DE10148682A1

DE10148682A1 - Verfahren zur Herstellung von omega-Aminoalkansäuren und deren Alkalimetallsalzen

Info

Publication number: DE10148682A1
Application number: DE2001148682
Authority: DE
Inventors: Guido Fries
Original assignee: Degussa GmbH
Current assignee: Evonik Operations GmbH
Priority date: 2001-10-02
Filing date: 2001-10-02
Publication date: 2003-04-24
Anticipated expiration: 2021-10-03
Also published as: CH695495A5; DE10148682B4

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von omega-Aminoalkansäuren oder deren Alkalimetallsalzen durch Umsetzung von einem Lactam mit wässriger Alkalilauge und im Falle der Herstellung der freien omega-Aminoalkansäure Zugabe eines sauren Ionentauschers. Die Aufarbeitung erfolgt durch Fällung unter Zugabe eines organischen Lösemittels und anschließende mechanische Abtrennung des Zielprodukts.

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von ω-Aminoalkansäuren und deren Alkalimetallsalzen der allgemeinen Formel

wobei X für einen gesättigten aliphatischen, gegebenenfalls verzweigten Rest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, insbesondere mit 7 Kohlenstoffatomen, und R für ein Wasserstoffatom oder für Alkalimetalle, insbesondere Natrium oder Kalium steht,
durch Hydrolyse von Lactamen der allgemeinen Formel

wobei X durch die oben gegebene Definition beschrieben ist, mit wässriger Lauge, gegebenenfalls in Anwesenheit eines organischen Lösemittels und im Falle der Herstellung der freien ω-Aminoalkansäure unter Zugabe eines sauren Ionentauschers, und Aufarbeitung durch Fällung, mechanische Trennoperation und gegebenenfalls thermische Nachbehandlung.
ω-Aminoalkansäuren und deren Alkalimetallsalze stellen wertvolle Zwischenprodukte dar. Neben der Aminogruppe kann bei diesen Säuren auch die Carboxylgruppe leicht derivatisiert werden. Beispielsweise finden diese Verbindungen als Spacer-Moleküle in der "Solid Phase" Peptidsynthese (SPPS) Verwendung (J. Org. Chem. 41, 1976, 1350). Salicyloylaminosäuren, die ausgehend von ω-Aminoalkansäuren und deren Alkalimetallsalzen hergestellt werden, eignen sich bei oraler Aufnahme für den Transport biologisch oder chemisch aktiver Substanzen (WO 98/50341). In J. Med. Chem. 39, 1996, 1069 werden Ester, die leicht aus den ω- Aminoalkansäuren hergestellt werden können, für die Synthese von Verbindungen mit antiviralen Eigenschaften (HIV-1) verwendet.
Synthesen zur Herstellung von ω-Aminoalkansäuren und deren Derivaten sind aus der Literatur bekannt. So führt beispielsweise die Umsetzung von Halogenalkansäureestern mit Kaliumcyanat zu den entsprechenden Isocyanaten, die nach der Reaktion mit Salzsäure die Hydrochloride der ω-Aminoalkansäuren liefern (Chem. Ber. 114, 1981, 173).
Die Herstellung von ω-Aminoalkansäuren ausgehend von einer Carbonsäure mit terminaler Nitrilgruppe gelingt durch Umsetzung mit Lithiumaluminumhydrid (Chem. Tech. 8, 1956, 187). Wird eine organische Dicarbonsäure zum Anhydrid umgesetzt und dieses anschließend mit einem Azid geöffnet, so führt die nachfolgende Schmidt-Reaktion zu ω-Aminoalkansäuren (Chem. & Pharm. Bull. 7, 1959, 99).
Alle hier beschriebenen Synthesen weisen gravierende Nachteile wie beispielsweise niedrige Ausbeuten, Notwendigkeit aufwendiger Reinigungsschritte, teure Ausgangsprodukte oder Maßstabsvergrößerungs-Probleme auf.
Die saure Hydrolyse von Lactamen zum Beispiel mit Schwefelsäure führt direkt zu den Additionsprodukten der ω-Aminoalkansäuren (J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1995, 1101). Bei diesem Verfahren wird das Reaktionsgemisch mit Mikrowellen bestrahlt. Ein solches Verfahren ist daher nur schwierig, unter Umständen mit hohem Investitionsbedarf, in den technischen Maßstab zu übertragen.
In Can. J. Chem. 70, 1992, 186 ist die Spaltung von 2-Azacyclononanon mit Salzsäure beschrieben. Um das Produkt 8-Aminooctansäure zu isolieren, ist eine sehr aufwändige Aufarbeitung notwendig, die einen gravierenden Nachteil des Verfahrens darstellt.
Die basische Hydrolyse von Lactamen beispielsweise mit Natronlauge führt direkt zum Natriumsalz der ω-Aminoalkansäuren (Synth. Commun. 26, 1996, 2641; WO 97/10197). In diesen Beschreibungen wird das Produkt allerdings nicht isoliert, sondern in wässriger Lösung weiteren Umsetzungen zugeführt. Gerade dies ist aber als negativ zu bewerten, da Derivatisierungen, die mit wasserempfindlichen Substanzen, wie beispielsweise Trimethylchlorsilan, durchgeführt werden nicht möglich sind (J. Med. Chem. 39, 1996, 1069).
Aufgabe der Erfindung war es daher, ein Verfahren zur Herstellung von ω-Aminoalkansäuren und deren Alkalimetallsalzen bereit zu stellen, das technisch einfach ist, bei dem keine aufwändigen Reinigungsschritte notwendig sind und bei dem das Produkt als Feststoff isoliert wird.
Die Aufgabe wird erfindungsgemäß dadurch gelöst, dass ein Lactam mit wässriger Lauge, gegebenenfalls in Anwesenheit eines organischen Lösemittels, umgesetzt wird, gegebenenfalls ein saurer Ionentauscher zugesetzt wird, anschließend ein organisches Lösemittel zugesetzt wird und das Zielprodukt durch Fällung, durch eine mechanische Trennoperation und gegebenenfalls durch eine thermische Nachbehandlung aufbereitet wird.
Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung von ω-Aminoalkansäuren und deren Alkalimetallsalzen der allgemeinen Formel

