DE10050492A1 - Verfahren zur Herstellung von 5-Oxo-2,5-dihydro-furan-2-carbonsäureamiden und 6-Oxo-3,6-dihydro-2H-pyran-2-carbonsäureamiden - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 5-Oxo-2,5-dihydro-furan-2-carbonsäureamiden und 6-Oxo-3,6-dihydro-2H-pyran-2-carbonsäureamiden

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Abstract

Erfindungsgemäß wird ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) offenbart: DOLLAR F1 dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der folgenden Formeln: DOLLAR F2 miteinander umgesetzt werden, worin DOLLAR A n 0 oder 1 ist, DOLLAR A der Rest R1 ein an sich üblicher Rest eines Isocyanids der Formel II ist, das in einer Multikomponentenreaktion (MCR) eingesetzt werden kann; DOLLAR A der Rest R4 ein an sich üblicher Rest eines alpha-substituierten Phosphonoessigsäureesters oder einer entsprechenden Phosphonoessigsäure der Formel IV ist, die in einer Multikomponentenreaktion (MCR) eingesetzt werden können; DOLLAR A die Reste R unabhängig voneinander Wasserstoffatome, oder substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, substituierte oder unsubstituierte Reste der Formel -CO-R', substituierte oder unsubstituierte Alkylcarbonylreste, substituierte oder unsubstituierte Reste der Formel -C¶1¶-C¶6¶-Alkyl-COOR', substituierte oder unsubstituierte Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkinyl-, Alkylaryl-, Aryl-, Heteroaryl-, partiell oder vollständig gesättigte heterocyclische Reste sind, DOLLAR A der Rest R' ein substituierter oder unsubstituierter Alkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkinyl-, Alkylaryl-, Aryl-, Heteroaryl-, partiell oder vollständig gesättigter heterocyclischer Rest ist, DOLLAR A der Rest R5 ein Rest eines Glyoxals oder eines 3-Ketoaldehyds der Formel III ist, DOLLAR A die Reste R5' und/oder R5'' Reste eines 3-Ketoaldehyds der Formel III sind.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 5-Oxo-2,5-dihydro-furan-2-carbonsäureamiden und 6-Oxo-3,6-dihydro-2H-pyran-2-carbonsäureamiden. Derartige Verbindungen können als Kinase Inhibitoren eingesetzt werden.
Üblicherweise wurden derartige Verbindungen bisher dadurch hergestellt, daß entsprechende Edukte sequentiell miteinander umgesetzt wurden, bzw. Zwischenprodukte modifiziert wurden. Derartige Verfahren sind jedoch zeitaufwendig und teuer.
Es war daher die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein neues Verfahren zur Darstellung von 5-Oxo-2,5-dihydro-furan- 2-carbonsäureamiden und 6-Oxo-3,6-dihydro-2H-pyran-2- carbonsäureamiden bereitzustellen, das möglichst im Rahmen einer Mehrkomponentenreaktion abläuft.
Erfindungsgemäß wird nunmehr ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) bereitgestellt:
wobei Verbindungen der folgenden Formeln:
miteinander umgesetzt werden, worin
n 0 oder 1 ist,
der Rest R1 ein an sich üblicher Rest eines Isocyanids der Formel II ist, das in einer Multikomponentenreaktion (MCR) eingesetzt werden kann;
der Rest R4 ein an sich üblicher Rest eines α­ substituierten Phosphonoessigsäureesters oder einer entsprechenden Phosphonoessigsäure der Formel IV ist, die in einer Multikomponentenreaktion (MCR) eingesetzt werden können;
die Reste R unabhängig voneinander Wasserstoffatome, oder substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, substituierte oder unsubstituierte Reste der Formel -CO-R' substituierte oder unsubstituierte Alkylcarbonylreste, substituierte oder unsubstituierte Reste der Formel -C1-C6-Alkyl-COOR', substituierte oder unsub­ stituierte Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkinyl-, Alkylaryl-, Aryl-, Heteroaryl-, partiell oder vollständig gesättigte heterocyclische Reste sind,
der Rest R' ein substituierter oder unsubstituierter Alkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkinyl-, Alkylaryl-, Aryl-, Heteroaryl-, partiell oder vollständig gesättigter heter­ ocyclischer Rest ist,
der Rest R5 ein Rest eines Glyoxals oder eines 3- Ketoaldehyds der Formel III ist,
die Reste R5' und/oder R5" Reste eines 3-Ketoaldehyds der Formel III sind.
