EP0742724A1 - Mittel zur visuellen markierung von körpergewebe - Google Patents

Mittel zur visuellen markierung von körpergewebe

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EP0742724A1
EP0742724A1 EP95906937A EP95906937A EP0742724A1 EP 0742724 A1 EP0742724 A1 EP 0742724A1 EP 95906937 A EP95906937 A EP 95906937A EP 95906937 A EP95906937 A EP 95906937A EP 0742724 A1 EP0742724 A1 EP 0742724A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
agent
marking
colored
dye
tissue
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP95906937A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Sylvia HEYWANG-KÖBRUNNER
Werner Weitschies
Ulrich Speck
Thomas Fritzsch
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Schering AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering AG filed Critical Schering AG
Publication of EP0742724A1 publication Critical patent/EP0742724A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A61B90/39—Markers, e.g. radio-opaque or breast lesions markers
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    • A61B90/39—Markers, e.g. radio-opaque or breast lesions markers
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    • A61B2090/3954—Markers, e.g. radio-opaque or breast lesions markers magnetic, e.g. NMR or MRI
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    • A61B90/39—Markers, e.g. radio-opaque or breast lesions markers

Definitions

  • the invention relates to the subject matter characterized in the patent claims, that is to say the use of colored NMR or X-ray contrast media or of dye-containing ultrasound contrast media for the production of a diagnostic agent for the visual marking of body tissue.
  • a needle or wire (generally with anchoring options) is brought to the stove and left there until the operation.
  • the tissue to be excised is marked directly by injecting a dye.
  • Method 1 is inaccurate for lesions in deep tissue, especially tissue with significant breathability (e.g. breast cancer).
  • Method 2 overcomes this disadvantage, but there is increased
  • Method 3 is currently the most frequently used method.
  • an injection needle is inserted directly into the hearth and the dye in question is injected under radiological control.
  • the dye is injected under radiological control.
  • a contrast medium NMR, X-ray
  • Dyes for tissue marking have so far been used on the one hand with water-soluble dyes, such as indigo carmine or methylene blue, etc., or with insoluble substances, such as sterile activated carbon that has been suspended.
  • water-soluble dyes Apart from a few allergic reactions, water-soluble dyes have the advantage of being tolerable. They are clearly visible to the surgeon and are completely excreted. Their main disadvantage is that they diffuse very quickly in the tissue. Already with a relatively short interval (from 1-2 hours) Between the radiological marking and the operation, the dye spreads quickly into the environment, so that large areas are stained and an exact assignment is then no longer possible.
  • the sterile activated carbon suspended in physiological saline remains largely at the injection site until it is removed by the surgeon. This facilitates the time planning between radiological marking and e.g. an operation in routine operation. In addition, with good labeling, an exact histopathological correlation is generally possible without difficulty.
  • the disadvantages of activated carbon are that it cannot be excreted by the body and can lead to reactive changes in the tissue or in draining lymph nodes.
  • fine particulate activated carbon tends to clump, possibly due to electrostatic effects. This is a clear disadvantage, since needles up to 18 gauge often become clogged and a new marking has to be carried out again.
  • the object of the present invention is therefore to provide a marking agent which overcomes the disadvantages of the prior art, i.e. to find a marker that
  • black or colored contrast media for magnetic resonance tomography or X-ray diagnostics as well as gas / dye or gas-containing microparticles, such as are suitable for ultrasound diagnostics, meet the stated requirements surprisingly well and are therefore outstanding are suitable for visually marking body tissues for the purpose of later finding such tissues.
  • the invention thus relates to the use of colored NMR or X-ray contrast media or of dye-containing ultrasound contrast media for the production of a diagnostic agent for the visual marking of body tissue. Examples of such agents are mentioned below.
  • Suitable are e.g. Suspensions of magnetites, i.e. colloidal solutions or mixtures of FeO and Fe2 ⁇ 3, which are stabilized by a more or less hydrophilic coating with usually organic molecules. Because of their strong influence on the relaxation of protons or because of their X-ray absorbing effect, they not only have an imaging effect in radiological procedures, they are also, due to their dark brown to black color, also visually recognizable, so that they are particularly good at
  • Suitable for marking light tissues e.g. fat, glandular tissue, muscle, connective tissue.
  • magnetites usually have particle diameters of well below 1 ⁇ m and are easily suspended in water and are therefore transportable, they remain largely undiluted at the injection site for a surprisingly long time (days to months) after injection into the tissue and are clearly visible there with the eye . Magnetites are well tolerated locally. In the long term, the iron oxides are dissolved and the iron is converted into the natural iron metabolism.
  • Marking with magnetites additionally opens up the possibility in histological sections to stain the iron contained in the magnetites with potassium rhodanide as "Berlin blue".
  • Magnetites suitable for medical use and processes for their production are e.g. in US 4,731,239, US 4,770,183, US 4,827,945, US 4,767,611, EP 0 186 616, SE 83 070 60, SE 84 054 99, GB 84-08127, DE 35 79 899, WO 91/05807.
