DE10064146A1 - Biosensor und verfahren zu seiner Herstellung - Google Patents

Biosensor und verfahren zu seiner Herstellung

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Abstract

Der erfindungsgemäße Biosensor mit einem Träger 1 (Glasprisma), einer plasmonentragenden Schicht 2, bestehend aus einer Metallschicht mit freien Elektronen, insbesondere Gold oder Silber oder einer Halbleiterschicht und einer Hydrogelschicht 6, bestehend aus einem Polymer, insbesondere Dextran mit der Möglichkeit zum Anbinden von Rezeptoren 7, weist eine Schutzschicht 4, bestehend aus Siliziumoxid oder einem Metalloxid oder eine Schutzschicht 9, bestehend aus einem Polymer, auf, die auf die plasmonentragende Schicht 2 physisorbiert ist. Die Hydrogelschicht 6 kann über einen Linker 5, 10 z. B. im Falle einer Schutzschicht 4 aus Siliziumoxid durch beispielswweise Silan als Linker 5 angebunden werden. Die Schutzschicht 4 von weniger als 10 nm, vorzugsweise weniger als 5 nm, Dicke schützt die aktive plasmomentragende Schicht 2 wirksam vor störenden Verunreinigungen, ohne daß der physikalisch optische Effekt, hervorgerufen durch die Oberflächenplasmonenresonanz, außerhalb des messbaren Bereichs stattfindet und damit die biosensorische Eignung verloren geht.