wobei
X für einen gesättigten, geradkettigen oder verzweigten, aliphatischen Rest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, insbesondere für einen gesättigten aliphatischen Rest mit 7 Kohlenstoffatomen, und R für ein Wasserstoffatom oder für Alkalimetalle steht, durch Hydrolyse von Lactamen der allgemeinen Formel

wobei X durch die oben gegebene Definition beschrieben ist,
mit wässriger Lauge, gegebenfalls in Anwesenheit eines organischen Lösemittels, und im Falle der Herstellung der freien ω-Aminoalkansäure Zugabe eines sauren Ionentauschers. Daran schließt sich eine Aufarbeitung an.
Die Aufarbeitung, die einen Fällungsschritt enthält, erfolgt in der Regel durch Zugabe eines organischen Lösemittels, eine mechanische Trennoperation, wie zum Beispiel eine Filtration oder eine Membranfiltration, durch Dekantieren oder durch Zentrifugieren, und gegebenenfalls eine thermische Nachbehandlung, wie zum Beispiel eine Trocknung, vorzugsweise im Vakuum.
Das Verfahren zur Herstellung von ω-Aminoalkansäuren und deren Alkalimetallsalzen umfasst damit insbesondere die Reaktions- und Verfahrensschritte:

- Umsetzung eines Lactams mit wässriger Lauge
- gegebenenfalls Zugabe eines organischen Lösemittels (Nitrile, Glykolether, Polyether etc.)
- im Falle der Herstellung der freien ω-Aminoalkansäure Zugabe eines sauren Ionentauschers und anschließend dessen mechanische Trennung
- Zugabe eines organischen Lösemittels (Alkohole, Ether, Ketone)
- mechanische Trennung der gefällten ω-Aminoalkansäuren beziehungsweise derer Alkalimetallsalze (Zielprodukte)
- gegebenenfalls thermische Behandlung der isolierten ω-Aminoalkansäuren oder derer Alkalimetallsalze (insbesondere zur Entfernung anhaftender restlicher Lösemittel)

