DE102004036780A1 - Verfahren zur In-vitro-Herstellung eines Stoffgemisches für ein tumorkrankes Individuum sowie Stoffgemisch für ein tumorkrankes Individuum - Google Patents

Verfahren zur In-vitro-Herstellung eines Stoffgemisches für ein tumorkrankes Individuum sowie Stoffgemisch für ein tumorkrankes Individuum Download PDF

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Abstract

Um einen Tumor oder Tumoren eines Individuums mittels eines elektrische und/oder magnetische Wellen erzeugenden Gerätes in Verbindung mit einem bildgebenden Verfahren zu diagnostizieren und/oder zu therapieren, wird ein in vitro hergestelltes Stoffgemisch bereitgestellt, in welchem autologe tumorspezifische Hitze-Schock-Proteine des betreffenden Individuums an Monozyten dieses Individuums adsorbiert oder in Liposomen inkorporiert und mit elektrisch und/oder magnetisch zu ortenden und erwärmenden Nanopartikeln kombiniert sind.

Description

  • Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur In-vitro-Herstellung eines Stoffgemisches für ein tumorkrankes Individuum, dessen Tumor oder Tumoren mittels eines elektrische und/oder magnetische Wellen erzeugenden Gerätes in Verbindung mit einem bildgebenden Verfahren diagnostizierbar und/oder therapierbar ist bzw. sind. Die Erfindung betrifft außerdem ein Stoffgemisch für ein tumorkrankes Individuum zur Diagnose und/oder Therapie des oder der vorhandenen Tumors bzw. Tumoren mittels eines elektrische und/oder magnetische Wellen erzeugenden Gerätes unter Anwendung eines bildgebenden Verfahrens.
  • Zur Diagnose von Tumoren werden in bekannter Weise verschiedenste Geräte, wie beispielsweise Röntgengeräte und auf dem Magnetresonanzprinzip basierende MR-Geräte in Verbindung mit bildgebenden Verfahren eingesetzt. Diese Geräte lassen indessen primäre Tumoren erst ab einer Größe erkennen, die in der Regel dann die Anwendung von chirurgischen, chemotechnischen und/oder radiologischen Therapien zur Entfernung der Tumoren erfordern. Die damit verbundenen Verfahren schließen allerdings nicht aus, dass sich Rezidive bilden. Der Einsatz von schonenden Therapien, die im Anfangszustand der Tumoren möglich wären, ist indessen mit den bisherigen Diagnoseverfahren nicht zu realisieren. So können derzeit primäre Tumoren mit einer Größe bzw. einem Volumen von etwa 1-3 mm3 auch mit den besten verfügbaren Geräten und bildgebenden Verfahren nicht erkannt werden.
  • Ab diesem noch sehr kleinen Tumorvolumen beginnt jedoch das biologische Phänomen der Mikrometastasierung durch Angiogenese.
  • Um eine genauere Krebsdiagnose vorzunehmen, kann man durch eine Leukaphereseeinrichtung angereicherte Blutzellen nach Zellkultivierung auf das Vorhandensein von malignen Zellen bewerten ( EP 0 584 715 B1 ). Gegebenenfalls lässt sich aus dem jeweiligen Untersuchungsergebnis auch auf das jeweils tumorerkrankte Organ schließen. Der mit diesem Verfahren verbundene gerätetechnische und arbeitstechnische Aufwand ist allerdings relativ hoch.
  • Zur Therapie von Tumoren in Individuen gibt es neben den eingangs bereits erwähnten bekannten Verfahren, zu denen chirurgischen Verfahren sowie Chemo-Therapieverfahren und radiologische Therapieverfahren gehören, bereits ein immunologisches Verfahren zur Therapie von Tumoren, wie dies in der bereits zitierten EP-0 584 715 B1 angegeben ist. Auch diese Vorgehensweise erfordert jeweils einen relativ hohen apparativen und arbeitstechnischen Aufwand.
