DE10333192A1

DE10333192A1 - Pharmazeutischer Wirkstoff gegen Warzen, Herpes simplex und Herpes zoster

Info

Publication number: DE10333192A1
Application number: DE10333192A
Authority: DE
Inventors: Dirk Weickmann
Original assignee: Toximed GmbH
Current assignee: Toximed GmbH
Priority date: 2003-07-22
Filing date: 2003-07-22
Publication date: 2005-02-24
Also published as: WO2005009449A1; DE112004001790D2

Abstract

Ein pharmazeutischer Wirkstoff zur Behandlung von Warzen, Herpes simplex und Herpes zoster wird erhalten durch die Vermischung eines Substanzgemenges, das aus dem Mundsekret von Tieren der Gattungen Kinixys spp. oder Homopus spp. oder der Untergattung Geochelone spp. gewonnen wird, mit dem Saft von Pflanzen der Gattung Euphorbia.

Description

Für die zum Erhalt des Lebens dienende Aufnahme von Nahrungsmitteln ist jedes Lebewesen auf das Angebot aus dem erreichbaren Pflanzen- und Tierreich angewiesen. Doch hierbei ist nicht alles ohne Gefahr zum Verzehr geeignet. Viele Pflanzen und Tiere verwenden zum Schutz ihres eigenen Lebens und zum eigenen Nahrungserwerb, auf ihren speziellen Organismus und seine besonderen Bedürfnisse abgestimmte, sogenannte biogene, Gifte. Diese biogenen Gifte haben im Laufe langer Entwicklungszeiträume ihren Platz gefunden im Zusammenspiel der verschiedenen Arten von Leben.
Deshalb erkennt auch heute noch jedes erwachsene Wildtier gefährliche Pflanzen und giftige Tiere seiner natürlichen Umgebung.
Dabei können Pflanzen oder Tiere durch die Produktion von Giftstoffen primär giftig wirken oder erst durch die Aufnahme toxischer Substanzen aus der belebten oder unbelebten Umwelt sekundäre Toxizität erhalten.
Die Nutzung dieser biogenen Gifte begann in der Geschichte der Menschheit schon in der Urzeit als sie zur Erlegung von Beutetieren mit vergifteten Waffen diente. Zur gefahrlosen Anwendung dieser Gifte waren jedoch von Anfang an gewisse Grundkenntnisse über deren Behandlung und Wirksamkeit erforderlich.
Die weiter durchgeführten Versuche, die Zusammensetzung des chemischen Aufbaus biogener Gifte zu entschlüsseln, führten später zur gezielten Suche bestimmter Wirkstoffe als eigentliche Verursacher beobachteter Wirkungen.
Insbesondere nach der von Paracelsus (1493 – 1541) erhobenen Forderung, die Wirkstoffe von Arzneipflanzen zu isolieren, die zur Entwicklung der latrochemie, also der Chemie hinsichtlich ihres ärztlichen Anwendungsbereichs, beitrug, dürften diese Bemühungen verstärkt haben. Vor allem die Kunst des Destillierens von Stoffen wurde in den Dienst der Forschung gestellt und lieferte eine Vielzahl ätherischer Öle und flüchtiger Stoffe. Aber für die Isolierung anderer Wirkstoffe oder gar für deren chemische Aufschlüsselung waren die damals bekannten Methoden unzureichend. Erst zu Beginn des 19. Jahrhunderts war die Entwicklung der technischen Fertigkeiten in der Chemie weit genug fortgeschritten, die Ära der Isolierung von reinen Wirkstoffen aus biologischem Material einzuleiten.
Zunächst nutzte man, zur Abtrennung der gesuchten Wirkstoffe von den Begleitstoffen, die Unterschiede in der Löslichkeit der untersuchten Substanzen in verschiedenen Lösungsmitteln. Beobachtet wurden hierbei, zum Beispiel mit Fällungsmitten, die Unterschiede im Verteilungsverhalten zwischen zwei nicht mischbaren flüssigen Phasen, in der Flüchtigkeit und in der chemischen Reaktivität, Einen gewaltigen Aufschwung in der Trenntechnik, dem Weg zur Ermittlung von Wirkstoffen zur Bekämpfung von Krankheiten, machte die Entwicklung chromatographischer Verfahren in der Mitte des 20. Jahrhunderts möglich. Ausgehend von der Verteilung zwischen einer mobilen und einer stationären flüssigen Phase, von der Adsorption, den Molekülsiebeffekten, dem Ionenaustausch, der Affinität (insbesondere von Proteinen) zu bestimmten chemischen Verbindungen (z.B. Enzymsubstraten) und der Beweglichkeit geladener Moleküle im elektrischen Feld, wurde eine Vielzahl neuer Trenntechniken entwickelt
Derzeit werden Tumore, als die gefährlichsten und gefürchtetsten Krankheiten unserer Zeit auf eine sehr radikale und wenig umweltschonende Weise bekämpft. Als einfache kennzeichnende Schlagworte können hier gelten: Stahl, Strahl und Chemotherapie.
Das bedeutet einmal, dass Tumore, falls einigermaßen erreichbar, im Prinzip mit dem Stahl eines Messers herausgeschnitten, durch eine breitgefächerte Bestrahlung verbrannt, oder über eine sogenannte Chemotherapie mit, auch gesunde Zellen angreifenden, aggressiven Zytostatika zerstört werden.
Sowohl bei normalen Behandlungen mit dem Skalpell als auch mit ionisierender Strahlung ist eine räumliche Begrenzung des Operationsgebiets nicht möglich. Es werden zwangsläufig auch gesunde Körperzellen vernichtet. Die unerwünschten Nebenwirkungen der Chemotherapie sind allgemein bekannt.
Im Gegensatz hierzu wurde aber auch versucht eine Krebstherapie, die ihren Namen verdiernt, auf subtilere Weise zu ermöglichen. Zu diesem Zweck wurde auf den reichen Schatz der Natur zurückgegriffen. Es werden hierzu, unter anderen, viele aus giftigen Lebewesen isolierte, stark wirksame Stoffe in therapeutischen Dosen als Arzneistoffe genutzt

