CN109395101A - 靶向血脑屏障和脑胶质瘤的磁共振对比剂的制备方法 - Google Patents

靶向血脑屏障和脑胶质瘤的磁共振对比剂的制备方法 Download PDF

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杜成娟
王剑虹
陈雨
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Abstract

本发明公开了靶向血脑屏障和脑胶质瘤的磁共振对比剂的制备方法；通过下述方法得到：将六水合三氯化铁、油酸钠分散于乙醇、水和正己烷的混合液中制得前驱体油酸铁；将该前驱体溶于油醇和二苯醚的混合溶液中，氮气保护下于110℃左右搅拌；再于氮气保护下升温至200℃左右，回流，得到油酸包裹的四氧化三铁纳米粒；将其分散于三氯甲烷中，加入过量磷脂聚乙二醇马来酰亚胺进行亲水性改性，改性后的四氧化三铁纳米粒分散于PBS中，最后嫁接脑胶质瘤特异性靶向分子Angiopep‐2，即可。本发明的磁共振对比剂可以高效跨越血脑屏障，可作为脑胶质瘤早期诊断及边界界定的一类新型的核磁共振成像阳性造影剂。

Description

靶向血脑屏障和脑胶质瘤的磁共振对比剂的制备方法
技术领域
本发明属于分子影像技术领域，涉及一种靶向血脑屏障和脑胶质瘤的磁共振对比剂的制备方法。
背景技术
脑胶质瘤是最常见的中枢神经系统肿瘤，约占颅内肿瘤发生率的35‐45％。目前对脑胶质瘤的主要治疗方式是手术切除，但是由于其呈浸润性生长方式，以及目前的检查方式难以达到对胶质瘤边界的准确勾画，使得手术无法达到对肿瘤组织的完全清除。磁共振成像(Magnetic Resonance Imaging,MRI)具有组织分辨率高、多参数、多序列成像，并且没有射线辐射等优点，是临床上检测中枢神经系统疾病的主要影像手段。因此，制备可以特异性靶向脑胶质瘤的MR探针，术前对脑胶质瘤边界进行准确勾画，对辅助脑胶质瘤的手术切除至关重要。分子影像学，指用影像学方法，在细胞和分子水平上对活体状态下的生物过程进行定性和定量研究。目前研究比较广泛的用于分子影像的有Gd基纳米粒子，例如NaGdF4，主要用于缩短T1值，提高T1加权图像(T1weighted image)上的病变组织和正常组织之间的对比度。但是Gd基纳米探针有其局限性，例如血液半衰期较短，对于肾功能不好的患者来说有引起肾源性系统性纤维化的风险。另一大类用作磁共振成像对比剂的是磁性氧化铁纳米粒子(Ultrasmall Superparamagnetic Iron Oxide nanoparticles,USPIONs)，主要作为T2‐MR对比剂，用于增强T2加权图像对比度，在图像上显示暗的图像，但是容易和钙化、囊肿等病变混淆。另一方面，在四氧化三铁纳米粒子粒径小于5nm的时候，其也可以用作T1‐MR对比剂。相比于钆基纳米对比剂，磁性氧化铁纳米粒子有以下优点：(1)表面易改性和修饰其他靶向有机分子；(2)生物相容性高；(3)血液半衰期长；(4)制备方法简便易行。
血脑屏障(Blood Brain Barrier，简称BBB)是机体内最重要的屏障之一，其严格限制了药物由血液进入脑组织。因此对脑胶质瘤进行显像，纳米探针首先就需要跨过血脑屏障。
发明内容
本发明的目的是提供一种靶向血脑屏障和脑胶质瘤的磁共振对比剂的制备方法；通过制备一种超小超顺磁性氧化铁纳米粒子(3～4nm)，作为MR阳性对比剂，构建可以同时靶向脑毛细血管内皮细胞和脑胶质瘤细胞的双靶向策略，以解决现有脑胶质瘤诊断中存在的对比剂缺乏靶向性、难跨过BBB和对机体有潜在毒性等问题。具体而言，先合成超小超顺磁性氧化铁纳米粒子作为MR阳性对比剂，对探针表面用DSPE‐PEG‐Mal进行亲水性改性，以提高血液半衰期和生物安全性，后嫁接具有双靶向功能的短肽Angiopep‐2(简称ANG)，该双靶向纳米探针(记为ANG/PEG‐USPIONs)生物安全性高，并且可以通过受体介导的方式跨越BBB，达到同时靶向脑微血管内皮细胞(BCECs)和脑胶质瘤细胞(U87MG)的功能，对肿瘤边界精确定位，有利于术前对脑胶质瘤的准确影像诊断。