  • metal porphyrins are also suitable for the stated purpose. Depending on the metal they contain, these can be easily detected either by X-ray analysis or, if the complexed metals are paramagnetic metal ions, such as Fe3 + , manganese + , gadolinium ⁇ "1 " etc., using magnetic resonance tomography. Porphyrins also absorb light in the visible frequency range, so that they are also visually recognizable. Intensely colored complexes such as are described, for example, in EP 0 336 879 or EP 0 355 041 are particularly suitable.
  • ultrasound contrast media which, in addition to the encapsulated echo-giving gas, also contain a dye. Contrast agents of this type are described in DE 43 30 958. In principle, all are physiologically suitable as a dye compatible dyes, such as hemoglobin, chlorophyll, etc. Also suitable are dyes that would diffuse quickly in unencapsulated form (such as methylene blue). The encapsulation prevents diffusion, ie the dye remains at the injection site and can only be released there directly before the operation, as described in DE 43 30 958, by irradiation with ultrasound of a suitable frequency and wavelength.
  • the abovementioned means are outstandingly suitable for marking tissue, in particular in regions of the body which are not accessible to direct visual inspection. Surprisingly, they are also stable over a longer period of time, ie they do not diffuse or are negligibly slow in the time interval between marking and surgery.
  • the agents mentioned are well tolerated and, surprisingly, are already visually recognizable in such a low concentration that they can also be used in imaging radiological processes. This makes it possible to use the dose administered in an injection to use both a control image with an imaging method [such as, for example, X-ray technology including conventional X-ray images, such as mammography or computer tomography, magnetic resonance imaging (MRI) and ultrasound methods] to produce, as well as to create a mark easily recognizable for the surgeon.
  • an imaging method such as, for example, X-ray technology including conventional X-ray images, such as mammography or computer tomography, magnetic resonance imaging (MRI) and ultrasound methods
  • the agents mentioned are therefore of particular value when marking small areas of tissue that are one or more centimeters below the surface of the body, especially if they are easily displaceable (e.g. breast tissue, testicular tissue) due to their location in soft tissue.
  • the agents mentioned are injected through the same cannula immediately after the sample has been taken, the corresponding imaging methods can be used to easily identify whether the sample was actually taken at the intended location.
  • the agents mentioned are generally introduced into the corresponding tissue area through a sufficiently long cannula as a solution, suspension or emulsion, with visual inspection of the imaging processes mentioned.
  • the imaging method used is magnetic resonance imaging
  • cannulas made of non-magnetic material should of course be used because of the strong magnetic fields. Due to the imaging properties of the applied agent, a control image can be taken immediately after the application, from which one can see whether the marking has actually been placed at the desired location. In the event that the lesion was missed, the operating surgeon can easily find the tumor area again using the color marking, since the position of the tumor area relative to the color marking can easily be found in the control image.
  • the agents mentioned are generally easy to see with the naked eye.
  • ultrasound contrast agents based on gas-containing microparticles it is recommended (because of the particles only indistinct marking), instead of visual inspection, the particles are recovered using an ultrasound scanner.
  • Such devices are available in every operating room (in contrast to an MRI scanner or an X-ray machine).
  • Porphyrins recommend that the coloring effect be enhanced by excitation with infrared or ultraviolet light.
  • the aids required for this are also easily accessible in every operating room.
  • All preparations intended for injection into tissue must be sterile. If desired, they can contain the usual pharmaceutical auxiliaries for isotonization (e.g. glucose, NaCl), buffering or stabilization of the solution or emulsion or suspension.
  • auxiliaries for isotonization e.g. glucose, NaCl
  • buffering or stabilization of the solution or emulsion or suspension e.g. glucose, NaCl
  • the applied dose depends primarily on the size of the tissue area to be marked. It can be very low at 50 ⁇ l. Injection volumes of 0.1 to 2 ml are preferred. For larger or multifocal processes, it may be necessary to inject up to 5 or more milliliters of the marking agent. At low volumes, higher concentrations of the individual components are preferred; at higher volumes, lower concentrations are more likely to be used, also to avoid artifacts in imaging diagnostics.
  • the concentrations of the applied agents vary depending on the imaging method chosen in each case.
  • Contrast agents are used for magnetic resonance tomography in concentrations of 0.1-100 ⁇ mol / ml, preferably 1-20 ⁇ mol / ml, X-ray contrast agents in the range of 3-100 mg of contrast element (e.g. iodine, iron etc. ) / ml and ultrasound contrasting preparations in the range from 0.01 to 50 ⁇ l gas / ml, preferably 0.1 to 5 ⁇ l gas / ml.
  • contrast element e.g. iodine, iron etc.
  • Magnetites are used as aqueous solutions with approx. 0.1 ⁇ mol iron / ml to 500 ⁇ mol iron / ml. Strongly colored solutions with approximately 20-500 ⁇ mol iron / ml are preferred.
  • Metalloporphyrins are used in the same concentration range (0.1 ⁇ mol / ml - 500 ⁇ mol / ml), the preferred range being 20-200 ⁇ mol / ml.
  • Other paramagnetic or metal ion-containing or iodine-containing dyes such as rose bengal, erythrosine, tetrachlorotetraiodine fluorescein are preferably used at a slightly higher concentration (50-500 ⁇ mol / ml).