So ist aus der DE 199 61 141 A1 ein pharmazeutischer Wirkstoff bekannt, bei dem gefunden wurde, dass Bestandteile der Spinnengifte von Spinnen der Familie Sicaridae zur Behandlung von Tumorerkrankungen verwendet werden können.

Es werden hierbei in der Hauptsache ein Peptidtoxin aus dem Gift dieser Spinnenart, eine weitere aus dem Gift gewonnene antagonistisch wirkende Substanz und/oder eine Kombination dieser Bestandteile medizinisch genutzt.

Es kann dieser Wirkstoff zur Behandlung von Tumorerkrankungen sowie parallel bzw. unterstützend zu Tumoroperationen eingesetzt werden und Rest-Tumorgewebe zerstört werden. Bei der Therapie können genetisch veränderte Körperzellen (Tumorzellen) zerstört werden, da der betreffende Wirkstoff die veränderte Oberflächenstruktur solcher Zellen erkennt und komplikationsfrei abtötet.. Der Gesamtgiftgehalt dieser Spinnenart, sozusagen ein Cocktail verschiedener Substanzen, ist auf Grund seiner bereits in geringen Dosen letalen Wirkung, nicht pharmazeutisch einsetzbar.

Nicht direkt lebensgefährlich aber für einen Kranken auf Dauer sehr belastend, sind dagegen körperliche Defekte wie Warzen oder die körperlichen Auswirkungen eines Virenbefalls von Herpes simplex oder Herpes zoster.

Gegen diese Krankheiten wirkt dieser bekannte Wirkstoff nicht.

Warzen sind scharf begrenzte, gutartige Hautwucherungen unterschiedlicher Form, mit einer rauhen Oberfläche. Sie werden durch einen ansteckenden Virus hervorgerufen. Häufig betroffen sind Kinder und Jugendliche. Die Zeit von der Ansteckung bis zum Sichtbahnwerden einer Warze beträgt etwa 3 bis 4 Monate. Warzen können in bestimmten Fällen auch bösartig entarten. Man unterscheidet etwa 66 verschiedene Warzenarten.

Am häufigsten kommen die gewöhnlichen Warzen verruca vulgaris vor. Sie erscheinen meistens an Fingern, an Ellenbogen, Knien, im Gesicht oder auf der Kopfhaut. Treten diese Warzen auf der Fußsohle auf, wachsen sie oft nach innen, und man nennt sie Dornwarzen oder Fußwarzen. Dornwarzen können sehr schmerzhaft sein.

Die flache Warze verruca plana ist glatt und nur wenige Millimeter groß. Am häufigsten treten diese Warzen im Gesicht und an Armen und Beinen auf.

Wasserwarzen, auch genannt mollusca contagiosa, erscheinen als kugelförmige Knötchen, die weiß oder durchsichtig sind, mit einer zentralen Einbuchtung. Im Gegensatz zur gewöhnlichen Warze und der Fußwarze sind sie glatt. Sie treten meist auf dem Bauch, am Rücken, an Armen und Beinen, manchmal auch im Gesicht auf.

Eine andere Warzenart sind die sehr ansteckenden, sexuell übertragbaren, Feigwarzen, die hauptsächlich an Scheide und Schamlippen, Penis oder After auftreten. Es handelt sich dabei um kleine, weiche, rosafarbene Warzen, die nicht schmerzen. Sie stehen im Verdacht an der Auslösung bestimmter Krebsarten beteiligt zu sein und sollten deshalb auf jeden Fall von einem Arzt untersucht werden.

Warzen sind insgesamt betrachtet unberechenbar und oft schwer zu behandeln. Manchmal bilden sie sich auch ohne Behandlung nach einigen Monaten völlig zurück. Sie können aber auch jahrelang bestehen bleiben oder immer wieder kehren.