Vorzugsweise ist das erfindungsgemäße Verfahren dadurch gekennzeichnet, daß
wenn n = 0: einer der Reste R4 oder R5 ein substituierter oder unsubstituierter Aromat mit 5 oder 6 Ringatomen ist, wobei ein Ringatom ein Stickstoffatom in meta- oder para-Stellung zum Ring gemäß Formel (I) ist und gegebenenfalls ein oder zwei weitere Ringatome Heteroatome wie Stickstoffatome sind, und
der andere Rest R4 oder R5 ein substituierter oder unsub­ stituierter C6- Aromat wie Phenyl, oder Thiazol, Oxazol, Isoxazol, Isothiazol, Thiophen oder Furan ist,
wenn n = 1: mindestens einer der Reste R4, R5, R5' oder R5" ein substituierter oder unsubstituierter Aromat mit 5 oder 6 Ringatomen ist, wobei ein Ringatom ein Stickstoffatom in meta- oder para-Stellung zum Ring gemäß Formel (I) ist und gegebenenfalls ein oder zwei weitere Ringatome Heteroatome wie Stickstoffatome sind, und
mindestens ein anderer der Reste R4, R5, R5' oder R5" ein substituierter oder unsubstituierter C6- Aromat wie Phenyl, oder Thiazol, Oxazol, Isoxazol, Isothiazol, Thiophen oder Furan ist, und
mindestens einer der Reste R5' oder R5" ein Wasserstoffatom ist.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann z. B. so durchgeführt werden, daß
  • a) Verbindungen der Formeln II, III und IV umgesetzt werden, und
  • b) das Produkt aus Schritt a) mit einer Base umgesetzt wird.
Die Umsetzungen können z. B. bei einer Temperatur im Bereich von -50 bis 200°C durchgeführt werden; dabei kann Schritt a) vorzugsweise bei einer Temperatur im Bereich von -20 bis 70°C und Schritt b) vorzugsweise bei einer Temperatur im Bereich von -10 bis 40°C durchgeführt werden.
Schritt a) kann insbesondere bei einem pH-Wert im Bereich von 6 bis 8 durchgeführt und Schritt b) z. B. bei einem pH- Wert im Bereich von 7,5 bis 14 durchgeführt werden.
Beispiele
Zur Darstellung der Butenolide wird zunächst die Passerini- 3-CR mit Diethylphosphonoessigsäure als Säurekomponente und Arylglyoxal als Aldehydkomponente eingesetzt. Das Passeriniprodukt wird in dem zweiten Reaktionsschritt mit Lithiumchlorid und Triethylamin zum Butenolid umgesetzt.
A: Passerini-Reaktion
Die Reaktion wird 0,5 M in Ether durchgeführt, wobei zunächst das Arylglyoxal fest vorgelegt wird und mit dem Lösungsmittel versetzt. Anschließend wird die Diethylphosphonoessigsäure in Ether oder direkt zugegeben und die Reaktonsmischung 30 min. gerührt. Nun wird das Isonitril in Ether gelöst zugegeben. Die Reaktionsgefäße werden verschlossen und über Nacht bei RT gerührt. Nach der Reaktionszeit werden die Gefäße geöffnet und man läßt das Lösungsmittel abdampfen.
B: Horner-Wittig-Emmons-Reaktion
Die Reaktion wird stark verdünnt in THF durchgeführt. Hierzu wird das Passerini-Produkt 0,025 M in THF gelöst und mit 6 äquiv. Lithiumchlorid versetzt und auf 0°C gekühlt. Zu der Raktionsmischung werden über einen Zeitraum von 5 min. 10 äquiv. Triethylamin zugegeben und noch weitere x min. Bei 0°C gerührt. Anschließend werden noch 4 h bei RT gerührt. Nach der Reaktionszeit fitriert man die Lösung durch eine Kieselgelschicht und wäscht mit Essigester nach. Das Filtrat wird am Vakuum eingeengt.
Beispiel 1
5-Oxo-3-phenyl-2,5-dihydro-furan-2-carboxylic acid tert­ butylamide
HPLC/MS (YMC ODS-A, 5 cm, 2 µ, Acetonitril/Wasser; API- Es): Rt = 3,235 m/z = 260
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): .= 1,286-1,432 (m, 9H, t-Bu); 5,810 (s, 1H, CH); 6,320 (s, 1H; =CH), 7,448-7,745 (m, 5H, Ph).