Lactame können nach den bekannten Methoden wie beispielsweise einer Beckmann- Umlagerung ausgehend von den entsprechenden Ketonen und Hydroxylamin hergestellt werden. Die Hydrolyse des Lactams durch Alkalilaugen wird erfindungsgemäß in Wasser, dem gegebenenfalls ein organisches Lösemittel zugesetzt wird, durchgeführt. Als Alkalilaugen werden bevorzugt Natronlauge oder Kalilauge eingesetzt. Beispiele geeigneter Lösemittel, die zugesetzt werden können, sind Nitrile wie zum Beispiel Acetonitril, Glykolether wie zum Beispiel Butoxyethanol oder Ethylglykol, Polyether wie zum Beispiel Diethylenglykoldimethylether, Sulfoxide und Sulfolane wie zum Beispiel Dimethylsulfoxid, Sulfolan, 2-Methylsulfolan oder Alkohole wie zum Beispiel Glykol oder Diacetonalkohol.
Als Alkalilauge wird eine 5 gew.-%ige bis 60 gew.-%ige, bevorzugt eine 20 gew.-%ige bis 40 gew.-%ige wässrige Lösung verwendet. Ganz besonders bevorzugt wird eine 30 gew.-%ige bis 35 gew.-%ige Alkalilauge eingesetzt.
Die Reaktionstemperaturen liegen zwischen 50°C und 250°C, bevorzugt zwischen 90°C und 160°C und ganz besonders bevorzugt zwischen 120°C und 140°C.
Die Umsetzung erfolgt bei einem Druck von 0,1 bis 100 bar, vorzugsweise bei einem Druck von 1 bis 10 bar. Besonders bevorzugt erfolgt die Umsetzung bei Normaldruck.
Die Reaktion ist in etwa 1 S Minuten bis 24 Stunden, vorzugsweise in 1 Stunde bis 8 Stunden, im Besonderen in 3 Stunden bis 4 Stunden beendet.
Für die Herstellung von ω-Aminoalkansäuren kann zu dem erhaltenen Reaktionsgemisch bei einer Temperatur von 0°C bis 150°C, vorzugsweise bei 10°C bis 100°C, insbesondere bei einer Temperatur von 40°C bis 60°C eine ausreichende Menge eines sauren Ionentauschers zugegeben werden. Als Ionentauscher können hierbei kommerziell erhältliche Produkte wie beispielsweise Lewatite® eingesetzt werden. Nach einer Zeit von 5 Minuten bis 4 Stunden, vorzugsweise von 30 Minuten bis 3 Stunden und ganz besonders bevorzugt von 1 Stunde bis 2 Stunden wird der Ionentauscher durch eine mechanischen Trennoperation wie beispielsweise eine Filtration vom Reaktionsgemisch abgetrennt.
Für die Fällung der ω-Aminoalkansäuren oder derer Alkalimetallsalze wird ein organisches Lösemittel der Reaktionslösung zudosiert. Hierbei wird vorzugsweise ein (gewichtsmäßiger) Überschuss an organischem Lösemittel verwendet. Beispiele geeigneter Lösemittel sind Alkohole wie zum Beispiel Methanol, Ethanol, 1-Propanol, 2-Propanol, Ether wie zum Beispiel Tetrahydrofuran oder 1,4-Dioxan oder Ketone wie beispielsweise Aceton. 2-Propanol wird hierbei ganz besonders bevorzugt. Die Zugabe des organischen Lösemittels erfolgt bei Temperaturen von -10°C bis 90°C, bevorzugt bei Temperaturen von 20°C bis 70°C, ganz besonders bevorzugt bei Temperaturen von 50°C bis 60°C. Anschließend wird das Gemisch langsam auf Temperaturen von -20°C bis 30°C, vorzugsweise auf Temperaturen von -10°C bis 10°C abgekühlt, wobei das Zielprodukt als feines, sehr gut abtrennbares Pulver ausfällt. Die hier beschriebenen Bedingungen sind für das erfindungsgemäße Verfahren wesentlich, da ω-Aminoalkansäuren und besonders deren Alkalimetallsalze, insbesondere 8-Aminooctansäure und deren Alkalisalze, zur Gelbildung neigen, wodurch eine mechanische Trennung deutlich erschwert wird beziehungsweise nicht möglich ist.
Anschließend wird der ausgefallene Feststoff abgetrennt, wozu zum Beispiel eine mechanische Trennoperation wie beispielsweise eine normale Filtration oder Membranfiltration oder eine Abtrennung durch Zentrifugieren oder Dekantieren angewendet werden kann, und gegebenenfalls einer thermischen Nachbehandlung, vorzugsweise einer Trocknung, insbesondere im Vakuum, unterworfen. Eine weitere Reinigung ist in der Regel nicht erforderlich. Es kann aber auch in besonderen Fällen, zum Beispiel bei besonders hohen Reinheitsanforderungen, eine Umkristallisation oder eine andere geeignete an sich bekannte Reinigungsoperation durchgeführt werden.
Die folgenden Beispiele sollen das erfindungsgemäße Verfahren näher erläutern, nicht jedoch auf die speziell genannten Umstände einschränken.