Bei den Herpex-simplex-Viren werden die genetisch nahe verwandten HSV-1 und HSV-2 (andere Bezeichnung: Humanes Herpesvirus HHV-1 und HHV-2) unterschieden. Die Durchseuchung der Bevölkerung mit HSV-1 liegt bei über 90 %. Dabei verläuft die Erstinfektion, die als Tröpfchen- oder Schmierinfektion erfolgt, häufig unbemerkt. Einzelne Viren überleben die natürlichen Abwehrmaßnahmen des Körpers in den Nervenzellen nahe der Eintrittspforte und können sich später unter bestimmten Bedingungen (Abwehrschwäche, hormonelle Ursachen, starkes Sonnenlicht) vermehren und die Krankheit reaktivieren. Typisch für HSV-1 sind Erkrankungen über der Gürtellinie, wobei Fieberbläschen das klassische Symptom darstellen. Vor allem bei Kindern, bei Neurodermitis oder bei Abwehrschwäche kann es zu schweren oder gar lebensbedrohlichen Verläufen kommen.

Das Herpes-simplex-Virus (HSV-1) wird auch als Herpesvirus hominis (= des Menschen) bezeichnet. Es handelt sich um einen 150 bis 200 nm großen Partikel mit DNA-Innenkörper (Core) umgeben von einer Eiweißhülle (Nukleokapsid) aus identischen Untereinheiten (Kapsomeren). Alles zusammen wird von einer Hülle (Envelope) umgeben. Die genetische Verwandtschaft von HSV-1 und HSV-2 ist groß. Daher sind die von Ihnen hervorgerufenen Krankheitsbilder klinisch kaum zu unterscheiden.

Typische Erkrankungen sind: Herpes labialis mit der typischen Lokalisation am Lippenrand. Herpes corneae oder Herpes keratokonjunktivitis können Hornhauttrübungen und Sehstörungen verursachen.

Weiter kann durch diese Viren Mundfäule verursacht werden, die bei Kleinkindern akutes Fieber und die Schwellung regionaler Lymphknoten zur Folge haben kann. Ferner ist in dieser Aufzählung Ekzema herpticum zu nennen. Hierbei treten auf dem Boden stark vorgeschädigter Haut (Ekzem) in großer Zahl zusammenfließende Herpesbläschen auf, deren Inhalt eintrübt und sich erosiv umwandelt. Ohne Behandlung kann es zu einer Ausbreitung der Bläschen auf dem ganzen Körper kommen mit hohem Fieber und lebensbedrohlicher Infektion des Gehirns (Enzephalitis) Weitere Komplikationen sind die Bindhautentzündung und eine Lungenentzündung.

Der Name zoster in der Bezeichnung Herpes zoster ist aus dem Altgriechischen abgeleitet und bedeutet Gürtel, entsprechend der gürtelförmigen Haustausbreitung am Körperstamm. Aus diesem Grund wird die Krankheit die aus einem Befall mit Herpes zoster resultiert auch Gürtelrose genannt.

Herpes zoster ist eine neurodermale Infektionskrankheit. Der Erreger ist der Herpes-Varizellen-Virus. Als Tröpfcheninfektion führt der Erstkontakt vorwiegend bei Kindern zu den bekannten Windpocken. Leider hat das Virus die Eigenschaft, über Jahrzehnte in bestimmten Bereichen des Nervensystems zu überleben, ohne dass Krankheitszeichen zu bemerken sind. Kommt es aber zu einer Schwächung des Immunsystems, so wird das Virus reaktiviert und erreicht über sensible Nervenbahnen die Haut und es entsteht der Herpes zoster. Er befällt überwiegend die Nervensegmente der unteren Brustwirbelsäule, seltener den Gesichts- bzw. Kopfbereich. Die Erkrankung beginnt mit brennenden juckenden Schmerzen im Bereich der befallenen Nervensegmente und geht mit Sensibilitätsstörungen einher. Schon die Berührung der Haut im befallenen Bereich verursacht starke Schmerzen. Einige Tage später bilden sich Hauterscheinungen wie rote Flecken, Pusteln und Papeln aus. Diese sogenannten Effloreszenzen heilen in der Regel nach 2 bis 4 Wochen ab und normalerweise verschwinden dann auch die Nervenschmerzen wieder.

Wenn die Schmerzen die Hauterscheinungen des Herpes zoster überdauern, meistens nach 4 bis 6 Wochen, dann ist die Krankheit in eine postzosterische Neuralgie übergegangen.

Die Therapie der Neuralgie nach Herpes zoster ist schwierig und setzt große Erfahrung voraus. Die Patienten betreiben zum Teil einen Schmerzmittelmissbrauch oder sind gar bereits abhängig.

Es ist die Aufgabe des erfindungsgemäßen Wirkstoffs eine komplikationsfreie Bekämpfung von Warzen, Herpes simplex und Herpes zoster zu ermöglichen.

Diese Aufgabe wird gelöst von einem Wirkstoff der die Merkmale von einem der nebengeordneten Ansprüche 1 bis 3 aufweist und nach einem Verfahren gemäß Anspruch 15 hergestellt ist.

Der erfindungsgemäße Wirkstoff wird im wesentlichen hergestellt aus einer Kombination aus Substanzen, gewonnen aus dem Mundsekret bestimmter Schildkröten, mit Bestandteilen aus dem Saft von Euphorbia-Pflanzen.

