DE102004056820A1 - Verfahren zur Pd-katalysierten C-N-Kupplung in speziellen Lösungsmittelsystemen - Google Patents

Verfahren zur Pd-katalysierten C-N-Kupplung in speziellen Lösungsmittelsystemen Download PDF

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DE102004056820A1
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Abstract

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Pd-katalysierten Knüpfung von C-N-Bindungen zwischen einem Arylhalogenid bzw. einer Aryloxysulfonylverbindung und einem Amin in speziellen Lösungsmittelsystemen sowie die Verwendung dieser Lösungsmittelsysteme für C-N-Kupplungen.

Description

  • Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Pd-katalysierten Knüpfung von C-N-Bindungen zwischen einem Arylhalogenid bzw. einer Aryloxysulfonylverbindung und einem Amin in speziellen Lösungsmittelsystemen sowie die Verwendung dieser Lösungsmittelsysteme für C-N-Kupplungen.
  • Die durch Palladiumverbindungen katalysierte Knüpfung einer C-N-Bindung zwischen einem Arylhalogenid und einem Amin, die auf Arbeiten von Buchwald und Hartwig aufbaut, hat große Bedeutung in der industriellen Synthese von Bausteinen für die Produktion von Grund- und Spezialchemikalien, die unter anderem Anwendungen in der Agro- und Pharmaindustrie finden, erlangt.
  • Die Technik an sich ist in einer Vielzahl von Patentschriften und Übersichtsartikeln zusammengefasst.
  • So berichtet Buchwald in Übersichtsartikeln wie B. H. Yang, S. L. Buchwald, J. Organomet. Chem. 1999, 576, 125–146 und Muci, A.R., Buchwald, S.L., Top. Curr. Chem. 2002, 219, 131–209 über die palladiumkatalysierte Aminierung von Arylhalogeniden. Es wird beschrieben, dass sich auf einem Biphenylgrundgerüst basierende monodentate bisalkylsubstituierte Phosphine oftmals als geeignete Liganden zur Katalyse der übergangsmetallkatalysierten Kupplung erweisen.
  • Hartwig berichtet in mehreren Übersichtsartikeln wie J. F. Hartwig in Modern Arene Chemistry 2002, 107–168 und J. F. Hartwig in Handbook of Organopalladium Chemistry for Organopalladium Chemistry of Organic Synthesis 2002, 1, 1051–1096 ebenfalls über den Stand der Technik auf dem Gebiet der pallladiumkatalysierten C-N-Verknüpfung.
  • Des Weiteren berichtet Buchwald in mehreren Patentschriften über die Verwendung von biphenylbasierten Ligandsystemen. In WO-A 2000/002887 und US-A 6,307,087 wird die Darstellung von Arylaminverbindungen durch Reaktion eines Amins mit einer aromatischen Verbindung unter Verwendung von Palladiumkomplexen beansprucht.
  • Neuere biphenylbasierte Liganden, insbesondere 2,4,6-Triisopropyl-2'-biscyclohexylphosphinobiphenyl, werden von Buchwald in X. Huang, K. W. Anderson, D. Zim, L. Jiang, A. Klapars, S. L. Buchwald, J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 6653–6655 und E.R. Strieter, D.G. Blackmond, S.L. Buchwald, J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 13978–13980 beschrieben.
  • Der Zusatz von polaren Lösungsmitteln wie tert-Butanol oder Wasser wird beschrieben in R. A. Singer, S. Caron, R. E. McDermott, P. Arpin, N. M. Do, Synthesis 2003, 11, 1727–1731, M. H. Ali, S. L. Buchwald, J. Org. Chem. 2001, 66, 2560–2565, R. Kuwano, M. Utsunomiya, J. F. Hartwig, J. Org. Chem. 2002, 67, 6479–6486, J. Yin, M. M. Zhao, M. A. Huffman, J. M. McNamara, Org. Lett. 2002, 4, 20, 3481–3484 und S. R. Stauffer, J. F. Hartwig, J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 6977–6985.
  • Bei vielen der beschriebenen Reaktionen ist eine der grundlegenden Probleme eine Verlangsamung des Umsatzes des Substrates während des Reaktionsverlaufes, die bis zum völligen Erliegen der katalytischen Reaktion führen kann. Als potentielle Gründe werden hierfür eine Abnahme der Aktivität des Katalysatorsystems sowie Verarmung an verfügbarem Substrat oder Base durch Adsorption der Reaktionsprodukte an der Basen- oder Substratoberfläche diskutiert.