Beispiel 1

8-Aminooctansäure-Natriumsalz

In einem 1 l Kolben mit Blattrührer, Innenthermometer und Rückflusskühler werden 142,6 g (1 mol) 2-Azacyclononanon und 110 g (1 mol) einer ca. 36 gew.-%igen Natronlauge für 4 Stunden unter Rückfluss gekocht. Bei 80°C werden zu dieser Mischung 500 g 2-Propanol zugetropft und die homogene Lösung langsam auf 0°C abgekühlt. Der ausgefallene Feststoff wird abfiltriert und mit 50 g 2-Propanol gewaschen. Nach dem Trocknen bei 80°C und 20 mbar erhält man 8-Aminooctansäure-Natriumsalz als feines farbloses Pulver.
Ausbeute: 147 g (81%)
Schmelzpunkt: 213°C
Reinheit: > 99% (Titration)

Beispiel 2

8-Aminooctansäure-Natriumsalz

In einem 1 l Kolben mit Blattrührer, Innenthermometer und Rückflusskühler werden 142,6 g (1 mol) 2-Azacyclononanon und 110 g (1 mol) einer ca. 36 gew.-%igen Natronlauge für S Stunden unter Rückfluss gekocht. Bei 80°C werden zu dieser Mischung 600 g 1-Propanol zugetropft und die homogene Lösung langsam auf 0°C abgekühlt. Der ausgefallene Feststoff wird abfiltriert und mit 50 g 1-Propanol gewaschen. Nach dem Trocknen bei 80°C und 20 mbar erhält man 8-Aminooctansäure-Natriumsalz als feines farbloses Pulver.
Ausbeute: 140 g (77%)
Schmelzpunkt: 212°C
Reinheit: > 98% (Titration)

Beispiel 3

8-Aminooctansäure

In einem 1 l Kolben mit Blattrührer, Innenthermometer und Rückflusskühler werden 142,6 g (1 mol) 2-Azacyclononanon und 110 g (1 mol) einer ca. 36 gew.-%igen Natronlauge für 4 Stunden unter Rückfluss gekocht. Anschließend wird die Lösung auf ca. 80°C abgekühlt und mit Lewatit SP-112® versetzt. Nach einer Stunde wird der saure Ionentauscher abfiltriert. Bei 80°C werden zu der Mischung 500 g 2-Propanol zugetropft und die homogene Lösung langsam auf -5°C abgekühlt. Der ausgefallene Feststoff wird abfiltriert und mit 50 g 2-Propanol gewaschen. Nach dem Trocknen bei 85°C und 20 mbar erhält man 8-Aminooctansäure als feines farbloses Pulver.
Ausbeute: 127 g (80%)
Schmelzpunkt: 191-193°C (Lit.: 194°C)