Es handelt sich hierbei um Schildkröten der Familie Testudinidae (Landschildkröten), im besonderen um die

a) Gattung Kinixys spp (Gelenkschildkröten), und die
b) Gattung Homopus spp. (Flachschildkröten), sowie aus der Gattung Testudo (Eigentliche Landschildkröten) um die
c) Untergattung Geochelone spp.

Die Abkürzung spp. nach der Bezeichnung einer Familie oder Gattung wird zur Bezeichnung aller wandernden Arten innerhalb dieser Familie oder Gattung verwendet.

Schildkröten sind Wesen aus der Urzeit. Sie haben sich in den 200 Millionen Jahren ihrer Geschichte kaum verändert und sind die älteste überlebende Reptilienform.

Die Schildkröten haben einen Knochenpanzer, den Garapax, entwickelt, der mit dem Schultergürtel und dem Becken verwachsen ist, und der zusätzlich dorsal, ventral und lateral von Hornschilden bedeckt ist.

Nur bei guten Schwimmern ist er etwas leichter gebaut. Mit ihren charakteristischen unbeholfenen Bewegungen kommen sie an Land und legen dort ihre Eier ab. Die geschlüpften Jungtiere müssen dann den beschwerlichen und gefährlichen Weg zurück ins Wasser auf sich nehmen.

Am anderen Ende des Artenspektrums finden sich Schildkröten, die ausschließlich terrestrisch geworden sind, die Landschildkröten. Wie manche fossile Reptilien sind auch die Schildkröten amphibische, terrestrische oder aquatische Tiere. Die sekundär marinen Arten schwimmen pinguinähnlich durch Schlagen mit den Vorderflossen.

Alle Schildkröten haben, unabhängig von ihrem Lebensraum, an der Stelle von Zähnen einen Hornschnabel ausgebildet. Einige ihrer fossilen Vorfahren besaßen sogar noch Hornschnäbel mit einer oder mehreren Zahnreihen. Bei anderen, längst ausgestorbenen, Arten setzten an allen Wirbeln flächig verbreitete Rippen an, die mit fortschreitender Entwicklung dieser Ordnung miteinander zu einem kompakten und einheitlichen Carapax verschmolzen sind.

Seit der Ausbildung ihres Carapax haben sich die Schildkröten kaum noch weiterentwickelt. Einziger evolutionärer Fortschritt ist heute ihre Fähigkeit, den Hals einzuziehen.

Erfindungsgemäß wird von Schildkröten der unter a) bis c) genannten Gattungen bzw. Untergattungen zuerst das Mundsekret mittels eines sterilen Schwamms gewonnen. Dies gelingt am besten bei dem oder kurz nach dem Vorgang der Nahrungsaufnahme.

Dann werden die Substanzen mit einem Molekulargewicht das größer ist als 4,5 kDa gesammelt. Es sind dies, neben anderen Substanzen, in der Hauptsache Proteine, Peptide und Mucopolysaccharide. Hieraus macht man eine gesättigte wässerige Lösung oder eine alkoholische Lösung und mischt hierzu im Gewichtsverhältnis etwa 1/10 Saft von Euphorbia-Pflanzen.

Der so erhaltene Wirkstoff wird auf die befallenen Hautstellen aufgetupft.

Die Familie der Wolfsmilch-Gewächse, auch Euphorbiaceae genannt, zählt über 300 Gattungen mit rund 8000 Arten und ist weltweit verbreitet. Nur ein kleiner Teil der Familie ist sukkulent

Zu den Sukkulenten oder Saftpflanzen zählt man Pflanzen, die sich an das Leben in trockenen Gebieten besonders gut angepasst haben. Sie besitzen die Eigenschaft Wasser über lange Zeiträume speichern zu können.

Die meisten der rund 800 Sukkulenten gehören zur Gattung Euphorbia.

Es sind Stammsukkulenten mit charakteristischem, weißem, klebrigem und stark ätzend-giftigem Milchsaft.

Der Milchsaft wirkt lokal stark reizend. Nach einer Resorption werden Störungen des Zentralen Nervensystems ausgelöst und es wird die Leber geschädigt.

Die Hauptwirkstoffe sind Triterpensponine und Diterpenester (Ingenole und Phorbolester), sowie weitere unbekannte Wirkstoffe. Hierbei werden Phorbolester als hochwirksame Tumorpromotoren (Tumor fördernde Stoffe) erkannt.

Dornen treten oft paarweise auf. So können Euphorbien leicht von den manchmal sehr ähnlichen Kakteen unterschieden werden. Die Blüten der Euphorbien sind winzig und oft unscheinbar. Sukkulente Euphorbien kommen überwiegend aus Afrika, Arabien und Madagaskar.

Wahlweise kann der erfindungsgemäße Wirkstoff eine zu dem jeweiligen Mundsekret eine antagonistische bzw. synergistische und/oder Durchdringungssubstanz aus dem. Mundsekret, der betreffenden Tierart enthalten.

