DE1012916B - Verfahren zur Herstellung von in 10-Stellung basisch substituierten Phenthiazinderivaten - Google Patents

Description

DEUTSCHES

Es wurde gefunden, daß man zu Phenthiazinderivaten der allgemeinen Formel I

-(-R₂

"N-

CH₂
C H₂ C H₂ C H₂

C H₂ — CH C H₂

'Ν

worin R₁ und R₂ ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom oder eine Methyl-, Methoxy- oder eine Oxygruppe und R₃ ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeuten, gelangt, indem man tertiäre Amine der allgemeinen Formel II

JX₁ IX₂

CH,

Verfahren zur Herstellung

von in 10-Stellung basisch substituierten

Phenthiazinderivaten

Anmelder:
Sandoz A. G., Basel (Schweiz)

Vertreter: Dr. W. Schalk und Dipl.-Ing. P. Wirth,

Patentanwälte,
Frankfurt/M., Große Eschenheimer Str. 39

Beanspruchte Priorität:

Schweiz vom 5. November 1954, 3. Mai

und 23. September 1955

Dr. Arthur Stoll, Ariesheim, Dr. Jean-Pierre Bourquin

und Dr. Jany Renz, Basel (Schweiz),

sind als Erfinder genannt worden

CH,

CHp-CH

CH₂

C H₂

II

N"

worin R₁, R₂ und R₃ obige Bedeutung besitzen, durch Behandeln mit Schwefeldihalogeniden zu den Phenthiazinderivaten zyklisiert und gegebenenfalls die dabei entstandenen Stellungsisomeren nach an sich bekannten Methoden voneinander trennt.

Gegenstand der Patentanmeldung S 44830 IVb/12p ist ein Verfahren zur Herstellung von Phenthiazinderivaten obiger Formel I durch Kondensation geeigneter Phenthiazine mit l-Halogen-2-[N-alkyl-piperidyl-(2')]-äthan. Es wurde nun gefunden, daß man die gleichen Phenthiazinderivate auch herstellen kann, indem man Diphenylaminderivate der obigen Formel II mit einem S chwefeldihalogenid umsetzt.

Es war schon bekannt, daß Diphenylaminderivate, die an einem Phenylkern einen Substituenten in m-Stellung tragen, beim Thiazinringschluß mit Schwefelungsmitteln zwei isomere Phenthiazine liefern, die sich voneinander durch die Stellung des Substituenten an einem Benzol-

kern unterscheiden (vgl. die französischen Patentschriften 1058 936 und 1029 987). Charpentier und Mitarbeiter (vgl. Comptes rendus hebdomadaires des Seances de l'Academie des sciences, 59 [1952], S. 59) konnten beweisen, daß die Verbindungen mit dem höheren Schmelzpunkt den Substituenten in 3- und die mit dem tieferen Schmelzpunkt in 1-Stellung (Numerierung nach Beilstein, 4. Auflage, Bd. 27, S. 63) tragen. Das vorliegende Verfahren ermöglicht die Herstellung von Phenthiazinderivaten, deren Benzolkerne nicht nur unsubstituiert oder einseitig monosubstituiert sind, sondern auch von solchen Phenthiazinderivaten, die in beiden Benzolkernen je einen Substituenten tragen. Diese Substituenten können gleich oder verschieden sein. Hierbei liegt das Wesentliche der vorliegenden Erfindung darin, daß Diphenylaminderivate, deren Phenylkerne beide einen Substituenten in m-Stellung oder mehrere Substituenten, davon je mindestens einen in m-Stellung zur Aminogruppe, tragen, durch Behandlung mit Schwefelungsmitteln in ein Gemisch von Phenthiazinderivaten übergeführt werden und daß dieses Gemisch in die einheitlichen Komponenten, die sich voneinander durch die Stellung der Substituenten an den Benzolkernen unterscheiden, getrennt werden kann. Der komplizierteste

709 590/334

Fall liegt dann vor, wenn der Thiazinringschluß mit einem 3, 3'-disubstituierten Diphenylamin der Formel III

A— I

CH,

X = — C Ho —

— C H

CH₃

ausgeführt wird, wobei die Substituenten in den beiden Phenylkernen verschieden sind. Es entstehen nebeneinander die vier Isomeren der Formel IV, V, VI und VII, wobei X obige Bedeutung besitzt.

,S,

N"

IV X

i—B

ί X

darstellung der Komponenten gelingt dann durch fraktionierte Kristallisation ihrer Salze.

Soweit sich die Stellung der Substituenten nicht eindeutig festlegen ließ, z. B. durch Vergleich mit den entsprechenden, nach dem Verfahren der Patentanmeldung S 44 830 IVb/12p gewonnenen Substanzen mit gesicherter Konstitution, wurde darauf verzichtet, diese Details anzugeben. Die Charakterisierung der Endprodukte ist durch ihre physikalischen Eigenschaften gegeben,
ίο Die nach dem vorliegenden Verfahren hergestellten, basischen Verbindungen sind bei Zimmertemperatur ölig oder kristallin und bilden mit Säuren feste, beständige Salze. Einige von ihnen dienen als Zwischenprodukte zur Herstellung von Therapeutika, indem sie z. B. durch

CH₂ ¹^ Behandlung mit Oxydationsmitteln, wie Wasserstoffperoxyd, in die analgetisch, spasmolytisch, neuroplegisch und anthelmintisch wirkenden Sulfoxyde übergeführt werden können. Viele besitzen aber auch selbst wertvoEe therapeutische Eigenschaften. Sie wirken sedativ, aber nicht narkotisch. Im Tierversuch wurde festgestellt, daß sie die Spontanaktivität der Versuchstiere herabsetzen und die erregende Wirkung verschiedener Pharmaka, wie 2-Methylamino-3-phenylpropan-hydrochlorid und Coff ein, vermindern. Sie verstärken die Wirkung von Analgetica sowie von Barbituraten und anderen Narkotica, bewirken aber selbst, auch in hohen Dosen, weder Narkose noch Koordinationsstörung. Die Versuchstiere zeigen im Elektroencephalogramm unter dem Einfluß dieser Phenthiazinderivate Veränderungen, wie sie für Sedativa typisch sind. Die Verbindungen hemmen die Brechwirkung bestimmter Brechmittel. Höhere Dosen senken die Körpertemperatur, ohne den Sauerstoffverbrauch zu beeinflussen. Ferner hemmen sie die Adrenalinwirkung am isolierten Organ und am Ganztier, sie vermindern den A B 35 Effekt einer Sympathicusreizung (sympathicolytische

Wirkung) und senken den Blutdruck, allerdings nur mäßig. Die Phenthiazinderivate zeigen eine acetylcholin-, histamin- und bariumchloridhemrnende Wirkung — B " /■ (Antihistaminwirkung und spasmolytischer Effekt).