  • Es bestand somit weiterhin Bedarf an einem Verfahren zur Knüpfung von C-N-Bindungen, bei dem der vorangehend aufgeführte Nachteil eines unvollständigen Umsatzes behoben oder zumindest deutlich reduziert wird.
    •
  • Die Aufgabe, die der vorliegenden Erfindung zugrunde lag, bestand somit darin, ein Verfahren für die Knüpfung von C-N-Bindungen aufzufinden, bei welchem der Umsatz des Substrats gegenüber bekannten Verfahren gesteigert wird. Insbesondere bestand eine weitere Aufgabe darin, ein solches Verfahren für die Umsetzung von Arylhalogeniden bzw. Aryloxysulfonylverbindungen mit einem Amin aufzufinden.
  • Überraschend wurde gefunden, dass eine solche Umsatzsteigerung unter Einsatz spezieller Lösungsmittelsysteme enthaltend wenigstens zwei, bevorzugt mehr als zwei Lösungsmittel ausgewählt aus Ethern, cyclischen Ethern, tertiären Aminen, aromatischen Kohlenwasserstoffen, Alkoholen und Wasser erzielt wird. Eine Erhöhung des Umsatzes des als Substrat eingesetzten Amins durch eine solche Kombination von zwei oder bevorzugt mehr als zwei Lösungsmitteln ist bisher in der Literatur nicht beschrieben.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist somit die Verwendung eines solchen Lösungsmittelsystems enthaltend wenigstens zwei, bevorzugt mehr als zwei Lösungsmittel ausgewählt aus Ethern, cyclischen Ethern, tertiären Aminen, aromatischen Kohlenwasserstoffen, Alkoholen und Wasser für C-N-Kupplungen.
  • Ganz besonders bevorzugt ist die Verwendung eines Lösungsmittelsystems enthaltend wenigstens drei oder mehr Lösungsmittel ausgewählt aus Ethern, cyclischen Ethern, tertiären Aminen, aromatischen Kohlenwasserstoffen, Alkoholen und Wasser. In einer bevorzugten Ausführungsform wird ein Lösungsmittelsystem enthaltend vier Lösungsmittel ausgewählt aus Ethern, cyclischen Ethern, tertiären Aminen, aromatischen Kohlenwasserstoffen, Alkoholen und Wasser verwendet.
  • Als geeignete Lösungsmittel im Rahmen der Erfindung seien beispielhaft im Folgenden aufgeführt. Geeignete Ether sind beispielsweise Dialkylether, wie z.B. Dimethylether, Diethylether, Diisopropylether, Methyl-t-Butylether (MTBE), Isopropyl-t-Butyl-ether, Diarylether oder Polyether, wie z.B. 1,2-Dimethoxyethan (DME), wobei der „Poly" im Sinne von zwei oder mehr zu verstehen ist. Geeignete cyclische Ether sind beispielsweise Tetrahydrofuran (THF), Methyl-tetrahydrofuran (Methyl-THF), Tetrahydropyran (THP) oder Dioxan. Geeignete tertiäre Amine sind beispielsweise Trialkyl-, Triaryl- oder gemischt aliphatisch-aromatische tertiäre Amine, wie z.B. Triethylamin, Tri-n-propylamin, Tri-isopropylamin, Tri-n-butylamin (TBA) oder Triphenylamin. Geeignete aromatische Kohlenwasserstoffe sind beispielsweise Toluol, Xylole, Anisol, Veratrol, Benzol oder Chlorbenzol. Geeignete Alkohole sind beispielsweise Methanol, Ethanol, n-Propanol, Iopropylalkohol, n- oder tert-Butanol, n-Pentanol, n-Hexanol, n-, sec- oder tert-Amylalkohol.
