der nach den Ansprüchen 7 bis 12 hergestellten Siosomen zur Herstellung von Controlled Release Systems für Arzneimittel, Kosmetika, Pflanzenwirkstoffe, landwirtschaftliche Zwecke eingesetzte Produkte (Düngemittel, Biozide wie Pestizide, Herbizide, Fungizide).
Verwendung der Verbindungen nach den Ansprüchen 1 bis 6 aufgebauten Tetraorganosilicium-Verbindungen bei der Vorbereitung, Herstellung und Lagerung von Implantierungsmaterialien und Prothesen.
Verwendung der nach den Ansprüchen 7 bis 12 hergestellten Siosomen bei der Vorbereitung, Herstellung und Lagerung von Implantierungsmaterialien und Prothesen.
Verbindung nach Anspruch 1, der allgemeinen Formel 1, in der R¹, R², R³ und/oder R⁴, die gleich oder verschieden sein können als Wirkstoff der Behandlung von Tumoren, Krebs und/oder Leukämien.
Anti-Tumor Mittel umfassend Tetraorganosilicium-Verbindungen der allgemeinen Formel I
in der R¹, R², R³ und/oder R⁴, die gleich oder verschieden sein können oder Teile eines zwei- oder mehrzähnigen Liganden, durch den ein Chelatkomplex gebildet wird, jeweils Alkylreste, Alkoxyreste, Acyloxyreste der Formel R-COO-, Glukosidreste wie Mono-, Di-, Polysaccaride oder einen Peptidrest der nachstehenden Formel
bedeuten, wobei R einen unverzweigten oder verzweigten Alkyl-, Alkenyl-, Alkinylrest, Arylrest oder Heterocyclus oder einen cyclischen oder aliphatischen Rest oder einen heterocyclischen oder heteroaliphatischen Rest bedeutet, der durch ein bis drei Halogenatome, eine oder mehrere Hydroxygruppen, eine oder mehrere Carboxyl- oder Carboxylatgruppen, Alkoxyreste, Aminogruppen, die substituiert oder unsubstituiert sind oder als Ammoniumsalz vorliegen, eine oder mehrere Ketogruppen, Aldehydgruppen, eine oder mehrere Estergruppen substituiert sein kann, die Reste R⁵, die gleich oder verschieden sein können, den nach Entfernung der Gruppe
von einer in der Natur vorkommenden Aminosäure und/oder synthetisierte A minosäure verbleibenden Rest darstellen, die Reste X, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom oder eine in der Peptidchemie übliche Aminoschutzgruppe darstellen und n eine ganze Zahl von 0 bis 12 bedeutet.
Antitumormittel nach Anspruch 44, umfassend einen pharmazeutischen akzeptablen Träger, Adjuvant und/oder Vehikel.
Antitumormittel nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Träger ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend Füllmittel, Streckmittel, Bindemittel, Feuchthaltemittel, Sprengmittel, Lösungsverzögerer, Resorptionsbeschleuniger, Netzmittel, Adsorptionsmittel und/oder Gleitmittel.
Antitumormittel nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass es ein Gel, ein Puder, ein Pulver, eine Infusionslösung, eine Tablette, eine Retard-Tablette, ein Premix, ein Prodrug, eine Emulsion, eine Aufgussformulierung, ein Tropfen, ein Konzentrat, ein Granulat, ein Sirup, ein Pellet, ein Boli, eine Kapsel, ein Aerosol, ein Spray und/oder ein Inhalat ist.
Antitumormittel nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Silane als Vesikel vorliegen.
Antitumormittel nach den vorhergehenden Ansprüchen, dadurch gekennzeichnet, dass die Vesikel unilamellar, multilamellar und/oder heterolamellar sind.
Verwendung des Mittels nah einem der vorhergehenden Ansprüche zur Prophylaxe, Therapie, Verlaufskontrolle und/oder Nachbehandlungen von mit Zellwachstum, -differenzierung und/oder -teilung im Zusammenhang stehenden Krankheiten.
Verwendung nach dem vorhergehenden Anspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Krankheit ein Tumor ist.
Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekenn zeichnet, dass ein Tumorwachstum, eine Tumorausbreitung, eine Tumor-Angiogenese, eine Tumor-Invasion, eine Tumor-Infiltration einer Tumor-Angiogenese und/oder eine Tumor-Metastasierung gehemmt oder verhindert wird.
Verwendung nach dem vorgehenden Anspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Tumorerkrankungen ausgewählt sind aus der Gruppe der neoplastischen Tumoren, der entzündlichen Tumoren und/oder der Abszesse, Ergüsse und Ödeme.
Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüch, dadurch gekennzeichnet, dass der Tumor ein solider Tumor oder eine Leukämie ist.
Verwendung nach dem vorhergehenden Anspruch, dadurch gekennzeichnet, dass der solide Tumor ein Tumor des Urogenitaltraktes und/oder des Gastrointestinaltraktes ist.
Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Tumor ein Kolonkarzinom, ein Magenkarzinom, ein Pankreaskarzinom, ein Dünndarmkrebs, ein Ovarialkarzinom, ein Zervikalkarzinom, ein Lungenkrebs, ein Prostatakrebs, ein Mammakarzinom, ein Nierenzellkarzinom, ein Hirntumor, ein Kopf-Halstumor, ein Leberkarzinom und/oder eine Metastase dieser Tumoren ist.
Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der solide Tumor ein Mamma-, Bronchial-, Kolorektal- und/oder Prostatakarzinom und/oder eine Metastase dieser Tumoren ist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 12 bis 19, dadurch gekennzeichnet, dass die Verlaufskontrolle eine Überwachung der Wirksamkeit einer Antitumorbehandlung ist.
Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Mittel gemäß Anspruch 1 bis 9 in einer Kombinationstherapie verwendet werden.
Verwendung nach dem vorhergehenden Anspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Kombinationstherapie eine Chemotherapie, eine Zytostatikabehandlung und/oder eine Strahlentherapie umfasst.
Verwendung nach dem vorhergehenden Anspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Kombinationstherapie eine adjuvante biologisch-spezifizierte Therapieform umfasst.
Verwendung nach dem vorhergehenden Anspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Therapieform eine Immuntherapie ist.
Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche zur Erhöhung der Sensitivität von Tumorzellen gegenüber Zytostatika, Strahlen und/oder Antikörpern.
Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche zur Hemmung der Vitalität, der Proliferationsrate von Zellen, zur Induktion von Apoptose und/oder eines Zellzyklus-Arrests.
Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Zubereitung oral, vaginal, rektal, nasal, subkutan, intravenös, intramus-kulär, intraperitoneal regional und/oder topisch eingesetzt wird.
Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Mittel gemäß Anspruch 1 bis 9 in Gesamtmengen von 0,05 bis 1000 mg pro kg, bevorzugt von 5 bis 450 mg pro kg Körpergewicht, je 24 Stunden eingesetzt werden.
Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Antitumormittel als Antiangionosemittel eingesetzt wird.
Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekenn zeichnet, dass die Siosomen antivirale Wirkstoffe umfassen.
Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindungen mit Foscarnet, Oxoplatin und/oder Arsenoxiden assoziiert sind, wobei die Verbindungen gemäß Anspruch 1 insbesondere als Siosomen voliegen können.