N 40 Entsprechend ihren soeben beschriebenen pharmako-

dynamischen Eigenschaften können diese Phenthiazin-

VII X derivate therapeutisch verwendet werden als Spasmolytika

und Neuroplegika, ferner zur Narkosevorbereitung vor

Mit dem vorliegenden Verfahren ist es möglich, in den Operationen und als Sedativa. Sie werden angewendet bei Benzolkernen unsubstituierte, einfach oder mehrfach 45 Erregungs- und Angstzuständen infolge verschiedenster substituierte Phenthiazine darzustellen und gegebenen- Psychosen, Wahn- und Zwangsvorstellungen versehiefalls die hierbei entstehenden Gemische verschiedener dener Art, z. B. auch bei Entziehungskuren, ferner Stellungsisomerer zu trennen und einheitliche Substanzen Spannungs- und Unruhezuständen verschiedener Genese, zu gewinnen. z. B. bei Arteriosklerose, im Klimakterium, infolge vege-

Das Verfahren kann z. B. so durchgeführt werden, daß 50 tativer Störungen oder Schlaflosigkeit; Erbrechen, z. B. man ein N-{2-[N'-Methyl-piperidyl-(2')]-äthyl}-diphenyl- in der Schwangerschaft, wird gestillt und die Schmerzamin, in welchem die Phenylkerne unsubstituiert oder
aber einseitig oder beidseitig substituiert sein können,
in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie
Benzol oder Toluol, löst und unter Rühren bei Zimmer- 55
temperatur oder bei erhöhter Temperatur mit einem
Schwefeldihalogenid versetzt. Nach beendeter Umsetzung wird das Lösungsmittel unter vermindertem
Druck verdampft und der Eindampfrückstand nach Verrühren mit Wasser und mit Alkahlauge in einem geeig- 60 nung und Beruhigung der Patienten, ohne daß Schläfrigneten, mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel auf- keit oder andere Nebenerscheinungen auftreten. Selbst genommen. Der Eindampfrückstand der organischen hohe Dosen (bis zu 1200 mg per os) werden gut vertragen. Schicht wird zunächst durch Fraktionierung im Hoch- Es war schon bekannt, durch Behandlung geeigneter

vakuum gereinigt und kann für die weitere Reinigung in Diphenylaminderivate mit Schwefel in Gegenwart kleiner das Salz einer geeigneten Säure übergeführt werden. 65 Mengen Jod als Katalysator Phenthiazinderivate herzu-Dies ist insbesondere dann notwendig, wenn die Phenyl- stellen, die am Stickstoffatom mit einer Dialkylaminokerne des Ausgangsmaterials substituiert sind, so daß bei alkylkette substituiert sind (vgl. deutsche Patentder Reaktion ein Gemisch verschiedener Isomeren ent- schrift 825 993). In der genannten Patentschrift wird stehen kann, die sich voneinander durch die Stellung der allerdings nicht mitgeteilt, wozu diese schon bekannten ■ Substituenten unterscheiden. Die Trennung und Rein- 70 Phenthiazinderivate verwendet werden können. Die ;■

VI X

empfindlichkeit wird herabgesetzt. Die Verbindungen leisten gute Dienste bei der Bekämpfung allergischer Erkrankungen.

Die Phenthiazinderivate können per os in täglichen Dosen von 100 bis 1200 mg oder intramuskulär in täglichen Dosen von 50 bis 200 mg verabreicht werden, wobei die Dosierung dem einzelnen Fall anzupassen ist. Die Wirkungsweise ist charakterisiert durch eine Entspan

vorliegende Erfindung macht Phenthiazinderivate zugänglich, in denen das Phenothiazin-Stickstoffatom durch eine Äthylenkette mit einem Piperidinring in 2-Stellung verbunden ist. Diese zeichnen sich gegenüber dem bis jetzt bekannten 10-{[N-Methyl-piperidyl-(3')]-methylj-phenthiazin (vgl. die deutsche Patentanmeldung C7333IVb/12p) durch besonders starke adrenalinhemmende, narkosepotenzierende und temperatursenkende Wirkung aus und sollen in der Therapie als Neuroplegika verwendet werden.

In den folgenden Beispielen gilt für die Bezeichnung der Substituentenstellung in den Phenylkernen die Numerierung nach Beilstein, 4. Auflage, Bd. 27, S. 63.

Beispiel 1
3-Chlor-10-{2'-[N-äthyl-piperidyl-(2")]-äthyl-(l ')}-

phenthiazin

52,8 g N-(m-Chlor-phenyl)-anilin (Kp._u 185°), hergestellt nach F. Ulimann, Liebigs Annalen der Chemie, Bd. 355 (1907), S. 338, werden in 175 ecm absolutem Xylol gelöst und mit 15,6 g feinpulverisiertem Natriumhydroxyd unter Rühren bei einer Ölbadtemperatur von 180° während 3 Stunden unter Rückfluß mit Wasserabscheider im Sieden gehalten. Darauf läßt man, ohne das Erhitzen zu unterbrechen, innerhalb von 2¹Z₂ Stunden 50 g 2-[N-Äthyl-piperidyl-(2')]-l-chloräthan (Kp.₁₃ 99 bis 103°, Beilstein, 4. Auflage, Bd. 20, S. 105), gelöst in 50 ecm absolutem Xylol, zutropfen und erhitzt, ohne das Rühren zu unterbrechen, das Gemisch während weiterer 2 Stunden zum Sieden. Alsdann wird abgekühlt und die Reaktionsmischung mit insgesamt 600 ecm Wasser ausgeschüttelt. Die über Pottasche getrocknete Xylollösung wird filtriert und im Teilvakuum bei 80° möglichst weit eingeengt. Der Rückstand wird zuerst bei einem Druck von 11 mm Quecksilbersäule und etwa 160° Ölbadtemperatur vom überschüssigen 2-[N-Äthyl-piperidyl-(2')]-l-chlor-äthan befreit und anschließend im Hochvakuum destilliert. Die Hauptfraktion, die bei einem Druck von 0,01 mm Quecksilbersäule zwischen 163 und 176° übergeht, wird aufgefangen. N-{m-Chlor-pheny]}-N-{2-[N'-äthyl-piperidyl-(2')]-äthyl-(l)}-anilin hat den Kp.o.oi 166°.