  • Zur Behandlung von Tumoren in Individuen ist es ferner bekannt („Physiological Chemistry and Physics and Medical NMR", 16, 1984, Seiten 491 bis 498), einen Magnetresonanz-Scanner zur hyperthermischen Behandlung des jeweiligen tumorkranken Individuum einzusetzen. Voraussetzung für eine solche Behandlung ist jedoch, dass der jeweilige Tumorherd bereits erkannt und lokalisiert ist, um auf diesen die von dem Magnetresonanz-Scanner abgegebene Energie zu konzentrieren. Der betreffende Magnetresonanz-Scanner kann zwar grundsätzlich auch zur Diagnose von Tumoren in einem Individuum eingesetzt werden; allerdings müssen diese Tumoren, wie eingangs bereits erwähnt, eine erhebliche Größe aufweisen, um diagnostiziert werden zu kön nen. Kleinere Tumoren können somit nicht erkannt und demgemäß auch nicht gezielt behandelt werden.
  • Es ist zwar auch schon eine Vorrichtung zur In-vitro-Adsorption und/oder Inkorporation von ferromagnetischen Partikeln an bzw. in autologen Lymphozyten eines tumorkranken Individuums bekannt geworden ( DE 200 09 926 U1 ), wobei die betreffenden ferromagnetischen Partikeln insbesondere Nanopartikeln sind, die von besonderem Vorteil für eine Tumor-Therapie mittels hyperthermischer Behandlung einsetzbar sind. Die betreffenden ferromagnetischen Nanopartikel lassen sich nämlich durch bildgebende Verfahren relativ einfach im Körper des jeweiligen tumorerkrankten Individuums lokalisieren und damit therapieren. Es ist indessen nicht immer einfach, die betreffenden Nanopartikel an bzw. in autologen Lymphozyten eines tumorkranken Individuums zu adsorbieren und/oder zu inkorporieren.
    •
  • Der vorliegenden Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, für ein tumorkrankes Individuum ein zur Diagnose und/oder Therapie von sehr kleinen Tumoren, die mit den bisherigen bildgebenden Verfahren nicht geortet werden können, geeignetes Stoffgemisch bereitzustellen, mit dem elektrisch und/oder magnetisch zu ortende und zu erwärmende Nanopartikel besonders einfach in Tumorzellen des betreffenden Individuums eingebracht oder an dessen Tumorzellen angelagert werden können.
  • Gelöst wird die vorstehend aufgezeigte Aufgabe bei einem In-vitro-Verfahren der eingangs genannten Art erfindungsgemäß dadurch, dass in dem Stoffgemisch autologe tumorspezifische Hitze-Schock-Proteine des betreffenden Individuums an Monozyten dieses Individuums adsorbiert oder in Liposomen inkorporiert und mit elektrisch und/oder magnetisch zu ortenden und erwärmbaren Nanopartikeln kombiniert werden.
  • Die Erfindung bringt den Vorteil mit sieh, dass auf relativ einfache Weise und mit relativ wenigen Schritten ein für diagnostische und/oder für therapeutische Zwecke besonders geeignetes und wirksames Stoffgemisch hergestellt werden kann.
  • Zweckmäßige Weiterbildungen des Verfahrens gemäß der Erfindung ergeben sich aus den Patentansprüchen 2 bis 5.
  • Zum anderen wird die genannte Aufgabe gemäß der Erfindung durch ein in-vitro hergestelltes Stoffgemisch für ein tumorkrankes Individuum zur Diagnose und/oder Therapie des oder der vorhandenen Tumors bzw. Tumoren mittels eines elektrische und/oder magnetische Wellen erzeugenden Gerätes unter Anwendung eines bildgebenden Verfahrens erfindungsgemäß dadurch gelöst, dass autologe tumorspezifische Hitze-Schock-Proteine des betreffenden Individuums an Monozyten dieses Individuums in-vitro adsorbiert oder in Liposomen inkorporiert und mit durch elektrische und/oder magnetische Wellen zu ortenden und erwärmbaren Nanopartikeln kombiniert sind.
  • Hierdurch ergibt sich der Vorteil, dass ein relativ einfaches, aber für Diagnose- und/oder Therapiezwecke sehr wirksames Stoffgemisch zur Verfügung steht, um auch sehr kleine Tumoren diagnostizieren und/oder therapieren zu können, die mit den bisher bekannten bildgebenden Verfahren nicht erkannt werden können.
  • Zweckmäßige Weiterbildungen des Stoffgemisches gemäß der Erfindung ergeben sich aus den Patentansprüchen 7 bis 10.
  • Nachstehend wird die Erfindung an Hand von Beispielen näher erläutert.