  • Die angegebenen Lösungsmittel können in beliebigen Mischungsverhältnissen in dem Lösungsmittelsystem enthalten sein. Bevorzugt ist Wasser gegebenenfalls in einer Menge von 20 Vol.-% oder weniger, bevorzugt 5 Vol.-% oder weniger, besonders bevorzugt 3 Vol.-% oder weniger im Lösungsmittelsystem vorhanden. Ein Ether ist gegebenenfalls bevorzugt in einer Menge von 50 Vol.-% oder weniger, bevorzugt 30 Vol.-% oder weniger, besonders bevorzugt 25 Vol.-% oder weniger im Lösungsmittelsystem vorhanden. Ein cyclischer Ether ist gegebenenfalls bevorzugt in einer Menge von 75 Vol.-% oder weniger, bevorzugt 50 Vol.-% oder weniger, besonders bevorzugt 25 Vol.-% oder weniger im Lösungsmittelsystem vorhanden. Ein tertiäres Amin ist gegebenenfalls bevorzugt in einer Menge von 95 Vol.-% oder weniger, bevorzugt 85 Vol.-% oder weniger, besonders bevorzugt 75 Vol.-% oder weniger im Lösungsmittelsystem vorhanden. Ein aromatischer Kohlenwasserstoff, ist gegebenenfalls bevorzugt in einer Menge von 95 Vol.-% oder weniger, bevorzugt 85 Vol.-% oder weniger, besonders bevorzugt 75 Vol.-% oder weniger im Lösungsmittelsystem vorhanden. Ein Alkohol ist gegebenenfalls bevorzugt in einer Menge von 75 Vol.-% oder weniger, bevorzugt 50 Vol.-% oder weniger, besonders bevorzugt 25 Vol.-% oder weniger im Lösungsmittelsystem vorhanden. Dabei addieren die Mengenanteile der einzelnen Lösungsmittel im Lösungsmittelsystem zu 100 Vol.-%.
  • Eine bevorzugte Ausführungsform ist die Verwendung eines Lösungsmittelsystems enthaltend Tri-n-butylamin, 1,2-Dimethoxyethan, Tetrahydrofuran und Wasser. Ganz besonders bevorzugt werden in diesem Lösungsmittelsystem 1,5 Vol.-% oder weniger Wasser, 15 Vol.-% oder weniger Tetrahydrofuran, 25 Vol.-% oder weniger 1,2-Dimethoxyethan und soviel Tri-n-butylamin verwendet, dass die zusammenaddierten Mengenanteile 100 Vol.-% ergeben. Beispielhaft für ein solches ganz besonders bevorzugtes Mengenverhältnis ist ein Volumenverhältnis von 71:18:19:1 Vol.-% Tri-n-butylamin:1,2-Dimethoxyethan:Tetrahydrofuran:Wasser.
  • Die vorangehend aufgeführten Lösungsmittelssysteme eignen sich bevorzugt für Pd-katalysierte C-N-Kupplungen, bei denen ein Arylhalogenid oder eine Aryloxysulfonylverbindung mit einem Amin umgesetzt wird. Dabei werden insbesondere Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
    Figure 00040001
    worin
    R unabhängig voneinander für unabhängig voneinander für H, gegebenenfalls substituiertes C1-C18-Alkyl, bevorzugt C1-C6-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes C1-C18-Alkoxy, bevorzugt C1-C6-Alkoxy, gegebenenfalls substituiertes C4-C24-Aryl, bevorzugt C6-C24-Aryl, gegebenenfalls substituiertes C5-C18-Arylalkyl, Pseudohalogen, OH, NO2 oder CORx steht, worin Rx für Halogen, OH, ORy oder NRyRz steht, wobei Ry und Rz unabhängig voneinander für gegebenenfalls substituiertes C1-C18-Alkyl, bevorzugt C1-C6-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes C4-C24-Aryl, bevorzugt C6-C24-Aryl oder gegebenenfalls substituiertes C5-C1 8-Arylalkyl stehen,
    n für 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 5 steht und
    A für Halogen oder -OR6 steht, worin R6 für gegebenenfalls substituiertes C1-C18-Alkyl-sulfonyl, bevorzugt C1-C6-Alkyl-sulfonyl oder gegebenenfalls substituiertes C4-C24-Aryl-sulfonyl, bevorzugt C6-C24-Aryl-sulfonyl steht, mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III),
    Figure 00040002
    worin