Man löst 342 g N-{m-Chlor-phenyl}-N-{2-[N'-äthylpiperidyl-(2')]-äthyl-(l)}-anilin in 5 bis 6 Liter Benzol und versetzt unter Rühren mit 103 g frisch destilliertem, in 1 Liter Benzol gelöstem Schwefeldichlorid. Sobald die Reaktion beendet ist, verdampft man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck und rührt den Eindampfrückstand in 2,5 Liter Wasser und die zu dauernder Aufrechterhaltung alkalischer Reaktion im Gemisch erforderliche Menge (etwa 1 Liter) 3 η-Natronlauge ein. Das Gemisch der ausgefallenen isomeren Basen wird dreimal mit je 0,5 bis 1 Liter Chloroform ausgeschüttelt. Die vereinigten Chloroformauszüge werden mit 100 bis 200 g Pottasche getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt.

Der Eindampfrückstand wird im Hochvakuum destilliert. Bis zu dem Kp.₀,₀₂ 205° destilliert noch etwas Ausgangsprodukt über. Die Hauptfraktion destilliert zwischen 205 und 225° bei einem Druck von 0,02 mm Quecksilbersäule. Aus dem Destillat wird durch Umkristallisieren der Hydrochloride nur das pharmakologisch wirksamere Salz des 3-Chlor-10-f2'-[N-äthyl-piperidyl-(2")]-äthyl-(l')}-phenthiazms isoliert. Zu diesem Zweck wird die Lösung der Base in absolutem Äthanol mit äthanolischer Chlorwasserstofflösung bis zur kongosauren Reaktion angesäuert. Nach Animpfen und längerem Stehenlassen in der Kälte wird abgenutscht. Die Kristalle haben den F. 215 bis 217° und geben mit authentischer identischer Substanz, die gemäß Patentanmeldung S 44830 IVb/12p hergestellt wird, keine Depression. Die reine Base hat den Kp.„_!015 218°.

Beispiel 2

3-Brom-10-{2'-[N-äthyl-piperidyl-(2")]-

äthyl-(l ')}-phenthiazin

Man stellt zunächst nach der Vorschrift des ersten Absatzes von Beispiel 1 durch Kondensation von N-(m-Brom-phenyl)-anilin, erhalten analog dem N-(m-Chlor-

phenyl)-anilin, und 2-[N-Äthyl-piperidyl-(2')]-l-chlor~ äthan in Gegenwart von Natriumhydroxyd als Kondensationsmittel N-{m-Brom-phenyl}-N-(2-[N'-äthyl-piperidyl-(2')]-äthyl-(l)}-anilin, Kp.₀,₀₂₅ 186°, her. Alsdann löst man 387 g N-{m-Brom-phenyl}-N-{2-[N'-äthyl-piperidyl-(2')]-äthyl-(l)}-anilin in 5 bis 6 Liter Benzol und versetzt unter Rühren mit 103 g frisch destilliertem, in 1 Liter Benzol gelöstem Schwefeldichlorid. Sobald die Reaktion beendet ist, verdampft man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck und rührt den Eindampfrückstand in 2,5 Liter Wasser und die zu dauernder Aufrechterhaltung alkalischer Reaktion im Gemisch erforderliche Menge (etwa 1 Liter) 3 η-Natronlauge ein. Das Gemisch der ausgefallenen isomeren Basen wird dreimal mit je 0,5 bis 1 Liter Chloroform ausgeschüttelt.

Die vereinigten Chloroformauszüge werden mit 200 bis 300 g Pottasche getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt.

Der Eindampfrückstand wird im Hochvakuum destilliert. Bis zu dem Kp._0i016 219° destilliert noch etwas Ausgangsprodukt über. Die Hauptfraktion destilliert zwischen 219 und 225° bei einem Druck von 0,015 mm Quecksilbersäule. Aus dem Destillat wird durch Umkristallisieren der Hydrochloride nur das pharmakologisch wirksamere Salz des 3-Brom-10-{2'-[N-äthylpiperidyl-(2")]-äthyl-(l')}-phenthiazins isoliert. Zu diesem Zweck wird die Lösung der Base in absolutem Äthanol mit äthanolischer Chlorwasserstofflösung bis zur kongosauren Reaktion angesäuert. Nach Animpfen und längerem Stehenlassen in der Kälte wird abgenutscht.

Die Kristalle haben den F. 222 bis 224° und geben mit authentischer Substanz, die gemäß Patentanmeldung S 44830 IVb/12p hergestellt wird, keine Depression. Die reine Base hat den Kp._n,₀₁₅ 222°.

Beispiel 3

3-Chlor-10-{2'-[piperidyl-(2")]-äthyl-(l')}-phenthiazin

120 g N-(m-Chlor-phenyl)-anilin werden in 800 ecm absolutem Xylol gelöst, mit 25,3 g feinpulverisiertem Natriumamid versetzt und während 2 Stunden bei 180° Badtemperatur unter Rühren am Rückflußkühler im Sieden gehalten. Darauf läßt man, ohne das Erhitzen zu unterbrechen, innerhalb von 2 Stunden 104,5 g 2-[Piperidyl-(2')]-l-chlor-äthan (Kp._ia 84°, Beilstein,

4. Auflage, Bd. 20, S. 105), in 100 ecm absolutem Xylol gelöst, zutropfen und erhitzt das Gemisch unter Rühren während weiterer 2 Stunden. Alsdann wird abgekühlt, und das überschüssige Natriumamid durch Zugabe von 20 g Ammoniumchlorid zersetzt. Nach Zugabe von 200 ecm Xylol wird die Reaktionslösung dreimal mit je 300 ecm Wasser ausgeschüttelt. Die Xylolschicht wird zunächst einmal mit 400 ecm, dann dreimal mit je 100 ecm verdünnter Essigsäure extrahiert. Man macht den Essigsäureauszug mit 200 ecm konzentrierter Natronlauge phenolphthalein-alkalisch und schüttelt ihn mit insgesamt 400 ecm Benzol aus. Die über Pottasche getrocknete und filtrierte Benzollösung wird im Teilvakuum bei 80° Badtemperatur möglichst weit eingeengt. Der Rückstand wird zuerst bei einem Druck von 14 mm Quecksilbersäule und etwa 150° BadtemDeratur vom

7 8

überschüssigen 2-[Piperidyl-(2')]-l-chlor-äthanbefreitund Druck von 0,01 mm Quecksilbersäule zwischen 193 und

anschließend im Hochvakuum destilliert. Die Haupt- 205° über. Aus dem Destillat wird nur das pharma-

fraktion, die bei einem Druck von 0,01 mm Quecksilber- kologisch wirksame 3-Methyl-10-(2'-[N-methyl-piperidyl-

säule zwischen 165 und 190° übergeht, wird aufgefangen. (2")]-äthyl-(l')}-phenthiazin isoliert. Zu diesem Zweck

