DE102005027665A1

DE102005027665A1 - Pharmazeutischer Wirkstoff zur Überwindung der Blut-Hirn-Schranke in Verbindung mit einem aus biogenen Giften gewonnenen Wirkstoff gegen Hirntumore

Info

Publication number: DE102005027665A1
Application number: DE200510027665
Authority: DE
Inventors: Dirk Weickmann
Original assignee: Toximed GmbH
Current assignee: PATENTPOOL TARGET GMBH, DE
Priority date: 2005-06-15
Filing date: 2005-06-15
Publication date: 2006-12-21
Also published as: WO2006134166A3; WO2006134166A2

Abstract

Pharmazeutischer Wirkstoff und Verfahren zu dessen Herstellung zur funktionalen Überwindung der Blut-Hirn-Schranke zum Zwecke der weiteren Behandlung eines Hirntumors, DOLLAR A enthaltend in einer pharmazeutisch wirksamen Menge; DOLLAR A a) den von Latrotoxin befreiten Gesamt-Restgiftcocktail aus dem Gift von bestimmten Spinnen der Art Latrodectus, wobei DOLLAR A b) eine Peptidtoxinmischung mit dem Molekulargewicht von 10 kDa bis 80 kDa und DOLLAR A c) biogene Amine mit einem Molekulargewicht von 500 Da bis 3000 Da verwendet werden und wobei dieser Wirkstoff in ein Lösungsmittel eingearbeitet wird, das auf die folgende Weise hergestellt wird: DOLLAR A d) Als Basisbestandteil werden in 15 ml 0,9 prozentiger NaCl-Lösung 7 ml der homöopathischen Substanz Tarantula D4 eingearbeitet. DOLLAR A e) Zu dem Basisbestandteil gibt man bis zu 0,5 ml einer gesättigten Lösung des gesamten Giftcocktails von Spinnen der Arten Loxosceles laeta oder Loxosceles gaucho oder Loxosceles Mallorca oder Loxosceles Menorca hinzu. DOLLAR A f) Je nach erforderlichen Mengenverhältnissen wird der Gesamtgiftcocktail in wasserfreier Ameisensäure angerieben, der wiederum 1 bis 2 ml des Gesamtextrakts von Giften der Ameisen Bulldog-ants zugemengt werden, wobei sich diese Menge auf eine Menge des Gesamtgiftcocktails von 10 ml bezieht und wobei der Wirkstoff zur Behandlung von Tumoren im Hirnbereich in einer pharmazeutisch wirksamen Menge die folgenden Bestandteile aufweist: DOLLAR A g) eine Gesamtpeptid-Toxin-Kombination aus dem Gift von Skorpionen der Gattung ...

Description

Zusammensetzung und Funktionsweise der Blut-Hirn-Schranke sind bis heute nur in Ansätzen verstanden. Diese Barriere spielt beim Schutz des Gehirns vor schädlichen Stoffen eine Rolle, ermöglicht andererseits aber auch eine geregelte Energiezufuhr.

Unser Körper besteht aus einzelnen Organsystemen und Organen, die für ihre Funktion unterschiedliche aber konstante Bedingungen zum Beispiel an Nährstoffen, Hormonen oder Elektrolyten benötigen. Alle Organe sind durch den Blutkreislauf miteinander verbunden. Da im Blut alle Bestandteile für die Versorgung aber auch für die Entschlackung des Körpers enthalten sind, müssen Filtersysteme dafür sorgen, dass für die einzelnen Organsysteme nur die benötigten Stoffe durchgelassen beziehungsweise teilweise zurückgehalten werden.

In diesem Zusammenhang kennt man unter anderen die Blut-Gewebe-Schranke, auch als Blut-Parenchym-Schranke bezeichnet, die Blut-Leber-Schranke, die Blut-Liquor-Schranke, die Blut-Hirn-Schranke, die Liquor-Hirn-Schranke, die Blut-Nerven-Schranke, die Blut-Retina-Schranke und die Plazenta-Schranke.

Bei diesen Filtermechanismen wird durch einen so genannten Schrankeneffekt der Übertritt bestimmter Stoffe aus der Blutbahn in das jeweilige Organsystem verhindert oder eingeschränkt, wenn diese Organsysteme die Bestandteile nicht oder nur in geringerer Konzentration benötigen.

Diese „Schranken" sind keine selbständigen Organe, sondern sie werden aus einer Vielzahl von Zellen und Zellzwischenräumen gebildet, die die Blutgase, die Nährstoffe und bestimmte Chemikalien durchlassen oder als Endothelporen Makromoleküle zurückhalten. Sie können auch als Lipidmembranen in der Gefäßwand hemmend auf den Durchtritt nicht lipidlöslicher Stoffe wirken oder eine selektive Wirkung aktiver Transportprozesse in den Kapillaren bewirken. Das Gehirn und das Nervengewebe werden durch zwei Filtersysteme geschützt, die Blut-Liquor-Schranke und die Blut-Hirn-Schranke.

Das Vorhandensein und die Funktion der so genannten Blut-Hirn-Schranke ist schon seit über 100 Jahren bekannt und von Paul Ehrlich bereits 1885 im Experiment nachgewiesen worden. Innerhalb des Zentralnervensystems sind die Räume zwischen den Neuronen fast völlig durch Gliazellen und ihre Ausläufer ausgefüllt. Der gesamte Stoffwechsel der Nervenzellen geht über diese Glia- oder Endothelzellen. Sie dienen zum Einbau der Nervenzellen und Nervenfasern und zu ihrer Ernährung und Isolation. Eine Form der Gliazellen sind die Astrocyten. Sie besitzen zahlreiche Fortsätze, mit denen sie sich an der Wand der der Kapillaren befestigen und eine die Kapillaren allseitig umgebende nahezu spaltenlose Endothelauskleidung bilden. Diese Endothelzellen sind durch Verbindungselemente, die „tight junctions" verknüpft und mit einher selektiven Stoffdurchlässigkeit ausgestattet, die nur Partikel mit einem Durchmesser kleiner 20 nm passieren lassen. Auf diese Weise geht der gesamte Stoffwechsel der Nervenzellen über dieses endotheliale Geflecht, das die im Blut vorhandenen Substanzen gleich einem biologischen Filter bei Bedarf durchlässt, aber für die Gehirnfunktion schädliche Substanzen vom Nervensystem fernhält. Dieses Endothelgeflecht und die Endothelzellen, die die Kapillaren als eine Basalmembran auskleiden, werden als Blut-Hirn-Schranke bezeichnet Ungehindert durchgelassen werden Sauerstoff, Kohlendioxid, D-Glukose, D-Hexose, einige L – Aminosäuren und lipidlösliche Stoffe, die für die Versorgung des Gehirns notwendig sind. Ebenso werden Abbauprodukte ins Blut abgegeben. Eine gewisse Barriere stellen die Endfortsätze der Astrocyten für zahlreiche Stoffe wie bestimmte Hormone, nicht lipidlösliche, wasserlösliche und chemische Substanzen sowie Proteine dar und sichern dadurch die Aufrechterhaltung eines konstanten Milieus für die Neuronen des Nervensystems.

Das Zellgefüge der Astrozcyten ist so angeordnet, dass es eine effektive Abschottung gegen höhermolekulare Substanzen und Organismen bildet. Es ist aber auch unter Normalbedingungen nicht völlig dicht, sodass einige Partikel immer diese Schranke durchdringen können. Bei Infektionen, Traumen, Entzündungen, Vergiftungen, Hypoxidosen, Fieber und im Bereich von Tumoren werden die engen Verbindungen, die tight junctions, zwischen den Endothelzellen durch die Schwellung der Astrocythen aufgedehnt und deutlich durchlässiger für andere Stoffe. Die Änderung der Lichtungsweite erfolgt durch Quellung und Entquellung der Endothelzellen. Auch die Basalmembran der Kapillaren ist keine geschlossene Schicht. Je nach der Dichte des Fasernetzes entstehen Poren in der Membran, die aktiv am Stoffaustausch beteiligt sind.

Schon lange vor der Möglichkeit einer Antibiotikabehandlung hat man die Durchlässigkeit der Blut-Hirn-Schranke durch künstliche Fiebererzeugung ähnlich dem Vorgang bei Infektionen gesteigert und zur Therapie der Syphilis des Zentralnervensystems und zur Schockbehandlung in der Psychiatrie ausgenutzt, indem man Medikamente damit direkt an das Gehirn herangeführt hat. Nach dem Ende der Einwirkung der die Blut-Hirn-Schranke beeinflussenden Bedingungen bildet sich die zeitweise Durchlässigkeit wieder zurück.

Für die Chemotherapie von Patienten mit Hirnmetastasen solider Tumoren wird derzeit Termozolomid (Temodal, registriert), ein lipophiles Alkylans, klinisch erforscht. Es überwindet die Blut-Hirn-Schranke und erhöht die Strahlensensibilität von Tumoren bei simultaner Radiotherapie.

Die Nachteile einer Radiotherapie sind jedoch bekannt. Derzeit werden Tumore, als die gefährlichsten und gefürchtetsten Krankheiten unserer Zeit auf eine sehr radikale und wenig umweltschonende Weise bekämpft. Als einfache kennzeichnende Schlagworte können hier gelten:
Stahl, Strahl und Chemotherapie

Das bedeutet einmal, dass Tumore, falls einigermaßen erreichbar, im Prinzip mit dem Stahl eines Messers herausgeschnitten, durch eine breitgefächerte Bestrahlung verbrannt, oder über eine sogenannte Chemotherapie mit, auch gesunde Zellen angreifenden, aggressiven Zytostatika zerstört werden.