Die antagonistisch bzw. synergistisch wirkende Substanz ist bevorzugt eine Phospholipase oder eine Hyaluronidase oder eine Kombination beider Substanzen Weiterhin ist bevorzugt, dass die antagonistisch bzw. synergistisch wirkende Substanz eine Mischung aus den, in anderen Arten, vorhandenen Phospholipasen und Hyaluronidasen und/oder Toxinen ist.

Bevorzugt werden das Mundsekret und die hierzu antagonistisch und/oder synergistisch wirksame Substanz durch ein Fraktionierungsverfahren aus dem Gesamt-Cocktail des Mundsekrets erhalten, und es ist weiterhin bevorzugt, dass der pharmazeutische Wirkstoff ein Mundsekret und eine hierzu antagonistisch oder synergistisch wirkende Substanz enthält, die aus verschiedenen Fraktionen stammen. Dadurch kann der pharmazeutische Wirkstoff in seiner Wirkung vorteilhafterweise auf die zu behandelnde Warzenart oder Virenart abgestimmt werden.

Das Mundsekret und die hierzu antagonistisch und/oder synergistisch wirkende Substanz können durch an sich bekannte Fraktionierungsverfahren zur Auftrennung von Proteinen aus dem Mundspeichel, erhalten werden. Bevorzugt ist, dass die gewonnen Substanzen und die hierzu antagonistisch oder synergistisch wirkende Substanz durch Gelchromatographie, HPC, Affinitätschromatographie und/oder Ionenaustauschchromatographie erhalten werden.

Bevorzugt ist außerdem, dass das Mundsekret in einer solchen Menge als pharmazeutischer Wirkstoff vorliegt, dass eine bezüglich kranken Zellen zerstörende Wirkung des Wirkstoffs erreicht wird.

Weiterhin werden die benötigten Mengenverhältnisse so gewählt, dass der erfindungsgemäße Wirkstoff keine oder nur eine geringe toxische Wirkung im zu behandelnden Patienten entfaltet. Selbstverständlich sind hierbei die Mengen der pharmazeutischen Wirkstoffe auch auf die Art der zu behandelnden Krankheit und die physischen, gegebenenfalls auch psychischen, Gegebenheiten des jeweiligen Patienten abzustimmen. Die für eine solche Abstimmung benötigten Vorversuche sind vom Fachmann im Rahmen von Tierversuchen und/oder ethisch vertretbaren Versuchen am Patienten aufgrund seines fachlichen Wissens und Könnens vorzunehmen.

Weiterhin bevorzugt ist ein pharmazeutischer Wirkstoff, bei dem die Menge an. Mundsekret, und der hierzu antagonistisch oder synergistisch wirkenden Substanz eine weitere Menge an Euphorbia-Saft, Enzymen und antagonistisch oder synergistisch wirkender Substanz aufweist, die in Abhängigkeit von der zu behandelnden Krankheit gewählt wird.

Es ist weiter bevorzugt, dass der erfindungsgemäße pharmazeutische Wirkstoff übliche Träger- und Hilfsstoffe enthält, wie Antibiotika, Antimykotika, Antituberkulotika, Mittel gegen Parasiten, Zytostatika, Aminosäuren, die Wundheilung begünstigende Enzyme und/oder Mitosehemmstoffe. Bevorzugt sind hierbei Penicillin/Streptomycin, Polymyxin/Gentalmycin (5%), Mitopodozid, Vinca rosea-Alkaloide, Bromelaina oder Bromelains.

In dem erfindungsgemäßen pharmazeutischen Wirkstoff werden das Mundsekret, und die antagonistisch oder synergistisch wirkende Substanz in Kombination mit dem Euphorbia-Saft miteinander eingesetzt. Es ist aber auch möglich, die Einzelsubstanzen in pharmazeutischen Wirkstoffen zu benutzen und sich hierbei die speziellen Wirkungen der Einzelsubstanzen für eine therapeutische Anwendung nutzbar zu machen.

Es ist auch möglich die beschriebenen Wirkstoffe chemisch-synthetisch oder durch gentechnologische Methoden in rekombinierter Form herzustellen. Wie bei chemischen Substanzen üblich, umfasst die vorliegende Erfindung auch Derivate und Salze der erfindungsgemäß bereitgestellten Substanzen. Beispielsweise kann das gereinigte Mundsekret ein oder mehrere Additionen, Substitutionen und/oder Deletionen von Aminosäuren umfassen, wobei natürlich sichergestellt sein muss, dass die erfindungsgemäße medizinische Wirkung erhalten bleibt.

Die Gewinnung des beschriebenen Wirkstoffs erfolgt durch in der chemischen Verfahrenstechnik übliche Methoden. Hierzu gehören insbesondere Fraktionierungsverfahren; es sind aber auch andere Verfahren einsetzbar, beispielsweise immunologische Verfahren, um die gewünschten Substanzen aus dem. Mundsekret, herauszuholen

Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren ist bevorzugt, dass das Mundsekret, vor der Fraktionierung homogenisiert wird, und es ist weiterhin bevorzugt, dass die Fraktionen vor der Weiterverarbeitung tiefgekühlt und weiter bevorzugt lyophilisiert werden.