N-{m-Chlor-phenyl}-N-{2-[piperidyl-(2')]-äthyl-(l)}-anilin 5 wird die Base in Essigester gelöst und mit der äquiva-

siedet bei einem Druck von 0,01 mm Quecksilbersäule lenten Menge Weinsäure, gelöst in Essigester, versetzt,

bei 170 bis 175°. wobei das Tartrat des 3-Methyl-10-{2'-[N-methyl-piper-

Man löst 351 gN-{m-Cmor-phenyl)-N-{2-[piperidyl-(2')]- idyl-(2")]-äthyl-(l')}-phenthiazins ausfällt. Das schwach

äthyl-(l)}-anilin in 5 bis 6 Liter Benzol und versetzt hygroskopische, analysenreine Tartrat enthält 1¹Z₂ Mol

unter Rühren mit 103 g frisch destilliertem, in 1 Liter io Kristallwasser; es zersetzt sich oberhalb 105° nach

Benzol gelöstem Schwefeldichlorid. Sobald die Reaktion Sintern ab 70°.

beendet ist, verdampft man das Lösungsmittel unter Die freie Base, das 3-Methyl-10-{2'~[N-methyl-piper-

vermindertem Druck und rührt den Eindampfrückstand idyl-(2")]-äthyl-(l')}-phenthiazin wird hergestellt, indem

in 2,5 Liter Wasser und die zu dauernder Aufrecht- die Lösung von 5,0 g Tartrat in 150 ecm Wasser mit

erhaltung alkalischer Reaktion im Gemisch erforderliche 15 15 ecm 3 η-Natronlauge versetzt wird. Die ausgefallene

Menge (etwa 1 Liter) 3 η-Natronlauge ein. Das Gemisch ölige Base wird in 55 ecm Äther aufgenommen, über

der ausgefallenen isomeren Basen wird durch dreimaliges Pottasche getrocknet, filtriert und nach Verdampfen des

Ausschütteln mit je 1 Liter Chloroform extrahiert, und Äthers im Hochvakuum destilliert. Die analysenreine

die mit 300 g Pottasche getrockneten und vereinigten Base hat den Kp._OiO1 197°. Chloroformauszüge werden unter vermindertem Druck 20

eingedampft. Der Eindampfrückstand wird im Hoch- Beispiel 5 vakuum fraktioniert. Bei einem Druck von 0,01mm „_{M in in}, _XT , . » Quecksilbersäule geht bis 220° noch etwas Ausgangs- 3-Methoxy-10-{2-[N-methyl-piperidyl-(2')]-athyl-(l')}-material über. Die bei Kp.₀,₀₁ 220 bis 240° übergehende pnentniazm Fraktion wird zur weiteren Reinigung in der lOfachen 25 Man stellt zunächst nach der Vorschrift des ersten Menge Petroläther gelöst, und die vom unlöslichen Öl Absatzes von Beispiel 3 durch Kondensation von N-(mabgegossene Lösung an der 30fachen Menge Aluminium- Methoxy-phenyl)-anilin (Kp₁J₃ 196 bis 200°), das man oxyd adsorbiert. Eluiert wird mit der 40fachen Menge nach Beilstein, 4. Auflage, Bd. 13, S. 411, bzw. analog Benzol. Der Eindampfrückstand der Benzollösung wird der für ähnliche Substanzen angegebenen Synthese nach in der dreifachen Menge absolutem Äthanol gelöst, mit 30 L. A. Elson und C. St. Gibson, Journal oi the Chemical äthanolischer Chlorwasserstofflösung bis zur kongo- Society, 1931, S. 301, gewinnt, und von 2-[N-Methylsauren Reaktion angesäuert und angeimpft. Nach piperidyl-(2')]-l-chlor-äthan in Gegenwart von Natriumlängerem Stehen in der Kälte werden die ausgeschiedenen amid als Kondensationsmittel N-{m-Methoxy-phenyl}-Kristalle abfiltriert und aus der vierfachen Menge ab- N-{2-[N'-methyl-piperidyl-(2')]-äthyl-(l)}-anilin, Kp.₀,₉₁ solutem Äthanol umkristallisiert, wobei das Hydro- 35 174°, her. Alsdann löst man 324 g N-{m-Methoxy-phenyl}-chloriddes3-Chlor-10-{2'-[piperidyl-(2")]-äthyl-(l'))phen-N-{2-[N'-methyl-piperidyl-(2')]-äthyl-(l)}-anilin in 5 bis thiazins mit dem F. 190 bis 192° analysenrein ausfällt. 6 Liter Benzol und versetzt unter Rühren mit 103 g Das Salz gibt in Mischung mit der authentischen, gemäß frisch destilliertem, in 1 Liter Benzol gelöstem Schwefel-Patentanmeldung S 44830 IVb/12p dargestellten Sub- dichlorid. Sobald die Reaktion beendet ist, verdampft man stanz keine Schmelzpunktsdepression. 40 das Lösungsmittel unter vermindertem Druck und rührt

. den Eindampfrückstand in 2,5 Liter Wasser und die zu

Beispiel 4 dauernder Aufrechterhaltung alkalischer Reaktion im

3-Methyl-10-{2'-[N-methyl-piperidyl-(2")]-äthyl-(l')}- Gemisch erforderliche Menge (etwa 1 Liter) 3 n-Natron-

phenthiazin lauge ein. Das Gemisch der ausgefallenen Basen wird

Man stellt zunächst nach der Vorschrift des ersten 45 dreimal mit je ¹Z₂ bis 1 Liter Chloroform ausgeschüttelt.

Absatzes von Beispiel 3 durch Kondensation von Die vereinigten Chloroformauszüge werden mit 200 g

N-(m-Methyl-phenyl)-anilin (F. Ullmann, Liebigs An- Pottasche getrocknet, nitriert und unter vermindertem ""

nalen der Chemie, Bd. 355 [1907], S. 325) und 2-[N-Me- Druck eingeengt.