Beispiel 4

8-Aminooctansäure-Natriumsalz

In einem 1 l Kolben mit Blattrührer, Innenthermometer und Rückflusskühler werden 142,6 g (1 mol) 2-Azacyclononanon und 110 g (1 mol) einer ca. 36 gew.-%igen Natronlauge für 4 Stunden unter Rückfluss gekocht. Bei 80°C werden zu dieser Mischung 400 g Aceton zugetropft und die homogene Lösung langsam auf 0°C abgekühlt. Der ausgefallene Feststoff wird abfiltriert und mit 50 g Aceton gewaschen. Nach dem Trocknen bei 80°C und 20 mbar erhält man 8- Aminooctansäure-Natriumsalz als feines farbloses Pulver.
Ausbeute: 143 g (79%)
Schmelzpunkt: 212°C
Reinheit: > 98% (Titration)

Beispiel 5

8-Aminooctansäure-Kaliumsalz

In einem 1 l Kolben mit Blattrührer, Innenthermometer und Rückflusskühler werden 142,6 g (1 mol) 2-Azacyclononanon und 126 g (1 mol) einer ca. 45 gew.-%igen Kalilauge für 5 Stunden unter Rückfluss gekocht. Bei 80°C werden zu dieser Mischung 500 g 2-Propanol zugetropft und die homogene Lösung langsam auf -15°C abgekühlt. Der ausgefallene Feststoff wird abfiltriert und mit 50 g 2-Propanol gewaschen. Nach dem Trocknen bei 80°C und 20 mbar erhält man 8-Aminooctansäure-Kaliumsalz als feines farbloses Pulver.
Ausbeute: 128 g (65%)
Reinheit: > 97% (Titration)

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von ω-Aminoalkansäuren und deren Alkalimetallsalzen der allgemeinen Formel

wobei X für einen gesättigten aliphatischen Rest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen und R für ein Wasserstoffatom oder für Alkalimetalle steht,
durch Hydrolyse von Lactamen der allgemeinen Formel

wobei X durch die oben gegebene Definition beschrieben ist,
dadurch gekennzeichnet, dass

a) ein Lactam mit wässriger Alkalilauge umgesetzt wird,

b) ein organisches Lösemittel für die Fällung zugefügt wird und

c) das ausgefällte Zielprodukt durch eine mechanische Trennoperation abgetrennt wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Alkalilauge eine 5 gew.-%ige bis 60 gew.-%ige wässrige Lösung verwendet wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktionstemperatur 50°C bis 250°C beträgt.

4. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung bei einem Druck von 0,1 bar bis 100 bar erfolgt.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass für die Herstellung der freien ω-Aminoalkansäure zwischen Schritt a) und Schritt b) ein saurer Ionentauscher zugesetzt wird.

6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass bei der Hydrolyse des Lactams ein organisches Lösemittel aus der Gruppe, die durch Nitrile, Glykolether, Polyether, Sulfoxide, Sulfolane oder Alkohole gebildet wird, anwesend ist.

7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass Acetonitril, Butoxyethanol, Ethylglykol, Diethylenglykoldimethylether, Dimethylsulfoxid, Sulfolan, 2-Methylsulfolan, Glykol oder Diacetonalkohol während der Hydrolyse des Lactams anwesend ist.

8. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass zur Fällung der ω-Aminoalkansäuren oder derer Salze ein organisches Lösemittel zugesetzt wird, das aus der Gruppe, die durch Alkohole, Ether und Ketone gebildet wird, ausgewählt wird.

9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass zur Fällung der ω-Aminoalkansäuren oder derer Salze Methanol, Ethanol, 1-Propanol, 2- Propanol, Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan oder Aceton zugesetzt wird.

10. Verfahren nach Anspruch 8 oder 9, dadurch gekennzeichnet, dass die Zugabe der organischen Lösemittel bei Temperaturen von -10°C bis 90°C erfolgt.

11. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass X für einen gesättigten aliphatischen Rest mit 7 Kohlenstoffatomen steht.