  • Vorab sei noch angemerkt, dass die vorliegende Erfindung im Hinblick auf Tumoren speziell den Weg zu einer onkogenspezifi schen molekularen MR-Diagnostik und -Therapie mit nanofluidischen zellulären Systemen weiter ebnet.
  • Wie eingangs bereits erwähnt, können primäre Tumore mit einer Größe von etwa 1-3 mm3 derzeit auch mit den besten verfügbaren bildgebenden Verfahren nicht erkannt werden.
  • Ab diesem noch sehr kleinen Tumorvolumen beginnt jedoch das biologische Phänomen der Mikrometastasierung durch Angiogenese. Bei diesem Phänomen kommt es zur onkogen- und suppressorgen-gesteuerten Depression der VEGF-Synthese mit der Folge einer Umwandlung der einem Tumorklon benachbarten Endothelzellen in Angioblasten. Diese formieren unter dem Einfluss vom Tumor abgesonderter Cytokine ein den Tumor versorgendes Mikrogefäßbett. Daraufhin können noch vor der bildgebenden Erkennbarkeit des Tumors erste Tumorzellen in nicht geringer Zahl den primären Tumor verlassen. Es beginnt daher die Systemisierung der Erkrankung. Diese stellt ein besonderes diagnostisches und therapeutisches Problem dar, da die Erkrankung mit bildgebenden Verfahren nicht oder kaum rechtzeitig erkannt werden kann und die bisherigen lokalistischen Ansätze mit bildgebenden Verfahren nicht das Problem der disseminierenden Tumorzellen lösen.
  • Um die vorstehend nochmals angesprochenen, allerdings detaillierter dargestellten Probleme zu lösen, stellt die Erfindung ein in-vitro hergestelltes Stoffgemisch bereit, das vorzugsweise aus einer Kombination autologer tumorspezifischer Hitze-Schock-Proteine eines Individuums mit ferromagnetischen Nanopartikeln besteht, die an Monozyten des betreffenden Individuums adsorbiert werden bzw. sind oder in Liposomen inkorporiert werden bzw. sind. Gelangt dieses Stoffgemisch in das Mikrogefäßbett eines Tumors, beispielsweise durch gezielte Injektion, so erfolgt ein eine selbständige Zielsuche bezogen auf die von der Tumorzelle exprimierten Tumor-Antigene und Hitze-Schock-Proteine und eine sowohl lokale als auch periphere Tumorzellabtötung durch natürliche Killerzellen und cytotoxische Lymphozyten, da Hitze-Schock-Proteine für die natürlichen Killerzellen Erkennungs- und Zielstrukturen darstellen.
  • Durch die erwähnte selbständige Zielsuche der an organische Träger gekoppelten ferromagnetischen Teilchen kommt es zu einer intrazellulären Eisenerhöhung durch das Transferrin-Rezeptor-Gen. Die betreffende selbständige Zielsuche ist im übrigen auch dann wirksam, wenn das erfindungsgemäße Stoffgemisch in den Blutkreislauf des tumorkranken Individuums appliziert wird, von dem die Hitze-Schock-Proteine und die Monozyten des Stoffgemischs stammen.
  • Der Einsatz des erfindungsgemäßen Stoffgemischs löst jedenfalls eine bessere diagnostische Darstellung eines noch mikroskopisch kleinen primären Tumors und seiner Zellnester und über die intrazelluläre Eisenerhöhung eine Ankoppelbarkeit der bisher noch nicht erkennbaren Zellen und des sie bereits versorgenden Gefäßbettes an ein externes Energiefeld aus.
  • Auf diese Weise wird in einem tumorerkrankten Individuum
    • 1. eine frühere Diagnostizierbarkeit eines primären Tumors und dessen benachbarter Tumorstammzellen erreicht und im Rahmen einer Hyperthermie-Therapie
    • 2. ein hyperthermisch-angiostatischer Effekt auf das Gefäßbett und die Tumorzelle erzielt und
    • 3. eine sowohl lokale wie auch systematische Immunantwort in heilender Weise ausgelöst.
  • In bisher einmaliger Weise lassen sich dadurch notwendige frühdiagnostische Schritte mit therapeutischen Schritten kombinieren.