thyl-piperidyl-(2')]-l-chlor-äthan (Kp._lo 84°, T. R. Nor- Der Eindampfrückstand wird im Hochvakuum destilton und Mitarbeiter, Journal of the American Chemical 50 liert. Bis Kp._OiO1 208° destilliert noch etwas Ausgangs-Society, Bd. 68 [1946], S. 1572) in Gegenwart von produkt über. Die Hauptfraktion geht bei einem Druck von Natriumamid als Kondensationsmittel N-{m-Methyl- 0,01 mm Quecksilbersäule zwischen 208 und 213° über. phenyl}-N-{2-[N'-methyl-piperidyl-(2')]-äthyl-(l)}-anilin, Aus dem Destillat wird nur das pharmakologisch wirk-Kp-0,007 !61°, her. Alsdann löst man 308 g N-{m-Methyl- samere3-Methoxy-10-{2'-[N-methyl-piperidyl-(2")]-äthyl- ^; phenylj-N-{2-[N'-methyl-piperidyl-(2')]-äthyl-(l)}-anilin 55 (l')}-phenthiazin isoliert. Zu diesem Zweck wird die ■ in 5 bis 6 Liter Benzol und versetzt unter Rühren mit Base in der lOfachen Menge Essigester gelöst und mit der 103 g frisch destilliertem, in 1 Liter Benzol gelöstem äquivalenten Menge Weinsäure, gelöst in der 150fachen Schwefeldichlorid. Sobald die Reaktion beendet ist, Menge siedenden Essigesters, versetzt, wobei das Tartrat verdampft man das Lösungsmittel unter vermindertem des 3-Methoxy-10-{2'-[N-methyl-piperidyl-(2")]-äthyl-Druck und rührt den Eindampfrückstand in 2,5 Liter 60 (l')j-phenthiazins ausfällt. Das schwach hygroskopische, Wasser und die zu dauernder Aufrechterhaltung alka- analysenreine Tartrat enthält 1 Mol Kristall wasser; es lischer Reaktion im Gemisch erforderliche Menge (etwa zersetzt sich oberhalb 115° nach Sintern ab 60°. 1 Liter) 3 η-Natronlauge ein. Das Gemisch der aus- Die freie Base, das 3-Methoxy-10-{2'-[N-methyl-pipergefallenen Basen wird dreimal mit je ^x/₂ bis 1 Liter idyl-(2")]-äthyl-(l')}-phenthiazin gewinnt man, indem Chloroform ausgeschüttelt. Die vereinigten Chloroform- 65 man die Lösung von 3,74 g Tartrat in 100 ecm Wasser auszüge werden mit 200 g Pottasche getrocknet, filtriert mit 7,0 ecm 3n-Natronlauge versetzt. Die ausgefallene, " und unter vermindertem Druck eingeengt. ölige Base wird in 75 ecm Äther aufgenommen, über :

Der Eindampfrückstand wird im Hochvakuum destil- Pottasche getrocknet, filtriert und nach Verdampfen des if!

liert. Bis zu Kp._OjO1 193° destilliert noch etwas Aus- Äthers im Hochvakuum destilliert. Die analysenreine |f

gangsprodukt über. Die Hauptfraktion geht bei einem 7° Base hat den Kp._OiO1 211°. |||

9 10

Beispiel 6 Druck und verrührt den Rückstand mit 2,5 Liter Wasser

ι γί.1 η 4.U ιλ ro/ rvr λ. ι · -J₁ /o/m ^und ^{so vie}l 3η-Natronlauge (etwa 1 Liter), daß das

3-Chlor-7-_methoxy-10-{2-[N-methyl-pipendyl-(2'')]- _{Gemisch alkalisch reagiert} ^s ^₈₈ G_6n^' _{der aus}.

atnyl-(l )j-phenthiazm gefallenen Basen wird durch dreimaliges Ausschütteln Man stellt zunächst nach der Vorschrift des ersten 5 mit je 1 Liter Chloroform extrahiert, und die über 300

Absatzes von Beispiel 3 durch Kondensation von bis 400 g Kaliumcarbonat getrockneten vereinigten

N-(m-Chlor-phenyl)-p-anisidin, das man nach ent- Chloroformauszüge werden unter vermindertem Druck

sprechender Abänderung der Vorschrift von L. A. Elson eingedampft. Der Eindampfrückstand (etwa 358 g) wird

und C. St. Gibson, Journal of the Chemical Society, im Hochvakuum fraktioniert. Bei einem Druck von 1931, S. 301, gewinnt, und von 2-(N-Methyl-piperidyl-2')- ίο 0,06 mm Quecksilbersäule geht bis 200° noch etwas

1-chlor-äthan in Gegenwart von Natriumamid als Kon- Ausgangsmaterial über. Die bei Κρ._0(0β 210 bis 230°

densationsmittel N-{m-Chlor-phenyl}-N-{2-[N'-methyl- übergehende Hauptfraktion enthält zwei isomere Basen,

piperidyl-(2')]-äthyl-(l)}-p-anisidin, Kp._0l005 189°, her. die durch fraktioniertes Kristallisieren ihrer Hydro-

Alsdann löst man 358 g N-{m- Chlor -phenyl} -N -{2- chloride getrennt werden.

[N'-methyl-piperidyl-(2')]-äthyl-(l)}-p-anisidin in 5 bis 15 Man löst 47,7 g des Basengemisches in 150 ecm abso-6 Liter Benzol und versetzt unter Rühren mit 103 g lutem Alkohol und versetzt mit 18°/₀iger äthanolischer frisch destilliertem, in 1 Liter Benzol gelöstem Schwefel- Chlorwasserstofflösung bis zur kongosauren Reaktion, dichlorid. Sobald die Reaktion beendet ist, verdampft Aus der mit reinem Hydrochlorid des 3-Chlor-Derivates man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck und geimpften Lösung scheidet sich nach 24stündigem Stehen rührt den Eindampfrückstand in 2,5 Liter Wasser und 20 in der Kälte reines 3-Chlor-10-{2'-[N-methyl-piperidyldie zu dauernder Aufrechterhaltung alkalischer Reaktion (2")]-äthyl-(l')}-phenthiazin-hydrochlorid in Kristallen im Gemisch erforderliche Menge (etwa 1 Liter) 3n-Na- vom F. 213 bis 215° ab. Das Salz zeigt in Mischung mit tronlauge ein. Das Gemisch der ausgefallenen Basen der entsprechenden gemäß Patentanmeldung S 44830 wird dreimal mit je ¹Z₂ bis 1 Liter Chloroform aus- IVb/12p hergestellten Substanz keine Schmelzpunktsgeschüttelt. Die vereinigten Chloroformauszüge werden 25 depression.