  • the specified concentrations are to be regarded as guidelines; in individual cases they can be exceeded or undershot. They are sufficient to produce a clear imaging effect and, at the same time, a visually recognizable marking of the tissue in the chosen radiological method.
  • a suspicious tissue area is identified on the MRI.
  • a biopsy is performed using a needle, in which cells from the area in question are obtained.
  • 0.5 ml of a 50 mmol dextran magnetite solution (SH U 555, Schering AG, Berlin) is injected to check the exact position of the needle and to facilitate the recovery of the tissue area in question in the event of a subsequent operation.
  • the area in question is shown in the MRI signal arm.
  • the biopsy area can be recognized by the brown discoloration.
  • the pathologist can orientate himself in the surgical material and make the necessary cuts at the correct level.
  • microcalcifications are found in a volume of less than 0.5 cm 3 .
  • the region is stereotactically biopsied.
  • 0.2 ml of 500 mmolar magnetite solution are injected.
  • a breast cancer is detected on the basis of the biopsy.
  • the intraoperative identification of the lesion is facilitated by the clearly black-brown discoloration.
  • the dextran magnetite solution (SH U 555, Schering AG) is injected into muscle tissue in a concentration of A) 500 mmol Fe / liter, B) 250 mmol Fe / liter, C) 125 mmol Fe / liter and a dose of 1 ml by means of computer tomography examined.
  • the magnetite deposit is clearly recognizable in all cases and its shape is sharply defined. After the tissue area in question has been exposed, the magnetite is easily recognizable by the brown discoloration.
  • Microparticles of poly (D, L-lactic acid-glycolic acid) containing methylene blue are irradiated in vitro with ultrasound in a tissue sample (sound pressure> 50dB, frequency 2.5 MHz) and thereby release methylene blue in the tissue.
  • the methylene blue-containing particles can be prepared as disclosed in DE 43 30 958 (Example 8) by dissolving 4 g of poly (D, L-lactic acid-glycolic acid) (50:50) (Resomer RG 503, Boehringer Ingelheim) in 50 ml CH 2 C1 2 . be emulsified with 20 mg of methylene blue, dissolved in 4 ml of an aqueous 4% gelatin solution, with stirring using a high-speed stirrer. A further 200 ml of a 4% autoclaved gelatin solution are then added. The emulsion is stirred for 8 hours at room temperature. The resulting particles are filtered through a 5 ⁇ m filter, separated by centrifugation, resuspended in 50 ml of 4% autoclaved gelatin solution, frozen at -78 ° C and freeze-dried.
  • poly (D, L-lactic acid-glycolic acid) 50:50
  • the gas-containing microparticles are separated by centrifugation (at 1000 rpm, 30 min).
  • the particles obtained in this way are taken up in 20 ml of water for injection purposes and can be used directly for marking body tissue.
  • a dog is injected with 0.05 ml of a suspension of gas-filled hollow bodies with a casing made of biodegradable poly-2-cyanoacrylic acid ester (WO93 / 25242; Example 1) and an average particle size of approx. 2 ⁇ m in the thigh muscles.
  • Transducer found a sharply delineated dts contrast medium that is found in all
  • Levels can be localized well.

Abstract

Die Erfindung betrifft die Verwendung von farbigen NMR-, Röntgen- oder gegebenenfalls Farbstoff-enthaltenden Ultraschall-bildgebenden Substanzen, zur Markierung von Körpergewebe.

Description

Mittel zur visuellen Markierung von Körpergewebe
Die Erfindung betrifft den in den Patentansprüchen gekennzeichneten Gegenstand, das heißt die Verwendung von farbigen NMR-oder Röntgenkontrastmitteln oder von gegebenenfalls farbstoffhaltigen Ultraschallkontrastmitteln zur Herstellung eines diagnostischen Mittels zur visuellen Markierung von Körpergewebe. t Mit zunehmender Verfeinerung der radiologischen Bildgebung werden immer mehr kleine Veränderungen entdeckt, die für den Chirurgen zum Teil weder bei der klinischen Untersuchung noch intraoperativ sicher tastbar sind. So können Strukturen bis zu 1 mm3 sichtbar gemacht werden. Derartige Veränderungen können auch für den Pathologen schwer auffindbar sein, da aus Kosten- und Zeitgründen die sehr aufwendige millimeterweise Aufarbeitung größerer Gewebe im allgemeinen nicht möglich ist. Dies ist besonders wichtig beim Nachweis kleiner Malignome, bei Malignom-Frühstadien wie in-situ-Karzinomen (die fast regelmäßig nicht tastbar sind) und zum Nachweis der sicheren Excision bei radiologisch unklaren Veränderungen, wo sich eventuell histologisch kein Malignom findet. Als Beispiele für Veränderungen, die präoperativ markiert werden müssen, seien genannt: Nicht tastbare beim ma mographischen Screening gefundene suspekte Veränderungen oder kleine subpleurale Veränderungen, die zum Metastasenausschluß oder -nachweis für die Therapieentscheidung bei Patienten mit Sarkomen oder Hodentumoren excidiert werden müssen.