    R2 für H, gegebenenfalls substituiertes C1-C18-Alkyl, bevorzugt C1-C6-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes C4-C24-Aryl, bevorzugt C6-C24-Aryl oder gegebenenfalls substituiertes C5-C1 8-Arylalkyl steht,
    X für O, S, NH oder CH2 steht,
    Y für O oder S steht,
    Z für N oder CH steht,
    R1, R3, R4 unabhängig voneinander für H, gegebenenfalls substituiertes C1-C18-Alkyl, bevorzugt C1-C6-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes C1-C18-Alkoxy, bevorzugt C1-C6-Alkoxy, gegebenenfalls substituiertes C4-C24-Aryl, bevorzugt C6-C24-Aryl, gegebenenfalls substituiertes C5-C18-Arylalkyl, Halogen, gegebenenfalls substituiertes C1-C18-Alkyl-carbonyl, bevorzugt C1-C6-Alkyl-carbonyl, gegebenenfalls substituiertes C4-C24-Aryl-carbonyl, bevorzugt C6-C24-Aryl-carbonyl, Pseudohalogen, OH, NO2 oder CORx steht, worin Rx für Halogen, OH, ORy oder NRyRz steht, wobei Ry und Rz unabhängig voneinander für gegebenenfalls substituiertes C1-C18-Alkyl, bevorzugt C1-C6-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes C4-C24-Aryl, bevorzugt C6-C24-Aryl oder gegebenenfalls substituiertes C5-C18-Arylalkyl stehen,
    R5 für H, gegebenenfalls substituiertes C1-C18-Alkyl, bevorzugt C1-C6-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes C4-C24-Aryl, bevorzugt C6-C24-Aryl oder gegebenenfalls substituiertes C5-C18-Arylalkyl steht,
    zu Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
    Figure 00050001
    worin R1, R3 bis R5, X, Y und Z die für die allgemeine Formel (III) genannte Bedeutung haben und die Verbindung der Formel (I-a) ausgenommen ist,
    Figure 00060001
    gekuppelt.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist somit weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
    Figure 00060002
    worin
    X für O, S, NH oder CH2 steht,
    Y für O oder S steht,
    Z für N oder CH steht,
    R1, R3, R4 unabhängig voneinander für H, gegebenenfalls substituiertes C1-C18-Alkyl, bevorzugt C1-C6-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes C1-C18-Alkoxy, bevorzugt C1-C6-Alkoxy, gegebenenfalls substituiertes C4-C24-Aryl, bevorzugt C6-C24-Aryl, gegebenenfalls substituiertes C5-C18-Arylalkyl, Halogen, gegebenenfalls substituiertes C1-C18-Alkyl-carbonyl, bevorzugt C1-C6-Alkyl-carbonyl, gegebenenfalls substituiertes C4-C24-Aryl-carbonyl, bevorzugt C6-C24-Aryl-carbonyl, Pseudohalogen, OH, NO2 oder CORx steht, worin Rx für Halogen, OH, ORy oder NRyRz steht, wobei Ry und Rz unabhängig voneinander für gegebenenfalls substituiertes C1-C18-Alkyl, bevorzugt C1-C6-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes C4-C24-Aryl, bevorzugt C6-C24-Aryl oder gegebenenfalls substituiertes C5-C18-Arylalkyl stehen,
    R5 für H, gegebenenfalls substituiertes C1-C18-Alkyl, bevorzugt C1-C6-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes C4-C24-Aryl, bevorzugt C6-C24-Aryl oder gegebenenfalls substituiertes C5-C18-Arylalkyl steht,
    ausgenommen die Verbindung der Formel (I-a),
    Figure 00070001
    wobei Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
    Figure 00070002
    worin
    R unabhängig voneinander für unabhängig voneinander für H, gegebenenfalls substituiertes C1-C18-Alkyl, bevorzugt C1-C6-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes C1-C18-Alkoxy, bevorzugt C1-C6-Alkoxy, gegebenenfalls substituiertes C4-C24-Aryl, bevorzugt C6-C24-Aryl, gegebenenfalls substituiertes C5-C18-Arylalkyl, Pseudohalogen, OH, NO2 oder CORx steht, worin Rx für Halogen, OH, ORy oder NRyRz steht, wobei Ry und Rz unabhängig voneinander für gegebenenfalls substituiertes C1-C18-Alkyl, bevorzugt C1-C6-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes C4-C24-Aryl, bevorzugt C6-C24-Aryl oder gegebenenfalls substituiertes C5-C18-Arylalkyl stehen,