Description

Die Erfindung bezieht sich auf einen Biosensor mit einem Trä­ ger, einer auf dem Träger angeordneten, plasmonentragenden Schicht aus einem Metall mit freien Elektronen bzw. einem Halb­ leiter, einer Zwischenschicht und einer außenliegenden Hydro­ gelschicht mit der Möglichkeit zum Anbinden von Rezeptoren für die Bindung von Analyten und der Eigenschaft, unspezifische Ad­ sorption zu vermeiden.
Ein derartiger Biosensor (Affinitätssensor) ist z. B. aus DE 198 17 180 C2 bekannt.
Der Biosensor, dessen Hydrogelschicht aus einem Polymer, beispielsweise Dextran, Amylose oder Celulose besteht und des­ sen Rezeptoren beispielsweise von Proteinen (z. B. Antikörper, Antigenen, Membranproteinen), Glykoproteinen, Nykleotiden oder DNA gebildet sind, an die sich ein Analyt (Bindungspartner) an­ lagern kann, dient dem Nachweis bestimmter Moleküle (insbe­ sondere Biomoleküle) in einer zu untersuchenden Probe, wozu eine optische Plasmonenresonanzmessung vorgenommen wird.
Bei den bekannten Biosensoren ist eine kovalentgebundene orga­ nische Verbindung, vorwiegend Schwefelverbindung, als Linker zwischen der plasmonentragenden Edelmetallschicht (insbesondere Goldschicht) und der Zwischenschicht aus einem Polymer vorgese­ hen, und ein weiterer Linker dient zum Anbinden des Hydrogels (Hauptpolymer). Dieser Aufbau erfordert nicht nur eine ver­ gleichsweise aufwändige Herstellung sondern hat auch den Nach­ teil, daß es zu einer störenden Verunreinigung der reaktiven Goldschicht durch Substanzen, z. B. von organischen Verbindungen aus der Luft, kommen kann, was wiederum eine aufwändige Reini­ gungsprozedur bedingt.
Dementsprechend liegt der Erfindung die Aufgabe zugrunde, einen Biosensor zu schaffen, der sich vergleichsweise einfach her­ stellen läßt und der unanfällig gegen störende Verunreinigung der plasmonentragenden Schicht ist.
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß dadurch gelöst, daß die Zwi­ schenschicht eine die plasmonentragende Schicht abdeckende Schutzschicht enthält, die auf die plasmonentragende Schicht physisorbiert ist und mit der die Hydrogelschicht verbunden ist.
Die erfindungsgemäß vorgesehene Physisorption, also eine Bin­ dung über elektrostatische Kräfte, macht ein chemisches An­ binden nach Art eines Linkers an die plasmonentragende Schicht überflüssig. Die physisorbierte Schutzschicht, beispielsweise eine sehr dünne Siliziumoxidschicht, schützt die plasmonentra­ gende Schicht in hervorragender Weise vor Verunreinigungen, insbesondere verhindert sie in Kombination mit der Hydrogel­ schicht die sogenannte unspezifische Adsorption. Dieses Er­ gebnis wird bereits mit einer die plasmonentragende Schicht versiegelnden dünnen Schutzschicht von weniger als 10 nm, ins­ besonder weniger als 5 nm, erreicht, ohne daß durch diese Schutzschicht der für die Messungen relevante physikalische Ef­ fekt verloren geht.
Weitere Vorteile des erfindungsgemäßen Biosensors bestehen darin, daß sich die Hydrogelschicht einfacher an die physisor­ bierte Schutzschicht anbinden läßt und sich bekannte und be­ währte Beschichtungsmethoden aus anderen Bereichen übernehmen lassen. Weiter läßt sich beim Aufbringen der plasmonentragenden Edelmetallschicht durch Aufdampfen oder Sputtern auf den Träger in arbeitssparender Weise in einem Schritt auch die Schutz­ schicht aufbringen.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zum Herstellen des erfindungsgemäßen Biosensors, bei dem auf einen Träger eine plasmonentragende Schicht aufgebracht wird, die dann unter Zwi­ schenfügung einer Zwischenschicht mit einer Hydrogelschicht überdeckt wird.
Dieses Verfahren ist erfindungsgemäß dadurch gekennzeichnet, daß nach dem Aufbringen der plasmonentragenden Schicht auf diese als Zwischenschicht eine Schutzschicht physisorbiert wird, worauf an die Zwischenschicht die Hydrogelschicht angela­ gert wird.
Zweckmäßige Ausgestaltungen und Weiterbildungen der Erfindung ergeben sich aus den Unteransprüchen.
Die Erfindung wird nachfolgend anhand von zwei Beispielen und den zugehörigen schematischen Fig. 1 und 2 der beiden bei­ spielhaften Biosensoren näher erläutert, wobei die Fig. 3 und 4 das Ergebnis optischer Plasmonenresonanzmessungen (Detektorantwortskurven) mit einem Biosensor gemäß Fig. 1 mit physisorbierter Schutzschicht (Fig. 4) und ohne eine solche Schutzschicht (Fig. 3) zeigen.
Beispiel 1
Auf einem Träger 1, beispielsweise ein Glasprisma, ist eine plasmonentragende Schicht 2 angeordnet, bei der es sich um eine Edelmetallschicht, insbesondere eine Goldschicht, eine Silber­ schicht oder eine Halbleiterschicht handeln kann. Zwischen dem Träger 1 und der Schicht 2 kann ein Haftvermittler (nicht dar­ gestellt) vorgesehen sein. Wie in Fig. 1 dargestellt, befindet sich auf der Schicht 2 eine Zwischenschicht 3. Auf die Schicht 2 wurde über einen Haftvermittler, z. B. Nickel/Chrom, Titan, Chrom, mittels thermischen Aufdampfens, Sputterns, Elektronen­ strahlverdampfens, Solgeltechnik oder Plasmapolymerisation eine ultradünne Siliziummonoxid-Schicht (SiO-Schicht) von weniger als 5 nm Dicke aufgebracht. Das SiO ist an der Luft zu SiO2 oxidiert und bildet eine Schutzschicht 4 auf der plasmonentra­ genden Schicht 2.
Anschließend wurde die Oberfläche der Schutzschicht 4 silani­ siert, wie es dem Fachmann bekannt und u. a. von Elam, Nygren und Stenberg im Artikel "Covalent coupling of polysaccharides to silicon and silicon rubber surfaces" in Journal of Biomedi­ cal Materials Research, Vol. 18, 953 bis 959 (1984) beschrieben ist. Über die so gebildete Silanschicht 5 ist eine Hydrogel­ schicht 6, z. B. Dextran, Amylose oder Cellulose, angeschlossen. Diese Hydrogelschicht 6 kann in bekannter Weise mit Rezeptoren 7 versehen werden, z. B. Proteinen (z. B. Antikörpern, Antigenen, Membranproteinen), Glykoproteinen, Nukleotiden, DNA, an die sich nur die nachzuweisenden Analyte, vorwiegend Biomoleküle, anlagern, soweit sich diese in einer auf die Hydrogelschicht 6 aufzubringenden Probe befinden.
Zum Nachweis dafür, daß die erfindungsgemäß vorgesehene phy­ sisorbierte Schutzschicht 4 die Plasmonenresonanzmessung nicht stört, wurden Vergleichsversuche für einen Biosensor ohne die Schutzschicht 4 (Fig. 3) und für den Biosensor mit der Schutz­ schicht 4 (Fig. 4) gemacht. Dabei sind die reflektierten Lichtintensitäten über den durchgestimmten Einfallswinkeln des auf die Unterseite des Trägers 1 gelenkten monochromatischen Lichts dargestellt. Für beide Fälle ist das resonanzbedingte Intensitätsminimum, das einen Hinweis auf die an den Rezeptoren 7 angelagerten Biomoleküle gibt, annähernd gleich deutlich zu erkennen. Dabei entspricht die im Vergleich zu Fig. 3 in Fig. 4 vorhandene Verschiebung und Verbreiterung der Kurven den theoretischen Annahmen. Exakte Meßergebnisse sind also trotz der vorhandenen Schutzschicht 4 gewährleistet.
Beispiel 2
Fig. 2 zeigt einen gegenüber Fig. 1 abgewandelten Biosensor, der jedoch in gleicher Weise einen Träger 1, eine plasmonentra­ gende Schicht 2 und eine Hydrogelschicht 6 mit Rezeptoren 7 aufweist. Abweichend weist die Zwischenschicht 8 eine Schutz­ schicht 9 auf, zu deren Ausbildung auf die Oberfläche der Schicht 2 mittels Plasmapolymerisation ein Polymer, beispiels­ weise Polyacrylsäure, aufgebracht wurde. An diese als Schutz­ schicht dienende Polymerschicht 9 ist die Hydrogelschicht 6 mittels eines Linkers 10 angelagert.