Um das Auffinden solcher Veränderungen ohne unnötige Traumatisierung oder Entfernung großer gesunder umgebender Gewebe sicherzustellen und um eine zuverlässige Korrelation zum histopathologischen Befund (auch aus forensischen Gründen) zu gewährleisten, müssen solche Veränderungen präoperativ unter sogenannter Röntgen-, Ultraschall-, computertomographischer oder kernspintomo- graphischer Steuerung markiert werden.
Für radiologisch gesteuerte Gewebemarkierungen wurden - nach Darstellung der Läsion mit dem entsprechenden radiologischen Verfahren - bisher vorwiegend folgende Techniken angewandt:
1. Markierung der über dem Gewebe liegenden Haut durch einen Gegenstand oder durch Farbe. 2. Eine Nadel oder Draht ( im allgemeinen mit Verankerungsmöglichkeit) wird an den Herd geführt und dort bis zur Operation belassen.
3. Das zu excidierende Gewebe wird durch Einspritzen eines Farbstoffes direkt markiert.
Die genannten Techniken sind jedoch mit verschiedenen Nachteilen behaftet.
So ist die Methode 1 ungenau bei Läsionen in tieferliegendem Gewebe, insbesondere bei Gewebe mit deutlicher Atemverschieblichkeit (z.B. Mammacarzinom). Methode 2 überwindet diesen Nachteil, dafür besteht allerdings erhöhte
Infektionsgefahr, insbesondere dann, wenn ein längerer Zeitraum zwischen der Diagnose und der Operation liegt. Der Patienteπkomfort ist gering, des weiteren besteht die Gefahr der Dislokation trotz Verankerung sowie die Gefahr des intraoperativen Abschneidens und somit Verbleiben eines spitzen Fremdkörpers im Gewebe [A.W.M.C. Owen and E. Nanda Kumar: Migration of localizing wires used in guided biopsy of the breast. Clin. Radiology (1991) 43, 251. J.B. Bristol, Jones P.A.: Transgression of a localizing wire into the pleural cavity prior to mammography. Br. J. of Radiology (1981) 54, 139-140.L.S. Gormly, L.W. Bassett: Pre biopsy needle localizing, ductography and pneumocystography. In: Mitchell G.W, Bassett L.W: (eds): The female breast and its disorders. Baltimore, Williams and Wilkins, 1990].
Derzeit häufigst angewendete Methode ist die Methode 3. Im allgemeinen wird dabei unter radiologischer Kontrolle eine Injektionsnadel direkt in den Herd eingeführt und der betreffende Farbstoff injiziert. Dabei ist jedoch - besonders bei kleinen Läsionen - nicht sichergestellt, daß der Farbstoff tatsächlich in die Läsion injiziert wurde. So geschieht es häufig, daß der Farbstoff dicht am Herd vorbei injiziert wird. Um den Aufenthaltsort des Farbstoffs exakt zu lokalisieren, mischt man diesen daher im allgemeinen mit einem Kontrastmittel (NMR, Röntgen), welches leicht in einem entsprechenden bildgebenden Verfahren detektierbar ist und aus dessen räumlicher Lage auch auf die genaue Lage des Farbstoffs geschlossen werden kann. Als
Farbstoffe zur Gewebemarkierung kommen bisher einerseits wasserlösliche Farbstoffe, wie Indigocarmin oder Methylenblau etc. oder nichtlösliche Stoffe, wie aufgeschwemmte sterile Aktivkohle zur Anwendung.
Wasserlösliche Farbstoffe haben - abgesehen von wenigen allergischen Reaktionen - den Vorteil der annehmbaren Verträglichkeit. Sie sind für den Chirurgen gut sichtbar und werden vollständig ausgeschieden. Ihr Hauptnachteil ist, daß sie sehr rasch im Gewebe diffundieren. Bereits bei einem relativ kurzen Intervall (ab 1-2 Stunden) zwischen radiologischer Markierung und Operation breitet sich der Farbstoff rasch in die Umgebung aus, so daß große Areale angefärbt sind und eine exakte Zuordnung dann nicht mehr möglich ist.
Die sterile, in physiologischer Kochsalzlösung aufgeschwemmte Aktivkohle hingegen bleibt großenteils am Injektionsort liegen, bis sie vom Operateur entfernt wird. Dies erleichtert die Zeitplanung zwischen radiologischer Markierung und z.B. einer Operation im Routinebetrieb erheblich. Außerdem ist bei guter Markierung im allgemeinen eine exakte histopathologische Korrelation ohne Schwierigkeiten möglich. Als Nachteile der Aktivkohle sind jedoch zu nennen, daß diese vom Körper nicht ausgeschieden werden kann und zu reaktiven Veränderungen im Gewebe oder in drainierenden Lymphknoten führen kann. Außerdem neigt auch fein-partikuläre Aktivkohle - möglicherweise durch elektrostatische Effekte - zum Klumpen. Dies ist ein deutlicher Nachteil, da Nadeln bis zu 18 Gauge häufig verstopfen und damit eine erneute Markierung mit neuer Nadel erfolgen muß.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher ein Markierungsmittel bereitzustellen, daß die Nachteile des Standes der Technik überwindet, d.h. ein Markierungsmittel zu finden, daß
1. gut verträglich ist,
2. eine Immobilität im Gewebe über einen ausreichend langen Zeitraum aufweist,
3. sowohl visuell als auch radiologisch in dem betreffenden Gewebe erkennbar ist und das 4. gut injizierbar durch lange und dünne Kanülen ist.