mit 200 g Pottasche getrocknet, filtriert und unter ver- Zur Darstellung der freien Base löst man das Hydromindertem Druck eingeengt. Der Eindampfrückstand chlorid in Wasser und versetzt mit 3 η-Natronlauge bis wird im Hochvakuum destilliert. Bis Kp._OlO1218° destilliert zur alkalischen Reaktion. Die ausgefallene Base wird in noch etwas Ausgangsprodukt über. Die Hauptfraktion Benzol aufgenommen und nach dem Verdampfen des geht bei einem Druck von 0,01mm Quecksilbersäule 30 Benzols im Hochvakuum rektifiziert. Kp._0i05206bis211^c. zwischen 218 und 228° über. Aus dem Destillat wird Das Tartrat des 3-Chlor-10-{2'-[N-methyl-piperidylnur das pharmakologisch wirksamere 3-Chlor-7-methoxy- (2")]-äthyl-(l')}-phenthiazins kristallisiert mit 1 Molekül 10 -{2'-[N-methyl-piperidyl-(2")]-äthyl-(r)}-phenthiazin Kristallwasser und zeigt den Zersetzungspunkt 90 bis 92°. isoliert. Zu diesem Zweck wird die Base in der lOfachen Die äthanolische Mutterlauge des Hydrochlorids des Menge Essigester gelöst und mit der äquivalenten Menge 35 3-Chlor-Derivates liefert das Isomere mit dem Chloratom Weinsäure, gelöst in der 150fachen Menge siedendem in 1-Stellung. Aus Äthanol—Äther umkristallisiert hat Essigester, versetzt, wobei das Tartrat des 3-Chlor- l-Chlor-10-{2'-[N-methyl-piperidyl-(2")]-äthyl-(l')}-phen-7-methoxy-10-{2'-[N-methyl-piperidyl-(2")]-äthyl-(l')}-thiazin-hydrochlorid den F. 195 bis 197°. Es zeigt in phenthiazins ausfällt. Das schwach hygroskopische, Mischung mit dem Hydrochlorid des 3-Chlor-Derivates analysenreine Tartrat enthält 1 Mol Kristallwasser; es 40 eine starke Schmelzpunktsdepression,
zersetzt sich oberhalb 100° nach Sintern ab 75°. Zur Darstellung der freien Base löst man 2,2 g Hydro-Die freie Base, das 3-Chlor-7-methoxy-10-{2'-[N-me- chlorid in 10 ecm Wasser und versetzt mit 3 ecm 3 n-Amthyl-piperidyl-(2")]-äthyl-(l')}-phenthiazin gewinnt man, moniak, so daß die Lösung gegen Phenolphthalein alkaindem man die Lösung von 2,0 g Tartrat in 50 ecm lisch reagiert, und nimmt die ausgefallene Base in 50 ecm Wasser mit 5 ecm 3n-Natronlauge versetzt. Die aus- 45 Äther auf. Der Eindampfrückstand der über Kaliumgefallene ölige Base wird in 30 ecm Äther aufgenommen, carbonat getrockneten ätherischen Lösung wird im Hochüber Pottasche getrocknet, filtriert und nach Verdampfen vakuum destilliert, wobei l-Chlor-10-{2'-[N-methyl-piperdes Äthers im Hochvakuum destilliert. Die analysen- idyl-(2")]-äthyl-(l')}-phenthiazin unter einem Druck von reine Base hat den Kp._0>01 223°. 0,07 mm Quecksilbersäule bei 227° siedet.

Beispiel 7 ⁵° Beispiel 8

3-Chlor-10-{2'-[N-methyl-piperidyl-(2")]-äthyl-(l')}- 3-Brom-10-{2'-[N-methyl-piperidyl-(2")]-äthyl-(l')}-

phenthiazin phenthiazin

^und Man stellt zunächst nach der Vorschrift des ersten Ab-

l-Chlor-10-{2'-[N-methyl-piperidyl-(2")]-äthyl-(l')}- 55 satzes von Beispiel durch Kondensation von N-(m-Bromphenthiazin phenyl)-anilin und 2-[N-Methyl-piperidyl-(2')]-l-chlor-

Man stellt zunächst nach der Vorschrift des ersten äthan in Gegenwart von Natriumamid als Kondensations-Absatzes von Beispiel 3 durch Kondensation von mittel N-{m-Brom-phenyl}-N-{2-[N'-methyl-piper-N-(m-Chlor-phenyl)-anilin und 2-[N-Methyl-piperidyl- idyl-(2')]-äthyl-(l)}-anilin, Kp.₀,„_e 193°, her. Alsdann löst (2')]-l-chlor-äthan in Gegenwart von Natriumamid als 60 man 37,3 g N-{m-Brom-phenyl}-N-{2-[N'-methyl-piper-Kondensationsmittel N-{m-Chlor-phenyl}-N-{2-[N'-me- idyl-(2')]-äthyl-(l)}-anilin in 600 ecm Benzol und versetzt thyl-piperidyl-(2')]-äthyl-(l)}-anüin, Kp.₀₎₀₄ 182°, her. unter Rühren mit einer Lösung von 10,3 g frisch destil-Älsdann löst man 328 g N-{m-Chlor-phenyl}-N-{2-[N'- liertem Schwefeldichlorid in 100 ecm Benzol. Sobald die methyl-piperidyl-(2')J-äthyl-(lj}-anilin in 5 bis 6 Liter Reaktion beendet ist, verdampft man das Lösungsmittel Benzol und versetzt unter Rühren mit einer Lösung von 65 unter vermindertem Druck und verrührt den Rückstand 103 g frisch destilliertem Schwefeldichlorid in 1 Liter mit 250 ecm Wasser und 100 ecm 3 η-Natronlauge. Das Benzol. Nach kurzer Zeit scheiden sich die Hydro- Gemisch der ausgefallenen Basen wird durch dreimaliges chloride ab. Man läßt das Gemisch 20 Minuten bei Ausschütteln mit je 100 ecm Chloroform extrahiert, und Zimmertemperatur stehen, verdampft, sobald die Reak- die über 50 g Kaliumcarbonat getrockneten vereinigten tion beendet ist, das Lösungsmittel unter vermindertem 7° Chloroformauszüge werden unter vermindertem Druck