本发明的目的是通过以下技术方案的内容来实现的：
本发明涉及一种磁共振对比剂的制备方法，所述方法包括以下步骤：
S1、超小超顺磁性氧化铁纳米颗粒的合成：在正己烷、乙醇和去离子水存在的条件下，六水合三氯化铁和油酸钠在65～75℃搅拌反应，得油酸铁；在所述油酸铁中加入油醇和二苯醚，先加热到90～110℃除去空气和水，再升温至200～240℃反应0.5～1h，得油酸包裹的四氧化三铁纳米粒子；
S2、磷脂聚乙二醇马来酰亚胺亲水改性：在通氮气保护的条件下，以三氯甲烷为分散剂，所述油酸包裹的四氧化三铁纳米粒子和磷脂聚乙二醇马来酰亚胺混合，50W功率在20～37℃下超声10～30分钟；旋转蒸发除去体系中的三氯甲烷，蒸馏水超声分散，离心洗涤得纳米颗粒；
S3、表面嫁接短肽Angiopep‐2：以N,N‐二甲基甲酰胺为溶剂，所述纳米颗粒和短肽Angiopep‐2搅拌12～24h，透析，得靶向血脑屏障和脑胶质瘤的纳米粒；
S4、表面嫁接荧光标记物：取所述靶向血脑屏障和脑胶质瘤的纳米粒与荧光标记物溶液避光条件下搅拌12～24h，透析后得到靶向纳米荧光探针，即所述磁共振对比剂。
优选的，步骤S1中，所述六水合三氯化铁和油酸钠的质量比为1:3～1:5。更优选所述六水合三氯化铁和油酸钠的质量比为1:3.4。
优选的，步骤S1中，所述油酸铁、油醇和二苯醚的质量比为1:1.5～2:5～6。更优选所述油酸铁、油醇和二苯醚的质量比为1:1.8:5.6。
优选的，本发明的体系中，合成得到的超小超顺磁性氧化铁纳米颗粒(USPIONs)，即步骤S1中的油酸包裹的四氧化三铁纳米粒子，直径在5nm以下。所述USPION生物安全性高，血液半衰期，主要用于T1‐MR成像，可与多种配体连接形成靶向对比剂，灵敏度、特异度高。
更优选的，所述油酸包裹的四氧化三铁纳米粒子的粒径为3～4纳米。
优选的，步骤S2中，所述升温是以10℃/min的速度继续加热到200℃。
优选的，步骤S2中，油酸包裹的四氧化三铁纳米粒子和磷脂聚乙二醇马来酰亚胺的质量比为1:9～1:15。更优选油酸包裹的四氧化三铁纳米粒子和磷脂聚乙二醇马来酰亚胺的质量比为1:10。
优选的，步骤S2中，所述磷脂聚乙二醇马来酰亚胺的Mw＝1000～20000。更优选所述磷脂聚乙二醇马来酰亚胺的Mw＝3400。
优选的，步骤S3中，所述纳米颗粒和短肽Angiopep‐2的质量比为1:1.5～1:10。更优选所述纳米颗粒和短肽Angiopep‐2的质量比为1:2。
优选的，步骤S4中，表面嫁接的是NHS‐Cy5.5。用以进行共聚焦显微镜拍摄和流式细胞实验。
优选的，步骤S4中，所用透析袋分子量为3500～8000Da。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
1、本发明首先通过热分解法合成超小超顺磁性氧化铁纳米粒子，其粒径小，只有3～4nm，更容易跨越血脑屏障；接着通过DSPE‐PEG‐Mal改性，以提高血液半衰期和生物相容性，最后嫁接具有双靶向功能的小分子多肽Angiopep‐2；实验结果显示这种双靶向纳米探针具有高度的分散性，可以同时穿过BBB和靶向脑胶质瘤细胞，精确地勾画肿瘤边界，进行T1加权磁共振成像，而且增强时间至少持续4h，在脑胶质瘤的影像诊断和治疗等领域显示出广阔的应用前景。