    n für 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 5 steht und
    A für Halogen oder -OR6 steht, worin R6 für gegebenenfalls substituiertes C1-C18-Alkyl-sulfonyl, bevorzugt C1-C6-Alkyl-sulfonyl oder gegebenenfalls substituiertes C4-C24-Aryl-sulfonyl, bevorzugt C6-C24-Aryl-sulfonyl steht,
    mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III),
    Figure 00080001
    worin
    R2 für H, gegebenenfalls substituiertes C1-C18-Alkyl, bevorzugt C1-C6-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes C4-C24-Aryl, bevorzugt C6-C24-Aryl oder gegebenenfalls substituiertes C5-C18-Arylalkyl steht und
    R1, R3 bis R5, X, Y und Z die für die allgemeine Formel (I) genannte Bedeutung haben,
    in Gegenwart eines Katalysatorsystems enthaltend wenigstens einen Palladiumvorläufer, wenigstens einen Liganden und wenigstens einer Base umgesetzt werden, wobei die Umsetzung in einem Lösungsmittelsystem enthaltend wenigstens zwei, bevorzugt mehr als zwei Lösungsmittel ausgewählt aus Ethern, cyclischen Ethern, tertiären Aminen, aromatischen Kohlenwasserstoffen, Alkoholen und Wasser durchgeführt wird.
  • Für die Vorzugsbereiche für die Zusammensetzung des Lösungsmittelsystems gelten die vorangehend bereits aufgeführten analog.
  • Alkyl oder Alkoxy bedeutet jeweils unabhängig einen linearen, cyclischen, verzweigten oder unverzweigten Alkyl- oder Alkoxy-Rest. Gleiches gilt für den nichtaromatischen Teil eines Aryl-alkyl-Restes sowie für Alkyl- oder Alkoxybestandteile komplexerer Gruppen, wie z.B. Alkyl-carbonyl- oder Alkyl-sulfonyl-Resten.
  • C1-C6-Alkyl steht beispielsweise für Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, neo-Pentyl, 1-Ethylpropyl, Cyclohexyl, Cyclopentyl, n-Hexyl, 1,1-Dimethylpropyl, 1,2-Dimethylpropyl, 1,2-Dimethylpropyl, 1-Methylpentyl, 2-Methylpentyl, 3-Methylpentyl, 4-Methylpentyl, 1,1-Dimethylbutyl, 1,2-Dimethylbutyl, 1,3-Dimethylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, 2,3-Dimethylbutyl, 3,3-Dimethylbutyl, 1-Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl, 1,1,2-Trimethylpropyl, 1,2,2-Trimethylpropyl, 1-Ethyl-1-methylpropyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl oder 1-Ethyl-2-methylpropyl, C1-C18-Alkyl darüber hinaus beispielsweise für darüber hinaus beispielsweise für n-Heptyl und n-Octyl, Pinakyl, Adamantyl, die isomeren Menthyle, n-Nonyl, n-Decyl, n-Dodecyl, n-Tridecyl, n-Tetradecyl, n-Hexadecyl, n-Octadecyl oder Stearyl.
  • C1-C18-Alkoxy steht beispielsweise für die den vorangehenden Alkylgruppen entsprechenden Alkoxygruppen, wie z.B. Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, iso-Propoxy, n-Butoxy, sec.-Butoxy, tert.-Butoxy etc..
  • Aryl steht jeweils unabhängig für einen aromatischen Rest mit 4 bis 24 Gerüstkohlenstoffatomen, in denen keines, ein, zwei oder drei Gerüstkohlenstoffatome pro Cyclus, im gesamten Molekül mindestens jedoch ein Gerüstkohlenstoffatom, durch Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe Stickstoff, Schwefel oder Sauerstoff, substituiert sein können, vorzugsweise jedoch für einen carbocyclischen aromatischen Rest mit 6 bis 24 Gerüstkohlenstoffatomen. Gleiches gilt für den aromatischen Teil eines Arylalkyl-Restes sowie für Arylbestandteile komplexerer Gruppen, wie z.B. Aryl-carbonyl- oder Aryl-sulfonyl-Resten.