11 12

eingedampft. Der Eindampfrückstand wird im Hoch- endet ist, das Lösungsmittel unter vermindertem Druck vakuum fraktioniert. Bei einem Druck von 0,06 mm und verrührt den Rückstand mit 2,5 Liter Wasser und Quecksilbersäule geht bis 205° noch etwas Ausgangs- so viel 3 η-Natronlauge, daß das Gemisch alkalisch material über. Die bei Kp.₀₎₀₅ 210 bis 230° übergehende reagiert. Das Gemisch der ausgefallenen isomeren Basen Hauptfraktion wird in absolutem Äthanol gelöst und mit 5 wird durch dreimaliges Ausschütteln mit je 1 Liter äthanolischem Chlorwasserstoff bis zur kongosauren Chloroform extrahiert, und die über 300 bis 400 g Ka-Reaktion versetzt. Aus der mit reinem Hydrochlorid liumcarbonat getrockneten vereinigten Chloroformausdes 3-Brom-Derivates geimpften Lösung scheidet sich züge werden unter vermindertem Druck eingedampft, nach längerem Stehen in der Kälte reines 3-Brom- Der Eindampfrückstand wird im Hochvakuum fraktio-10-{2'-[N-methyl-piperidyl-(2")]-äthyl-(l')}-phenthiazinio niert. Bei einem Druck von 0,06 mm Quecksilbersäule hydrochlorid in Kristallen vom F. 218 bis 220° ab. Das geht bis 210° noch etwas Ausgangsmaterial über. Die Salz zeigt in Mischung mit der entsprechenden (gemäß bei Kp_0l06 220 bis 245° übergehende Hauptfraktion entPatentanmeldung S 44830 IVb/12p) dargestellten Sub- hält die isomeren Basen, die durch fraktioniertes Kristallistanz keine Schmelzpunktsdepression. Auf die Isolierung sieren der Hydrochloride getrennt werden, des pharmakologisch weniger wichtigen 1-Brom-Derivates 15 Man löst 50 g des destillierten Gemisches der isomeren kann verzichtet werden. Basen in 150 ecm absolutem Äthanol und versetzt mit

Die freie Base siedet unter einem Druck von 0,06 mm 18%iger äthanolischer Chlorwasserstofflösung bis zur Quecksilbersäule bei 216 bis 218°. kongosauren Reaktion. Aus der mit reinem Hydrochlorid

- . -_1Q des Di-chlor-derivates vom F. 202 bis 204° geimpften

Beispiel y 20 Lösung scheidet sich nach 30stündigeni Stehen in der

10-{2'-[N-Methyl-piperidyl-(2")]-äthyl-(l')}-phenthiazin Kälte reines Di-chlor-10-{2'-[N-methyl-piperidyl-(2")]-Man stellt zunächst nach der Vorschrift des ersten Ab- äthyl-(l')}-phenthiazin-hydrochlorid in Kristallen vom satzes von Beispiel 3 durch Kondensation von Diphenyl- F. 202 bis 204° (nach vorherigem Sintern) ab. Das Salz amin und 2-[N-Methyl-.piperidyl-(2')]-l-chlor-äthan in zeigt in Mischung mit der entsprechenden, gemäß Patent-Gegenwart von Natriumamid als Kondensationsmittel 25 anmeldung S 44830 IVb/12p hergestellten Substanz N-{2-[N'-Methyl-piperidyl-(2')]-äthyl-(l)}-diphenylamin, keine Depression des Schmelzpunktes. Kp-0,25 193°, her. Alsdann löst man 29,4 g N-{2-[N'-Me- Zur Darstellung der freien Base löst man das Hydro-

thyl-piperidyl-(2')]-äthyl-(l)}-diphenylamin in 600 ecm chlorid in Wasser und versetzt mit 3 η-Natronlauge bis Benzol und versetzt unter Rühren mit einer Lösung von zur alkalischen Reaktion. Die ausgefallene Base wird in 10,3 g frisch destilliertem Schwefeldichlorid in 100 ecm 30 Benzol aufgenommen und nach dem Verdampfen des Benzol. Sobald die Reaktion beendet ist, verdampft man Benzols im Hochvakuum destilliert. Kp._OjOS 232°. das Lösungsmittel unter vermindertem Druck und ver- Aus der äthanolischen Mutterlauge des oben beschrie-

r-ührt den Rückstand mit 250 ecm Wasser und 100 ecm benen Hydrochlorids vom F. 202 bis 204° erhält man ein 3 η-Natronlauge. Die ausgefallene Base wird durch drei- Isomeres dieser Verbindung. Dieses enthält nach dem maliges Ausschütteln mit je 100 ecm Chloroform extra- 35 Umkristallisieren aus Chloroform—Petroläther (1:10) hiert, und die über 50 g Kaliumcarbonat getrockneten ^x/₂ Mol Kristallwasser und schmilzt bei 102 bis 105° unter vereinigten Chloroformauszüge werden unter vermin- Zersetzung. Die Substanz ist identisch mit der entdertem Druck eingedampft. Der Eindampfrückstand sprechenden, gemäß Patentanmeldung S 44830 IVb/12p wird im Hochvakuum destilliert. Bei einem Druck von hergestellten Verbindung und zeigt in Mischung mit ihr 0,05 mm Quecksilbersäule geht bis 195° noch etwas Aus- 40 keine Depression des Schmelzpunktes, gangsmaterial über. Die bei Kp._0j05 195 bis 205° über- Zur Darstellung der freien Base löst man das Hydro-

gehende Hauptfraktion wird aus Aceton umkristallisiert chlorid in Wasser und versetzt mit 3 η-Natronlauge bis und liefert reines 10-{2'-[N-Methyl-piperidyl-(2")]-äthyl- zur alkalischen Reaktion. Die ausgefallene Base wird in (l')}-phenthiazin in Kristallen vom F. 95 bis 97°, Kp._0j05 Benzol aufgenommen und nach dem Verdampfen des 194 bis 195°. Zur Herstellung des Hydrochlorids löst 45 Lösungsmittels im Hochvakuum destilliert. Kp._0>08 man die Base in absolutem Äthanol und versetzt die 232 bis 233°. Lösung mit äthanolischer Chlorwasserstoff lösung bis zur BeisDielll

kongosauren Reaktion. Das Hydrochlorid schmilzt bei

166 bis 168° und zeigt mit dem entsprechenden, gemäß Chlor-methoxy-10-{2'-[N-methyl-piperidyl-(2")]-

Patentanmeldung S 44830 IVb/12p hergestellten Salz 50 äthyl-(l'))-phenthiazin

keine Schmelzpunktsdepression. Man stellt zunächst nach der Vorschrift des ersten

. - Absatzes von Beispiel 3 durch Kondensation von (m-

iSeispiel 10 Chlor-phenyl)-(m-methoxy-phenyl)-amin (Kp._0i02 142 bis

Di-chlor-10-(2'-[N-methyl-piperidyl-(2")]- 143^ das man durch entsprechende Abänderung des

äthyl-(l')}-phenthiazine ₅₅ Verfahrens von L. A. Elson und C. St. Gibson, Journal

Man stellt zunächst nach der Vorschrift des ersten Ab- of the Chemical Society, 1931, S. 301, gewinnt, und von

satzes von Beispiel 3 durch Kondensation von Di- 2-[N-Methyl-piperidyl-(2')]-l-chlor-äthan in Gegenwart (m-chlor-phenyl)-amin (Kp.₂₅ 225 bis 230°), das man von Natriumamid als Kondensationsmittel {2-[N'-Methyl-

nach L. A. Elson und C. St. Gibson, Journal of the piperidyl-(2')]-äthyl-(l)}-{m-chlorphenyl}-{m-methoxy-