Sowohl bei normalen Behandlungen mit dem Skalpell als auch mit ionisierender Strahlung ist eine räumliche Begrenzung des Operationsgebiets nicht möglich. Es werden zwangsläufig auch gesunde Körperzellen vernichtet. Die unerwünschten Nebenwirkungen der Chemotherapie sind allgemein bekannt.

Im Gegensatz hierzu wurde aber auch versucht eine Krebstherapie die ihren Namen verdient auf subtilere Weise zu ermöglichen. Zu diesem Zweck wurde auf den reichen Schatz der Natur zurückgegriffen.

Es werden hierzu, unter anderen, viele aus giftigen Lebewesen isolierte, stark wirksame Stoffe in therapeutischen Dosen als Arzneistoffe genutzt

Die Nutzung dieser biogenen Gifte begann in der Geschichte der Menschheit schon in der Urzeit als sie zur Erlegung von Beutetieren mit vergifteten Waffen diente.

Zur gefahrlosen Anwendung dieser Gifte waren jedoch von Anfang an gewisse Grundkenntnisse über deren Behandlung und Wirksamkeit erforderlich.

Die weiter durchgeführten Versuche, die Zusammensetzung des chemischen Aufbaus biogener Gifte zu entschlüsseln, führten später zur gezielten Suche bestimmter Wirkstoffe als eigentliche Verursacher beobachteter Wirkungen.

Insbesondere nach der von Paracelsus (1493–1541) erhobenen Forderung, die Wirkstoffe von Arzneipflanzen zu isolieren, die zur Entwicklung der latrochemie, also der Chemie hinsichtlich ihres ärztlichen Anwendungsbereichs, beitrug, dürften diese Bemühungen verstärkt haben. Vor allem die Kunst des Destillierens von Stoffen wurde in den Dienst der Forschung gestellt und lieferte eine Vielzahl ätherischer Öle und flüchtiger Stoffe. Aber für die Isolierung anderer Wirkstoffe oder gar für deren chemische Aufschlüsselung waren die damals bekannten Methoden unzureichend. Erst zu Beginn des 19. Jahrhunderts war die Entwicklung der technischen Fertigkeiten in der Chemie weit genug fortgeschritten, die Ära der Isolierung von reinen Wirkstoffen aus biologischem Material einzuleiten.

Zunächst nutzte man, zur Abtrennung der gesuchten Wirkstoffe von den Begleitstoffen, die Unterschiede in der Löslichkeit der untersuchten Substanzen in verschiedenen Lösungsmitteln. Beobachtet wurden hierbei, zum Beispiel mit Fällungsmitten, die Unterschiede im Verteilungsverhalten zwischen zwei nicht mischbaren flüssigen Phasen, in der Flüchtigkeit und in der chemischen Reaktivität,

Einen gewaltigen Aufschwung in der Trenntechnik, dem Weg zur Ermittlung von Wirkstoffen zur Bekämpfung von Krankheiten, machte die Entwicklung chromatographischer Verfahren in der Mitte des 20. Jahrhunderts möglich. Ausgehend von der Verteilung zwischen einer mobilen und einer stationären flüssigen Phase, von der Adsorption, den Molekülsiebeffekten, dem Ionenaustausch, der Affinität (insbesondere von Proteinen) zu bestimmten chemischen Verbindungen (z.B. Enzymsubstraten) und der Beweglichkeit geladener Moleküle im elektrischen Feld, wurde eine Vielzahl neuer Trenntechniken entwickelt

In neuerer Zeit wurden aus biogenen Giften viele pharmazeutische Wirkstoffe entwickelt.

So ist aus der DE 199 61 141 A1 ein pharmazeutischer Wirkstoff bekannt, bei dem gefunden wurde, dass Bestandteile der Spinnengifte von Spinnen der Familie Sicaridae zur Behandlung von Tumorerkrankungen verwendet werden können.

Es werden hierbei in der Hauptsache ein Peptidtoxin aus dem Gift dieser Spinnenart, eine weitere aus dem Gift gewonnene antagonistisch wirkende Substanz und/oder eine Kombination dieser Bestandteile medizinisch genutzt.

Es kann dieser Wirkstoff zur Behandlung von Tumorerkrankungen sowie parallel bzw. unterstützend zu Tumoroperationen eingesetzt werden und Rest – Tumorgewebe zerstört werden. Bei der Therapie können genetisch veränderte Körperzellen (Tumorzellen) zerstört werden, da der betreffende Wirkstoff die veränderte Oberflächenstruktur solcher Zellen erkennt und komplikationsfrei abtötet.. Der Gesamtgiftgehalt dieser Spinnenart, sozusagen ein Cocktail verschiedener Substanzen, ist auf Grund seiner bereits in geringen Dosen letalen Wirkung, nicht pharmazeutisch einsetzbar.

Dieser bekannte Wirkstoff wirkt jedoch in vivo in keiner Kombination bei einem Hirmtumor, insbesondere nicht bei einer besonderen Art von Hirntumor nämlich einem Oligodendrocytom.

Zudem ist es für eine erfolgreiche Therapie notwendig, dass dieser Wirkstoff zu großen Teilen die Blut-Hirn-Schranke überwindet. Bei herkömmlichen Mitteln gelingt dies nur zu etwa 30% bis 40%.

Es ist deshalb die Aufgabe des erfindungsgemäßen Wirkstoffes unter möglichst effektiver Überwindung der Blut-Hirn-Schranke eine komplikationslose Abtötung von kanzerösen Körperzellen aus dem Bereich des Hirngewebes, speziell es seltenen Hirntumors Oligodendrocytom, mit einem aus biogenen Giften gewonnen Wirkstoff zu bewirken. Hierbei ist auch ein für diesen Zweck geeignetes Lösungsmittel anzugeben.

Diese Aufgabe wird gelöst von einer Wirkstoffkombination nach einem der Ansprüche 1 bis 14, bzw. nach einem Verfahren gemäß Anspruch 25.

Für die Überwindung der Blut-Hirn-Schranke werden hierbei bevorzugt Wirkstoffe aus dem Gift von Spinnen der „schwarze Witwen„ – Art Latrodectus gewonnen. Diese gehören zur Gattung der Kugelspinnen (Therididae). Kennzeichnend für diese Tiere ist der große Hinterleib, der an eine Kugel erinnert. Der Vorderkörper ist im verhältnis sehr klein. Die Männchen erreichen ein Länge ohne Beine bis zu 5 mm, die Weibchen immerhin 10 bis 18 mm. Diese Tiere haben eine bräunliche bis lackschwarze Färbung. Fast immer sind rote, orange oder gelbliche Zeichnungen auf dem Hinterkörper zu erkennen. Sie sind in den unterschiedlichsten Gebieten zu finden, zum teil kommen sie auch in den Städten vor. Der Wald wird meist nicht als Lebensraum angenommen.

Es werden folgende Arten verwendet:

a) Latrodectus bishopi
b) Latrodectus curacaviensis
c) Latrodectus dahli
d) Latrodectus erythromelas
e) Latrodectus hasselti
f) Latrodectus katipo
g) Latrodectus menavodi
h) Latrodectus rhodesiensis
i) Latrodectus revivensis
j) Latrodectus schuchi
k) Latrodectus tredecimguttatus
l) Latrodectus variolus
m) Latrodectus hesperus (zusätzlich nur bei Kindern)
n) Latrodectus corallinus (zusätzlich nur bei Kindern)

Die Schwarze Witwe, wie sie in der Homöopathie verwendet wird, kommt vorwiegend in Amerika entlang der Pazifikküste bis nach Kanada vor. Das homöopathisch aufbereitete Gift der Schwarzen Witwe ist ein wichtiges Mittel bei Angina pectoris. Diese Spinne hält sich normalerweise von menschlichen Ansiedelungen fern und lebt in Bodennähe zwischen Steinen und Gestrüpp. Doch wo man eine Spinne findet sind meist noch mehrere Exemplare in der direkten Umgebung.

Latrodectus bishopi kommt im zentralen und südlichen Florida vor.

Latrodectus curacaviensis ist in den gemäßigten Zonen Nord – und Südamerikas, sowie auf den niederländischen Antillen beheimatet. Die Weibchen sind am ganzen Körper glänzend schwarz, nur auf dem Abdomen haben sie rote bis orange auffällige Zeichnungen. Das sagenumwobene schreckliche Gift ist für einen Menschen zwar gefährlich, jedoch nur in ganz seltenen Fällen tödlich.

Latrodectus dahli wird im Iran gefunden.

Latrodectus erythromelas findet sich in Sri Lanka.

Latrodectus hasselti ist von Indien bis Australien und Neuseeland anzutreffen und wird oft in Kellern, Garagen, Schuppen oder außen liegenden WC – Häusern gefunden. Diese Spinnen leben auch gerne unter Stapeln aus Holz und anderen Baumaterialien oder auch Unrathaufen.

Latrodectus katipo ist Neuseelands einzige giftige Spinne. Sie lebt in den meisten Küstengegenden Neuseelands, außer im äußersten Süden. Sie findet sich in Bodennähe in Gräsern und Treibholz. Der Biss der Katipo kann zwar tödlich sein, das Gegengift wirkt jedoch noch innerhalb drei Tagen.