Um ungewollte Zellzerstörungen zu verhindern, kann erfindungsgemäß in Abhängigkeit von Art und Größe des zu behandelnden Zellbereichs ein Abgleich bezüglich absoluter und relativer Mengen der Bestandteile erfindungsgemäßen Wirkstoffes in vitro an lebenden menschlichen Zellen (gesund und krank) des zu therapierenden Gewebetyps erfolgen. Hierbei kommt der Beachtung der Ausbreitungstendenz die größte Bedeutung zu. Diese kann im Vergleich der Gewebsfestigkeit zu dem, den Krankheitsherd umgebenden, Gewebe in Vorversuchen abgeklärt werden.

Die Wirkweise vom Mundsekret bzw. einzelner daraus säulenchromatographisch abgetrennter und über das Molekulargewicht charakterisierter Substanzen kann durch Austestung dieser in entsprechenden gesunden und kranken humanen Zell-Linien erfolgen.

Gemäß der vorliegenden Erfindung stammen die verwendeten Substanzen bevorzugt aus dem gleichen Organismus wie die hierzu antagonistisch oder synergistisch wirkenden Substanzen und/oder wahlweise enthaltenen weiteren Wirksubstanzen. Auf diese Weise kann das effektive, von der Natur entwickelte Zusammenspiel oder Gegenspiel dieser Substanzen ausgenutzt werden.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Wirkstoffe kann so erfolgen, dass zunächst ein Mundsekret-Rohgemisch durch an sich bekannte Verfahren gewonnen wird und eine Fraktionierung des Rohgemisches durch ebenfalls an sich bekannte Fraktionierungsverfahren zur Auftrennung von Proteinen vorgenommen wird. Dies dient dem Zweck die Enzyme und die hierzu antagonistisch oder synergistisch wirkenden Substanzen in möglichst voneinander getrennter Form beziehungsweise in getrennten Fraktionen zu erhalten. Anschließend können zur Herstellung eines pharmazeutischen Wirkstoffs verschiedene Fraktionen kombiniert werden oder einzelne Fraktionen können mit aus anderen Organismen stammenden Substanzen oder hierzu antagonistisch oder synergistisch wirkenden Substanzen kombiniert werden. Zur Herstellung eines pharmazeutischen Wirkstoffs können auch einzelne Fraktionen verwendet werden. Bevorzugt können als antagonistisch wirkende Substanzen Hyaluronidasen aus Schlangengiften, beispielsweise aus Kobragiften, eingesetzt werden. Dies kann kombiniert werden mit einer oder mehreren Fraktionen aus Substanzen die gewonnen wurden aus Schildkröten der unter a) bis c) genannten Arten.

Es ist auch möglich, zur Herstellung erfindungsgemäßer pharmazeutischer Wirkstoffe, die Fraktionen zusätzlich mit weiteren geeigneten Wirkstoffen und/oder mit in der Pharmazie üblichen Träger- und Hilfsstoffen zu kombinieren.

Zur Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Wirkstoffe können aus dem Tiersekret z.B. über säulenchromatographische Aufreinigung spezifische Komponenten (nekrotisch und zytotoxisch wirkende Substanzen) sowie natürliche hierzu antagonistisch wirkende Substanzen (Stoppsubstanzen vom Phospholipase- und Hyaluronidase Typ) selektiert werden.

Rein beispielhaft wird im Folgenden die Herstellung eines erfindungsgemäßen Wirkstoffes in einer bestimmten Menge beschrieben. Die genannten Angaben zeigen lediglich beispielhaft das Mengenverhältnis der verwendeten Substanzen auf.

Bei dem von den genannten Tierarten gewonnen gereinigten Mundsekret werden die Bestandteile, deren Molekulargewicht unter 4,5 kDa liegt, säulenchromatographisch entfernt.

Hieraus wird eine gesättigte wässerige Stammlösung oder eine alkoholische Stammlösung hergestellt. Danach wird die erhaltene Stammlösung mit einem Anteil von etwa 1/10 der Gesamtmenge mit dem Saft von Euphorbia-Pflanzen vermischt.

Der so erhaltene Wirkstoff wird auf die befallenen Hautstellen aufgetupft.