2、本发明的制备工艺简单易行、效率高，得到的双靶向超小超顺磁性氧化铁纳米颗粒分散性好、粒径均一，可以对脑胶质瘤进行无创敏感地显像，是极具应用前景的分子影像对比剂。
3、以往的四氧化三铁纳米颗粒大多作为T2‐MR成像，本发明所制备的超小四氧化三铁纳米探针是用作T1‐MR成像，并且是首次用于脑部疾病成像，其粒径小，只有3‐4nm，更容易跨越血脑屏障。
4、本发明中所制备的靶向纳米探针的纵向弛豫率达到4.68Mm‐1s‐1，达到了临床常用T1‐MR对比剂Gd‐DTPA的效果。
附图说明
通过阅读参照以下附图对非限制性实施例所作的详细描述，本发明的其它特征、目的和优点将会变得更明显：
图1是亲水性超小超顺磁性氧化铁纳米粒(ANG/PEG‐USPIONs)分散于水中的TEM照片；
图2是疏水性超小超顺磁性氧化铁纳米粒的XPS、XRD和磁滞回线图谱；其中，a为四氧化三铁的全XPS能谱图，b为四氧化三铁的分峰图，c为四氧化三铁的XRD图谱，d为四氧化三铁的VSM图谱；
图3是本发明中水分散，对脑胶质瘤特异性靶向的ANG/PEG‐USPIONs在临床3T磁共振仪上所测定的体外T1‐MR图像；
图4是本发明中亲水性ANG/PEG‐USPIONs的1/T1‐浓度曲线图，图中的横坐标是Fe的浓度，纵坐标为横向弛豫时间(T1)的倒数；
图5是本发明中亲水性ANG/PEG‐USPIONs的1/T2‐浓度曲线图，图中的横坐标是Fe的浓度，纵坐标为纵向弛豫时间(T2)的倒数；
图6是本发明中细胞与亲水性ANG/PEG‐USPIONs共培养24h后的细胞存活率柱状图；其中，a为BCECs细胞存活曲线，b为U87MG细胞存活曲线；
图7是本发明中亲水性ANG/PEG‐USPIONs(5mg/kg)注入原位脑胶质瘤裸鼠前后脑部磁共振图像以及相关的对比图像；
图8是本发明中亲水性ANG/PEG‐USPIONs(5mg/kg)注入ICR老鼠后，鼠脑皮层、海马、纹状体组织HE染色切片图；
图9是本发明中亲水性ANG/PEG‐USPIONs(5mg/kg)注入ICR老鼠后，鼠心、肝、脾、肺、肾等器官的HE染色组织切片图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干调整和改进。这些都属于本发明的保护范围。
实施例1
(1)油酸包裹的四氧化三铁纳米粒的制备：2.7g六水合三氯化铁加入100ml的圆底烧瓶中，再依次加入9.125g油酸钠，20ml乙醇，15ml的蒸馏水和35ml正己烷，在磁力搅拌器中以70℃加热4h，同时保持700转/min。待反应完成后冷却至室温。将反应后的液体用蒸馏水洗涤三次后烘干过夜，留下的蜡状液体即油酸铁；取出1.8g油酸铁加入三口烧瓶中，加入3.22g油醇和10g二苯醚，首先在氮气的保护下将反应体系加热到90℃保持2h，以除去溶液中水和空气，然后继续升温到200℃，保持30min，用乙醇沉淀以及正己烷溶解离心后得到黑色沉淀即四氧化三铁纳米颗粒，用三氯甲烷溶解保存备用。
(2)亲水性改性油酸包裹的四氧化三铁纳米粒：取出5mg四氧化三铁纳米粒到100ml圆底烧瓶中，加入10ml三氯甲烷和50mg DSPE‐PEG‐Mal后充氮气1min，之后以50W功率，25℃，超声10分钟，反应完成后旋转蒸发20min除去三氯甲烷，加入1ml去离子水超声分散，之后用分子量为8000的透析袋透析三天除去多余的PEG。
(3)对脑胶质瘤特异性靶向的纳米探针(ANG/PEG‐USPIONs，也称：纳米磁共振对比剂)的制备：将步骤(2)中改性后的产物取出2mg，溶解在N,N‐二甲基甲酰胺中，加入4mgAngiopep‐2，搅拌12‐24h，得到的液体用分子量为8000的透析袋透析3天，之后4℃保存备用。