Latrodectus menavodi ist in Madagaskar und auf den Seychellen zu finden.

Latrodectus rhodesiensis ist im südlichen Afrika beheimatet.

Latrodectus revivensis ist in Israel, vor allem im Negev, beheimatet.

Latrodectus schuchi (neuerdings Latrodectus lilianae genannt) lebt in Europa nur in Spanien und zwar in Aragonien.

Latrodectus tredezimguttatus ist in Südeuropa sehr oft in Getreidefeldern zu finden, vor allem im Mittelmeergebiet, zum Teil in Asien und Afrika. Das Aussehen dieser Spinne ist bei einem völlig schwarz glänzenden Körper durch 13 rote Flecken auf dem Hinterleib charakterisiert. Häufig findet man die unregelmäßig gebauten Netze in der Nähe des Erdbodens. Da zu dem Netz immer wieder neuere Fäden eingesponnen werden, ist es sehr stabil. Das Zentrum des Netzes bildet eine Einstülpung mit der Form eines Korbes und ist meist unter einem Gegenstand wie einem Stein, einem Ast oder auch in einer Mauerritze zu finden.

Latrodectus variolus wird zum Beispiel in Amerika in Michigan gefunden. Weibliche Exemplare haben einen roten Punkt auf der Unterseite ihres Hinterleibs, männliche weisen diesen nicht auf, aber tragen gelbe und rote Bänder auf dem Rücken.

Der erfindungsgemäße Wirkstoff wird aus dem von Latrotoxin befreiten Gesamt-Restgiftcocktail der einzelnen Spinnen gewonnen, wobei eine Peptidtoxin – Mischung mit einem Molekulargewicht von 10 bis 80 kDa und biogene Amine mit einem Molekulargewicht von 500 Da bis 3000 Da verwendet werden.

Das Latrodectus – Gift besteht aus 6 bis 7 verschiedenen Proteinen mit Molekulargewichten von 5 kDa bis 130 kDa, von denen das Latrotoxin, ein höchst wirksames Neurotoxin ist.

Es wird hierbei der Restgiftcocktail der unter a bis l) genannten Latrodectus – Arten verwendet.

Die unter m) und n) genannten Latrodectus – Arten sind auch bei Kindern bis zum Alter von etwa 12 Jahren einsetzbar.

Der so erhaltene Restgift – Cocktail wird in das im Folgenden beschriebene spezielle Lösungsmittel bis zur Sättigung eingearbeitet.

Herstellung des Lösungsmittels für den erfindungsgemäßen Wirkstoff.

Dieses Lösungsmittel setzt sich aus mehreren Bestandteilen zusammen. Die Herstellung in 3 Verarbeitungsstufen wird im Folgenden beschrieben:

1. Als Basisbestandteil werden in 15 ml 0,9 prozentiger NaCl – Lösung 7ml der homöopathischen Substanz Tarantula D4 eingearbeitet.

Tarantula D4 wird vermischt auf homöopathische Weise unter Schütteln zum Erdmittelpunkt mit 15 ml der 0,9 prozentigen NaCl – Lösung.

Bekanntermaßen erhält in der Homöopathie der Kranke das betreffende Medikament nicht in seiner Urtinktur, sondern in einer Verdünnungsstufe. Der Begründer der Homöopathie, Samuel Christian Hahnemann, machte die paradox anmutende Beobachtung, dass sich die Wirkung einer Arznei umgekehrt proportional zur Konzentration verhält. Je stärker die Stammlösung verdünnt wird, desto wirksamer wird sie.

Die D – Verdünnungsstufen werden hergestellt, indem 1/10 der Stammlösung mit 9/10 Alkohol aufgefüllt und dann geschüttelt wird. Dadurch erhält man die erste Verdünnung D1. Von dieser Verdünnung nimmt man erneut 1/10 und vesschüttelt es mit 9 Teilen Alkohol, und man erhält eine D2. So wird diese Prozedur fortgesetzt bis schließlich hohe Potenzen wie z.B. D 200 entstehen. Dennoch handelt es sich um hochwirksame Arzneien. Jedoch um hierfür nach einem Erklärungsmodell zu suchen muss man sich von der Physik, die mit einfachen linearen stoffbezogenen Thesen arbeitet, verabschieden.

2. Zu der unter 1. erhaltenen Lösung gibt man bis zu 0,5 ml einer gesättigten Lösung des gesamten Giftcocktails von Spinnen der Arten Loxosceles laeta, oder Loxosceles gaucho, oder Loxosceles Mallorca, oder Loxosceles Menorca.

Von der Art Loxosceles sind in den wärmeren bis zu den tropischen Gebieten von Nordamerika, Mittelamerika, Südamerika und der Karibik ungefähr 50 Arten vertreten.

In Afrika bis in das Mittelmeergebiet und Südeuropa sind ungefähr 20 Arten von Loxosceles zu finden.

Die meist in braunen Tönen gefärbten Tiere erreichen eine Länge des Körpers (ohne Beine) von 8 bis 15 Millimetern. Diese Spinnen sind vor allem in der Nacht aktiv und sehr scheu. Ihr Netz ist unregelmäßig aufgebaut. Als Schutzraum suchen sie sich dunkle Stellen unter Steinen oder auch unter Laub. Loxosceles laeta ist meist in Kellern, Garagen, Schuppen, Ställen oder auch in den Wohnungen selbst zu finden. Man muss davon ausgehen, dass die Raumtemperaturen in den Gebäuden es erst ermöglichten, dass sich diese Art so weit, auch in kälteren Regionen, verbreiten konnte.

Loxosceles – Arten beißen nur bei starkem körperlichem Kontakt.

Vor allem im Wohnbereich werden die Bisse registriert, die eine Symptomatik ähnlich einem Stechmückenstich haben. Es gibt den Begriff des „necrotic arachndism„. Dieser beschreibt Hautnekrosen nach Bissen von den Loxosceles – Arten.

Nekrosen sind aber auch nach Bissen von anderen Spinnen bekannt.

3. Aufgrund unterschiedlicher Mengenverhältnisse der verwendeten Gesamtgift – Cocktails ist es teilweise erforderlich, den Gesamtgift – Cocktail in wasserfreier Ameisensäure anzureiben, der wiederum 1 bis 2 ml des Gesamtextrakts von Bulldog – ants zugemengt wird. Diese Menge bezieht sich auf eine Menge des Gesamtgift – Cocktails Von 10 ml.

Die Bulldog – ants sind Ameisen die zur Familie der Myrmicinae zählen.

Sie leben in Australien. Es gibt viele Arten von ihnen und sie sind die größten Ameisen auf der Erde. Sie können eine Länge von bis zu 40 Millimeter erreichen. Sie sind tagaktiv und kommen in verschiedenen Größen und Farben vor.

Die Bulldog – Ameisen habe einen langen Kopf, große Augen und kräftige Kiefer. Sie greifen oft in größerer Zahl an und ihr Biss ist giftig. Dreißig dieser Ameisen können einen Menschen töten.

Eine andere Art von Bulldog – ant ist klein, schwarz und bewegt sich springend vorwärts. Diese Art schafft Sprünge in eine Höhe bis 20 Zentimeter.

In das so erhaltene Lösungsmittel wird dann für den jeweiligen speziellen Anwendungsfall der spezielle pharmazeutische Wirkstoff eingearbeitet.

Im vorliegenden Fall wird der erfindungsgemäße Wirkstoff zur Überwindung der Blut-Hirn-Schranke in dieses Lösungsmittel bis zur Sättigung eingearbeitet.

Gewinnung und Weiterverarbeitung der biogenen Gifte als Bestandteil des oben beschriebenen Lösungsmittels.

Die erfindungsgemäß für den pharmazeutischen Wirkstoff verwendeten Substanzen können auf natürlichem Weg von Spinnen – Tieren der Gattung Loxosceles gewonnen werden. Diese Gifte wurden ursprünglich zum Beutefang und zur Vorverdauung tierischen Proteins entwickelt. Diese natürliche Wirkweise kann durch eine funktionserhaltende, schonende Gewinnung des Giftgrundstoffes (z.B. durch manuelles Melken) erhalten werden.

Im Gegensatz zu herkömmlichen Melkweisen von Arthropoden mittels eines elektrischen Verfahrens (Weickmann D. (1991): Haltung und Giftigkeit von Sicariidae. Arachnologischer Anzeiger 16, S. 12–13; und ferner Weickmann D., Burda R. (1994): Electrophoresis of scorpion venoms. Electrophoresis Forum 1994, Abstracts, Technische Universität München), bei dem den Tieren das Gift über einen elektrischen Impuls, der bei den Tieren die Kontraktion der Giftdrüsen auslöst, entzogen wird (die Tiere sind hierbei bevorzugt unterkühlt), wird gemäß der vorliegenden Erfindung der Giftcocktail über ein manuelles Verfahren, bei dem die Tiere über die Ausnutzung ihres natürlichen Abwehrverhaltens zur Abgabe ihres Giftes stimuliert werden, erhalten.

Gemäß einer Ausführungsform der Erfindung ist eine manuelle Melkweise der Spinnen vorgesehen. Dadurch werden echte, unverfälschte native Gifte erhalten, während im Gegensatz dazu, zum Beispiel bei der elektrischen Melkweise, durch Elektronenfluss umstrukturierte Substanzen bzw. Moleküle erhalten werden, die in ihrer Wirkweise geändert sein können, oder auch Substanzen in den Giften vorhanden sein können, die das Tier sonst nicht abgeben würde. Diese Substanzen können, müssen aber nicht zwingend, die Effizienz der im Giftcocktail enthaltenen medizinisch wirksamen Verbindung negativ beeinflussen. Standardmäßig kann eine Analyse und/oder Qualitätskontrolle des Rohgiftgemisches über elektrophoretische Verfahren erfolgen.