  • Im folgenden wird zunächst erläutert, wie das erfindungsgemäße Stoffgemisch hergestellt und eingesetzt werden kann.
  • Bei Individuen, wie bei Menschen mit und ohne Tumorverdacht wird zunächst mittels der an sich bekannten Polymerasekettenreaktion (PCR) geprüft, ob epitheliale mRNA-Zellen in der jeweiligen Blutbahn zirkulieren. Dies ist nur der Fall, wenn das Phänomen der Mikrometastasierung durch Angiogenese bereits eingetreten ist. Die PCR wird organspezifisch durchgeführt.
    mRNA CK19/20 wird bestimmt bei Zelldifferenzierungsstörungen im Bereich epithelialer Gewebe.
    mRNA-Tyrosinase wird bestimmt im Falle maligner Melanome und
    mRNA-PSA wird im Falle von Prostata-Karzinomen bestimmt.
  • Werden keine mRNA-Zellen festgestellt, so ist das Phänomen der Mikrometastasierung durch Angiogenese nicht gegeben und es brauchen keine weiteren molekular-pathologischen oder bildgebenden Verfahren angeschlossen zu werden.
  • Sind jedoch mRNA-Zellen feststellbar, so ist damit zunächst bewiesen, dass deren Vorliegen dem Vorhandensein disseminierender Tumorzellen entspricht. Diese Feststellung erfolgt durch das im europäischen Patent 0.584.715 beschriebene Verfahren der apheretischen Isolierung und molekularen Charakterisierung disseminierender Tumorzellen.
  • Anlässlich der dabei durchgeführten Apherese werden aus vorhandenen Tumorzellen tumorspezifische Hitze-Schock-Proteine, z.B. hsp70, hsp90 isoliert sowie die Tumor-Antigene. Diese stellen später dem betreffenden Individuum zurückgegeben, z.B. reinjiziert Erkennungsstrukturen für natürliche Killerzellen dar, vorzugsweise in einer Konzentration von 5 nM (Nanomol auf 1 Liter bezogen) hsp70, respektive hsp90 (5-500nM).
  • Zunächst werden die erwähnten Hitze-Schock-Proteine und Tumor-Antigene jedoch zusammengebracht mit gleichzeitig gesammelten autologen Monozyten, in einer bevorzugten Konzentration von 5nM hsp70/hsp90 (5-500nM). Diese autologen Monozyten weisen jeweils einen Rezeptor für die autologen Hitze-Schock-Proteine auf:
    CD91
  • Die Ankoppelung der Hitze-Schock-Proteine und der Tumor-Antigene an den CD91-Rezeptor der autologen Monozyten induziert deren Transdifferenzierung in dendritische Zellen. Dendritische Zellen verfügen über eine ausgeprägte Phagozytose-Aktivität sowie über die Fähigkeit zur hochspezifischen Tumor-Antigen- und Hitze-Schock-Protein-Erkennung.
  • Proliferierende Tumorzellen setzen im Körper exosomal Hitze-Schock-Proteine frei und werden daraufhin von später applizierten reifen dendritischen Zellen erkannt. Dabei wird eine Immunantwort gegen diese körpereigenen Tumorzellen ausgelöst.
  • Um jedoch eine intrazelluläre Eisenspiegelerhöhung und damit eine bessere Diagnostizierbarkeit und zusätzliche hyperthermische Therapierbarkeit des primären Tumors und seiner abgesiedelten Zellen zu erreichen, werden den dendritischen Zellen vorzugsweise ferromagnetische Partikel von einer durchschnittlichen Größe von etwa 10nm in entsprechender Lösung gegebenenfalls auch in liposomaler Verpackung über die Monozyten-Kulturlösung zugeführt, in einer bevorzugten Konzentration von 50μg/ml Kulturmedium (5-500μ/ml Kulturmedium.
  • Hierzu kann auf die eingangs bereits erwähnte Vorrichtung zur In-vitro-Adsorption von ferromagnetischen Partikeln an bzw. in autologe Lymphozyten/Monozyten eines tumorkranken Individuums zurückgegriffen werden ( DE 299 09 926 U1 ).
  • Nach der Ausreifung der Monozyten zu dendritischen Zellen können diese zusammen mit den inkorporierten ferromagnetischen Nanopartikeln und den Hitze-Schock-Proteinen in das jeweilige Tumorgefäßbett des erkrankten Individuums injiziert werden, sofern der betreffende Tumor lokalisiert ist.