  • Beispiele für C6-C24-Aryl sind Phenyl, o-, p-, m-Tolyl, Naphthyl, Phenanthrenyl, Anthracenyl oder Fluorenyl, Beispiele für heteroaromatisches C4-C24-Aryl in denen keines, ein, zwei oder drei Gerüstkohlenstoffatome pro Cyclus, im gesamten Molekül mindestens jedoch ein Gerüstkohlenstoffatom, durch Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe Stickstoff, Schwefel oder Sauerstoff, substituiert sein können, sind beispielsweise Pyridyl, Pyridyl-N-Oxid, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl oder Isoxazolyl, Indolizinyl, Indolyl, Benzo[b]thienyl, Benzo[b]furyl, Indazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Naphthyridinyl, Chinazolinyl, Benzofuranyl oder Dibenzofuranyl.
  • Arylalkyl bedeutet jeweils unabhängig einen geradkettigen, cyclischem, verzweigten oder unverzweigten Alkylrest nach obiger Definition, der einfach, mehrfach oder vollständig durch Aryl-Reste gemäß obiger Definition substituiert sein kann.
  • C5-C18-Arylalkyl steht beispielsweise für Benzyl oder (R)- oder (S)-1-Phenylethyl.
  • Halogen kann für Fluor, Chlor, Brom oder Iod stehen. Pseudohalogen kann beispielsweise für Cyanid, Cyanat oder Thiocyanat stehen.
  • Für den Rest A steht gegebenenfalls substituiertes C4-C24-Aryl-sulfonyl bevorzugt für Trifluormethansulfonyl (Triflat) oder p-Toluolsulfonyl.
  • Im Rahmen der Erfindung können alle oben stehenden und im Folgenden aufgeführten, allgemeinen oder in Vorzugsbereichen genannten Restedefinitionen, Parameter und Erläuterungen untereinander, also auch zwischen den jeweiligen Bereichen und Vorzugsbereichen in beliebiger Weise kombiniert werden.
  • Gegebenenfalls substituiert bedeutet im Rahmen der Erfindung, dass die vorangehend genannten Reste A, R, R1 bis R6 sowie Rx bis Rz gegebenenfalls einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten tragen können.
  • Als mögliche Substituenten für die Reste A, R, R1 bis R6 sowie Rx bis Rz kommen zahlreiche organische Gruppen in Frage, beispielsweise C1-C18-Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, C1-C18-Alkoxy-, C1-C18-Halogenalkoxy-, insbesondere C1-C18-Perfluoralkoxy, Halogen-, C1-C18-Halogenalkyl-, insbesondere teil oder perfluoriertes C1-C18-Alkyl, disubstituierte Amin-, disubstituierte Phosphin-, Ether-, Thioether-, Disulfid-, Sulfoxid-, Sulfonsäure-, Sulfonat-, Aldehyd-, Keto-, Carbonsäureester-, Carbonsäurechlorid-, Carbonat-, Carboxylat, Cyano-, Nitro-, Amino-, Hydroxy, C1-C18-Alkylsilan-, C1-C18-Alkoxysilan- oder Carboxylamidgruppen.
  • Als bevorzugte Palladiumvorläufer werden Palladium(II)acetat, Trisdibenzylidenacetonpalladium(0), Allypalladium(II)chloriddimer, Palladium(II)chlorid, Palladium(II)acetylacetonat oder Palladium(II)nitrat eingesetzt. Besonders bevorzugt ist Trisdibenzylidenacetonpalladium(0).
  • Bevorzugte Ligand(en) sind mono- und bidentate Phosphorverbindungen, besonders bevorzugt monodentate Phosphine, die einen substituierten Biphenylrest tragen. Ganz besonders bevorzugt ist 2,4,6-Triisopropyl-2'-biscyclohexylphosphinobiphenyl.
  • Als Base(n) werden bevorzugt Alkali- oder Erdalkalimetallphosphate, wie z.B. Kaliumphosphat, Alkali- oder Erdalkalimetallcarbonate, wie z.B. Cäsiumcarbonat, Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxide, wie z.B. Natrium- oder Kaliumhydroxid, oder Alkalimetall-C1-C18-alkoxide, wie z.B. Natrium- oder Kalium-tert-Butylat, Natrium-Methanolat oder Natrium-tert-Amylat, eingesetzt.