Zur manuellen Melkung wurden subadulte Weibchen der oben genannten Familien und Gattungen mit den Fingern einer Hand in Rückenlage fixiert und durch Berühren mit der stumpfen Seite einer auf eine sterile Spritze aufgesetzten sterilen Kanüle an den Chelizeren zur Abgabe des Giftes stimuliert.. Die Raumtemperatur betrug meist etwa 21 bis 27 Grad, die Luftfeuchtigkeit 50 % bis 70 %. Die Tageszeit spielte keine Rolle.

Dabei war es bevorzugt, dass die Stimulationszeit nicht länger als 90 Sekunden dauerte, da sonst das betreffende Tier einem unnötigen Stress ausgesetzt würde. Nach Erscheinen des Gifttropfens an den Giftklauen wurde dieser mit der Spritze über die Kanüle aufgezogen. Für jedes Tier wurde eine neue Spritze mit neuer Kanüle verwendet. Anschließend wurde die Kanüle mit der Kanülenschutzhülle wieder verschlossen. Die verschlossene Spritze samt aufgezogenem Gift wurde direkt anschließend in einen Exsikator verbracht. Dieser wurde dann für mindestens 12 Stunden in einer Tiefkühltruhe bei mindestens 14 Grad Celsius aufbewahrt. Die Skolopender und Skorpione wurden gemolken wie im Melanom – Patent (Clit. Patente „raum & zeit) beschrieben. Bei der Spritze mit dem gefrorenen Gesamtgift wurde nach Entnahme aus der Tiefkühltruhe die Kanülenschutzhülle entfernt. Die Kanüle wurde in lösungsmittel, z.B. Proteinlösungsmittel (Lösungsmittel für Protein – Säulenchromatographie: 0,25 M Tris/HCL, pH 6,5 bis 7,3, 1,92 M Glycin, in destilliertem, deionisiertem Wasser) eingetaucht und 1 ml aufgezogen. Wegen Denaturierung wird kein SDS im Puffer verwendet. Dadurch wurde Gift in Lösung erhalten. Im Anschluss wurde die Kanüle entfernt. Die so aufbereiteten einzelnen Giftlösungen in Spritzen (5 Stück) wurden durch Ausrücken (Ausspritzen) in einem sterilen, sauberen Teflonvial bei Raumtemperatur gesammelt. Das verschlossene Teflonvial wurde anschließend auf einem Vortex ohne Schaumbildung 30 Sekunden lang geschüttelt, wobei eine homogene Lösung erhalten wurde.

Nach der Durchmischung wurde die gesamte Lösung über einen Plexiglastrichter (um Kontamination zu vermeiden) in eine stehende transparente Plexiglassäule, die einen Innendurchmesser von 1,5 cm, eine Wandstärke von 2mm und eine Höhe von 50 cm aufwies und unten konisch bis auf 1,5 mm zulaufend, offen war, gefüllt mit 20 mL Gel eingebracht. (Einzelheiten: Aca 34;Matrx 3% Acrylamid 4% Agarose; Fraktionierungsbereich (MW): Proteine: 20 bis 350 kDa; Ausschlussgrenze: 750 kDa; Kügelchendurchmesser: 60–140 Mikrometer). Die so eingebrachte Giftlösung durchlief das Gel und verdrängte dabei den im Gel befindlichen Puffer.

Nach vollständigem Eindringen der Giftlösung in das gel wurden zusätzliche 165 mL Lösungsmittel (0,25M Tris/HCL, pH 6,5 bis 7,3, 1,92 M Glycin) auf die Säule gebracht. Dieses zusätzliche Lösungsmittel verdrängt bei seinem Durchlauf durch das Gel die darin befindliche Giftlösung. Die ersten 15 ml, die unten aus der Säule liefen, waren Restpuffer und wurden verworfen. Nach diesen 15 ml wurden 40 Fraktionen zu je 4 ml aufgefangen. Die Trennung in jeweils 4 ml war bedingt durch die physikalischen und chemischen Eigenschaften der einzelnen Fraktionen, nachgewiesen durch Elektrophorese, bevorzugt SDS – PAGE. Als Auftragspuffer zum Peptidbindungs- und Proteinschutz wurde Rot Load 1 + 2 (Carl Roth GmbH & Co KG, Karlsruhe: SDS-, Glycerol-, Bromphenolblau, Phosphatpuffer, Roi Load 1 mit Mercaptoethanol, Roti Load 2 ohne Mercaptoethanol) verwendet. Die einzelnen Fraktionen wurden in steril sauberen verschraubbaren 5 ml Teflonvials getrennt aufgefangen. Die Qualitätskontrolle der Einzelfraktionen erfolgte mittels Elektrophorese.

Um die Struktur der Substanzen aufzuklären, wurden die einzelnen Fraktionen über eine HPLC-MS-MS sowie über eine DAD-UV/- Spektrometrie (DAD bzw.DADI: direct Analysis of Daughter Ions, direkte Analyse von Tochterionen) untersucht. Bekannte Substanzen konnten in höherem Molekulargewichtsbereich (ab 10.000 Da) nicht dargestellt werden. Allerdings deuten die Grundgerüstbestimmungen auf die Zugehörigkeit der Substanzen zum Polypeptidtyp mit toxischen Komponenten (= Polypeptidtoxinen) und andererseits zum Phospholipase- und Hyaluronidase – Typ hin.

Fraktionen mit gleicher Zusammensetzung können zusammen gesammelt werden. Für die weitere Verarbeitung und Lagerung wurden die einzelnen Fraktionen gefriergetrocknet bspw. mit folgenden Parametern:
Die zu lyophilisierende Fraktion wurde in einem offenen, mit perforierter Aluminiumfolie locker bedeckten, Teflonvial auf minus 22 Grad Celsius gekühlt. Zur sicheren Durchfrierung der Probe wurde eine Kühlzeit von 11 Stunden eingehalten. Dann wurde ein Vakuum von 0,200 mbar angelegt. Nach Erreichen des Vakuums wurde die Fraktion auf plus 4 Grad Celsius erwärmt und mindestens 24 Stunden unter Aufrechterhaltung des Vakuums auf dieser Temperatur gehalten. Nach dem Gefriertrocknungsvorgang wurde das Teflonvial mit der lyophilisierten Fraktion luftdicht verschraubt. Die Lagerzeit beträgt bei Raumtemperatur ca. 6 Monate, bei plus 7 Grad Celsius ca. 1 Jahr und bei minus 14 Grad Celsius ca. 15 Jahre.

Gewinnung des Wirkstoffes zur Behandlung von Hirntumoren.

Bevorzugt werden hierbei Wirkstoffe aus dem Gift von Skorpionen, nämlich der Art Androctonus bicolor verwendet.

Androctonus bicolor ist eine Unterart der zahlreichen Androctonus – Arten. Sie werden auch als sogenannten Dickschwanzskorpione bezeichnet und gelten als die gefährlichsten Skorpione im Mittleren Osten und in Nordafrika. Androctonus bicolor kommt vor allem in Marokko, dem östlichen Algerien, dem Hochland Tunesiens, Libyen, Ägypten, dem Sinai, Israel, dem Libanon und Syrien vor.

Skorpione existieren seit etwa 405 Millionen Jahren, etwa seit dem Devon – Erdzeitalter.

Die meist nachaktiven Tiere bevorzugen als Lebensraum die Halbwüsten und die Wüsten. Feuchte Gebiete werden gemieden. Als Verstecke werden vor allem Steine verwendet. Skorpione dringen auch in menschliche Behausungen ein. Jedoch findet man sie mehr in der nahen Umgebung von menschlichen Behausungen als in der Behausung selbst.

Man darf die Schnelligkeit von Skorpionen nicht unterschätzen, denn sie sind in der Lage für kurze Zeit sehr schnell zu laufen. In der Regel sind Skorpione fünf bis zehn Zentimeter groß. Androctonus bicolor erreicht eine Größe von etwa neun Zentimeter. Die Größe eines Skorpions sagt hierbei nichts über die Gefährlichkeit seines Giftes aus.

Skorpione können ein Alter von sechs bis acht Jahren erreichen. Die meisten Arten wachsen sehr schnell und können nach sechs bis acht Monaten geschlechtsreif werden.

Das Peptidtoxin kann hierbei durch an sich bekannte Fraktionierungsverfahren zur Auftrennung von Proteinen aus dem Skorpiongift – Rohgemisch (Skorpiongiftgift – Cocktail) erhalten werden. Bevorzugt ist hierbei, dass das Peptidtoxin durch ein säulenchromatisches Reinigungsverfahren erhalten wird. Hierbei werden alle Enzyme, biogenen Amine, freie Aminosäuren und andere niedermolekulare Moleküle und/oder Wirkstoffe entfernt.

Bevorzugt ist außerdem, dass das Peptidtoxin in einer solchen Menge als pharmazeutischer Wirkstoff vorliegt, dass eine bezüglich Tumorzellen zerstörende Wirkung des Wirkstoffs erreicht wird.