Die Aufgabe wird durch die Erfindung gelöst.
Es wurde gefunden, daß schwarze oder farbige Kontrastmittel für die Magnet- Resonanz-Tomographie oder Röntgendiagnostik, sowie Gas-/Farbstoff- oder Gas¬ enthaltende Mikropartikel, wie sie für die Ultraschall-Diagnostik geeignet sind, die genannten Anforderungen überraschend gut erfüllen und daher hervorragend zur visuellen Markierung von Körpergewebe zum Zwecke der späteren Auffindung derartiger Gewebe geeignet sind.
Die Erfindung betrifft somit die Verwendung von farbigen NMR- oder Röntgenkon- trastmitteln oder von gegebenenfalls Farbstoff-haltigen Ultraschallkontrastmitteln zur Herstellung eines diagnostischen Mittels zur visuellen Markierung von Körpergewebe. Beispiele für derartige Mittel seien nachfolgend genannt.
Geeignet sind z.B. Suspensionen von Magnetiten, d.h. kolloidale Lösungen oder Mischungen von FeO und Fe2θ3, welche stabilisiert sind durch eine mehr oder weniger hydrophile Beschichtung mit in der Regel organischen Molekülen. Diese zeigen wegen ihres starken Einflusses auf die Relaxation von Protonen bzw. wegen ihrer Röntgenstrahl-absorbierenden Wirkung nicht nur einen bildgebenden Effekt in radiologischen Verfahren, sie sind darüberhinaus auf Grund ihrer dunkelbraunen bis schwarzen Farbe auch gut visuell erkennbar, so daß sie sich besonders gut zur
Markierung von hellen Geweben (z.B. Fett, Drüsengewebe, Muskel, Bindegewebe) eignen. Obwohl Magnetite meist Partikeldurchmesser von weit unter 1 μm aufweisen und in Wasser gut suspendierbar und damit transportfähig sind, bleiben sie nach Injektion in das Gewebe für überraschend lange Zeit (Tage bis Monate) weitgehend unverdünnt am Injektionsort liegen und sind dort mit dem Auge gut zu erkennen. Magnetite sind lokal gut verträglich. Langfristig werden die Eisenoxide aufgelöst und das Eisen in den natürlichen Eisenstoffwechsel überführt.
Die Markierung mit Magnetiten eröffnet zusätzlich die Möglichkeit in histologischen Schnitten das in den Magnetiten enthaltene Eisen mit Kaliumrhodanid als "Berliner Blau" anzufärben.
Für die medizinische Anwendung geeignete Magnetite und Verfahren zu deren Herstellung sind z.B. in US 4,731,239, US 4,770,183, US 4,827,945, US 4,767,611, EP 0 186 616, SE 83 070 60, SE 84 054 99, GB 84-08127, DE 35 79 899, WO 91/05807 beschrieben.
Neben den Magnetiten sind für den angegebenen Zweck ebenfalls Metallporphyrine geeignet. Diese können je nach enthaltenem Metall entweder röntgenographisch oder falls es sich bei den komplexierten Metallen um paramagnetische Metallionen, wie z.B. Fe3 + , Mangan- + , Gadolinium^"1" etc. handelt, mittels der Magnet-Resonanz- Tomographie leicht nachgewiesen werden. Porphyrine absorbieren darüberhinaus Licht im sichtbaren Frequenzbereich, so daß sie auch visuell gut erkennbar sind. Besonders geeignet sind intensiv gefärbte Komplexe, wie sie z.B. in der EP 0 336 879 oder der EP 0 355 041 beschrieben sind.
Weiterhin geeignet sind Ultraschall-Kontrastmittel, die neben dem verkapselten echo¬ gebenden Gas auch einen Farbstoff enthalten. Derartige Kontrastmittel werden in der DE 43 30 958 beschrieben. Als Farbstoff eignen sich prinzipiell alle physiologisch verträglichen Farbstoffe, wie z.B. Hämoglobin, Chlorophyll usw.. Geeignet sind aber auch solche Farbstoffe, die in unverkapselter Form schnell diffundieren würden (wie z. B. Methylenblau). Durch die Verkapselung wird die Diffusion vermieden, d.h. der Farbstoff bleibt am Injektionsort und kann dort erst unmittelbar vor der Operation, wie in der DE 43 30 958 beschrieben, durch Einstrahlen von Ultraschall geeigneter Frequenz und Wellenlänge freigesetzt werden.
Da Ultraschallgeräte in jedem Operationssaal verfügbar sind, kann die Farbstoff¬ freisetzung von Chirurgen im Operationssaal selbst vorgenommen werden. Eine weitläufige Verteilung des Farbstoffs wird wegen der Kürze des Zeitraums zwischen der Freisetzung des Farbstoffs und der visuellen Wiederauffindung der markierten Stelle auch im Falle schnell diffundierender wasserlöslicher Farbstoffe, weitgehend vermieden.