  • Die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens unter Schutzgasatmosphäre, wie z.B. Stickstoff- oder Argonatmosphäre, kann von Vorteil sein, ist jedoch nicht zwingend erforderlich.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren kann bei normalem, erhöhtem oder vermindertem Druck durchgeführt werden, beispielsweise im Bereich von 0,5 bis 50 bar. Im Allgemeinen wird es bei Normaldruck durchgeführt.
  • Die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel (II) mit den Verbindungen der allgemeinen Formel (III) wird bevorzugt bei Temperaturen von 50°C bis 140°C, besonders bevorzugt von 85°C bis 130°C, besonders bevorzugt von 90°C bis 120°C durchgeführt. Die Reaktionszeit bei dieser Temperatur beträgt bevorzugt mehrere Stunden, besonders bevorzugt 0,2 bis 36 h, ganz besonders bevorzugt 1 bis 24 h.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) und (III) sowie die einzelnen Komponenten des Katalysatorsystems und des Lösungsmittelsystems können in beliebiger Reihenfolge zusammengegeben werden. Dies kann so erfolgen, dass jeweils die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) und (III) in einem Teil des Lösungsmittelsystems, z.B. in einem mengenmäßigen Anteil oder in einem Teil der Lösungsmittelkomponenten, und unabhängig davon das Katalysatorsystem in dem restlichen mengenmäßigen Teil oder der oder den restlichen Komponenten des Lösungsmittelsystems vorgemischt und anschließend zusammengegeben werden. Dabei kann sowohl das Katalysatorsystem in die Lösung der Verbindungen der allgemeinen Formel (II) und (III) als auch umgekehrt gegeben werden.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren kann beispielsweise in der Form ausgeführt werden, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) und (III) zunächst gegebenenfalls bei einer niedrigeren Temperatur als der Reaktionstemperatur, bevorzugt bei Raumtemperatur, im Lösungsmittelsystem oder einem Teil des Lösungsmittelsystems vorgelegt und gegebenenfalls entgast werden, woraufhin das Katalysatorsystem enthaltend die Komponenten Palladiumvorläufer, Ligand(en) und Base(n), die in beliebiger Reihenfolge gegebenenfalls bei einer niedrigeren Temperatur als der Reaktionstemperatur, bevorzugt bei Raumtemperatur, gegebenenfalls im restlichen Teil des Lösungsmittelsystems gegebenenfalls unter Entgasen und Rühren zusammengegeben wurden, in die vorgelegte Lösung gegeben wird und der Reaktionsansatz anschließend auf die gewünschte Umsetzungstemperatur gebracht und für die entsprechende Reaktionszeit umgesetzt wird. Die Abtrennung des Reaktionsproduktes aus der Reaktionslösung kann beispielsweise durch Filtration vor oder nach dem Abkühlen erfolgen. Gegebenenfalls können sich ein oder mehrere weitere(r) übliche(r) Reinigungsschritt(e) anschließen. Eine Recyclisierung des Katalysatorsystems ist möglich.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren kann sowohl kontinuierlich als auch diskontinuierlich, z.B. batchweise durchgeführt werden.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren eignet sich hervorragend zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), die beispielsweise wichtige Bausteine für die Herstellung von Wirkstoffen für pharmazeutische, Agro- oder Spezialchemie-Anwendungen sind. Mit dem erfindungsgemäßen Verfahren können die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit einem gegenüber bekannten Verfahren gesteigerten Umsatz hergestellt werden.
  • Weiterhin Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung monodentater Phosphine, die einen substituierten Biphenylrest tragen, zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I).
  • In einer bevorzugten Ausführungsform wird 2,4,6-Triisopropyl-2'-biscyclohexylphosphinobiphenyl als Ligand verwendet.