Weiterhin werden die benötigten Mengenverhältnisse so gewählt, dass das Peptidtoxin keine oder nur eine geringe toxische Wirkung im zu behandelnden Patienten entfaltet. Selbstverständlich sind hierbei die Mengen der pharmazeutischen Wirkstoffe auch auf die Art des zu behandelnden Tumors und die physischen, gegebenenfalls auch psychischen, Gegebenheiten des jeweiligen Patienten abzustimmen. Die für eine solche Abstimmung benötigten Vorversuche sind vom Fachmann aufgrund seines fachlichen Wissens und Könnens vorzunehmen.

Es ist weiter bevorzugt, dass der erfindungsgemäße pharmazeutische Wirkstoff übliche Träger – und Hilfsstoffe enthält, wie Antibiotika, Antimykotika, Antituberkulotika, Mittel gegen Parasiten, Zytostatika, Aminosäuren, die Wundheilung begünstigende Enzyme und/oder Mitosehemmstoffe. Bevorzugt sind hierbei Penicillin/Streptomycin, Polymyxin/Gentamycin (5%), Mitopodozid, Vinca rosea – Alkaloide, Bromelaina oder Bromelains.

Es ist auch möglich den beschriebenen Wirkstoff chemisch -synthetisch oder durch gentechnologische Methoden in rekombinierter Form herzustellen. Wie bei chemischen Substanzen üblich, umfasst die vorliegende Erfindung auch Derivate und Salze der erfindungsgemäß bereitgestellten Substanzen. Beispielsweise kann das Peptidtoxin ein oder mehrere, Substitutionen und/oder Deletionen von Aminosäuren umfassen, wobei natürlich sichergestellt sein muss, dass die erfindungsgemäße medizinische Wirkung erhalten bleibt.

Die Gewinnung des beschriebenen Wirkstoffs erfolgt durch in der chemischen Verfahrenstechnik übliche Methoden.

Bei langwierigen und eingehenden Versuchen wurde überraschend ermittelt, dass bestimmte Toxine im erfindungsgemäßen Wirkstoff besondere lysierende Wirkungen aufweisen und zwar entsprechend ihren Molekulargewichten.

Es handelt sich hierbei um die Molekulargewichte mit den Werten:
18, 21, 23, 31, 42, 48, 50, 63, 79 und 107 (die betreffende Einheit ist jeweils gemessen in kDa, entsprechend Kilo – Dalton)