Zur Markierung geeignet sind aber auch andere mittels Ultraschall detektierbare Partikel, wie sie z.B. in der US 4,276,885, EP 0 327 490, EP 0458 079 und EP 0 535 387 beschrieben werden.
Geeignet sind weiterhin verschiedene, wenig toxische Farbstoffe, die im Körper mittels üblicher bildgebender Verfahren nachgewiesen werden können, wie z.B. Melanin oder verschiedene stabile Radikale, die die Relaxationszeiten von Gewebe beeinflussen und daher zu einem bildgebenden Effekt in der Kernspintomographie führen. Als Beispiele für derartige Radikale seien genannt [G. Sosnovsky, A critical evaluation of the present Status of toxicity of aminoxyl radicals, J. Pharmaceut. Sei. 81 (1992) 496-499].
Die zuvor genannten Mittel eignen sich hervorragend zur Markierung von Gewebe, insbesondere in Körperregionen, die der direkten visuellen Inspektion nicht zugänglich sind. Sie sind überraschenderweise auch über einen längeren Zeitraum ortsstabil, d.h. sie diffundieren in dem Zeitintervall zwischen Markierung und Operation nicht oder vernachlässigbar langsam. Die genannten Mittel sind gut verträglich und überraschen¬ derweise bereits in solch geringer Konzentration visuell erkennbar, wie sie auch in bildgebenden radiologischen Verfahren eingesetzt werden können. Dadurch ist es möglich mit der in einer Injektion verabreichten Dosis sowohl ein Kontrollbild mit einem bildgebenden Verfahren [wie z.B. Röntgentechnik einschließlich konventioneller Röntgenaufnahmen, wie z.B. Mammographie oder Computertomo¬ graphie, die Magnetresonanztomographie (MRT) sowie Ultraschall-Methoden] anzufertigen, als auch eine für den Chirurgen leicht erkennbare Markierung herbeizuführen.
Die genannten Mittel sind damit von besonderem Wert bei der Markierung von kleinen Gewebearealen, die einen oder mehrere Zentimeter unter der Körperoberfläche liegen, insbesondere dann, wenn diese - bedingt durch ihre Lage in Weichteilgewebe - bei Bewegung leicht verschiebbar sind (z.B. Brustgewebe, Hodengewebe).
Sie eignen sich insbesondere auch, um die Stelle der vor dem operativen Eingriff (unter Kontrolle der erwähnten bildgebenden Verfahren) mittels Biopsienadel entnommenen Gewebeprobe zu markieren. Ohne eine solche Markierung wäre diese Stelle bei einem eventuell erforderlichen späteren chirurgischen Eingriff nach Zurückziehen der Nadel nicht wieder auffindbar.
Außerdem besteht, insbesondere bei kleinen Läsionen, häufig die Schwierigkeit die Biopsienadel exakt zu plazieren, so daß nicht - wie vermeintlich angenommen - verdächtiges Gewebe, sondern umliegendes gesundes Gewebe entnommen wird, was zwangsläufig zu einem falschen pathologischen Befund führt. Injiziert man hingegen unmittelbar nach der Probeentnahme die genannten Mittel durch dieselbe Kanüle, so kann in den entsprechenden bildgebenden Verfahren leicht erkannt werden, ob die Probe tatsächlich an der beabsichtigten Stelle e- nommen wurde.
Erfϊndungsgemäß werden die genannten Mittel in der Regel über eine ausreichend lange Kanüle als Lösung, Suspension oder Emulsion, unter Sichtkontrolle der genannten bildgebenden Verfahren in den entsprechenden Gewebebezirk eingebracht. Sofern es sich bei dem verwendeten bildgebenden Verfahren um die Kernspintomographie handelt, sind wegen der starken Magnetfelder selbstverständlich Kanülen aus unmagnetischen Matrial zu verwenden. Aufgrund der bildgebenden Eigenschaften des applizierten Mittels kann unmittelbar nach der Applikation ein Kontrollbild angefertigt werden, dem entnommen werden kann, ob die Markierung tatsächlich an der gewünschten Stelle plaziert wurde. Auch für den Fall, daß die Läsion verfehlt wurde, kann der operierende Chirurg den Tumorbezirk anhand der Farbmarkierung leicht wiederfinden, da die relative Lage des Tumorbezirks zur Farbmarkierunε aus dem Kontrollbild leicht entnommen werden kann.
Wie bereits erwähnt sind die genannten Mittel im allgemeinen mit dem bloßen Auge leicht zu erkennen. Im Falle von Ultraschall-Kontrastmitteln auf der Basis von gashaltigen Mikropartikeln empfiehlt es sich jedoch (wegen der durch die Partikel hervorgerufenen nur undeutlichen Markierung), anstelle der visuellen Inspektion die Wiederauffindung der Partikel mit einem Ultraschall-Scanner vorzunehmen. Derartige Geräte sind (im Gegensatz zu einem Kernspintomographen oder einem Röntgengerät) in jedem Operationssaal verfügbar.