Beispiel 2
3-(4-Hydroxy-phenyl)-5-oxo-2,5-dihydro-furan-2-carboxylic acid (7-isopropyl-1,4a-dimethyl-1,2,3,4,4a,9,10,10a- octahydro-phenanthren-1-ylmethyl)-amide
HPLC/MS (YMC ODS-A, 5 cm, 2 µ, Acetonitril/Wasser; API- Es): Rt = 4,055 m/z = 488,3
Beispiel 3
3-(4-Cyclohexyl-phenyl)-5-oxo-2,5-dihydro-furan-2-carboxylic acid (pyridin-4-ylmethyl)-amide
HPLC/MS (YMC ODS-A, 5 cm, 2 µ, Acetonitril/Wasser; API- Es): Rt = 3,448 m/z = 377,1
Beispiel 4
3-Biphenyl-4-yl-5-oxo-2,5-dihydro-furan-2-carboxylic acid benzhydryl-amide
HPLC/MS (YMC ODS-A, 5 cm, 2 µ, Acetonitril/Wasser; API- Es): Rt = 4,070 m/z = 446,1
Beispiel 5
5-Oxo-3,4-diphenyl-2,5-dihydro-furan-2-carboxylic acid cyclohexylamide
HPLC/MS (YMC ODS-A, 5 cm, 2 µ, Acetonitril/Wasser; API- Es): Rt = 3,886 m/z = 362
Beispiel 6
3-(4-Acetylamino-phenyl)-5-oxo-2,5-dihydro-furan-2- carboxylic acid cyclohexylamide
HPLC/MS (YMC ODS-A, 5 cm, 2 µ, Acetonitril/Wasser; API- Es): Rt = 3,304 m/z = 343,1
1H-NMR (. . . ., 400 MHz): .=
13C-NMR(. . . ., 100 MHz): .=
Beispiel 7
[(5-Oxo-3-phenyl-2,5-dihydro-furan-2-carbonyl)-amino]-acetic acid tert-butyl ester
HPLC/MS (YMC ODS-A, 5 cm, 2µ, Acetonitril/Wasser; API- Es): Rt = 3,346 m/z = 318
Beispiel 8
[(5-Oxo-3,4-diphenyl-2,5-dihydro-furan-2-carbonyl)-amino]- acetic acid tert-butyl ester
HPLC/MS (YMC ODS-A, 5 cm, 2 µ, Acetonitril/Wasser; API- Es): Rt = 3,633 m/z = 394
Beispiel 9
[(5-Oxo-3,4-diphenyl-2,5-dihydro-furan-2-carbonyl)-amino]- phenyl-acetic acid tert-butyl ester
HPLC/MS (YMC ODS-A, 5 cm, 2 µ, Acetonitril/Wasser; API- Es): Rt = 3,923 m/z = 470
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): .= 1,057-1,757 (m, 9H,t-Bu); 3,155 (m, 1H); 5,289 (m, 1H); 7,056-7,839 (m, 15H, Ph)

Claims (8)

1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I):
dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der folgenden Formeln:
miteinander umgesetzt werden, worin
n 0 oder 1 ist,
der Rest R1 ein an sich üblicher Rest eines Isocyanids der Formel II ist, das in einer Multikomponentenreaktion (MCR) eingesetzt werden kann;
der Rest R4 ein an sich üblicher Rest eines α- substituierten Phosphonoessigsäureesters oder einer entsprechenden Phosphonoessigsäure der Formel IV ist, die in einer Multikomponentenreaktion (MCR) eingesetzt werden können;
die Reste R unabhängig voneinander Wasserstoffatome, oder substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, substituierte oder unsubstituierte Reste der Formel -CO-R', substituierte oder unsubstituierte Alkylcarbonylreste, substituierte oder unsubstituierte Reste der Formel -C1-C6-Alkyl-COOR', substituierte oder unsub­ stituierte Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkinyl-, Alkylaryl-, Aryl-, Heteroaryl-, partiell oder vollständig gesättigte heterocyclische Reste sind,
der Rest R' ein substituierter oder unsubstituierter Alkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkinyl-, Alkylaryl-, Aryl-, Heteroaryl-, partiell oder vollständig gesättigter heter­ ocyclischer Rest ist,
der Rest R5 ein Rest eines Glyoxals oder eines 3- Ketoaldehyds der Formel III ist,
die Reste R5' und/oder R5" Reste eines 3-Ketoaldehyds der Formel III sind.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
wenn n = 0: einer der Reste R4 oder R5 ein substituierter oder unsubstituierter Aromat mit 5 oder 6 Ringatomen ist, wobei ein Ringatom ein Stickstoffatom in meta- oder para-Stellung zum Ring gemäß Formel (I) ist und gegebenenfalls ein oder zwei weitere Ringatome Heteroatome wie Stickstoffatome sind, und
der andere Rest R4 oder R5 ein substituierter oder unsub­ stituierter C6- Aromat wie Phenyl, oder Thiazol, Oxazol, Isoxazol, Isothiazol, Thiophen oder Furan ist,
wenn n = 1: mindestens einer der Reste R4, R5, R5' oder R5" ein substituierter oder unsubstituierter Aromat mit 5 oder 6 Ringatomen ist, wobei ein Ringatom ein Stickstoffatom in meta- oder para-Stellung zum Ring gemäß Formel (I) ist und gegebenenfalls ein oder zwei weitere Ringatome Heteroatome wie Stickstoffatome sind, und
mindestens ein anderer der Reste R4, R5, R5' oder R5" ein substituierter oder unsubstituierter C6- Aromat wie Phenyl, oder Thiazol, Oxazol, Isoxazol, Isothiazol, Thiophen oder Furan ist, und
mindestens einer der Reste R5' oder R5" ein Wasserstoffatom ist.
3. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß
  • a) Verbindungen der Formeln II, III und IV umgesetzt werden, und
  • b) das Produkt aus Schritt a) mit einer Base umgesetzt wird.
4. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei einer Temperatur im Bereich von -50 bis 200°C durchgeführt wird.
5. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß Schritt a) bei einer Temperatur im Bereich von -20 bis 70°C durchgeführt wird.
6. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß Schritt b) bei einer Temperatur im Bereich von -10 bis 40°C durchgeführt wird.
7. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß Schritt a) bei einem pH-Wert im Bereich von 6 bis 8 durchgeführt wird.
8. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß Schritt b) bei einem pH-Wert im Bereich von 7,5 bis 14 durchgeführt wird.
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