Claims

Pharmazeutischer Wirkstoff zur funktionalen Überwindung der Blut-Hirn-Schranke zum Zwecke der weiteren Behandlung eines Hirntumors, enthaltend in einer pharmazeutisch wirksamen Menge: a) den von Latrotoxin befreiten Gesamt – Restgiftcocktail aus dem Gift von Spinnen der Art Latrodectus bishopi. wobei b) eine Peptidtoxinmischung mit dem Molekulargewicht von 10 kDa bis 80 kDa, und c) biogene Amine mit einem Molekulargewicht von 500 Da bis 3000 Da verwendet werden, und wobei dieser Wirkstoff in ein Lösungsmittel eingearbeitet wird das auf die folgende Weise hergestellt wird: d) Als Basisbestandteil werden in 15 ml 0,9 prozentiger NaCl-Lösung 7 ml der homöopathischen Substanz Tarantula D4 eingearbeitet e) Zu dem Basisbestandteil gibt man bis zu 0,5 ml einer gesättigten Lösung des gesamten Giftcocktails von Spinnen der Arten Loxosceles laeta, oder Loxosceles gaucho, oder Loxosceles Mallorca, oder Loxosceles Menorca, hinzu, f) Je nach erforderlichen Mengenverhältnissen wird der Gesamtgiftcocktail in wasserfreier Ameisensäure angerieben, der wiederum 1 bis 2 ml des Gesamtextrakts von Giften der Ameisen Bulldog-ants zugemengt werden, wobei sich diese Menge auf eine Menge des Gesamtgiftcocktails von 10 ml bezieht, und wobei der Wirkstoff zur Behandlung von Tumoren im Hirnbereich in einer pharmazeutisch wirksamen Menge die folgenden Bestandteile aufweist: g) eine Gesamtpeptid – Toxin – Kombination aus dem Gift von Skorpionen der Gattung Androctonus bicolor, wobei durch Reinigungsverfahren alle niedermolekularen Moleküle und/oder Wirkstoffe entfernt wurden, und wobei h) das Molekulargewicht des Wirkstoffs 18 kDa beträgt.
Pharmazeutischer Wirkstoff zur funktionalen Überwindung der Blut-Hirn-Schranke zum Zwecke der weiteren Behandlung eines Hirntumors, enthaltend in einer pharmazeutisch wirksamen Menge: a) den von Latrotoxin befreiten Gesamt – Restgiftcocktail aus dem Gift von Spinnen der Art Latrodectus curacaviensis wobei b) eine Peptidtoxinmischung mit dem Molekulargewicht von 10 kDa bis 80 kDa, und c) biogene Amine mit einem Molekulargewicht von 500 Da bis 3000 Da verwendet werden, und wobei dieser Wirkstoff in ein Lösungsmittel eingearbeitet wird das auf die folgende Weise hergestellt wird: d) Als Basisbestandteil werden in 15 ml 0,9 prozentiger NaCl-Lösung 7 ml der homöopathischen Substanz Tarantula D4 eingearbeitet e) Zu dem Basisbestandteil gibt man bis zu 0,5 ml einer gesättigten Lösung des gesamten Giftcocktails von Spinnen der Arten Loxosceles laeta, oder Loxosceles gaucho, oder Loxosceles Mallorca, oder Loxosceles Menorca, hinzu, f) Je nach erforderlichen Mengenverhältnissen wird der Gesamtgiftcocktail in wasserfreier Ameisensäure angerieben, der wiederum 1 bis 2 ml des Gesamtextrakts von Giften der Ameisen Bulldog-ants zugemengt werden, wobei sich diese Menge auf eine Menge des Gesamtgiftcocktails von 10 ml bezieht, und wobei der Wirkstoff zur Behandlung von Tumoren im Hirnbereich in einer pharmazeutisch wirksamen Menge die folgenden Bestandteile aufweist: g) eine Gesamtpeptid – Toxin – Kombination aus dem Gift von Skorpionen der Gattung Androctonus bicolor, wobei durch Reinigungsverfahren alle niedermolekularen Moleküle und/oder Wirkstoffe entfernt wurden, und wobei h) das Molekulargewicht des Wirkstoffs 18 kDa beträgt.
Pharmazeutischer Wirkstoff zur funktionalen Überwindung der Blut-Hirn-Schranke zum Zwecke der weiteren Behandlung eines Hirntumors, enthaltend in einer pharmazeutisch wirksamen Menge: a) den von Latrotoxin befreiten Gesamt – Restgiftcocktail aus dem Gift von Spinnen der Art Latrodectus dahli. wobei b) eine Peptidtoxinmischung mit dem Molekulargewicht von 10 kDa bis 80 kDa, und c) biogene Amine mit einem Molekulargewicht von 500 Da bis 3000 Da verwendet werden, und wobei dieser Wirkstoff in ein Lösungsmittel eingearbeitet wird das auf die folgende Weise hergestellt wird: d) Als Basisbestandteil werden in 15 ml 0,9 prozentiger NaCl-Lösung 7 ml der homöopathischen Substanz Tarantula D4 eingearbeitet e) Zu dem Basisbestandteil gibt man bis zu 0,5 ml einer gesättigten Lösung des gesamten Giftcocktails von Spinnen der Arten Loxosceles laeta, oder Loxosceles gaucho, oder Loxosceles Mallorca, oder Loxosceles Menorca, hinzu, f) Je nach erforderlichen Mengenverhältnissen wird der Gesamtgiftcocktail in wasserfreier Ameisensäure angerieben, der wiederum 1 bis 2 ml des Gesamtextrakts von Giften der Ameisen Bulldog-ants zugemengt werden, wobei sich diese Menge auf eine Menge des Gesamtgiftcocktails von 10 ml bezieht, und wobei der Wirkstoff zur Behandlung von Tumoren im Hirnbereich in einer pharmazeutisch wirksamen Menge die folgenden Bestandteile aufweist: g) eine Gesamtpeptid – Toxin – Kombination aus dem Gift von Skorpionen der Gattung Androctonus bicolor, wobei durch Reinigungsverfahren alle niedermolekularen Moleküle und/oder Wirkstoffe entfernt wurden, und wobei h) das Molekulargewicht des Wirkstoffs 18 kDa beträgt.
Pharmazeutischer Wirkstoff zur funktionalen Überwindung der Blut-Hirn-Schranke zum Zwecke der weiteren Behandlung eines Hirntumors, enthaltend in einer pharmazeutisch wirksamen Menge: a) den von Latrotoxin befreiten Gesamt – Restgiftcocktail aus dem Gift von Spinnen der Art Latrodectus erythromelas. wobei b) eine Peptidtoxinmischung mit dem Molekulargewicht von 10 kDa bis 80 kDa, und c) biogene Amine mit einem Molekulargewicht von 500 Da bis 3000 Da verwendet werden, und wobei dieser Wirkstoff in ein Lösungsmittel eingearbeitet wird das auf die folgende Weise hergestellt wird: d) Als Basisbestandteil werden in 15 ml 0,9 prozentiger NaCl-Lösung 7 ml der homöopathischen Substanz Tarantula D4 eingearbeitet e) Zu dem Basisbestandteil gibt man bis zu 0,5 ml einer gesättigten Lösung des gesamten Giftcocktails von Spinnen der Arten Loxosceles laeta, oder Loxosceles gaucho, oder Loxosceles Mallorca, oder Loxosceles Menorca, hinzu, f) Je nach erforderlichen Mengenverhältnissen wird der Gesamtgiftcocktail in wasserfreier Ameisensäure angerieben, der wiederum 1 bis 2 ml des Gesamtextrakts von Giften der Ameisen Bulldog-ants zugemengt werden, wobei sich diese Menge auf eine Menge des Gesamtgiftcocktails von 10 ml bezieht, und wobei der Wirkstoff zur Behandlung von Tumoren im Hirnbereich in einer pharmazeutisch wirksamen Menge die folgenden Bestandteile aufweist: g) eine Gesamtpeptid – Toxin – Kombination aus dem Gift von Skorpionen der Gattung Androctonus bicolor, wobei durch Reinigungsverfahren alle niedermolekularen Moleküle und/oder Wirkstoffe entfernt wurden, und wobei h) das Molekulargewicht des Wirkstoffs 18 kDa beträgt.
Pharmazeutischer Wirkstoff zur funktionalen Überwindung der Blut-Hirn-Schranke zum Zwecke der weiteren Behandlung eines Hirntumors, enthaltend in einer pharmazeutisch wirksamen Menge: a) den von Latrotoxin befreiten Gesamt – Restgiftcocktail aus dem Gift von Spinnen der Art Latrodectus hasselti. wobei b) eine Peptidtoxinmischung mit dem Molekulargewicht von 10 kDa bis 80 kDa, und c) biogene Amine mit einem Molekulargewicht von 500 Da bis 3000 Da verwendet werden, und wobei dieser Wirkstoff in ein Lösungsmittel eingearbeitet wird das auf die folgende Weise hergestellt wird: d) Als Basisbestandteil werden in 15 ml 0,9 prozentiger NaCl-Lösung 7 ml der homöopathischen Substanz Tarantula D4 eingearbeitet e) Zu dem Basisbestandteil gibt man bis zu 0,5 ml einer gesättigten Lösung des gesamten Giftcocktails von Spinnen der Arten Loxosceles laeta, oder Loxosceles gaucho, oder Loxosceles Mallorca, oder Loxosceles Menorca, hinzu, f) Je nach erforderlichen Mengenverhältnissen wird der Gesamtgiftcocktail in wasserfreier Ameisensäure angerieben, der wiederum 1 bis 2 ml des Gesamtextrakts von Giften der Ameisen Bulldog-ants zugemengt werden, wobei sich diese Menge auf eine Menge des Gesamtgiftcocktails von 10 ml bezieht, und wobei der Wirkstoff zur Behandlung von Tumoren im Hirnbereich in einer pharmazeutisch wirksamen Menge die folgenden Bestandteile aufweist: g) eine Gesamtpeptid – Toxin – Kombination aus dem Gift von Skorpionen der Gattung Androctonus bicolor, wobei durch Reinigungsverfahren alle niedermolekularen Moleküle und/oder Wirkstoffe entfernt wurden, und wobei h) das Molekulargewichit des Wirkstoffs 18 kDa beträgt.
Pharmazeutischer Wirkstoff zur funktionalen Überwindung der Blut-Hirn-Schranke zum Zwecke der weiteren Behandlung eines Hirntumors, enthaltend in einer pharmazeutisch wirksamen Menge: a) den von Latrotoxin befreiten Gesamt – Restgiftcocktail aus dem Gift von Spinnen der Art Latrodectus katipo. wobei b) eine Peptidtoxinmischung mit dem Molekulargewicht von 10 kDa bis 80 kDa, und c) biogene Amine mit einem Molekulargewicht von 500 Da bis 3000 Da verwendet werden, und wobei dieser Wirkstoff in ein Lösungsmittel eingearbeitet wird das auf die folgende Weise hergestellt wird: d) Als Basisbestandteil werden in 15 ml 0,9 prozentiger NaCl-Lösung 7 ml der homöopathischen Substanz Tarantula D4 eingearbeitet e) Zu dem Basisbestandteil gibt man bis zu 0,5 ml einer gesättigten Lösung des gesamten Giftcocktails von Spinnen der Arten Loxosceles laeta, oder Loxosceles gaucho, oder Loxosceles Mallorca, oder Loxosceles Menorca, hinzu, f) Je nach erforderlichen Mengenverhältnissen wird der Gesamtgiftcocktail in wasserfreier Ameisensäure angerieben, der wiederum 1 bis 2 ml des Gesamtextrakts von Giften der Ameisen Bulldog-ants zugemengt werden, wobei sich diese Menge auf eine Menge des Gesamtgiftcocktails von 10 ml bezieht, und wobei der Wirkstoff zur Behandlung von Tumoren im Hirnbereich in einer pharmazeutisch wirksamen Menge die folgenden Bestandteile aufweist: g) eine Gesamtpeptid – Toxin – Kombination aus dem Gift von Skorpionen der Gattung Androctonus bicolor, wobei durch Reinigungsverfahren alle niedermolekularen Moleküle und/oder Wirkstoffe entfernt wurden, und wobei h) das Molekulargewicht des Wirkstoffs 18 kDa beträgt.