Bei einigen Markierungsmitteln, wie z.B. Porphyrinen empfiehlt es sich, den farbgebenden Effekt durch Anregung mit Infrarot- bzw. Ultraviolett-Licht zu verstärken. Auch die hierfür benötigten Hilfsmittel sind in jedem Operationssaal leicht zugänglich.
Alle für die Injektion in Gewebe vorgesehenen Zubereitungen müssen unbedingt steril sein. Sie können gewünschtenfalls die üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffe zur Isotonisierung (z.B. Glucose, NaCl), Pufferung oder Stabilisierung der Lösung oder Emulsion oder Suspension enthalten.
Die applizierte Dosis richtet sich vor allem nach der Größe des zu markierenden Gewebebereiches. Sie kann mit 50 μl sehr gering sein. Bevorzugt werden Injektionsvolumina von 0,1 bis 2 ml. Bei größ ren oder multifokalen Prozessen kann es notwendig sein, bis zu 5 oder mehr Milliliter des Markierungsmittels zu injizieren. Bei niedrigen Volumina werden höhere Konzentrationen der einzelnen Komponenten bevorzugt, bei höheren Volumina wird man eher mit geringeren Konzentrationen auskommen, auch um Artefakte in der bildgebenden Diagnostik zu vermeiden.
Die Konzentrationen der applizierten Mittel variieren in Abhängigkeit von dem jeweils gewählten bildgebenden Verfahren.
So werden kontrastgebende Substanzen für die Magnet-Resonanz-Tomographie in Konzentrationen von 0,1-100 μmol/ml, bevorzugt 1-20 μmol/ml eingesetzt, röntgenkontrastgebende Mittel im Bereich von 3-100 mg kontrastgebendes Element (z.B. Jod, Eisen etc.)/ml und ultraschallkontrastgebende Präparate im Bereich von 0,01 bis 50 μl Gas/ml, bevorzugt 0,1 bis 5 μl Gas/ml eingesetzt.
Magnetite werden als wässrige Lösungen mit ca. 0,1 μmol Eisen/ml bis 500 μmol Eisen/ml eingesetzt. Bevorzugt sind stark gefärbte Lösungen mit ca. 20-500 μmol Eisen/ml.
Metalloporphyrine werden in dem gleichen Konzentrationsbereich eingsetzt (0,1 μmol/ml - 500 μmol/ml), wobei der bevorzugte Bereich bei 20-200 μmol/ml liegt. Andere paramagnetische oder Metallionen-haltige oder Jod-haltige Farbstoffe wie z.B. Bengalrosa, Erythrosin, Tetrachlortetraiod-Fluorescein werden bevorzugt etwas höher konzentriert verwendet (50-500 μmol/ml).
Die angegebenen Konzentrationen sind als Richtwerte anzusehen, sie können im Einzelfall über- bzw. unterschritten werden. Sie sind ausreichend, um in dem jeweils gewählten radiologischen Verfahren einen deutlichen bildgebenden Effekt und gleichzeitig eine visuell erkennbare Markierung des Gewebes hervorzurufen.
Die nachfolgenden Beispiele dienen der Erläuterung des Erfindungsgegenstandes, ohne ihn auf diese beschränken zu wollen.
Beispiel 1 Markierung eines Biopsiebereichs mit Magnetiten
Ein verdächtiger Gewebebezirk wird im MRT identifiziert. Zur Untersuchung auf tumoröses Gewebe wird eine Biopsie mittels einer Nadel durchgeführt, bei der Zellen aus dem betreffenden Bereich gewonnen werden. Zur Kontrolle der exakten Lage der Nadel sowie zur Erleichterung der Wiederfindung des betreffenden Gewebebezirks im Falle einer späteren Operation werden 0,5 ml einer 50 mmolaren Dextran-Magnetit- lösung (SH U 555, Schering AG, Berlin) injiziert. Nach Injektion der Lösung stellt sich der betreffende Bereich im MRT Signalarm dar. Bei der intraoperativen Freilegung ist der Biopsiebereich an der bräunlichen Verfärbung zu erkennen. Auf gleiche Weie kann sich der Pathologe in dem Opertionsmaterial orientieren und die notwendigen Schnitte in der richtigen Ebene anlegen.
Beispiel 2 Markierung eines Biopsiebereichs mit Porphyrinen
Es wird wie in Beispiel 1 beschrieben vorgegangen. Als Markierungslösung werden jedoch 2 μMol Mangan (als Mangan(IH) [Tetrakis-[3-(carboxylatomethoxy)-phenyl]- porphyrin}-acetat-Komplex) in einem Milliliter physiologischer Kochsalzlösung injiziert. Bei der intraoperativen Freilegung ist der Biopsiebereich an der gelbgrünlichen Verfärbung zu erkennen. Durch kurzfristiges Anregen mit UV-Licht kann der Farbeffekt zusätzlich verstärkt werden.
Beispiel 3 Markierung eines Mammacarcinoms mit Magnetiten
Bei der Mammographie werden Mikroverkalkungen in einem Volumen von weniger als 0,5 cm3 gefunden. Die Region wird stereotaktisch biopsiert. Gleichzeitig werden 0,2 ml 500 mmolarer Magnetitlösung injiziert. Aufgrund der Biopsie erfolgt der Nachweis eines Mammacarcinoms. Die intraoperative Identifizierung der Läsion ist durch die deutlich schwarzbraune Verfärbung erleichtert.