图1是亲水性超小超顺磁性氧化铁纳米粒(ANG/PEG‐USPIONs)分散于水中的TEM照片，直观地显示出规整的球形形貌、均一的粒径和高度的分散性，内核平均直径3.5～4nm(随机测量TEM中100个颗粒得到)。
图2是疏水性超小超顺磁性氧化铁纳米粒的XRD和磁滞回线以及XPS图谱，由图2可见，所制得的为四氧化三铁纳米颗粒，和标准PDF卡片一致；由XPS结果也能看出所制备的纳米粒子为四氧化三铁纳米粒子，磁饱和强度不高，符合粒子颗粒小的特点。
实施例2
1：MR成像效果：
1.1实验材料及仪器：
实施例1中所制备的ANG/PEG‐USPIONs亲水纳米颗粒。
MR成像检测仪器型号：DiscoveryMR750,GE Medical System,3.0T
1.2.实验动物：Blab/c裸鼠，平均体重20g，购自复旦大学医学院动物房。
1.3.原位脑胶质瘤裸鼠模型：U87MG细胞(5×105U87MG分散在5ul PBS中)用立体定位仪植入裸鼠脑中，待长至14‐18天可用。
1.4.实验方法：脑胶质瘤裸鼠用水合氯醛麻醉，通过尾静脉注入对比剂(5mg Fe/ml)，观察核磁造影效果。
1.5.实验结果：图3是ANG/PEG‐USPIONs亲水性纳米颗粒的体外MR成像结果，图4可见所制备的亲水纳米颗粒具有较强的T1‐MR造影功能，r1值为4.68mM‐1s‐1，图5是所制备的亲水纳米颗粒的r2值结果，为15.96mM‐1s‐1。
图7是本发明中ANG/PEG‐USPIONs亲水性纳米颗粒注入脑胶质瘤裸鼠尾静脉后的MR成像结果，由图可见，注射纳米颗粒后，在T1加权图像上，肿瘤信号有明显的增强，肿瘤界线勾画得更清晰，在注射1.5h的时候，脑胶质瘤信号达到最高，并且增强效果至少持续4个小时，说明上述亲水性纳米颗粒能够有效跨越血脑屏障，并且特异性靶向脑胶质瘤，在活体水平具有高效的术前对脑胶质瘤进行核磁造影的效果。而注入非靶向纳米粒PEG‐USPIONs和Gd‐DTPA组，可以看到肿瘤信号增强效果不如靶向组，持续时间也较短。
2.毒性评价实验：
2.1体外细胞毒性实验：
2.1.1实验材料：
实施例1中所制备的ANG/PEG‐USPIONs亲水纳米颗粒。
2.1.2实验方法：
采用经典的CCK(Cell Counting Kit‐8)法评价细胞存活率，具体实验方法为：首先将细胞接种于96孔板(104细胞/孔)。在细胞培养箱中培养24h后，吸出96孔板中旧的培养基，加入含不同浓度样品(0、12.5、25、50、100、200和500μg/ml)的培养基溶液，并继续培养24h。吸出旧培养基，在每个孔中加入100μL含10ul CCK‐8的DMEM溶液，并继续培养1‐4h后，在酶标仪检测各孔OD值(检测波长460nm)，计算细胞存活率。
2.1.3实验结果：
图6是所制备的ANG/PEG‐USPIONs亲水纳米颗粒在不同浓度下的细胞毒性评价柱状图，图中分别为人脑胶质瘤细胞(U87MG)和脑毛细血管内皮细胞(BCECs)；由图中可见，该材料在500ug/ml的较高浓度下，共培养24h后细胞仍有高达85％左右的存活率，表明所制备的ANG/PEG‐USPIONs亲水纳米颗粒细胞毒性低。
2.2体内组织毒性实验
2.2.1实验材料：实施例1中所制备的ANG/PEG‐USPIONs亲水纳米颗粒。
2.2.2实验动物：ICR小鼠，平均体重20g，购自复旦大学医学院动物房。
2.2.3实验方法：将所制备的ANG/PEG‐USPIONs亲水纳米颗粒从尾静脉注入ICR小鼠体内。通过常规的H&E染色来观察注射前和注射后3、15和30天后的组织切片。
2.2.4实验结果：
图8是ICR小鼠在注入所制备的ANG/PEG‐USPIONs亲水纳米颗粒后，脑部各组织的切片结果，可见在注入纳米颗粒后(短期和长期结果)，脑部各器官组织(脑皮层、海马、纹状体)均无明显毒性；图9为注入所制备的ANG/PEG‐USPIONs亲水纳米颗粒后，ICR小鼠心肝脾肺肾各器官组织的切片图，由图可见，心肝脾肺肾均无明显毒性反应；