Claims

Pharmazeutischer Wirkstoff zur Behandlung von: Warzen, Herpes simplex und Herpes zoster, enthaltend in einer pharmazeutisch wirksamen Menge: a) zumindest ein gereinigtes Mundsekret, sowie b) zumindest eine Substanz aus dem Saft von Pflanzen, sowie c) zumindest ein Enzym, sowie d) zumindest eine hierzu antagonistisch wirkende Substanz bzw. synergistisch wirkende Substanz, wobei zumindest das Mundsekret bzw. zumindest das Enzym und wahlweise die hierzu antagonistisch bzw. synergistisch wirkende Substanz und/oder die Durchdringungssubstanz aus dem Mundsekret von Tieren der Familie Testudinidae, Gattung Kinixys spp. stammen, und wobei Substanzen des Mundsekrets verwendet werden, die ein Molekulargewicht aufweisen, das größer als 4,5 kDa ist, und wobei der Saft von Euphorbia-Pflanzen verwendet wird.
Pharmazeutischer Wirkstoff zur Behandlung von: Warzen, Herpes simplex und Herpes zoster, enthaltend in einer pharmazeutisch wirksamen Menge: a) zumindest ein gereinigtes Mundsekret, sowie b) zumindest eine Substanz aus dem Saft von Pflanzen, sowie d) zumindest ein Enzym, sowie e) zumindest eine hierzu antagonistisch wirkende Substanz bzw. synergistisch wirkende Substanz, wobei zumindest das Mundsekret bzw. zumindest das Enzym und wahlweise die hierzu antagonistisch bzw. synergistisch wirkende Substanz und/oder die Durchdringungssubstanz aus dem Mundsekret von Tieren der Familie Testudinidae, Gattung Homopus spp. stammen, und wobei Substanzen des Mundsekrets verwendet werden, die ein Molekulargewicht aufweisen, das größer als 4,5 kDa ist, und wobei der Saft von Euphorbia – Pflanzen verwendet wird.
Pharmazeutischer Wirkstoff zur Behandlung von: Warzen, Herpes simplex und Herpes zoster, enthaltend in einer pharmazeutisch wirksamen Menge: a) zumindest ein gereinigtes Mundsekret, sowie b) zumindest eine Substanz aus dem Saft von Pflanzen, sowie c) zumindest ein Enzym, sowie d) zumindest eine hierzu antagonistisch wirkende Substanz bzw. synergistisch wirkende Substanz, wobei zumindest das Mundsekret bzw. zumindest das Enzym und wahlweise die hierzu antagonistisch bzw. synergistisch wirkende Substanz und/oder die Durchdringungssubstanz aus dem Mundsekret von Tieren der Gattung Testudo, Untergattung Geochelone spp. stammen, und wobei Substanzen des Mundsekrets verwendet werden, die ein Molekulargewicht aufweisen, das größer als 4,5 kDa ist, und wobei der Saft von Euphorbia-Pflanzen verwendet wird.
Pharmazeutischer Wirkstoff nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die antagonistisch wirkende Substanz bzw. die synergistisch wirkende Substanz und/oder die Durchdringungssubstanz aus einem anderen Organismus stammen als aus einem der unter a) bis e) genannten Gattungen.
Pharmazeutischer Wirkstoff nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass ein Enzym und/oder die antagonistisch wirkende Substanz bzw. die synergistisch wirkende Substanz und/oder die Durchdringungssubstanz eine Phospholipase oder eine Hyaluronidase oder eine Kombination beider Substanzen sind.
Pharmazeutischer Wirkstoff nach einem der vorhergehenden dadurch gekennzeichnet, dass ein Enzym und/oder die antagonistisch wirkende Substanz, bzw. die synergistisch wirkende Substanz und/oder die Durchdringungssubstanz durch ein Fraktionierungsverfahren aus dem jeweiligen Mundsekret erhalten wurden.
Pharmazeutischer Wirkstoff nach einem der vorhergehenden dadurch gekennzeichnet, dass ein Enzym und/oder die antagonistisch wirkende Substanz, bzw. die synergistisch wirkende Substanz und/oder die Durchdringungssubstanz durch Gelchromatographie, HPLC, Affinitäts-Chromatographie und/oder Ionenaustauschchromatographie aus dem jeweiligen Mundsekret erhalten wurden.
Pharmazeutischer Wirkstoff nach einem der vorhergehenden dadurch gekennzeichnet, dass ein Enzym und/oder die antagonistisch wirkende Substanz, bzw. die synergistisch wirkende Substanz und/oder die Durchdringungssubstanz wie folgt erhalten wurden: Durch Verwendung einer Säule mit einem Innendurchmesser von 1,5 cm und einer Höhe von 50 cm, die unten konisch bis auf 1,5 mm zuläuft und die mit 20 ml eines Gleichchromatographiegels AcA 34, Matrix: 3% Acrylamid 4% Agarose, Fraktionierbereich 20 bis 350 kDa, Ausschlussgrenze 750 kDa, Kügelchendurchmesser 60 – 140 um gefüllt ist. Hierbei wurde das entsprechende Gift in 0,25 M Tris/HCl, pH 6,5 bis 7,3, und 1,92 M Glycin in destilliertem, deionisiertem Wasser im homogenen Zustand auf das Gel aufgebracht. Wenn die Lösung das Gel durchlaufen hat und 165 ml einer Lösung von 0,25 M Tris/HCl, pH 6,5 bis 7,3, und 1,92 M Glycin in destilliertem, deionisiertem Wasser aufgebracht wurden und die ersten 15 ml des Durchlaufs verworfen und in je 4 ml Fraktionen gesammelt wurden, befinden sich die erwünschten Substanzen in den Fraktionen 1,2,4,7,9 und 10 und die antagonistisch wirkenden Substanzen bzw. die synergistisch wirkenden Substanzen und/oder die Durchdringungssubstanzen in den Fraktionen 3,5,6,8,11 und 12.