Pharmazeutischer Wirkstoff zur funktionalen Überwindung der Blut-Hirn-Schranke zum Zwecke der weiteren Behandlung eines Hirntumors, enthaltend in einer pharmazeutisch wirksamen Menge: a) den von Latrotoxin befreiten Gesamt – Restgiftcocktail aus dem Gift von Spinnen der Art Latrodectus menavodi wobei b) eine Peptidtoxinmischung mit dem Molekulargewicht von 10 kDa bis 80 kDa, und c) biogene Amine mit einem Molekulargewicht von 500 Da bis 3000 Da verwendet werden, und wobei dieser Wirkstoff in ein Lösungsmittel eingearbeitet wird das auf die folgende Weise hergestellt wird: d) Als Basisbestandteil werden in 15 ml 0,9 prozentiger NaCl-Lösung 7 ml der homöopathischen Substanz Tarantula D4 eingearbeitet e) Zu dem Basisbestandteil gibt man bis zu 0,5 ml einer gesättigten Lösung des gesamten Giftcocktails von Spinnen der Arten Loxosceles laeta, oder Loxosceles gaucho, oder Loxosceles Mallorca, oder Loxosceles Menorca, hinzu, f) Je nach erforderlichen Mengenverhältnissen wird der Gesamtgiftcocktail in wasserfreier Ameisensäure angerieben, der wiederum 1 bis 2 ml des Gesamtextrakts von Giften der Ameisen Bulldog-ants zugemengt werden, wobei sich diese Menge auf eine Menge des Gesamtgiftcocktails von 10 ml bezieht, und wobei der Wirkstoff zur Behandlung von Tumoren im Hirnbereich in einer pharmazeutisch wirksamen Menge die folgenden Bestandteile aufweist: g) eine Gesamtpeptid – Toxin – Kombination aus dem Gift von Skorpionen der Gattung Androctonus bicolor, wobei durch Reinigungsverfahren alle niedermolekularen Moleküle und/oder Wirkstoffe entfernt wurden, und wobei h) das Molekulargewicht des Wirkstoffs 18 kDa beträgt.
Pharmazeutischer Wirkstoff zur funktionalen Überwindung der Blut-Hirn-Schranke zum Zwecke der weiteren Behandlung eines Hirntumors, enthaltend in einer pharmazeutisch wirksamen Menge: a) den von Latrotoxin befreiten Gesamt – Restgiftcocktail aus dem Gift von Spinnen der Art Latrodectus rhodesiensis. wobei b) eine Peptidtoxinmischung mit dem Molekulargewicht von 10 kDa bis 80 kDa, und c) biogene Amine mit einem Molekulargewicht von 500 Da bis 3000 Da verwendet werden, und wobei dieser Wirkstoff in ein Lösungsmittel eingearbeitet wird das auf die folgende Weise hergestellt wird: d) Als Basisbestandteil werden in 15 ml 0,9 prozentiger NaCl-Lösung 7 ml der homöopathischen Substanz Tarantula D4 eingearbeitet e) Zu dem Basisbestandteil gibt man bis zu 0,5 ml einer gesättigten Lösung des gesamten Giftcocktails von Spinnen der Arten Loxosceles laeta, oder Loxosceles gaucho, oder Loxosceles Mallorca, oder Loxosceles Menorca, hinzu, f) Je nach erforderlichen Mengenverhältnissen wird der Gesamtgiftcocktail in wasserfreier Ameisensäure angerieben, der wiederum 1 bis 2 ml des Gesamtextrakts von Giften der Ameisen Bulldog-ants zugemengt werden, wobei sich diese Menge auf eine Menge des Gesamtgiftcocktails von 10 ml bezieht, und wobei der Wirkstoff zur Behandlung von Tumoren im Hirnbereich in einer pharmazeutisch wirksamen Menge die folgenden Bestandteile aufweist: g) eine Gesamtpeptid – Toxin – Kombination aus dem Gift von Skorpionen der Gattung Androctonus bicolor, wobei durch Reinigungsverfahren alle niedermolekularen Moleküle und/oder Wirkstoffe entfernt wurden, und wobei h) das Molekulargewicht des Wirkstoffs 18 kDa beträgt.
Pharmazeutischer Wirkstoff zur funktionalen Überwindung der Blut-Hirn-Schranke zum Zwecke der weiteren Behandlung eines Hirntumors, enthaltend in einer pharmazeutisch wirksamen Menge: a) den von Latrotoxin befreiten Gesamt – Restgiftcocktail aus dem Gift von Spinnen der Art Latrodectus revivensis. wobei b) eine Peptidtoxinmischung mit dem Molekulargewicht von 10 kDa bis 80 kDa, und c) biogene Amine mit einem Molekulargewicht von 500 Da bis 3000 Da verwendet werden, und wobei dieser Wirkstoff in ein Lösungsmittel eingearbeitet wird das auf die folgende Weise hergestellt wird: d) Als Basisbestandteil werden in 15 ml 0,9 prozentiger NaCl-Lösung 7 ml der homöopathischen Substanz Tarantula D4 eingearbeitet e) Zu dem Basisbestandteil gibt man bis zu 0,5 ml einer gesättigten Lösung des gesamten Giftcocktails von Spinnen der Arten Loxosceles laeta, oder Loxosceles gaucho, oder Loxosceles Mallorca, oder Loxosceles Menorca, hinzu, f) Je nach erforderlichen Mengenverhältnissen wird der Gesamtgiftcocktail in wasserfreier Ameisensäure angerieben, der wiederum 1 bis 2 ml des Gesamtextrakts von Giften der Ameisen Bulldog-ants zugemengt werden, wobei sich diese Menge auf eine Menge des Gesamtgiftcocktails von 10 ml bezieht, und wobei der Wirkstoff zur Behandlung von Tumoren im Hirnbereich in einer pharmazeutisch wirksamen Menge die folgenden Bestandteile aufweist: g) eine Gesamtpeptid – Toxin – Kombination aus dem Gift von Skorpionen der Gattung Androctonus bicolor, wobei durch Reinigungsverfahren alle niedermolekularen Moleküle und/oder Wirkstoffe entfernt wurden, und wobei h) das Molekulargewicht des Wirkstoffs 18 kDa beträgt.
Pharmazeutischer Wirkstoff zur funktionalen Überwindung der Blut-Hirn-Schranke zum Zwecke der weiteren Behandlung eines Hirntumors, enthaltend in einer pharmazeutisch wirksamen Menge: a) den von Latrotoxin befreiten Gesamt – Restgiftcocktail aus dem Gift von Spinnen der Art Latrodectus schuchi. wobei b) eine Peptidtoxinmischung mit dem Molekulargewicht von 10 kDa bis 80 kDa, und c) biogene Amine mit einem Molekulargewicht von 500 Da bis 3000 Da verwendet werden, und wobei dieser Wirkstoff in ein Lösungsmittel eingearbeitet wird das auf die folgende Weise hergestellt wird: d) Als Basisbestandteil werden in 15 ml 0,9 prozentiger NaCl-Lösung 7 ml der homöopathischen Substanz Tarantula D4 eingearbeitet e) Zu dem Basisbestandteil gibt man bis zu 0,5 ml einer gesättigten Lösung des gesamten Giftcocktails von Spinnen der Arten Loxosceles laeta, oder Loxosceles gaucho, oder Loxosceles Mallorca, oder Loxosceles Menorca, hinzu, f) Je nach erforderlichen Mengenverhältnissen wird der Gesamtgiftcocktail in wasserfreier Ameisensäure angerieben, der wiederum 1 bis 2 ml des Gesamtextrakts von Giften der Ameisen Bulldog-ants zugemengt werden, wobei sich diese Menge auf eine Menge des Gesamtgiftcocktails von 10 ml bezieht, und wobei der Wirkstoff zur Behandlung von Tumoren im Hirnbereich in einer pharmazeutisch wirksamen Menge die folgenden Bestandteile aufweist: g) eine Gesamtpeptid – Toxin – Kombination aus dem Gift von Skorpionen der Gattung Androctonus bicolor, wobei durch Reinigungsverfahren alle niedermolekularen Moleküle und/oder Wirkstoffe entfernt wurden, und wobei h) das Molekulargewicht des Wirkstoffs 18 kDa beträgt.
Pharmazeutischer Wirkstoff zur funktionalen Überwindung der Blut-Hirn-Schranke zum Zwecke der weiteren Behandlung eines Hirntumors, enthaltend in einer pharmazeutisch wirksamen Menge: a) den von Latrotoxin befreiten Gesamt – Restgiftcocktail aus dem Gift von Spinnen der Art Latrodectus tredecimguttatus. wobei b) eine Peptidtoxinmischung mit dem Molekulargewicht von 10 kDa bis 80 kDa, und c) biogene Amine mit einem Molekulargewicht von 500 Da bis 3000 Da verwendet werden, und wobei dieser Wirkstoff in ein Lösungsmittel eingearbeitet wird das auf die folgende Weise hergestellt wird: d) Als Basisbestandteil werden in 15 ml 0,9 prozentiger NaCl-Lösung 7 ml der homöopathischen Substanz Tarantula D4 eingearbeitet e) Zu dem Basisbestandteil gibt man bis zu 0,5 ml einer gesättigten Lösung des gesamten Giftcocktails von Spinnen der Arten Loxosceles laeta, oder Loxosceles gaucho, oder Loxosceles Mallorca, oder Loxosceles Menorca, hinzu, f) Je nach erforderlichen Mengenverhältnissen wird der Gesamtgiftcocktail in wasserfreier Ameisensäure angerieben, der wiederum 1 bis 2 ml des Gesamtextrakts von Giften der Ameisen Bulldog-ants zugemengt werden, wobei sich diese Menge auf eine Menge des Gesamtgiftcocktails von 10 ml bezieht, und wobei der Wirkstoff zur Behandlung von Tumoren im Hirnbereich in einer pharmazeutisch wirksamen Menge die folgenden Bestandteile aufweist: g) eine Gesamtpeptid – Toxin – Kombination aus dem Gift von Skorpionen der Gattung Androctonus bicolor, wobei durch Reinigungsverfahren alle niedermolekularen Moleküle und/oder Wirkstoffe entfernt wurden, und wobei h) das Molekulargewicht des Wirkstoffs 18 kDa beträgt.
Pharmazeutischer Wirkstoff zur funktionalen Überwindung der Blut-Hirn-Schranke zum Zwecke der weiteren Behandlung eines Hirntumors, enthaltend in einer pharmazeutisch wirksamen Menge: a) den von Latrotoxin befreiten Gesamt – Restgiftcocktail aus dem Gift von Spinnen der Art Latrodectus variolus. wobei b) eine Peptidtoxinmischung mit dem Molekulargewicht von 10 kDa bis 80 kDa, und c) biogene Amine mit einem Molekulargewicht von 500 Da bis 3000 Da verwendet werden, und wobei dieser Wirkstoff in ein Lösungsmittel eingearbeitet wird das auf die folgende Weise hergestellt wird: d) Als Basisbestandteil werden in 15 ml 0,9 prozentiger NaCl-Lösung 7 ml der homöopathischen Substanz Tarantula D4 eingearbeitet e) Zu dem Basisbestandteil gibt man bis zu 0,5 ml einer gesättigten Lösung des gesamten Giftcocktails von Spinnen der Arten Loxosceles laeta, oder Loxosceles gaucho, oder Loxosceles Mallorca, oder Loxosceles Menorca, hinzu, f) Je nach erforderlichen Mengenverhältnissen wird der Gesamtgiftcocktail in wasserfreier Ameisensäure angerieben, der wiederum 1 bis 2 ml des Gesamtextrakts von Giften der Ameisen Bulldog-ants zugemengt werden, wobei sich diese Menge auf eine Menge des Gesamtgiftcocktails von 10 ml bezieht, und wobei der Wirkstoff zur Behandlung von Tumoren im Hirnbereich in einer pharmazeutisch wirksamen Menge die folgenden Bestandteile aufweist: g) eine Gesamtpeptid – Toxin – Kombination aus dem Gift von Skorpionen der Gattung Androctonus bicolor, wobei durch Reinigungsverfahren alle niedermolekularen Moleküle und/oder Wirkstoffe entfernt wurden, und wobei h) das Molekulargewicht des Wirkstoffs 18 kDa beträgt.