    •

Claims (10)

  1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
    Figure 00130001
    worin X für O, S, NH oder CH2 steht, Y für O oder S steht, Z für N oder CH steht, R1, R3, R4 unabhängig voneinander für H, gegebenenfalls substituiertes C1-C18-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes C1-C18-Alkoxy, gegebenenfalls substituiertes C4-C24-Aryl, gegebenenfalls substituiertes C5-C18-Arylalkyl, Halogen, gegebenenfalls substituiertes C1-C1 8-Alkyl-carbonyl, gegebenenfalls substituiertes C4-C24-Aryl-carbonyl, Pseudohalogen, OH, NO2 oder CORx steht, worin Rx für Halogen, OH, ORy oder NRyRz steht, wobei Ry und Rz unabhängig voneinander für gegebenenfalls substituiertes C1-C18-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes C4-C24-Aryl oder gegebenenfalls substituiertes C5-C18-Arylalkyl stehen, R5 für H, gegebenenfalls substituiertes C1-C18-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes C4-C24-Aryl oder gegebenenfalls substituiertes C5-C18-Arylalkyl steht, ausgenommen die Verbindung der Formel (I-a),
    Figure 00140001
    wobei Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
    Figure 00140002
    worin R unabhängig voneinander für unabhängig voneinander für H, gegebenenfalls substituiertes C1-C18-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes C1-C18-Alkoxy, gegebenenfalls substituiertes C4-C24-Aryl, gegebenenfalls substituiertes C5-C18-Arylalkyl, Pseudohalogen, OH, NO2 oder CORx steht, worin Rx für Halogen, OH, ORy oder NRyRz steht, wobei Ry und Rz unabhängig voneinander für gegebenenfalls substituiertes C1-C18-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes C4-C24-Aryl oder gegebenenfalls substituiertes C5-C18-Arylalkyl stehen, n für 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 5 steht und A für Halogen oder -OR6 steht, worin R6 für gegebenenfalls substituiertes C1-C18-Alkyl-sulfonyl oder gegebenenfalls substituiertes C4-C24-Aryl-sulfonyl steht, mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III),
    Figure 00150001
    worin R2 für H, gegebenenfalls substituiertes C1-C18-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes C4-C24-Aryl oder gegebenenfalls substituiertes C5-C18-Arylalkyl steht und R1, R3 bis R5, X, Y und Z die für die allgemeine Formel (I) genannte Bedeutung haben, in Gegenwart eines Katalysatorsystems enthaltend wenigstens einen Palladiumvorläufer, wenigstens einen Liganden und wenigstens einer Base umgesetzt werden, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in einem Lösungsmittelsystem enthaltend wenigstens zwei Lösungsmittel ausgewählt aus Ethern, cyclischen Ethern, tertiären Aminen, aromatischen Kohlenwasserstoffen, Alkoholen und Wasser durchgeführt wird.
  2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Lösungsmittelsystem wenigstens zwei Lösungsmittel ausgewählt aus Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyethan, Tri-n-butylamin und Wasser enthält.
  3. Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Lösungsmittelsystem mehr als zwei Lösungsmittel ausgewählt aus Ethern, cyclischen Ethern, tertiären Aminen, aromatischen Kohlenwasserstoffen, Alkoholen und Wasser enthält.
  4. Verfahren gemäß wenigstens einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Lösungsmittelsystem Tri-n-butylamin, 1,2-Dimethoxyethan, Tetrahydrofuran und Wasser enthält.
  5. Verfahren gemäß wenigstens einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass als Palladiumvorläufer Palladium(II)acetat, Trisdibenzyliden-acetonpalladium(0), Allypalladium(II)chloriddimer, Palladium(II)chlorid, Palladium(II)-acetylacetonat oder Palladium(II)nitrat eingesetzt werden.
  6. Verfahren gemäß wenigstens einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass als Ligand(en) mono- und bidentate Phosphorverbindungen eingesetzt werden.
  7. Verfahren gemäß wenigstens einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass als Ligand(en) monodentate Phosphine, die einen substituierten Biphenylrest tragen, eingesetzt werden.
  8. Verfahren gemäß wenigstens einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass als Base(n) Alkali- oder Erdalkalimetallphosphate, Alkali- oder Erdalkalimetallcarbonate, Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxide oder Alkalimetall-C1-C18-alkoxide eingesetzt werden.
  9. Verwendung eines Lösungsmittelsystems enthaltend wenigstens zwei Lösungsmittel ausgewählt aus Ethern, cyclischen Ethern, tertiären Aminen, Aromatischen Kohlenwasserstoffen, Alkoholen und Wasser für C-N-Kupplungen.
  10. Verwendung monodentater Phosphine, die einen substituierten Biphenylrest tragen, zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I).
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