Claims (16)

1. Biosensor mit einem Träger(1), einer auf dem Träger (1) an­ geordneten, plasmonentragenden Schicht (2) aus einem Metall mit freien Elektronen bzw. einem Halbleiter, einer Zwischen­ schicht (3, 8) und einer außenliegenden Hydrogelschicht (6) mit der Möglichkeit zum Anbinden von Rezeptoren (7) für die Bindung von Analyten und der Eigenschaft, unspezifische Ad­ sorption zu vermeiden, dadurch gekennzeichnet, daß die Zwi­ schenschicht (3, 8) eine die plasmonentragende Schicht (2) abdeckende Schutzschicht (4, 9) enthält, die auf die plasmonentragende Schicht (2) physisorbiert ist und mit der die Hydrogelschicht (6) verbunden ist.
2. Biosensor nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Schutzschicht (4, 9) weniger als 10 nm dick ist.
3. Biosensor nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Schutzschicht (4, 9) weniger als 5 nm dick ist.
4. Biosensor nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekenn­ zeichnet, daß die Schutzschicht (4) ein Siliziumoxid auf­ weist.
5. Biosensor nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekenn­ zeichnet, daß die Schutzschicht (4) ein Metalloxid aufweist.
6. Biosensor nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekenn­ zeichnet, daß die Schutzschicht (9) ein Polymer aufweist.
7. Biosensor nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekenn­ zeichnet, daß die Schutzschicht (9) Polyacrylsäure oder Polystyrol aufweist.
8. Biosensor nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekenn­ zeichnet, daß die Hydrogelschicht (6) über einen Linker (5, 10) mit der Schutzschicht (4, 9) verbunden ist.
9. Biosensor nach einem der Ansprüche 1 bis 7, insbesondere nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydrogel­ schicht (6) über eine Silanschicht (5) als Linkerschicht mit der Schutzschicht (4) verbunden ist.
10. Verfahren zum Herstellen eines Biosensors gemäß den Ansprü­ chen 1 bis 9, bei dem auf einen Träger (1) eine plasmonen­ tragende Schicht (2) aufgebracht wird, die dann unter Zwi­ schenfügung einer Zwischenschicht (3, 8) mit einer Hydro­ gelschicht (6) überdeckt wird, dadurch gekennzeichnet, daß nach dem Aufbringen der plasmonentragenden Schicht (2) auf diese als Zwischenschicht (3, 8) eine Schutzschicht (4, 9) physisorbiert wird, worauf an die Zwischenschicht die Hydro­ gelschicht (6) angelagert wird.
11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Schutzschicht durch thermisches Aufdampfen aufgebracht wird.
12. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Schutzschicht durch Sputtern aufgebracht wird.
13. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Schutzschicht durch Elektronenstrahlverdampfen aufgebracht wird.
14. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Schutzschicht durch Solgeltechnik aufgebracht wird.
15. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Schutzschicht durch Plasmapolymerisation aufgebracht wird.
16. Verfahren nach einem der Ansprüche 10 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydrogelschicht (6) mittels eines Linkers (5, 10) an die Schutzschicht (4, 9) angelagert wird.
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