Chemical Society, 1931, S. 301, gewinnt, und von 2-[N-Me- 60 phenyl}-amin, Kp._0>007 180°, her. Alsdann löst man

thyl-piperidyl-(2')]-l-chlor-äthan in Gegenwart von Na- 358,91g {2-[N'-Methyl-piperidyl-(2')]-äthyl-(l)}-{m-

triumamid als Kondensationsmittel {2-[N'-Methyl-piper- chlor-phenyl}-{m-methoxy-phenyl}-amin in 6 Liter Benzol

idyl-(2')]-äthyl-(l)}-{di-(m-chlor-phenyl)}-amin, Kp._OjO1 und versetzt unter Rühren mit einer Lösung von 103 g

180°, her. Alsdann löst man 363,32 g {2-[N'-Methyl-piper- frisch destilliertem Schwefeldichlorid in 1 Liter Benzol.

idyl-(2')]-äthyl-(l)}-{di-(m-cMor-phenyl)}-amin in 6 Liter 65 Sobald die Reaktion beendet ist, verdampft man das Benzol und versetzt unter Rühren mit einer Lösung von Lösungsmittel im Teilvakuum und verrührt den Eing frisch destilliertem Schwefeldichlorid in 1 Liter dampfrückstand mit 3,5 Liter Wasser und so viel 3n-Benzol. Nach kurzer Zeit scheiden sich die Hydrochloride Natronlauge, daß das Gemisch gegen Phenolphthalein ab. Man läßt das Gemisch 20 Minuten lang bei Zimmer- alkalisch reagiert, wozu etwa 1 Liter nötig ist. Das temperatur stehen, verdampft, sobald die Reaktion be- 70 Gemisch der ausgefallenen isomeren Basen wird durch

dreimaliges Ausschütteln mit je 1 Liter Chloroform extrahiert, und die über 300 g Kaliumcarbonat getrockneten vereinigten Chloroformauszüge werden unter vermindertem Druck eingedampft. Der Eindampfrückstand wird im Hochvakuum fraktioniert. Bei einem Druck von 0,05 mm Quecksilbersäule geht bis 210° noch etwas Ausgangsmaterial über. Die bei Kp._0j05 220 bis 245° übergehende Hauptfraktion enthält die isomeren Basen. Aus dem Destillat der isomeren Basen wird mittels Umkristallisation der Hydrochloride, hergestellt durch Zugäbe von äthanolischer Chlorwasserstofflösung zur Lösung der Basen in Äthanol, nur das pharmakologisch wirksamere Chlor-methoxy-10-{2'-[N-methyl-piperidyl-(2")]-äthyl-(l')}-phentniazin-hydrochlorid vom F. 110° (Aufschäumen), das zuerst auskristallisiert, isoliert. Die Substanz wird aus Chloroform—Petroläther (3:80) umkristallisiert und zeigt in Mischung mit der entsprechenden, gemäß Patentanmeldung S 44830 IVb/12p hergestellten Verbindung keine Depression des Schmelzpunktes.

ist der Vergleichssubstanz I in signifikanter Weise überlegen: Die entsprechenden Zahlen lauten 13, 2,4 und 2. Daraus geht hervor, daß die nach der vorliegenden Patentanmeldung erhältlichen Verbindungen als Neuroplegika der Verbindung I bei weitem vorzuziehen sind.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH:

   Verfahren zur Herstellung von in 10-Stellung basisch substituierten Phenthiazinderivaten durch Cyclisierung von N-substituierten Diphenylaminabkömmlingen mittels Schwefelungsmitteln, dadurch gekennzeichnet, daß als N-substituierte Diphenylaminabkömmlinge Verbindungen der allgemeinen Formel

   Vergleichsversuche

   20

   Folgende Substanzen wurden im pharmakologischen Versuch miteinander verglichen:

   I 10-{[N-Methyl-piperidyl- (3')] -methylj-phenthiazintartrat (Patentanmeldung C 7333 IVb/12p), ^a5

   II 3-Brom-10-{2'-[N-Methyl-piperidyl-(2")]-äthyl-(1 ')}-phenthiazin-hydrochlorid,

   III 3-Chlor-10-{2'-[N-methyl-piperidyl-(2")]-äthyl-(1 ')}-phenthiazin-hydrochlorid,

   IV 10-{2'-[N-Methyl-piperidyl-(2")]-äthyl-(l')}-phenthiazintartrat.

   Bestimmt wurden die Adrenalinhemmung an der isolierten Samenblase des Meerschweinchens, die Narkosepotenzierung bei der Maus, d. h. die effektive Dosis in mg/kg i. V., die bei der Verabreichung unterschwelliger Pentothaldosen bei mindestens 50°/₀ der Versuchstiere zur Narkose führt (ED 50), und die Temperatursenkung

   40

   45

   Aus den in der Tabelle angegebenen Daten geht der Wirkungsunterschied zwischen der Substanz I einerseits und den nach dem vorliegenden Verfahren erhältlichen Substanzen II, III und IV, die zu vergleichen waren, deutlich hervor. I wirkt 75mal schwächer adrenalinhemmend, 7mal schwächer narkosepotenzierend und 5mal schwächer temperatursenkend als die Verbindung II. Aber auch die in den obengenannten Tests am schwächsten wirkende Substanz IV der vorliegenden Patentanmeldung

   bei der Ratte (Schwellendosis in mg/kg i. Relativer Wert
   der Hemmung
   von Adrenalin
   (III = 100) Narkose-
   potenzierung
   (ED 50, mg/kg) V.). 1,7
   130
   100
   22 18
   2,5
   3,0
   7,5 Temperatur
   senkung,
   Schwellendosis,
   mg/kg I
   II
   III
   IV cn to to ο
   OO

   worin R₁ und R₂ ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom oder eine Methyl-, Methoxy- oder eine Oxygruppe und R₃ ein Wasserstoffatom oder eine Methyloder Äthylgruppe bedeuten, und als Schwefelungsmittel Schwefeldihalogenide verwendet werden und daß gegebenenfalls die bei der Cyclisierung entstandenen Stellungsisomeren der Phenthiazinverbindungen der allgemeinen Formel

   worin R₁, R₂ und R₃ obige Bedeutung haben, nach an sich bekannten Verfahren voneinander getrennt werden.

   In Betracht gezogene Druckschriften:
   Deutsche Patentschrift Nr. 825 993;
   deutsche Patentanmeldung C 7333 IVb/12p.

   1 7OJ 590/334 T.