  • Alternativ oder zusätzlich können die isolierten Hitze-Schock-Proteine und Tumor-Antigene an ferromagnetischen Nanopartikeln, wie an Magnetit-Partikel adsorbiert und/oder in Liposomen inkorporiert werden. Dazu werden speziell nanoskalige Magnetit-Teilchen, beispielsweise Fe3O4 mit einer durchschnittlichen Größe von etwa 10nm mit einer Lipidlösung, beispielsweise bestehend aus alpha-trimethylammonioacetyl-didodecylglutamat-chlorid, dilauroylphosphatidyl-cholin und dioleoylphosphati-dyl-äthanolamin, beispielsweise in einer Relation von 1:2,2 versetzt.
  • Danach erfolgt eine fokussierte Hyperthermie mittels einer MR-Bildgebung (MRI) durch eine MRI-Einheit und eine interstitielle Erdung. Dabei wirkt ein MRI-Scanner als HF-Energiequelle, und eine geerdete interstitielle Sonde produziert Hyperthermie.
  • Auch eine Hochfrequenzquelle (HF) kann zur Anregung der nanofluidischen Teilchen in Frage kommen. Die Anwendbarkeit kommerzieller Magnetresonanz-Scanner zur Durchführung eines Bildgebungsverfahrens bzw. einer hyperthermischen Behandlung ist eingangs bereits als bekannt erwähnt worden.
  • Anstelle von ferromagnetischen Nanopartikeln, wie Magnetit-Partikeln können auch Nanopartikel aus anderen Stoffen, wie z.B. seltenen Erden oder Kupfer-Nickel-Verbindungen zur Anwendung kommen.
  • Nanoskalige Dispersionssysteme, die Fe-Oxyd in eine Si-Oxid-Matrix im Sinne von „Nano-in-Nano" einbetten, können ebenfalls zur Anwendung gelangen. Im Ergebnis entstehen nach Applizieren eines derartige Stoffe enthaltenden Stoffgemisches gemäß der Erfindung intrazellulär durch externe Magnetfelder anregbare Mikrostrukturen, also nanofluidische zellulare Systeme.
  • Nanopartikel können auf folgende Weise hergestellt werden:
    Entweder durch nasschemische Verfahren, bei denen die Partikelbildung durch Ausfällen oder Auskristallisieren erfolgt, oder mittels trockener Verfahren, die unmittelbar zu nanoskaligen Pulvern führen. Zu diesen trockenen Verfahren gehört beispielsweise die Erzeugung von Nanopartikeln durch eine Hochtemperatur-Synthese. Auf diese Weise lassen sich zum Beispiel nanoskalige Zinkoxid, Eisenoxid, Ceroxid, Zinnoxid oder Indiumoxid, aber auch nanoskalige Mischoxide, wie Indium-Zinn-Oxid oder Aluminium-Zink-Oxid oder Kupfer-Nickel-Verbindungen erzeugen.
  • Bei der Synthese "Nano-in-Nano" laufen in einem Temperaturbereich von bis zu 2400°C mehrere Prozesse innerhalb weniger Millisekunden parallel ab. Die Reaktion eines Vorläufers A für das Produkt A, die Nukleation von A, die weitere autokatalytische Umwandlung von gasförmigen Vorläufern 1 und die Umsetzung des Vorläufers 2 zum Produkt B. Die Produkte A und B liegen anschließend nebeneinander vor, wobei im weiteren Verlauf der Vorläufer B vollständig von A eingeschlossen wird. Die Bildung des "Nano-in-Nano"-Systems ist damit abgeschlossen. Durch Adsorption und Inkorporation an bzw. in Monozyten und deren Um wandlung in dendritische Zellen im Rahmen des erfindungsgemäßen Stoffgemischs entsteht ein zelluläres diagnostisch-therapeutisches System, das hochspezifisch auch mit der einzelnen Tumorzelle interagieren kann.
  • Wie aus der vorstehenden Beschreibung ersichtlich geworden sein dürfte, ist die In-vitro-Herstellung des Stoffgemisches gemäß der vorliegenden Erfindung nicht auf den Einsatz von ferromagnetischen Nanopartikeln beschränkt. Vielmehr können jegliche elektrisch und/oder magnetisch zu ortende und erwärmbare Nanopartikel, insbesondere aus Oxiden und/oder Mischverbindungen von Metallen und/oder seltenen Erden in dem erfindungsgemäßen Stoffgemisch verwendet werden.