Beispiel 4 Markierung von Muskelgewebe mit Magnetiten
Die Dextran-Magnetitlösung (SH U 555, Schering AG), wird in einer Konzentration von A) 500 mmol Fe/Liter, B) 250 mmol Fe/Liter, C) 125mmol Fe/Liter und einer Dosis von 1 ml in Muskelgewebe injiziert und mittels der Computertomographie untersucht. Das Magnetit-Depot ist in allen Fällen deutlich erkennbar und in der Form scharf begrenzt. Nach Offenlegen des betreffenden Gewebebezirkes ist das Magnetit durch die bräunliche Verfärbung optisch leicht erkennbar.
Beispiel 5
Methylenblau-haltige Mikropartikel aus Poly(D,L-Milchsäure-Glykolsäure) werden in vitro in einer Gewebeprobe mit Ultraschall (Schalldruck >50dB, Frequenz 2,5 MHz) bestrahlt und setzen dabei im Gewebe Methylenblau frei.
Die Methylenblau-haltigen Partikel sind herstellbar wie in der DE 43 30 958 (Beispiel 8) offenbart, indem 4 g Poly (D,L-Milchsäure-Glykolsäure) (50:50) (Resomer RG 503, Boehringer Ingelheim) gelöst in 50 ml CH2C12. mit 20 mg Methylenblau, gelöst in 4 ml wässriger 4 %iger Gelatinelösung, unter Rühren mit einem schnellaufenden Rührwerk emulgiert werden. Anschließend werden weitere 200 ml einer 4% igen autoklavierten Gelatinelösung zugegeben. Die Emulsion wird 8 h bei Raumtemperatur gerührt. Die entstandenen Partikel werden durch einen 5 μm-Filter filtriert, durch Zentrifugation separiert, in 50 ml 4 %iger autoklavierter Gelatinelösung resuspendiert, bei -78 °C ehige.roren und gefriergetrocknet. Nach
Resuspendierung werden die gashaltigen Mikropartikel durch Zentrifugation (bei 1000 Upm, 30 min) abgetrennt. Die so erhaltenen Partikel werden in 20 ml Wasser für Injektionszwecke aufgenommen und können direkt zur Markierung von Körpergewebe eingesetzt werden.
Beispiel 6
Einem Hund werden 0,05 ml einer Suspension gasgefüllter Hohlkörper mit einer Hülle aus bioabbaubarem Poly-2-CyanacrylsäurebJt\'lester (WO93/25242; Beispiel 1) und einer mittleren Partikelgröße von ca. 2 μm in die Oberschenkelmuskulatur injiziert.
3,5 Stunden später wird bei der Ultraschalluntersuchung mittels eines 3,5 MHz
Schallkopfes ein scharf begrenztes Depot dts Kontrastmittels gefunden, das in allen
Ebenen gut lokalisierbar ist.

Claims

Patentansprüche
1. Verwendung von farbigen NMR-oder Röntgenkontrastmitteln oder von farbstoffhaltigen Ultraschallkontrastmitteln zur Herstellung eines diagnostischen Mittels zur visuellen Markierung von Körpergewebe.
2. Verwendung von Ultraschallkontrastmitteln zur Herstellung eines diagnostischen Mittels zur Markierung von Körpergewebe.
3. Verwendung eines Mittels nach Anspruch 1 , enthaltend als farbiges NMR- Kontrastmittel mindestens ein Metallporphyrin, magnetische Eisenoxid Partikel, Nitroxid oder Melanin.
4. Verwendung eines Mittels nach Anspruch 1, enthaltend als farbiges Röntgen- Kontrastmittel Bengalrosa, Erythrosin oder Tetrachlortetraiod-Fluorescein.
5. Verwendung eines Mittels nach Anspruch 1, enthaltend als farbstoffhaltiges Ultraschall-Kontrastmittel Mikropartikel bestehend aus einer Hülle aus einem biologisch abbaubaren Polymeren und einem Gas- und Farbstoff-haltigen Kern.
6. Verwendung eines Mittels nach Anspruch 2, enthaltend als Ultraschall- Kontrastmittel Mikropartikel bestehend aus einer Polylactid-glycolid- oder Polycyanacrylat-Hülle und einem Gas-haltigen Kern.
7. Mittel zur Markierung von Körpergewebe, enthaltend mindestens eine farbige, radiologisch nachweisbare Substanz.
8. Mittel zur Markierung von Körpergewebe gemäß Anspruch 7, enthaltend als farbige, radiologisch nachweisbare Substanz Magnetite.
9. Mittel zur Markierung von Körpergewebe gemäß Anspruch 7, enthaltend als farbige, radiologisch nachweisbare Substanz Metall-Komplexe von Porphyrinen.
10. Mittel zur Markierung von Körpergewebe gemäß Anspruch 7, enthaltend als farbige, radiologisch nachweisbare Substanz Gas-enthaltende Mikropartikel, die gegebenenfalls zusätzlich einen Farbstoff enthalten.
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