Pharmazeutischer Wirkstoff zur funktionalen Überwindung der Blut-Hirn-Schranke zum Zwecke der weiteren Behandlung eines Hirntumors nur bei Kindern in einem Alter bis zu 12 Jahren, enthaltend in einer pharmazeutisch wirksamen Menge: a) den von Latrotoxin befreiten Gesamt – Restgiftcocktail aus dem Gift von Spinnen der Art Latrodectus hesperus. wobei b) eine Peptidtoxinmischung mit dem Molekulargewicht von 10 kDa bis 80 kDa, und c) biogene Amine mit einem Molekulargewicht von 500 Da bis 3000 Da verwendet werden, und wobei dieser Wirkstoff in ein Lösungsmittel eingearbeitet wird das auf die folgende Weise hergestellt wird: d) Als Basisbestandteil werden in 15 ml 0,9 prozentiger NaCl-Lösung 7 ml der homöopathischen Substanz Tarantula D4 eingearbeitet e) Zu dem Basisbestandteil gibt man bis zu 0,5 ml einer gesättigten Lösung des gesamten Giftcocktails von Spinnen der Arten Loxosceles laeta, oder Loxosceles gaucho, oder Loxosceles Mallorca, oder Loxosceles Menorca, hinzu, f) Je nach erforderlichen Mengenverhältnissen wird der Gesamtgiftcocktail in wasserfreier Ameisensäure angerieben, der wiederum 1 bis 2 ml des Gesamtextrakts von Giften der Ameisen Bulldog-ants zugemengt werden, wobei sich diese Menge auf eine Menge des Gesamtgiftcocktails von 10 ml bezieht, und wobei der Wirkstoff zur Behandlung von Tumoren im Hirnbereich in einer pharmazeutisch wirksamen Menge die folgenden Bestandteile aufweist: g) eine Gesamtpeptid – Toxin – Kombination aus dem Gift von Skorpionen der Gattung Androctonus bicolor, wobei durch Reinigungsverfahren alle niedermolekularen Moleküle und/oder Wirkstoffe entfernt wurden, und wobei h) das Molekulargewicht des Wirkstoffs 18 kDa beträgt.
Pharmazeutischer Wirkstoff zur funktionalen Überwindung der Blut-Hirn-Schranke zum Zwecke der weiteren Behandlung eines Hirntumors nur bei Kindern in einem Alter bis zu 12 Jahren, enthaltend in einer pharmazeutisch wirksamen Menge: a) den von Latrotoxin befreiten Gesamt – Restgiftcocktail aus dem Gift von Spinnen der Art Latrodectus corallinus. wobei b) eine Peptidtoxinmischung mit dem Molekulargewicht von 10 kDa bis 80 kDa, und c) biogene Amine mit einem Molekulargewicht von 500 Da bis 3000 Da verwendet werden, und wobei dieser Wirkstoff in ein Lösungsmittel eingearbeitet wird das auf die folgende Weise hergestellt wird: d) Als Basisbestandteil werden in 15 ml 0,9 prozentiger NaCl-Lösung 7 ml der homöopathischen Substanz Tarantula D4 eingearbeitet e) Zu dem Basisbestandteil gibt man bis zu 0,5 ml einer gesättigten Lösung des gesamten Giftcocktails von Spinnen der Arten Loxosceles laeta, oder Loxosceles gaucho, oder Loxosceles Mallorca, oder Loxosceles Menorca, hinzu, f) Je nach erforderlichen Mengenverhältnissen wird der Gesamtgiftcocktail in wasserfreier Ameisensäure angerieben, der wiederum 1 bis 2 ml des Gesamtextrakts von Giften der Ameisen Bulldog-ants zugemengt werden, wobei sich diese Menge auf eine Menge des Gesamtgiftcocktails von 10 ml bezieht, und wobei der Wirkstoff zur Behandlung von Tumoren im Hirnbereich in einer pharmazeutisch wirksamen Menge die folgenden Bestandteile aufweist: g) eine Gesamtpeptid – Toxin – Kombination aus dem Gift von Skorpionen der Gattung Androctonus bicolor, wobei durch Reinigungsverfahren alle niedermolekularen Moleküle und/oder Wirkstoffe entfernt wurden, und wobei h) das Molekulargewicht des Wirkstoffs 18 kDa beträgt.
Pharmazeutischer Wirkstoff zur funktionalen Überwindung der Blut-Hirn-Schranke zum Zwecke der weiteren Behandlung eines Hirntumors, nach einem der Ansprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass die Gesamtpeptid – Toxin – Kombination aus dem Gift von Skorpionen der Gattung Androctonus bicolor 21 kDa beträgt.
Pharmazeutischer Wirkstoff zur funktionalen Überwindung der Blut-Hirn-Schranke zum Zwecke der weiteren Behandlung eines Hirntumors, nach einem der Ansprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass die Gesamtpeptid – Toxin – Kombination aus dem Gift von Skorpionen der Gattung Androctonus bicolor 23 kDa beträgt.
Pharmazeutischer Wirkstoff zur funktionalen Überwindung der Blut-Hirn-Schranke zum Zwecke der weiteren Behandlung eines Hirntumors, nach einem der Ansprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass die Gesamtpeptid – Toxin – Kombination aus dem Gift von Skorpionen der Gattung Androctonus bicolor 31 kDa beträgt.
Pharmazeutischer Wirkstoff zur funktionalen Überwindung der Blut-Hirn-Schranke zum Zwecke der weiteren Behandlung eines Hirntumors, nach einem der Ansprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass die Gesamtpeptid – Toxin – Kombination aus dem Gift von Skorpionen der Gattung Androctonus bicolor 42 kDa beträgt.
Pharmazeutischer Wirkstoff zur funktionalen Öffnung der Blut-Hirn-Schranke zum Zwecke der weiteren Behandlung eines Hirntumors, nach einem der Ansprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass die Gesamtpeptid – Toxin – Kombination aus dem Gift von Skorpionen der Gattung Androctonus bicolor 48 kDa beträgt.
Pharmazeutischer Wirkstoff zur funktionalen Überwindung der Blut-Hirn-Schranke zum Zwecke der weiteren Behandlung eines Hirntumors, nach einem der Ansprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass die Gesamtpeptid – Toxin – Kombination aus dem Gift von Skorpionen der Gattung Androctonus bicolor 48 kDa beträgt.
Pharmazeutischer Wirkstoff zur funktionalen Überwindung der Blut-Hirn-Schranke zum Zwecke der weiteren Behandlung eines Hirntumors, nach einem der Ansprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass die Gesamtpeptid – Toxin – Kombination aus dem Gift von Skorpionen der Gattung Androctonus bicolor 50 kDa beträgt.
Pharmazeutischer Wirkstoff zur funktionalen Überwindung der Blut-Hirn-Schranke zum Zwecke der weiteren Behandlung eines Hirntumors, nach einem der Ansprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass die Gesamtpeptid – Toxin – Kombination aus dem Gift von Skorpionen der Gattung Androctonus bicolor 63 kDa beträgt.
Pharmazeutischer Wirkstoff zur funktionalenÜberwindung der Blut-Hirn-Schranke zum Zwecke der weiteren Behandlung eines Hirntumors, nach einem der Ansprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass die Gesamtpeptid – Toxin – Kombination aus dem Gift von Skorpionen der Gattung Androctonus bicolor 79 kDa beträgt.
Pharmazeutischer Wirkstoff zur funktionalen Überwindung der Blut-Hirn-Schranke zum Zwecke der weiteren Behandlung eines Hirntumors, nach einem der Ansprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass die Gesamtpeptid – Toxin – Kombination aus dem Gift von Skorpionen der Gattung Androctonus bicolor 107 kDa beträgt.
Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutischen Wirkstoffes zur funktionalen Überwindung der Blut-Hirn-Schranke zum Zwecke der weiteren Behandlung eines Hirntumors, enthaltend in einer pharmazeutisch wirksamen Menge: a) den von Latrotoxin befreiten Gesamt – Restgiftcocktail aus dem Gift von Spinnen der Art Latrodectus bishopi. wobei b) eine Peptidtoxinmischung mit dem Molekulargewicht von 10 kDa bis 80 kDa, und c) biogene Amine mit einem Molekulargewicht von 500 Da bis 3000 Da verwendet werden, und wobei dieser Wirkstoff in ein Lösungsmittel eingearbeitet wird das auf die folgende Weise hergestellt wird: d) Als Basisbestandteil werden in 15 ml 0,9 prozentiger NaCl-Lösung 7 ml der homöopathischen Substanz Tarantula D4 eingearbeitet e) Zu dem Basisbestandteil gibt man bis zu 0,5 ml einer gesättigten Lösung des gesamten Giftcocktails von Spinnen der Arten Loxosceles laeta, oder Loxosceles gaucho, oder Loxosceles Mallorca, oder Loxosceles Menorca, hinzu, f) Je nach erforderlichen Mengenverhältnissen wird der Gesamtgiftcocktail in wasserfreier Ameisensäure angerieben, der wiederum 1 bis 2 ml des Gesamtextrakts von Giften der Ameisen Bulldog-ants zugemengt werden, wobei sich diese Menge auf eine Menge des Gesamtgiftcocktails von 10 ml bezieht, und wobei der Wirkstoff zur Behandlung von Tumoren im Hirnbereich in einer pharmazeutisch wirksamen Menge die folgenden Bestandteile aufweist: g) eine Gesamtpeptid – Toxin – Kombination aus dem Gift von Skorpionen der Gattung Androctonus bicolor, wobei durch Reinigungsverfahren alle niedermolekularen Moleküle und/oder Wirkstoffe entfernt wurden, und wobei h) das Molekulargewicht des Wirkstoffs 18 kDa beträgt.
Verfahren nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, dass Gesamt- Restgiftcocktail alternativ von Spinnen einer der folgenden Arten verwendet wird: a) Latrodectus curacaviensis b) Latrodectus dahli c) Latrodectus erythromelas d) Latrodectus hasselti e) Latrodectus katipo f) Latrodectus menavodi g) Latrodectus rhodesiensis h) Latrodectus revivensis i) Latrodectus schuchi j) Latrodectus tredecimguttatus k) Latrodectus variolus l) Latrodectus hesperus (zusätzlich nur bei Kindern) m) Latrodectus corallinus (zusätzlich nur bei Kindern)
Verfahren nach einem der Ansprüche 25 bis 26, dadurch gekennzeichnet, dass das Molekulargewicht der Gesamtpeptid – Toxin – Kombination aus dem Gift von Skorpionen der Gattung Androctonus bicolor alternativ a) 21 kDa b) 23 kDa c) 31 kDa d) 42 kDa e) 48 kDa f) 50 kDa g) 63 kDa h) 79 kDa, oder i) 107 kDa beträgt.