  • Für die betreffende In-vitro-Herstellung des Stoffgemisches gemäß der vorliegenden Erfindung dient zweckmäßigerweise eine Vorrichtung, die in einer ersten Vorrichtungsstufe autologe tumorspezifische Hitze-Schock-Proteine des betreffenden Individuums an Monozyten dieses Individuums adsorbiert oder in Liposomen inkorporiert und die in einer zweiten Vorrichtungsstufe die betreffenden autologen tumorspezifischen Hitze-Schock-Proteine des betreffenden Individuums sowie die Monozyten dieses Individuums mit elektrisch und/oder magnetisch zu ortenden und erwärmbaren Nanopartikeln kombiniert; alternativ können die erste Vorrichtungsstufe und die zweite Vorrichtungsstufe zu einer einzigen Vorrichtungsstufe zusammengefasst sein. Weitere Vorrichtungsstufen können dann zur Realisierung der Verfahrensschritte gemäß den Patentansprüchen 2 bis 5 vorgesehen sein.
    •

Claims (10)

  1. Verfahren zur In-vitro-Herstellung eines Stoffgemisches für ein tumorkrankes Individuum, dessen Tumor oder Tumoren mittels eines elektrische und/oder magnetische Wellen erzeugenden Gerätes in Verbindung mit einem bildgebenden Verfahren diagnostizierbar und/oder therapierbar ist bzw. sind, dadurch gekennzeichnet, dass in dem Stoffgemisch autologe tumorspezifische Hitze-Schock-Proteine des betreffenden Individuums an Monozyten dieses Individuums adsorbiert oder in Liposomen inkorporiert und mit elektrisch und/oder magnetisch zu ortenden und erwärmbaren Nanopartikeln kombiniert werden.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass zusätzlich zu den Hitze-Schock-Proteinen Tumorantigene des betreffenden Individuums an den Monozyten adsorbiert und in Liposomen inkorporiert werden.
  3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die in dem Stoffgemisch enthaltenen Monozyten in einer Kulturlösung zu dendritischen Zellen ausgereift werden, mit denen die Nanopartikel kombiniert werden.
  4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass als Nanopartikel solche aus Oxiden und/oder Mischverbindungen aus Eisen (FeO, Fe2O3, Fe3O4), Kupfer, Nickel, Zink, Zinn, Aluminium, Indium und/oder seltene Erden eingesetzt werden.
  5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Nanopartikel in einer Größe von etwa 10nm mit den Monozyten kombiniert werden.
  6. Stoffgemisch für ein tumorkrankes Individuum zur Diagnose und/oder Therapie des oder der vorhandenen Tumors bzw. Tumoren mittels eines elektrische und/oder magnetische Wellen erzeugenden Gerätes unter Anwendung eines bildgebenden Verfahrens, dadurch gekennzeichnet, dass autologe tumorspezifische Hitze-Schock-Proteine des betreffenden Individuums an Monozyten dieses Individuums in vitro adsorbiert oder in Liposomen inkorporiert und mit durch elektrische und/oder magnetische Wellen zu ortenden und erwärmbaren Nanopartikeln kombiniert sind.
  7. Stoffgemisch nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass zusätzlich Tumorantigene an den Monozyten adsorbiert oder in Liposomen inkorporiert sind.
  8. Stoffgemisch nach Anspruch 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, dass aus den Monozyten in einer Kulturlösung ausgereifte dendritische Zellen gewonnen sind, mit denen die Nanopartikel kombiniert sind.
  9. Stoffgemisch nach einem der Ansprüche 6 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass als Nanopartikel solche aus Oxiden und/oder Mischverbindungen aus Eisen (FeO, Fe2O3, Fe3O4), Kupfer, Nickel, Zink, Zinn, Aluminium, Indium und/oder seltene Erden enthalten sind.
  10. Stoffgemisch nach einem der Ansprüche 6 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass die Nanopartikel in einer Größe von etwa 10nm mit den Monozyten kombiniert oder in diese inkorporiert sind.
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