Pharmazeutischer Wirkstoff nach einem der vorhergehenden dadurch gekennzeichnet, dass er ein Enzym und/oder eine hierzu antagonistisch wirkende Substanz, bzw. eine synergistisch wirkende Substanz enthält, die aus verschiedenen Fraktionen des jeweiligen Mundsekrets stammen.
Pharmazeutischer Wirkstoff nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Menge so ausgewählt ist, dass eine räumliche und/oder zeitlich kontrollierte Ausbreitung im Gewebe sichergestellt ist.
Pharmazeutischer Wirkstoff nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Menge an Pflanzen-Saft, sowie Mundsekret, und antagonistisch wirkender Substanz bzw. synergistisch wirkender Substanz und/oder Durchdringungssubstanz in Abhängigkeit vom zu behandelnden Gewebe gewählt ist.
Pharmazeutischer Wirkstoff nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass er übliche Träger- und Hilfsstoffe und/oder weitere Wirkstoffe enthält.
Pharmazeutischer Wirkstoff nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass er als übliche Träger- und Hilfsstoffe isotone Lösungen, Eiweißlösungen, Aminosäurelösungen und/oder keimtötende Lösungen, bevorzugt Ringerlösung, 0,9%-ige NaCl-Lösung, Human-Albuminlösung und/oder Glutaminlösung enthält, und dass er als weitere Wirkstoffe Antibiotika, Antimykotika, Antituberkulotika, Mittel gegen Parasiten, Aminosäuren, die Wundbehandlung begünstigende Enzyme, Mitosehemmstoffe und/oder Zytostatika enthält.
Pharmazeutischer Wirkstoff nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass ein Derivat. des Mundsekrets, bzw. des Enzyms, und/oder der antagonistisch wirkenden Substanz bzw. der synergistisch wirkenden Substanz und/oder der Durchgangssubstanz in dem Wirkstoff enthalten ist und/oder. das Mundsekret, bzw. das Enzym. und/oder die hierzu antagonistisch wirkende Substanz bzw. die synergistisch wirkende Substanz und/oder die Durchdringungssubstanz chemisch -synthetisch oder durch rekombinante biotechnologische Methoden hergestellt ist und sie in ihrer Wirkung den in. dem Mundsekret, der jeweiligen Tiere enthaltenen Wirkstoffe oder den hierzu antagonistisch bzw. synergistisch wirkenden Substanzen und/oder Durchdringungssubstanzen und Derivaten hiervon entsprechen.
Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutischen Wirkstoffs zur Behandlung von: Warzen, Herpes simplex und Herpes zoster enthaltend in einer pharmazeutisch wirksamen Menge zumindest eine pflanzliche Substanz, ein Enzym bzw. ein Mundsekret, sowie zumindest eine hierzu antagonistisch wirkende, bzw. synergistisch wirkende Substanz und/oder zumindest eine Durchdringungssubstanz, wobei das Enzym bzw. das Mundsekret von Tieren stammt und wahlweise die hierzu antagonistisch wirkende Substanz bzw. die synergistisch wirkende Substanz und/oder die Durchdringungssubstanz aus dem Mundsekret von Tieren stammt, und wobei Pflanzensaft beigemengt wird, mit den folgenden Schritten: Gewinnen von Mundsekret, von Tieren, sowie eines Enzyms durch an sich bekannte Verfahren sowie Fraktionierung der Mischung, um das Enzym und wahlweise die hierzu antagonistisch bzw. synergistisch wirkende Substanz und/oder die Durchdringungssubstanz und wahlweise weitere Substanzen in möglichst voneinander getrennten Fraktionen zu erhalten; Kombination verschiedener Fraktionen des Enzyms mit Fraktionen, die hierzu antagonistisch wirkende bzw. synergistisch wirkende Substanzen und/oder Durchdringungssubstanzen enthalten, oder mit aus anderen Organismen stammenden antagonistisch bzw. synergistisch wirkenden Substanzen und/oder Durchdringungssubstanzen, und der Beimengung von Pflanzensaft um einen pharmazeutisch wirksamen Wirkstoff zu erhalten.
Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass die aus dem Mundsekret gewonnenen Substanzen mit anderen Substanzen vermengt und zu einer gesättigten wässrigen Lösung verarbeitet werden.
Verfahren nach Anspruch 15: dadurch gekennzeichnet, dass die aus dem Mundsekret gewonnenen Substanzen mit anderen Substanzen vermengt und zu einer alkoholischen Lösung verarbeitet werden.
Verfahren nach einem der Ansprüche 15 bis 17, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei den aus dem Mundsekret gewonnenen Substanzen unter anderem um Proteine, Peptide und Mucosaccharide handelt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 15 bis 18, dadurch gekennzeichnet, dass die zugegebene Menge an Euphorbia-Saft etwa 1/10 der Gesamtmenge des Wirkstoffs entspricht.
Verfahren nach einem der Ansprüche 15 bis 19, dadurch gekennzeichnet, dass das Mundsekret aus vorzugsweise weiblichen Tieren auf schonende Weise gewonnen wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 15 bis 20, dadurch gekennzeichnet, dass die Fraktion vor der Weiterverarbeitung zu einem pharmazeutisch wirksamen Wirkstoff tiefgekühlt und weiter bevorzugt lyophilisiert wird.