综上所述，本发明首先通过热分解法合成超小超顺磁性氧化铁纳米粒子，其粒径小，只有3～4nm，更容易跨越血脑屏障；合出的四氧化三铁纳米颗粒接着通过DSPE‐PEG‐Mal进行亲水性改性，改性采用50W超声反应和最后旋转蒸发除去多余三氯甲烷的方法，整个过程只需要15‐20分钟，后续可以进行其他靶向分子的嫁接，实验结果显示这种改性后的探针具有高度的分散性，并且分散性和稳定性可以保持一个月以上。此外，以往文献中制备的四氧化三铁纳米颗粒大多作为T2‐MR成像，本发明所制备的超小四氧化三铁纳米探针是用作T1‐MR成像，并且是首次用于脑部疾病成像。并且，本发明中所制备的靶向纳米探针的纵向弛豫率达到4.68Mm‐1s‐1，达到了临床常用T1‐MR对比剂Gd‐DTPA的效果，将对比剂通过尾静脉注入荷瘤裸鼠后，核磁共振成像增强效果持续了4h以上。
以上对本发明的具体实施例进行了描述。需要理解的是，本发明并不局限于上述特定实施方式，本领域技术人员可以在权利要求的范围内做出各种变形或修改，这并不影响本发明的实质内容。

Claims (9)

1.一种磁共振对比剂的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
S1、超小超顺磁性氧化铁纳米颗粒的合成：在正己烷、乙醇和去离子水存在的条件下，六水合三氯化铁和油酸钠在65～75℃搅拌反应，得油酸铁；在所述油酸铁中加入油醇和二苯醚，先加热到90～110℃除去空气和水，再升温至200～240℃反应0.5～1h，得油酸包裹的四氧化三铁纳米粒子；
S2、磷脂聚乙二醇马来酰亚胺亲水改性：在通氮气保护的条件下，以三氯甲烷为分散剂，所述油酸包裹的四氧化三铁纳米粒子和磷脂聚乙二醇马来酰亚胺混合，50W功率在20～37℃下超声10～30分钟；旋转蒸发除去体系中的三氯甲烷，蒸馏水超声分散，离心洗涤得纳米颗粒；
S3、表面嫁接短肽Angiopep‐2：以N,N‐二甲基甲酰胺为溶剂，所述纳米颗粒和短肽Angiopep‐2搅拌12～24h，透析，得靶向血脑屏障和脑胶质瘤的纳米粒；
S4、表面嫁接荧光标记物：取所述靶向血脑屏障和脑胶质瘤的纳米粒与荧光标记物溶液避光条件下搅拌12～24h，透析后得到靶向纳米荧光探针，即所述磁共振对比剂。
2.根据权利要求1所述的磁共振对比剂的制备方法，其特征在于，步骤S1中，所述六水合三氯化铁和油酸钠的质量比为1:3～1:5。
3.根据权利要求1所述的磁共振对比剂的制备方法，其特征在于，步骤S1中，所述油酸铁、油醇和二苯醚的质量比为1:1.5～2:5～6。
4.根据权利要求1所述的磁共振对比剂的制备方法，其特征在于，步骤S1中，所述油酸包裹的四氧化三铁纳米粒子的粒径为3～4纳米。
5.根据权利要求1所述的磁共振对比剂的制备方法，其特征在于，步骤S2中，油酸包裹的四氧化三铁纳米粒子和磷脂聚乙二醇马来酰亚胺的质量比为1:9～1:15。
6.根据权利要求1所述的磁共振对比剂的制备方法，其特征在于，步骤S2中，所述磷脂聚乙二醇马来酰亚胺的Mw＝1000～20000。
7.根据权利要求1所述的磁共振对比剂的制备方法，其特征在于，步骤S3中，所述纳米颗粒和短肽Angiopep‐2的质量比为1:1.5～1:10。
8.根据权利要求1所述的磁共振对比剂的制备方法，其特征在于，步骤S4中，表面嫁接的是NHS‐Cy5.5。
9.根据权利要求1所述的磁共振对比剂的制备方法，其特征在于，步骤S4中，所用透析袋分子量为3500～8000Da。
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